CN101538245B - 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和制备药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物学领域，涉及一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途，具体涉及以6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮为母核的具有下述结构式I所示的一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途，尤其是这类化合物在抗肝癌药物中的用途。

Description

一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和制备药物的用途 
技术领域
本发明属于药物学领域，具体涉及以6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮为母核的一类全新的哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途，上述化合物具有显著的抗肿瘤活性，尤其是对肝癌的抑制活性。 
背景技术
哒嗪酮类化合物显示了广泛的生物活性，比如作为抗抑郁药、血管舒张药、强心药、止痛/抗炎药、抗高血压药及在农业上作为杀螨剂、除草剂，其它还有作为乙酰胆碱酯酶、醛糖还原酶、单胺氧化酶、CDKs、COX-2、P38MAP激酶的抑制剂等。也有部分哒嗪酮类化合物显示了一定的抗肿瘤活性。作为GSK-3β抑制剂，专利文献US2007/0072866A1报道了一类哒嗪酮化合物，其结构式为 
Figure G2009101271955D00011
可治疗代谢疾病或神经退化疾病及相关疾病。专利文献CN200380105057限定其中A为C(O)NHR和NHC(O)R；US2007/0072866A1中为杂环取代。 
专利文献WO03/059891及WO2005/007632公开了用于治疗因P38MAP激酶活性和/或TNF活性失调引起或加重的疾病或病症。上述专利文献中的哒嗪酮类化合物，结构式为 
Figure G2009101271955D00012
可用于治疗炎性疾病、糖尿病、阿耳 茨海默氏病或癌症。其所述的哒嗪酮类化合物的范围几乎将所有取代基覆盖，但实际上其R4主要为芳基取代，R1为主要为卤素，R2为各类较多类型取代，R3仅为H取代。 
与本申请最为相关的文献为抗肿瘤活性专利文献，为Aventis公司申请的一种哒嗪酮衍生物为CDK2抑制剂，其专利文献号为WO2004/046130，WO2005085231，WO2005/111019和US2007/0173503。其结构为 
Figure G2009101271955D00021
其中X为C(O)NHR，NHC(O)R及含氮杂环，R2为H，R3为芳环及杂环。 
另外，专利文献WO2006/124874中RAF激酶抑制剂可用于抗肿瘤及欧洲专利文献0655223中抗肿瘤抑制剂也提到哒嗪酮类化合物，但与本申请的所覆盖的化合物截然不同。 
此外其他文献中还描述另外很多哒嗪酮衍生物，它们与本申请化合物的不同之处在于取代模式、部分和/或6-位芳环的选择，或者化合物应用范围的不同。 
众所周知，肝癌是第五大常见的男性肿瘤疾病，是第八大常见的女性肿瘤疾病。在2007年，估算的新增肝癌患者将有80％在发展中国家中产生，仅我国就占了总数的55％。而在发展中国家，59％的肝癌可归咎于HBV，33％的肝癌可归咎于HCV。尤其近年来，由于亚太国家乙肝病毒感染肆虐，肝癌发病率不断上升，对治疗肝癌药物有巨大的市场需求。 
发明内容
本发明的一个目的是公开下述结构通式I所示的一类全新的哒嗪酮类化合物。 
本发明的另一个目的是公开上述的哒嗪酮类化合物的制备方法。 
本发明的又一个目的是公开上述的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。 
本发明提供结构通式I所示的一类哒嗪酮类化合物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000171269000011
其中， 
R为-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa， 
其中Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基； 
所述取代的取代基选自卤素、-OH、-NO2、C1-C6烃基、羧基、C1-C6烃氧基羰基、C6-C12的芳基、-NH2、C1-C6烃基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烃基、羟基取代的C1-C6烃氧基、未取代或C1-C6烃基取代的杂环基和-CF3； 
所述杂芳基为5元或6元环，含有1～3个选自N、O和S的杂原子； 
所述杂环基为3元～7元的单环或8元的二环，含有1～3个选自N、O和S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。 
优选地，上述的结构通式I所示的哒嗪酮类化合物中： 
R为-OH、-SH、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa， 
其中Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基； 
所述取代的取代基选自卤素、-OH、-NO2、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷氧基、未取代或C1-C4烷基取代的杂环基和-CF3； 
所述杂芳基为5元或6元环，含有1～3个N原子； 
所述杂环基为3元～7元的单环或8元的二环，含有1～3个N原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。 
进一步优选地，所述化合物具体为： 
Figure G2009101271955D00051
Figure G2009101271955D00061
Figure G2009101271955D00071
Figure G2009101271955D00081
上述哒嗪酮类化合物显示了很高的抗肿瘤，特别是抗肝癌活性，如化合物YHHU-646有明显的动物体内抗肝癌疗效；并且，该哒嗪酮类化合物对血管内皮细胞增殖有明显的抑制活性，说明该类化合物为血管内皮细胞增殖抑制剂，通过抑制肿瘤血管生成是其抗肿瘤机制之一；这一作用机制使上述哒嗪酮类化合物有可能治疗多种类型的肿瘤。 
上述哒嗪酮类化合物可以通过不同的间三氟甲基苯甲醛与丙烯酸甲酯的Setter反应得到1，4-二羰基化合物，然后直接向反应液中加入肼类化合物“一锅煮”反应成环，再用CuCl2·2H2O脱氢等生成哒嗪酮类化合物。或者通过偶联反应得到不同取代的苯环修饰化合物，进而得到所要的哒嗪酮类化合物。 
上述的哒嗪酮类化合物的制备方法具体为： 
方法1： 
Figure DEST_PATH_GSB00000171269000031
方法2： 
Figure DEST_PATH_GSB00000171269000032
和， 
方法3： 
上述各制备方法中，R为-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa， 
其中Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基； 
所述取代的取代基选自卤素、-OH、-NO2、C1-C6烃基、羧基、C1-C6烃 氧基羰基、C6-C12的芳基、-NH2、C1-C6烃基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烃基、羟基取代的C1-C6烃氧基、未取代或C1-C6烃基取代的杂环基和-CF3； 
所述杂芳基为5元或6元环，含有1～3个选自N、O和S的杂原子； 
所述杂环基为3元～7元的单环或8元的二环，含有1～3个选自N、O和S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。 
本发明的又一目的是公开包含上述哒嗪酮类化合物的药物组合物。该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种上述的哒嗪酮类化合物及药学上可接受的辅料。 
附图说明
图1为化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759、YHHU-776和Sorafenib对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。 
具体实施方式
下面用实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。 
实施例1：重要中间体6-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮8F的制备 
35℃下，将NaCN(24.5mg，0.5mmol)溶于5ml干燥的DMF中，N2保护，滴入4-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(1.03g，5mmol)，滴完后继续搅拌30分钟， 再滴入丙烯酸甲酯(0.52g，6mmol)，反应4小时后，直接加入水合肼(0.72g，12.5mmol)，升高温度至60℃，反应8小时。 
停止反应，温度降至室温，加入水20ml，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(1∶2)做流动相，得灰白色蓬松固体6-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮(0.73g，产率56％)。将其溶于乙腈(10ml)中，加入CuCl2·2H2O(272mg，2.02mmol)，剧烈搅拌下回流反应1小时。冷却至室温后，过滤除去剩余的CuCl2，滤液减压蒸干，残余物加乙酸乙酯100ml，饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(20ml×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶3)做流动相，得目标产物8F(130mg，产率50％)。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.50(1H，bs)，8.17(3H，m)，7.63(1H，t，J＝9.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.6，1.1Hz)。 
实施例2：6-间三氟甲基-对乙胺基苯基-哒嗪-3(2H)-酮9a的制备 
称取8F(100mg，0.4mmol)于10ml微波反应管中，加入3ml 70％乙胺水溶液，MW(80W，110℃，20min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物9a(32.9mg，产率30％)。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.88(1H，bs)，11.42(1H，bs)，7.89(1H，s)，7.80(1H，m)，7.72(1H，m)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，6.79(1H，d，J＝9.6Hz)，3.28(2H，q，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)。 
实施例3：6-(4-(2-羟基乙胺基)-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮9b的制备 
Figure G2009101271955D00121
称取8F(100mg，0.4mmol)于10ml微波反应管中，加入3ml乙胺醇作溶剂，MW(160W，180℃，20min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物9b。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.14(1H，s)，8.12(1H，d，J＝11.3Hz)，7.63(3H，m)，7.38(1H，bs)，6.83(1H，d，J＝9.4Hz)，4.00(2H，t，J＝4.0Hz)，3.57(2H，m)。 
实施例4：6-(4-(4-甲基哌嗪基)-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮9c的制备 
Figure G2009101271955D00122
称取8F(100mg，0.4mmol)于10ml微波反应管中，加入3ml N-甲基哌嗪作溶剂，MW(100W，170℃，30min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为甲醇-二氯甲烷(1∶10)，得到目标物9c。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.09(3H，m)，7.59(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(1H，d，J＝9.8Hz)，2.90(4H，t，J＝4.0Hz)，2.44(4H，m)，2.22(3H，s)。 
实施例5：6-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮9d的制备 
Figure G2009101271955D00123
称取8F(100mg，0.4mmol)于10ml微波反应管中，加入过量甲醇钠甲醇溶液，MW(80W，130℃，20min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物9d。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.43(1H，bs)，8.01(1H，s)，7.94(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，7.73(1H，d，J＝9.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，d，J＝10.2Hz)，3.97(3H，s)。 
实施例6：6-(4-(哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮7a的制备 
Figure G2009101271955D00131
称取100mg 3，6-二氯哒嗪(0.67mmol)及1.2eq 5a、1.5eq K2CO3、3mol％PdCl2(PPh3)2于25ml两口瓶中，加入6ml CH3CN和4ml H2O，抽换N2后，回流搅拌，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后，直接用冰醋酸转出于10ml圆颈瓶中，回流，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物7a。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.38(1H，bs)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝9.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝9.9Hz)，2.90(4H，t，J＝3.3Hz)，1.72(4H，m)，1.58(2H，m)。 
实施例7：6-(4-(***啉-1-基)-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮7b的制备 
Figure G2009101271955D00132
称取100mg 3，6-二氯哒嗪(0.67mmol)及1.2eq 5b、1.5eq K2CO3、3mol％PdCl2(PPh3)2于25ml两口瓶中，加入6ml CH3CN和4ml H2O，抽换N2后，回流搅拌，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后，直接用冰醋酸转出于10ml圆颈瓶中，回流，反应结束后，碱化后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)，得到目标物7b。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.00(1H，bs)，8.08(1H，d，J＝1.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.76(1H，d，J＝9.9Hz)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝9.9Hz)，3.86(4H，t，J＝4.4Hz)，2.99(4H，t，J＝4.6Hz). 
实施例8：6-(4-(2-二甲胺基)乙胺基)-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮9e的制备 
Figure G2009101271955D00141
称取8F(100mg，0.4mmol)于10ml微波反应管中，加入3ml 2-二甲胺基乙胺作溶剂，MW(80W，110℃，30min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为甲醇-二氯甲烷(1∶20)，得到目标物9e。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.03(1H，d，J＝9.8Hz)，7.93(2H，m)，6.94(1H，d，J＝10.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，5.67(1H，d，J＝4.2Hz)，3.26(2H，dd，J＝6.3Hz)，2.50(2H，m)，2.19(6H，s). 
实施例9：6-(4-环己胺基-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮9f的制备 
Figure G2009101271955D00151
称取8F(100mg，0.4mmol)于10ml微波反应管中，加入过量环己胺作溶剂，MW(80W，140℃，30min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物9f。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.26(1H，bs)，7.86(1H，d，J＝2.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.69(1H，d，J＝9.8Hz)，7.04(1H，d，J＝9.8Hz)，6.81(1H，d，J＝9.0Hz)，4.49(1H，d，J＝6.5Hz)，3.43(1H，bs)，2.05(2H，m)，1.77(2H，m)，1.35(6H，m)。 
实施例10：6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-三氟甲基苯基)-哒嗪-3(2H)-酮9g的制备 
Figure G2009101271955D00152
称取8F(100mg，0.4mmol)于10ml微波反应管中，加入过量4-羟基哌啶无溶剂，MW(100W，150℃，30min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)，得到目标物9g。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ10.79(1H，bs)，8.03(1H，d，J＝2.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.73(1H，d，J＝10.3Hz)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝9.9Hz)，3.89(1H，bs)，3.17(2H，m)，2.84(2H，m)，2.02(2H，m)，1.76(2H，m)，1.45(1H，d，J＝4.0Hz). 
实施例11：重要中间体6-(4-甲基-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮4a的 制备 
Figure G2009101271955D00161
35℃下，将NaCN(24.5mg，0.1eq)溶于5ml干燥的DMF中，N2保护，滴入4-甲基-3-三氟甲基苯甲醛(1.0eq)，滴完后继续搅拌30分钟，再滴入丙烯酸甲酯(1.1eq)，反应4小时后，直接加入水合肼(5.0eq)，升高温度至60℃，反应8小时。 
停止反应，温度降至室温，加入水20ml，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(1∶2)做流动相，得灰白色蓬松固体6-(4-甲基-3-三氟甲基)苯基-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮，将其溶于乙腈(10ml)中，加入CuCl2·2H2O(1.5eq)，剧烈搅拌下回流反应1小时。冷却至室温后，过滤除去剩余的CuCl2，滤液减压蒸干，残余物加乙酸乙酯100ml，饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(20ml×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶2)做流动相，得目标产物4a。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ11.03(1H，bs)，8.01(1H，s)，7.94(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.73(1H，d，J＝9.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝9.9Hz)，1.97(3H，s)。 
实施例12：6-(4-(N-叔丁基氧羰基哌嗪基)-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)- 酮4b的制备 
35℃下，将NaCN(24.5mg，0.1eq)溶于5ml干燥的DMF中，N2保护，滴入4-(N-叔丁基氧羰基哌嗪基)-3-三氟甲基苯甲醛(1.0eq)，滴完后继续搅拌30分钟，再滴入丙烯酸甲酯(1.1eq)，反应4小时后，直接加入水合肼(5.0eq)，升高温度至60℃，反应8小时。 
停止反应，温度降至室温，加入水20ml，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤(10ml×3)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(1∶2)做流动相，得6-(4-(N-叔丁基氧羰基哌嗪基)-3-三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-哒嗪-3(2H)-酮，将其溶于乙腈(10ml)中，加入CuCl2·2H2O(1.5eq)，剧烈搅拌下回流反应1小时。冷却至室温后，过滤除去剩余的CuCl2，滤液减压蒸干，残余物加乙酸乙酯100ml，饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(20ml×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，残余物过硅胶柱分离，乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)做流动相，得目标产物4b。 
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ13.27(1H，bs)，8.12(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.9，9.9Hz)，3.45(4H，m)，2.87(4H，m)，1.43(9H，s). 
实施例13：6-(4-对三氟甲基苯乙炔基-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮9h的制备 
Figure G2009101271955D00181
将8Br(50mg，0.18mmol)，5mol％PdCl2(PPh3)2，5mol％CuI，置于干燥的两口瓶中，抽换N2后加入5eq EtN(i-Pr)2及1.2eq对三氟甲基苯乙炔，加入重蒸干燥的DMF，30℃反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶2)，得到目标物9h。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ12.05(1H，bs)，8.04(1H，s)，8.17(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)。 
实施例14：6-(4-苯基-3-三氟甲基)苯基-哒嗪-3(2H)-酮9i的制备 
称取8Br(50mg，0.18mmol)，1.2eq苯硼酸，1.5mol％Pd2(dba)3，3.0mol％Xantphos(4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽)，3eq K2CO3于10ml微波反应管中，加入1.5ml CH3CN和1.0mlH2O，抽换N2后，MW(65W，120℃，20min)，反应结束后，乙酸乙酯提取，有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离，流动相为乙酸乙酯-石油醚(1∶2)，得到目标物9i。 
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ13.00(1H，bs)，8.04(1H，s)，7.90(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(5H，m)，7.08(1H，d，J＝7.9Hz)。 
实施例15：体外抗肿瘤活性 
方法：化合物体外抗肿瘤活性采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)方法。肿瘤细胞用RPMI 1640或DMEM培养基(Gibco)培养，内含10％胎牛血清，培养条件为37℃，5％CO2。根据肿瘤细胞类型，分别接种0.4-1.0×104细胞/孔于96孔板，24小时后，加入10倍稀释的目标化合物；化合物至少含5个浓度。化合物处理72小时后，弃去培养液，用10％冷三氯醋酸固定细胞。然后用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)溶液染色。洗去未结合SRB后，用Tris溶解与蛋白结合的SRB，用酶标仪在515nm波长下测定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率： 
抑制率＝(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100％ 
根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC50。结果见表1和表2。 
表1YHU-646对多种体外培养的肿瘤细胞增殖的影响 
Figure G2009101271955D00201
表2部分化合物的合成方法及对体外培养的人肝癌细胞BEL-7402增殖的影响 
Figure G2009101271955D00202
Figure G2009101271955D00211
Figure G2009101271955D00221
Figure G2009101271955D00231
Figure G2009101271955D00241
Figure G2009101271955D00281
上述实验结果证明：以6-(3-(三氟甲基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮为母核的在芳基4位含N、O、S或C给电取代的一类全新的哒嗪酮类化合物均有很显著的抗肿瘤活性。 
实施例16：化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759和YHHU-776对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效 
1、受试化合物 
化合物名称和批号：YHHU-744，白色粉末，批号：No.c001471-106； YHHU-755，白色粉末，批号：No.c001471-102；YHHU-756，白色粉末，批号：No.c00147-106；YHHU-759，白色粉末，批号：No.c001471-102；YHHU-776，白色粉末，批号：No.c001471-107。阳性对照药为Sorafenib(索拉非尼)。 
配制方法：YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759、YHHU-776和阳性对照药均用0.1％Tween-80和蒸馏水配成所需浓度。 
2、实验动物： 
BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2007-0005。饲养环境：SPF级。 
3、实验步骤 
裸小鼠皮下接种人肝癌Bel-7402细胞，待肿瘤生长至300-450mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见表1。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为： 
V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。 
4、结果 
荷瘤小鼠连续灌胃化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759和YHHU-776，每天1次，连续11天，持续观察至17天。给药后肿瘤明显缩小，至第11天时，除化合物YHHU-744外(消退4/5)，其它组所有肿瘤(5/5)均完全消退，至实验结束时未再复发(结果见表3，图1)。而且小鼠对以上化合物的耐受性均很好，没有明显毒性。 
表3化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759、YHHU-776和Sorafenib对人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效 
Figure G2009101271955D00301

Claims (7)

1.结构通式I所示的一类哒嗪酮类化合物：
Figure RE-FSB00000171268900011
其中，
R为-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa，
其中Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烃基、取代或未取代的C3-C10的环烃基、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
所述取代的取代基选自卤素、-OH、-NO2、C1-C6烃基、羧基、C1-C6烃氧基羰基、C6-C12的芳基、-NH2、C1-C6烃基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烃基、羟基取代的C1-C6烃氧基、未取代或C1-C6烃基取代的杂环基和-CF3；
所述杂芳基为5元或6元环，含有1～3个选自N、O和S的杂原子；
所述杂环基为3元～7元的单环或8元的二环，含有1～3个选自N、O和S的杂原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物，其特征在于，其中，
R为-OH、-SH、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的杂环基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa，
其中Ra和Rb各自独立地为取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取 代的C3-C10的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基；
所述取代的取代基选自卤素、-OH、-NO2、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷氧基、未取代或C1-C4烷基取代的杂环基和-CF3；
所述杂芳基为5元或6元环，含有1～3个N原子；
所述杂环基为3元～7元的单环或8元的二环，含有1～3个N原子，且所述杂环基非必需地被硫代或氧代。
3.一类哒嗪酮类化合物，其特征在于，所述化合物具体为：
Figure DEST_PATH_FSB00000171268900021
Figure F2009101271955C00031
Figure F2009101271955C00041
Figure F2009101271955C00051
Figure F2009101271955C00061
4.权利要求1所述的结构通式I所示的哒嗪酮类化合物的制备方法，其特征是，该制备方法选自下述方法中的任意一种：
方法1：
Figure F2009101271955C00062
方法2：
Figure F2009101271955C00063
和，
方法3：
Figure F2009101271955C00071
其中，R的定义与权利要求1相同。
5.权利要求1～3中任意一项所述的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为肝癌。
7.一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的一种或多种权利要求1～3中任意一项所述的哒嗪酮类化合物及药学上可接受的辅料。 
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