CN101632728B

CN101632728B - 一种中药组合物在制备保护血脑屏障的药物中的应用

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Publication number: CN101632728B
Application number: CN2008100554365A
Authority: CN
Inventors: 李向军; 安军永; 王超; 郑立发
Original assignee: Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Hebei Yiling Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2008-07-21
Filing date: 2008-07-21
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2028-07-21
Also published as: CN101632728A

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备保护血脑屏障的药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。本发明中药组合物对于保护血脑屏障，降低血清S100B蛋白有显著疗效，通过临床试验证明该药物组合物可有效保护血脑屏障，且未发现不良反应。

Description

一种中药组合物在制备保护血脑屏障的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备保护血脑屏障的药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

血脑屏障(BBB)在维持中枢神经***稳定性方面起着重要的作用，脑梗死、颅脑损伤、脑出血、蛛网膜下腔出血等严重疾病存在血脑屏障的损伤。

S100B蛋白是一种分子质量为21kDa的酸性钙结合蛋白，主要存在于星型胶质细胞及施万细胞中，对中枢神经***组织以及恶性黑色素瘤细胞具有高度特异性。实验证实颅脑外伤后脑组织损伤常伴有机械性脑细胞破坏和血脑屏障损害，且脑血流及脑细胞代谢变化等中枢神经***进行性损害均导致细胞膜完整性破坏，从而使S100B进入血液循环，因此外周血中S100B浓度可反映脑损害的严重程度。上述结果是临床上直接通过检测外周血清中的S100B浓度，为评估脑损伤程度及评估预后提供了可靠依据。因此，理论上检测S100B血浆的血浆浓度是评价BBB完整性的首选临床方法。S100B血清水平的增高为脑损伤的重要标志。S100B蛋白的测定对判断脑梗死的临床转归和愈后及临床治疗能提供指导性作用。

目前，对于血脑屏障的损伤，国内外尚无特效药物进行治疗。

本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在保护血脑屏障中的应用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备保护血脑屏障的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9 降香1-5

檀香1-5 全蝎3-9 蝉蜕3-12 蜈蚣1-3 冰片1-7 酸枣仁(炒)3-10；

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参6 水蛭10 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2

檀香2 全蝎7 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；

或：

人参10 水蛭8 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2

檀香2 全蝎9 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；

或：

人参6 水蛭11 土鳖虫7 乳香(制)2 赤芍5 降香2

檀香2 全蝎3 蝉蜕7 蜈蚣1 冰片5 酸枣仁(炒)5；

上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；

b冰片药粉；

c由降香和檀香提取的挥发油；

d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；

e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

本发明提供了该中药组合物制备保护血脑屏障药物中的应用，优选为该中药组合物制备降低血清中S100B蛋白的药物中的应用，即本发明药物可有效降低血清中S100B的含量，这将有利于患者的预后，这也是本发明药物保护血脑屏障的一个有力证据。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。

本发明中药组合物还可以按常规的提取和制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第1版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。

本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d)制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

具体实施方式

实施例1：

a)原料药配方为：

人参39.6g 水蛭72.6g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g

赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎19.8g

蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实施例2

a)原料药配方为：

人参66g 水蛭52.8g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g

赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎59.4g

蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。

本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。

实施例3：丸剂的制备

a)原料药配方为：

人参39.6g 水蛭66g 土鳖虫46.2g 乳香(制)13.2g

赤芍33g 降香13.2g 檀香13.2g 全蝎46.2g

蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 酸枣仁(炒)33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

为阐明本发明中药组合物对保护血脑屏障和降低血清中的S100B蛋白含量的活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实验例：

1资料与方法

1.1一般资料60例患者中，随机分为对照组和治疗组，对照组30例，其中男19例，女11例；年龄18～79岁，平均47.5岁，其中脑梗死12例，脑出血10例，颅脑损伤8例。治疗组30例，其中男19例，女11例；年龄19～81岁，平均48.5岁，其中脑梗死11例，脑出血13例，颅脑损伤6例。

1.2入选标准均符合1995年“全国第四届脑血管病学术会议”制定的《各类脑血管疾病诊断要点》中脑梗死、脑出血和颅脑损伤诊断标准，并且发病≤3日。

1.3排除标准①短暂性脑缺血发作；②混合性卒中；③有应激性消化道溃疡出血或有严重并发症，如心肾功能不全、严重感染、血液病等；④有卒中病史且遗留严重后遗症者。

2方法

2.1治疗方法

对照组给予相应的对症治疗，脑梗死患者常规卧床，保持大便通畅，合理控制血压，控制脑水肿，持续3～5日，防治各***并发症，并予血栓通0.45g加0.9％氯化钠注射液250mL，每日1次静脉滴注；颅脑损伤患者积极采取脱水并用激素治疗，对有精神症状者使用镇静剂或冬眠疗法，对有休克者积极纠正休克，应用甲氰咪胍预防应激性溃疡的发生，并应用胞二磷胆碱、脑活素治疗，积极处理复合伤；脑出血患者根据病情予以吸氧，使其安静休息，保持呼吸道通畅，密切观察瞳孔、神志及生命体征，以脱水降低颅内压、控制脑水肿为主(选20％甘露醇或甘油果糖、速尿或白蛋白等)，调控血压，维持水、电解质及酸碱平衡，防治并发症。应激性溃疡出血、心功能不全糖尿病、感染、营养不良等对症处理。

治疗组在对照组的基础上加用本发明药物每次3粒，每日3次。治疗周期4周。

2.2疗效标准痊愈：神经功能缺损评分减少91％-100％，病残程度0级。显效：神经功能缺损评分减少46％-90％，病残程度1-3级。有效：神经功能缺损评分减少18％-45％。无效：神经功能缺损评分减少小于18％或死亡。

2.3指标检测患者入院检测血清S100B蛋白含量，治疗1、2、4周后复查，同时检测常规指标。

2.4统计分析方法技术资料采用χ²检验，剂量资料采用t检验，比较显著性差异的水准定为P＜0.05。

3结果

3.1两组疗效比较

两组疗效比较结果见表1。对于各种原因引起的颅脑损伤，基础治疗总有效率为80％，加用本发明药物后总有效率可提高至96.7％。

表1两组疗效比较结果N(％)

注：^*与对照组比较，P＜0.05

由表1可见，治疗组总有效率显著高于对照组(P＜0.05)，可见本发明药物对于各种原因引起的血脑屏障的损伤均有较好的治疗效果，可有效保护血脑屏障。

3.2两组血清S100B蛋白水平比较

两组血清蛋白水平比较结果见表2，入院时两组患者血清S100B蛋白水平无显著差异，治疗1周后，治疗组患者血清S100B蛋白水平即开始显著降低，而对照组却没有明显的降低，治疗四周后，治疗组血清S100B蛋白水平显著低于治疗组，可见本发明药物可有效降低血脑屏障损伤患者血清S100B蛋白含量，可有效保护血脑屏障。

表2两组血清蛋白水平比较结果

注：^*与同组入院当天比较，P＜0.05；#与对照组比较，P＜0.05

3.3不良反应检测

治疗组和对照组均未发生明显不良反应，可见合用本发明药物不会显著增加药物不良反应，即本发明药物在保护血脑屏障的同时，没有明显不良反应。

4结论

本发明药物可有效保护血脑屏障，降低血脑屏障损伤患者血清S100B蛋白含量，且没有明显不良反应。

Claims

1.一种中药组合物在制备增效血栓通降低脑梗死患者血清S100B蛋白的药物中的应用，所述中药组合物由如下方法制备：

a)原料药配方为：

人参39.6g 水蛭72.6g 土鳖虫46.2g 制乳香13.2g赤芍33g 降香13.2g 檀香 13.2g 全蝎 19.8g 蝉蜕46.2g 蜈蚣6.6g 冰片33g 炒酸枣仁33g；

b)药材粉碎工艺：

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。