CN101632727B - 一种中药组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。临床实验研究显示，该中药组合物可以有效治疗肺动脉高压。

Description

一种中药组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地说，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。

背景技术

肺动脉高压是多种病因导致的，以肺动脉压力和肺血管阻力增加为本质，以肺血管受累为起点，以右心衰竭为终点的一组病理生理综合症。

世界卫生组织(WHO)根据肺动脉高压的发病机制将其分为五类：1、原发性肺动脉高压；2、家族性肺动脉高压；3.伴随相关疾病的肺动脉高压：①胶原血管疾病；②左向右分流型先天性心脏病；③门脉高压；④HIV感染；⑤药物和中毒：减肥药、菜籽油、L一色氨酸、甲基***、***；⑥其他：甲状腺疾病、I型糖原累积病、戈谢病、遗传出血性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生异常、脾切除；4.伴随明显的静脉或毛细血管病变的肺动脉高压：肺静脉阻塞性疾病，多发性肺毛细血管瘤。5.新生儿持续性肺高压。

肺动脉高压的病因可能是多种因素的，先天性肺小动脉发育不全、多因素肺血管挛缩，反复发作的肺小动脉血栓栓塞或羊水栓塞、缺氧、自身免疫、遗传基因、进服某些减肥或者避孕药、肝硬化及门脉高压症使血管活性物质灭活能力降低等都可能为病因。病理检查示肌型肺小动脉内膜增生，可致血栓形成、纤维化，中层退化或萎缩，导致管腔完全或部分堵塞，在血管闭塞的近端，肌型小动脉亦可有中层增生或纤维坏死，肺动脉总干及其分支扩大，右心室肥厚(陈灏珠.实用内科学.人民卫生出版社.1997年7月第10版)。

肺动脉高压的治疗主要包括：(一)病因治疗；(二)一般治疗：1、适当的运动；2、吸氧；3、利尿剂；4、洋地黄；5、抗凝药物；(三)肺动脉扩张治疗：1、钙通道阻滞剂；2、前列环素类药物；3、内皮素受体拮抗剂；4、其他，NO等；5、联合用药；(四)房隔造口术；(五)肺或心肺抑制(龚方戚.肺动脉高压的研究进展.临床儿科杂志.2005年第23卷第3期.)。

肺动脉高压是一种相对常见的疾病，采用西药治疗，不良反应相对较多，而中医药在治疗肺动脉高压中具有独特的优势，值得临床推广应用。

本发明是在第01131203.3号中国专利和第200410048292.2号专利申请的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。本发明提供了一种中药组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的新应用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。

本发明所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10  水蛭3-11  土鳖虫5-10  乳香(制)1-5  赤芍3-9

降香1-5  檀香1-5  全蝎3-9  蝉蜕3-12  蜈蚣1-3  冰片1-7

酸枣仁(炒)3-10；

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参6  水蛭10  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5

降香2  檀香2  全蝎7  蝉蜕7  蜈蚣1  冰片5

酸枣仁(炒)5；

或：

人参10  水蛭8  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2

檀香2  全蝎9  蝉蜕7  蜈蚣1  冰片  5酸枣仁(炒)5；

或：

人参6  水蛭11  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2

檀香2  全蝎3  蝉蜕7  蜈蚣1  冰片5  酸枣仁(炒)5；

本发明还提供了上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；

b冰片药粉；

c由降香和檀香提取的挥发油；

d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；

e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊或滴丸剂。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。

本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸等。

本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。

本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，制粒，装入胶囊，即得。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)按照重量份比例称取各原料药；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)按照重量份比例称取各原料药；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d)制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

本发明药物的用量，折算成原料药的重量计，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

为阐明本发明中药组合物治疗肺动脉高压的活性，用按实施例1方法所制得的药物(以下称本发明药物)进行了下列实验。

1资料与方法

1.1一般资料全部病例均选自河北以岭医院住院患者，共计82例，随机分为治疗组和对照组，每组41例。治疗组男23例，女18例，年龄18-75岁之间，平均(55.23±7.05)岁；肺动脉高压类型分布：动脉性22例，静脉性4例，与呼吸***疾病或缺氧相关性13例，慢性血栓和(或)栓塞性2例。对照组男22例，女19例；平均年龄(56.02±8.11)岁，；肺动脉高压类型分布：动脉性20例，静脉性5例，与呼吸***疾病或缺氧相关性15例，慢性血栓和(或)栓塞性1例。两组在性别、年龄以及病种分布方面经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2病例选择入选标准：(1)年龄18-75岁，性别不限；(2)符合1989年第三届全国肺心病心功能专题会议制定的诊断标准：在海平面水平呼吸空气，静息状态下肺动脉收缩压(PASP)＞30mmHg，肺动脉平均压(PAPm)＞20mmHg，或者运动状态下PAPm＞30mmHg。排除标准：(1)合并心血管、肝、肾和造血***等原发性疾病；(2)过敏体质，对多种药物有过敏史者；(3)妊娠期或哺乳期妇女。

1.3治疗方法对照组采用西地那非治疗，0.3g/次，3次/天。治疗组在对照组用药基础上加用本发明药物治疗，4粒/次，3次/天。疗程均为4周。

1.4观察指标：观察治疗前后静息状态下PASP和PAPm的变化。

1.5统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料采用x²检验。

2结果

2.1静息状态下PASP和PAPm的变化

经统计，两组患者治疗后静息状态下PASP和PAPm均明显低于治疗前(P＜0.05)；治疗组治疗后静息状态下PASP和PAPm均明显低于对照组治疗后(P＜0.05)。结果见表1。

表1两组患者PASP和PAPm比较(x±s)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

3结论

本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在降低静息状态下肺动脉收缩压和肺动脉平均压等方面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对肺动脉高压具有显著的临床疗效。

具体实施方式

实施例1：胶囊剂的制备

a)原料药配方为：

人参39.6g   水蛭72.6g   土鳖虫46.2g  乳香(制)13.2g

赤芍33g     降香13.2g   檀香13.2g    全蝎19.8g

蝉蜕46.2g   蜈蚣6.6g    冰片33g      酸枣仁(炒)33g；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水煎液，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实施例2：片剂的制备

a)原料药配方为：

人参66g    水蛭52.8g   土鳖虫46.2g   乳香(制)13.2g

赤芍33g    降香13.2g   檀香13.2g     全蝎59.4g

蝉蜕46.2g  蜈蚣6.6g    冰片33g       酸枣仁(炒)33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。

本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。

实施例3：丸剂的制备

a)原料药配方为：

人参39.6g  水蛭66g    土鳖虫46.2g  乳香(制)13.2g

赤芍33g    降香13.2g  檀香13.2g    全蝎46.2g

蝉蜕46.2g  蜈蚣6.6g   冰片33g      酸枣仁(炒)33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

Claims (8)

1.一种中药组合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用，其特征在于：所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10   水蛭3-11   土鳖虫5-10 制乳香1-5   赤芍3-9

降香1-5    檀香1-5    全蝎3-9    蝉蜕3-12    蜈蚣1-3    冰片1-7

炒酸枣仁   3-10。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参6    水蛭10    土鳖虫7    制乳香2    赤芍5    降香2

檀香2    全蝎7     蝉蜕7      蜈蚣1      冰片5    炒酸枣仁5。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参10    水蛭8    土鳖虫7  制乳香2  赤芍5    降香2

檀香2     全蝎9    蝉蜕7    蜈蚣1    冰片5    炒酸枣仁5。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参6    水蛭11   土鳖虫7  制乳香2  赤芍5    降香2

檀香2    全蝎3    蝉蜕7    蜈蚣1    冰片5    炒酸枣仁5。

5.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于：所述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；

b冰片药粉；

c由降香和檀香提取的挥发油；

d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；

e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。 

6.如权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于：所述中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述中药组合物胶囊剂是由以下步骤制成的：

a)按照重量份比例称取各原料药；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和炒酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述中药组合物胶囊剂是由以下步骤制成的：

a)按照重量份比例称取各原料药；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和炒酸枣仁加 水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d)制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。