WO2009114994A1 - 哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 Download PDF

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胡有洪
楼丽广
林世军
赵红兵
刘振德
徐永平
晁博
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中国科学院上海药物研究所
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmacy, and particularly relates to the use of a pyridazinone compound having a 6-(3-(trifluoromethyl:)phenyl:)pyridazine-3(2)-one as a core, the above compound having Significant anti-tumor activity, especially for liver cancer. Background technique
  • Pyridazinone compounds exhibit a wide range of biological activities, such as antidepressants, vasodilators, cardiotonics, analgesics/anti-inflammatory drugs, antihypertensives, and as acaricides, herbicides, and others in agriculture.
  • inhibitors such as acetylcholinesterase, aldose reductase, monoamine oxidase, CDKs, COX-2, P38 MAP kinase, and the like.
  • pyridazinone compounds that exhibit some antitumor activity.
  • GSK-3 ⁇ inhibitor patent document US2007/0072866A1
  • Patent document CN200380105057 defines wherein ⁇ is C(0)NHR and NHC(0)R; US2007/0072866A1 is a heterocyclic substitution.
  • Pyridazinone compounds in the literature the structural formula is It can be used to treat inflammatory diseases, diabetes, Alzheimer's disease or cancer.
  • the range of pyridazinone compounds described therein Almost all of the substituents are covered, but in fact, R 4 is mainly aryl substituted, mainly halogen, and is a type of more type substitution, only H substitution.
  • a pyridazinone derivative applied by Aventis is a CDK2 inhibitor
  • the patent documents are WO2004/046130, WO2005085231, WO2005/111019 and US2007/0173503.
  • X is C(0)NHR, NHC(0)R and a nitrogen-containing heterocycle
  • R 2 is H, which is an aromatic ring and a heterocyclic ring.
  • the RAF kinase inhibitor of the patent document WO2006/124874 can be used for antitumor and the antitumor inhibitor of the European patent document 0655223 also refers to a pyridazinone compound, but is quite different from the compound covered by the present application.
  • liver cancer is the fifth most common male tumor disease, and it is the eighth most common female tumor disease.
  • 2007, 80% of the estimated new liver cancer patients will be produced in developing countries, and China alone accounts for 55% of the total.
  • 59% of liver cancer can be attributed to HBV, and 33% of liver cancer can be attributed to HCV.
  • the incidence of liver cancer is rising, and there is a huge market demand for treating liver cancer drugs. Summary of the invention
  • An object of the present invention is to disclose a pyridazinone compound represented by the following formula I
  • Ri is H, halogen, -CN, -N0 2 , -NH 2 , -C(0)OR a , -OC(0)R a , -NHC(0)R a , -NHC(0)NHR a , - C (0) NR a R b , -S (0) R a, -S0 2 R a, -NHS0 2 R a, -S0 2 NR a R b, -C (S) NR a R b, -NHC ( S) R a , -0-S0 2 R a , -S0 2 -OR a , -C(0)R a , -C(NH)NH 2 or -N(R a )R b NR a R b ,
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently H, halo, -CN, -OH, -N0 2 , -NH 2 , a substituted or unsubstituted hydrocarbyl group of Crdo, a substituted or unsubstituted 3 1 ( ) cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted hetero aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, -OR a, -C (0) OR a, -OC (0) R a -NR a R b , -NHC(0)R a , -NHC(0)NHR a , -C(0)NR a R b , -SR a , -S(0)R a , -S0 2 R a , -NHS0 2 R a, -S0 2 NR a R b, -C (S
  • the substituent is selected from the group consisting of halogen, -OH, -N0 2 , aryl, -NH 2 and -CN.
  • the above pyridazinone compound is represented by the structural formula II:
  • Ri is H, halogen, -CN, -N0 2 , -NH 2 , -C(0)OR a , -OC(0)R a , -NHC(0)R a , -NHC(0)NHR a , - C (0) NR a R b , -S (0) R a, -S0 2 R a, -NHS0 2 R a, -S0 2 NR a R b, -C (S) NR a R b, -NHC ( S) R a , -0-S0 2 R a , -S0 2 -OR a , -C(0)R a , -C(NH)NH 2 or -N(R a )R b NR a R b ,
  • R 2 and R 5 are each independently H, halo, -CN, -OH, -N0 2 , -NH 2 , a substituted or unsubstituted hydrocarbyl group of Crdo, a substituted or unsubstituted 3 1 () cycloalkyl group, a substitution Or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic, -OR a , -C(0)OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -NHC (0) R a, -NHC (0) NHR a, -C (0) NR a R b, -SR a, -S (0) R a, -S0 2 R a, -NHS0 2 R a -S0 2 NR a R b , -C(S)NR a R b , -NHC(
  • hydrocarbyl group a substituted or unsubstituted C 3 -C 1Q cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group, each independently of H, substituted or unsubstituted;
  • the substituent is selected from the group consisting of halogen, -OH, -N0 2 , aryl, -NH 2 and -CN.
  • Ri is H, halogen, -CN, -N0 2 , -NH 2 , -C(0)OR a , -OC(0)R a , -NHC(0)R a , -NHC(0)NHR a , - C (0) NR a R b , -S (0) R a, -S0 2 R a, -NHS0 2 R a, -S0 2 NR a R b, -C (S) NR a R b, -NHC ( S) R a , -0-S0 2 R a , -S0 2 -OR a , -C(0)R a , -C(NH)NH 2 or -N(R a )R b NR a R b ,
  • R 2 and R 5 are each independently H, halogen, -CN, -OH, -N0 2, -NH 2, substituted or unsubstituted C r C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2 -C 6 Alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 polycycloalkyl, substituted or unsubstituted Phenyl, substituted or unsubstituted aryl group having 1 to 3 selected from N, 0 and S, substituted or unsubstituted, containing 1 to 3 heterocyclic groups selected from N, 0 and S, -OR a -C(0)OR a , -OC(0)R a , -NR a R b , -NHC(0)R a , -NHC(O) NHR a , -
  • R b are each independently H, a substituted or unsubstituted C r C 6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl or substituted or unsubstituted phenyl;
  • the substituent is selected from the group consisting of halogen, -OH, -N0 2 , phenyl, -N3 ⁇ 4 and -CN.
  • the compound is specifically:
  • the above pyridazinone compounds exhibit high anti-tumor activity, particularly anti-hepatocarcinoma activity, such as compounds YHHU-45 and YHHU-258 have obvious anti-liver cancer effects in animals; and, the pyridazinone compounds on vascular endothelial cells Proliferation has obvious inhibitory activity, indicating that this kind of compound is one of its anti-tumor mechanisms by inhibiting tumor angiogenesis; this mechanism of action makes it possible for the above pyridazinone compounds to treat various types of tumors.
  • the above pyridazinone compound can be obtained by a Setter reaction of different m-trifluoromethylbenzaldehyde with methyl acrylate to obtain a 1,4-dicarbonyl compound, and then directly adding a hydrazine compound to the reaction solution to form a ring. Dehydrogenation with CuCl 2 _2H 2 0 produces pyridazinone compounds. Alternatively, by alkylation of different m-trifluoromethylacetophenone, an important intermediate 9 is obtained, which is further subjected to a triterpene reaction to obtain a pyridazinone compound. Alternatively, a differently substituted benzene ring-modifying compound can be obtained by a coupling reaction to obtain a desired pyridazinone compound.
  • It is still another object of the present invention to disclose a pharmaceutical composition comprising the above pyridazinone compound.
  • the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of one or more of the above pyridazinone compounds and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • Figure 1 shows the effect of YHHU-45 on human liver cancer Bel-7402 nude mice xenografts.
  • Figure 2 shows the effect of YHHU-258 on human liver cancer Bel-7402 nude mice xenografts. detailed description
  • the NaCN (98mg, 2mmol) was dissolved in 15ml of dry DMF, N 2 protection, was added dropwise to stirring was continued for inter-trifluoromethylbenzaldehyde was added dropwise la (3.48g, 20mmol) 30 minutes, then Methyl acrylate (1.72 g, 20 mmol) was added dropwise, and after reacting for 4 hours, hydrazine hydrate (2.94 g, 50 mmol) was directly added thereto, and the temperature was elevated to 60 ° C for 8 hours.
  • Example 2 The solid-liquid mixed crude product 3a obtained in Example 1 was dissolved in 100 ml of acetonitrile, and CuCl 2 -2H 2 0 (5.38 g, 40 mmol) was added thereto, and the mixture was refluxed for 1 hour under vigorous stirring.
  • the NaCN (24.5 mg, 0.5 mmol) was dissolved in 5 ml of dry DMF, N 2 protection, was added dropwise 4-chloro-3-trifluoromethyl - benzaldehyde lb (1.04 g, 5 mmol) After the completion of the dropwise addition, stirring was continued for 30 minutes, and then methyl acrylate (0.52 g, 6 mmol) was added dropwise. After reacting for 4 hours, hydrazine hydrate (0.72 g, 12.5 mmol) was directly added, and the temperature was raised to 60 ° C, and the reaction was carried out. hour.
  • the NaCN (101.2 mg, 2.06 mmol) was dissolved in 12 ml of dry DMF, N 2 protection, was added dropwise 3,5-di-trifluoromethyl - benzaldehyde lc (5.0 g, 20.6 mmol) , After the completion of the dropwise addition, stirring was continued for 30 minutes, and methyl acrylate (1.78 g, 20.6 mmol) was added dropwise. After reacting for 4 hours, hydrazine hydrate (2.16 g, 37.5 mmol) was directly added thereto, and the temperature was elevated to 60 ° C for 8 hours. .
  • RESULTS Sulforhodamine B
  • Tumor cells were cultured in RPMI 1640 or DMEM medium (Gibco) containing 10% fetal bovine serum at 37 ° C, 5% C0 2 .
  • DMEM medium Gibco
  • 0.4-1.0 x 10 4 cells/well were seeded in 96-well plates, respectively.
  • a 10-fold dilution of the target compound was added; the compound contained at least 5 concentrations.
  • the culture solution was discarded, and the cells were fixed with 10% cold trichloroacetic acid.
  • HUVEC human umbilical vein endothelial cells normal cells
  • _ ⁇ 0.08 Table 2 Synthesis of some compounds and increase of human hepatoma cells BEL-7402 in vitro
  • Figure 1 shows the effect of YHHU-45 on human liver cancer Bel-7402 nude mice xenografts.
  • the naked mice were subcutaneously inoculated with Bel-7402 cells, and the tumors were started until the tumor grew to about 160 mm 3 (100 mg/kg), and the cells were continuously administered for 16 days, and the tumor size was measured.
  • FIG. 2 shows the effect of YHHU-258 on human liver cancer Bel-7402 nude mice xenografts.
  • the nude mice were inoculated subcutaneously with Bel-7402 cells, and the tumors were started until the tumor grew to about 210 mm 3 (100 mg/kg). The drug was stopped after 9 days of continuous gavage, but the tumor was continuously observed for 19 days.
  • Blank control n 10 ;

Description

哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明属于药物学领域， 具体涉及以 6-(3- (三氟甲基:)苯基:)哒嗪 -3(2 )-酮为母核的哒嗪酮类化合物的用途，上述化合物具有显著的抗肿 瘤活性， 尤其是对肝癌的抑制活性。 背景技术
哒嗪酮类化合物显示了广泛的生物活性， 比如作为抗抑郁药、 血管 舒张药、 强心药、 止痛 /抗炎药、 抗高血压药及在农业上作为杀螨剂、 除 草剂， 其它还有作为乙酰胆碱酯酶、 醛糖还原酶、 单胺氧化酶、 CDKs、 COX-2、 P38MAP激酶的抑制剂等。 也有部分哒嗪酮类化合物显示了一 定的抗肿瘤活性。 作为 GSK— 3β抑制剂， 专利文献 US2007/0072866A1
报道了一类哒嗪酮化合物， 其结构式为
Figure imgf000003_0001
， 可治疗代谢疾病或神 经退化疾病及相关疾病。 专利文献 CN200380105057限定其中 Α为 C(0)NHR和 NHC(0)R; US2007/0072866A1中为杂环取代。
专利文献 WO 03/059891及 WO 2005/007632公开了用于治疗因 P38MAP激酶活性和 /或 TNF活性失调引起或加重的疾病或病症。 上述专
利文献中的哒嗪酮类化合物， 结构式为
Figure imgf000003_0002
， 可用于治疗炎性疾 病、 糖尿病、 阿耳茨海默氏病或癌症。 其所述的哒嗪酮类化合物的范围 几乎将所有取代基覆盖， 但实际上其 R4主要为芳基取代， 为主要为卤 素， 为各类较多类型取代， 仅为 H取代。
与本申请最为相关的文献为抗肿瘤活性专利文献， 为 Aventis 公司 申请的一种哒嗪酮衍生物为 CDK2 抑制剂， 其专利文献号为 WO2004/046130, WO2005085231， WO2005/111019和 US2007/0173503。
其结构为
Figure imgf000004_0001
， 其中 X为 C(0)NHR， NHC(0)R及含氮杂环， R2为 H， 为芳环及杂环。
另外， 专利文献 WO2006/124874中 RAF激酶抑制剂可用于抗肿瘤及 欧洲专利文献 0655223中抗肿瘤抑制剂也提到哒嗪酮类化合物， 但与本 申请的所覆盖的化合物截然不同。
此外其他文献中还描述另外很多哒嗪酮衍生物， 它们与本申请化合 物的不同之处在于取代模式、 部分和 /或 6-位芳环的选择， 或者化合物应 用范围的不同。
众所周知， 肝癌是第五大常见的男性肿瘤疾病， 是第八大常见的 女性肿瘤疾病。在 2007年， 估算的新增肝癌患者将有 80%在发展中国 家中产生， 仅我国就占了总数的 55%。 而在发展中国家， 59%的肝癌 可归咎于 HBV, 33%的肝癌可归咎于 HCV。 尤其近年来， 由于亚太国 家乙肝病毒感染肆虐， 肝癌发病率不断上升， 对治疗肝癌药物有巨大 的市场需求。 发明内容
本发明的一个目的是公开下述结构通式 I所示的哒嗪酮类化合物
Figure imgf000005_0001
Ri为 H、卤素、 -CN、 -N02、 -NH2、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2 或 -N(Ra)RbNRaRb，
R2、 R3、 R4和 R5各自独立地为 H、 卤素、 -CN、 -OH、 -N02、 -NH2、 取代或未取代的 Crdo的烃基、 取代或未取代的 3 1()的环烃基、取代 或未取代的芳基、 取代或未取代的芳杂基、 取代或未取代的杂环基、 -ORa、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NRaRb、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2或 -N(Ra)RbNRaRb， 其中 和 各自独立地为 H、 取代或未取代的 d-do的烃基、 取 代或未取代的 C3-C1Q的环烃基或者取代或未取代的芳基；
所述取代基选自卤素、 -OH、 -N02、 芳基、 -NH2和 -CN。
优选地， 上述的哒嗪酮类化合物如结构通式 II所示：
Figure imgf000005_0002
其中，
Ri为 H、卤素、 -CN、 -N02、 -NH2、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2 或 -N(Ra)RbNRaRb，
R2和 R5各自独立地为 H、 卤素、 -CN、 -OH、 -N02、 -NH2、 取代或 未取代的 Crdo的烃基、 取代或未取代的 3 1()的环烃基、 取代或未取 代的芳基、 取代或未取代的芳杂基、 取代或未取代的杂环基、 -ORa、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NRaRb、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2或 -N(Ra)RbNRaRb，
其中 和 各自独立地为 H、 取代或未取代的 d-do的烃基、 取 代或未取代的 C3-C1Q的环烃基或者取代或未取代的芳基；
所述取代基选自卤素、 -OH、 -N02、 芳基、 -NH2和 -CN。
更优选地， 结构通式 II所示的哒嗪酮类化合物中，
Ri为 H、卤素、 -CN、 -N02、 -NH2、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2 或 -N(Ra)RbNRaRb，
R2和 R5各自独立地为 H、 卤素、 -CN、 -OH、 -N02、 -NH2、 取代或 未取代的 CrC6的烷基、 取代或未取代的 C2-C6的链烯基、 取代或未取 代的 C2-C6的炔基、取代或未取代的 C3-C6的环烷基、 C3-C6的多环烷基、 取代或未取代的苯基、 取代或未取代的含有 1~3个选自 N、 0和 S的芳 杂基、 取代或未取代的含有 1~3个选自 N、 0和 S的杂环基、 -ORa、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NRaRb、 -NHC(0)Ra、 -NHC(O) NHRa、 -C(0)NRaRb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)N¾或 -N(Ra)RbNRaRb，
其中 1^和 Rb各自独立地为 H、 取代或未取代的 CrC6的烷基、 取 代或未取代的 C3-C6的环烷基或者取代或未取代的苯基；
所述取代基选自卤素、 -OH、 -N02、 苯基、 -N¾禾口 -CN。
进一歩优选地， 所述化合物具体为：
Figure imgf000007_0001
9
Figure imgf000008_0001
N3/X3d t66 I/600Z OAV L
Figure imgf000009_0001
96Z000/600ZN3/X3d t66 I/600Z OAV
Figure imgf000010_0001
上述哒嗪酮类化合物显示了很高的抗肿瘤， 特别是抗肝癌活性， 如 化合物 YHHU-45和 YHHU-258有明显的动物体内抗肝癌疗效； 并且， 该哒嗪酮类化合物对血管内皮细胞增殖有明显的抑制活性， 说明该类化 合物通过抑制肿瘤血管生成是其抗肿瘤机制之一； 这一作用机制使上述 哒嗪酮类化合物有可能治疗多种类型的肿瘤。
上述哒嗪酮类化合物可以通过不同的间三氟甲基苯甲醛与丙烯酸 甲酯的 Setter反应得到 1,4-二羰基化合物， 然后直接向反应液中加入肼 类化合物"一锅煮 "反应成环， 再用 CuCl2_2H20 脱氢生成哒嗪酮类化合 物。 或者通过不同的间三氟甲基苯乙酮的烷基化， 得到重要中间体 9， 再经过三歩反应得到哒嗪酮类化合物。或者通过偶联反应得到不同取代 的苯环修饰化合物， 进而得到所要的哒嗪酮类化合物。
上述的哒嗪酮类化合物的制备方法具体为：
方法 1 水合肼
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
上述各制备方法中， 1^1为11、 卤素、 -CN、 -N02、 -NH2、 -C(0)OR ■;a、 -OC(0)Ra、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)N¾或 -N(Ra)RbNRaRb， R2、 R3、 R4和 R5各自独立的为 H、 卤素、 -CN、 -OH、 -N02、 -N¾、 取代或未取代的 d-do的烃基、 取代或未取代的 3- 1()的环烃基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代 的芳杂基、取代或未取代的杂环基、 -ORa、 -C(0)ORa, -OC(0)Ra, -NRaRb、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)N¾或 -N(Ra)RbNRaRb， 其中 R n Rb各自独立地为 H、 取代或未取代的 Crdo的烃基、取代或未取代的 C3-C1Q的环烃基或者取 代或未取代的芳基； 所述取代基选自卤素、 -OH、 -N02、 芳基、 -N¾ 和 -CN。
本发明的又一目的是公开包含上述哒嗪酮类化合物的药物组合物。 该药物组合物包含治疗有效量的一种或多种上述的哒嗪酮类化合物及 药学上可接受的辅料。 附图说明
图 1为 YHHU-45对人肝癌 Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。
图 2为 YHHU-258对人肝癌 Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。 具体实施方式
下面用实施例进一歩说明本发明， 但不限制本发明。
实施例 1： 6-间三氟甲基苯基 -4,5-二氢 -哒嗪 -3(2 )-酮 3a的制备
Figure imgf000013_0001
35°C下， 将 NaCN (98mg， 2mmol) 溶于 15ml干燥的 DMF中， N2保护， 滴入间三氟甲基苯甲醛 la (3.48g, 20mmol)， 滴完后继续搅拌 30分钟， 再滴入丙烯酸甲酯 （1.72g, 20mmol)， 反应 4小时后， 直接加 入水合肼 （2.94g, 50mmol)， 升高温度至 60°C， 反应 8小时。
停止反应， 温度降至室温， 加入水 30ml， 乙酸乙酯 （50mlx3 ) 萃 取， 合并有机层， 饱和食盐水洗涤 (10mlx3)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸干， 得粗产物为淡黄色固液混合物 3a。
iHNMR OOMHz, CDC13) ： 58.24 (1H, s), 8.17 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.62 (1H, t), 3.72 (3H, s), 3.34 (2H, dd), 2.80 (2H, dd)。
Figure imgf000013_0002
将实施例 1 所得固液混合的粗产物 3a溶于 100ml 乙腈中， 加入 CuCl2-2H20 (5.38g, 40mmol), 剧烈搅拌下回流反应 1小时。 冷却至室温 后， 过滤除去剩余的 CuCl2， 滤液减压蒸干， 残余物加乙酸乙酯 200ml， 饱和 NaHC03溶液洗涤（30ml)， 再用饱和食盐水洗涤（30ml <2)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸干， 残余物过硅胶短柱粗滤， 得固体产物 4a (3.07g, 三歩总产率 63.3%)。 实施例 3: 6-(4-氯 -3-三 甲基)苯基 -4,5-二氢 -哒嗪 -3(2 )-酮 3b的制 备 =— CQ2Me
NaCN, DMF
35 °C下， 将 NaCN (24.5 mg, 0.5 mmol)溶于 5 ml干燥的 DMF中， N2保护， 滴入 4-氯 -3-三氟甲基-苯甲醛 lb ( 1.04 g, 5 mmol) , 滴完后继 续搅拌 30分钟， 再滴入丙烯酸甲酯 （0.52 g, 6 mmol) , 反应 4小时后， 直接加入水合肼 （0.72 g, 12.5 mmol) , 升高温度至 60°C， 反应 8小时。
停止反应， 温度降至室温， 加入水 20ml， 乙酸乙酯 （20mlx3 ) 萃 取， 合并有机层， 饱和食盐水洗涤 (10mlx3)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸干， 残余物过硅胶柱分离， 乙酸乙酯-石油醚 (3 :4)做流动相， 得白 色蓬松固体产物 3b ( 0.85 g， 产率 61.2%)。
^ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8.63 (1Η, bs), 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.7 Hz), 3.00 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.65 (2H, t, J=8.4 Hz
Figure imgf000014_0001
将 3b ( 279 mg, 1.01 mmol) 溶于乙腈（10 ml)中， 加入 CuCl2'2H20 (272 mg, 2.02 mmol) , 剧烈搅拌下回流反应 1小时。 冷却至室温后， 过 滤除去剩余的 CuCl2， 滤液减压蒸干， 残余物加乙酸乙酯 100 ml, 饱和 NaHCO3溶液(：20 ml)洗涤， 再用饱和食盐水洗涤 (20 ml <2)， 无水 Na2S04 干燥， 过滤， 减压蒸干， 残余物过硅胶柱分离， 乙酸乙酯-石油醚 (1 : 1) 做流动相， 得固体产物 4b (166mg, 产率 60%)。
lR NMR(CDC13, 300 MHz): δ 13.37 (1Η, bs), 8.26 (1H, s), 8.17 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.9 Hz)。 实施例 5: 6-(3，5-二三氟甲基)苯基 -4，5-二氢 -哒嗪 -3(2 )-酮 3c的制 备
Figure imgf000015_0001
35 °C下， 将 NaCN ( 101.2 mg, 2.06 mmol)溶于 12 ml干燥的 DMF 中， N2保护， 滴入 3,5-二三氟甲基-苯甲醛 lc ( 5.0 g, 20.6 mmol) , 滴完 后继续搅拌 30分钟， 再滴入丙烯酸甲酯 （1.78 g, 20.6 mmol) , 反应 4 小时后， 直接加入水合肼 （2.16 g, 37.5 mmol) , 升高温度至 60°C， 反应 8小时。
停止反应， 温度降至室温， 加入水 20ml， 乙酸乙酯 （30mlx3 ) 萃 取， 合并有机层， 饱和食盐水洗涤 (20mlx3)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸干， 残余物过硅胶柱分离， 乙酸乙酯-石油醚 （1 :2)做流动相， 得 白色蓬松固体产物 3c (5.75 g， 产率 90.0%)。
lH NMR(CDC13, 300 MHz) ： δ 8.77 (1Η, s), 8.18 (2H, s), 7.90 (1H, s), 3.06 (2H, t, J=8.2 Hz), 2.67 (2H, t, J=8.2 Hz)。 实施例 6: 6-(3，5-二三氟甲基)苯基 -哒嗪 -3(2 )-酮 4c的制备
Figure imgf000015_0002
将 3c (lg, 3.22mmol) 用适量乙腈溶解后， 搅拌下加入二水合氯化 铜， 加热回流， 10h后， TLC示反应完全， 停止反应， 用乙酸乙酯倾泻 法提取 （3x30ml)， 合并有机层， 用水及饱和食盐水洗， 无水 Na2SO 干燥， 过滤， 减压蒸干， 残余物过硅胶柱分离， 流动相为乙酸乙酯-二 氯甲烷 (1 : 2)， 得到目标产物 4c (894.1mg， 产率 90.0%)。
lR NMR(CDC13, 300 MHz): δ 8.28 (2Η, s), 7.94 (1Η, s), 7.85 (1H, d J=9.9 Hz), 7.18 (1H, d, J=9.9 Hz)。 实施例 7: 6-(4-氟 -3-三氟甲基)苯基 -4，5-二氢 -哒嗪 -3(2 )-酮 3d的制 备
Figure imgf000016_0001
35 °C下， 将 NaCN ( 24.5 mg， 0.5 mmol)溶于 5 ml干燥的 DMF中， N2保护， 滴入 4-氟 -3-三氟甲基-苯甲醛 Id ( 1.03 g, 5 mmol) , 滴完后继 续搅拌 30分钟， 再滴入丙烯酸甲酯 （0.52 g, 6 mmol) , 反应 4小时后， 直接加入水合肼 （0.72 g, 12.5 mmol) , 升高温度至 60°C， 反应 8小时。
停止反应， 温度降至室温， 加入水 20ml， 乙酸乙酯 （20mlx3 ) 萃 取， 合并有机层， 饱和食盐水洗涤 (10mlx3)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸干， 残余物过硅胶柱分离， 乙酸乙酯-石油醚 (1 :2)做流动相， 得灰 白色蓬松固体产物 3d ( 0.73 g， 产率 56%)。
lR NMR (CDC13, 300 MHz): δ 8.69 (IH, bs), 7.98 (lH,dd, J=4.，, 2.2 Hz), 7.91 (IH, m), 7.2 5 (2H, t, J=9.3 Hz), 3.00 (2H, t, J=8.3 Hz), 2.65 (2H, t, J=8.3 Hz 实施例 8: 6-(4-氟 -3-三氟甲基)苯基 -哒嗪 -3(2 )-酮 4d的制备
Figure imgf000017_0001
将 3d(263 mg, 1.01 mmol)溶于乙腈（10 ml)中，加入 CuCl2'2¾0 (272 mg, 2.02 mmol), 剧烈搅拌下回流反应 1小时。 冷却至室温后， 过滤除 去剩余的 CuCl2，滤液减压蒸干，残余物加乙酸乙酯 100 ml,饱和 NaHC03 溶液 (20 ml)洗涤， 再用饱和食盐水洗涤 (20 mlx2)， 无水 Na2S04干燥， 过滤， 减压蒸干， 残余物过硅胶柱分离， 乙酸乙酯-二氯甲烷 (1: 3)做流 动相， 得固体产物 4d(130mg, 产率 50%)。
lH NMR(DMSO-i6, 300 MHz): δ 11.50 (1Η, bs), 8.17 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=9.8 Hz ), 7.03 (1H, dd, J=5.6, 1.1 Hz)。
Figure imgf000017_0002
称取 lOOmg 3,6-二氯哒嗪 （0.67mmol) 及 1.2eq 5a、 1.5eq K2C03、 3mol%PdCl2(PPh3)2于 10ml 微波反应管中， 加入 1.5ml CH3CN 和 1.0ml¾O， 抽换 N2后， MW (65W, 120°C, 20min), 反应结束后， 乙酸 乙酯提取， 有机层干燥浓缩后， 直接用冰醋酸转出于 10ml微波反应管 中， MW (65W, 120°C, 20min), 反应结束后， 碱化后， 乙酸乙酯提取， 有机层干燥浓缩后过硅胶柱分离纯化， 流动相为乙酸乙酯-二氯甲烷 (1 :4)， 得到目标物 7a (109mg, 63%)。
lH NMR(DMSO-i 6, 300 MHz): δ 12.30 (1H, bs), 7.90 (3H, m), 7.51 (1H, t, J=9.8 Hz ), 7.13 (1H, dd, J=5.6, 1.1 Hz)。 实施例 10: 6-间三氟甲基苯基 -哒嗪 -5-甲基 -3(2 )-酮 12a的制备
Figure imgf000018_0001
12a
将 9a (202mg, lmmol)与 2eq (48mg)的 NaH置于干燥好的仪器中， 抽换 N2后， 加入干燥 THF, 回流 20min后， 加入溴乙酸乙酯 （1.2eq , 200mg)， 反应完全后， 直接加水破坏后， 乙酸乙酯提取， 有机层浓缩干 燥后， 用叔丁醇转出至 10ml微波反应管， 加入 85%水合肼 （1.2eq)， 微波 （MW) (条件： 250W, 180°C , 20min )， 反应完全后， 直接蒸干后， 用乙腈转出， 加入二水合氯化铜 (1.5eq) , 回流反应完全后， 将反应液倾 入冰水中， 乙酸乙酯提取。 有机层干燥浓缩过硅胶柱， 流动相先用乙酸 乙酯-石油醚 (1 :2)， 再用乙酸乙酯-二氯甲烷 (1 :2)， 得到目标物 12a (101.7mg, 总产率 40%)。
^ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 11.60 (1Η, bs), 7.71 (2H, m), 7.61 (2H, m ), 6.89 (1H, s), 2.21 (3H, s)。 实施例 11: 6-间三氟甲基苯基 -哒嗪 -5-苯基 -3(2 )-酮 12b的制备
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
12b
称取 Pd2(dba)3 (13.7mg, 1.5mol%), Xantphos (17.4mg, 3.0mol%), 叔 丁醇钠 （125.1mg, 1.3eq) 置于干燥的两口瓶中， 抽换 N2后， 加入 8b (188mg, lmmol)和 l.leq 溴苯， 再加入 15ml干燥重蒸的甲苯（toluene), 回流， 反应完全后， 加水， 乙酸乙酯提取， 有机层干燥浓缩后， 于干燥 好的仪器中加入 2eq (48mg)的 NaH， 抽换 N2后， 加入干燥 THF， 回流 20min后， 加入溴乙酸乙酯 （1.2eq, 200mg)， 反应完全后， 直接加水破 坏后， 乙酸乙酯提取， 有机层浓缩干燥后， 用叔丁醇转出至 10ml微波 反应管， 加入 85%水合肼 （1.2eq)， MW(250W, 180 °C , 20min ) , 反应完 全后， 直接蒸干后， 用乙腈转出， 加入二水合氯化铜 (1.5eq)， 回流反应 完全后， 将反应液倾入冰水中， 乙酸乙酯提取。 有机层干燥浓缩过硅胶 柱， 流动相为先乙酸乙酯-石油醚 (1:1)， 得到目标物 12b(113.7mg, 总产 率 36%)。
^NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 12.60 (IH, bs), 8.28 (IH, s), 8.14 (IH, d, J=7.9 Hz ), 7.74 (IH, d, J=7.9 Hz ) , 7.51 (IH, t, J=7.9 Hz ), 7.28 (5H, m): 6.50 (IH, s)。 实施例 12: 体外抗肿瘤活性
方法：化合物体外抗肿瘤活性采用磺酰罗丹明 B ( Sulforhodamine B, SRB) 方法。 肿瘤细胞用 RPMI 1640或 DMEM培养基 (Gibco)培养， 内 含 10%胎牛血清， 培养条件为 37°C, 5% C02。 根据肿瘤细胞类型， 分别 接种 0.4-1.0 xlO4细胞 /孔于 96孔板， 24小时后， 加入 10倍稀释的目标 化合物； 化合物至少含 5个浓度。 化合物处理 72小时后， 弃去培养液， 用 10%冷三氯醋酸固定细胞。 然后用磺酰罗丹明 B ( Sulforhodamine B,SRB)溶液染色。洗去未结合 SRB后，用 Tris溶解与蛋白结合的 SRB, 用酶标仪在 515nm波长下测定 OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率： 抑制率 = (OD值对照孔一 OD值给药孔） / OD值对照孔 x l00% 根据各浓度抑制率， 采用 Logit法计算半数抑制浓度 IC5。。 结果见 表 1和表 2。
表 1 YHHU-45、 YHHU-258对多种体外培养的肿瘤细胞增殖的影响
IC50 (μΜ)
细胞株 肿瘤类型
YHHU-45 YHHU-258
SK-OV-3 卵巢癌 _ 11.6
MDA-MB-231 乳腺癌 _ >20
A498 1 病 _ 3.85
HT-29 结肠癌 _ 9.1
NCI-H460 肺癌 _ 14.7
A549 肺癌 >10 _
SIMM-7721 肝癌 _ <0.08
SW-620 结肠癌 _ 14.9
Bel-7402 肝癌 <0.1 0.03
SK-BR-3 乳腺癌 1.0 6.8
HUVEC 人脐静脉内皮细胞 (正常细胞） _ <0.08 表 2 部分化合物的合成方法及对体外培养的人肝癌细胞 BEL-7402增
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
00ZN3/X3d t66 I/600Z OAV
Figure imgf000023_0001
00ZN3/X3d t66 I/600Z OAV zz
Figure imgf000024_0001
96ZOOO/600ZN3/X3d t66 I/600Z OAV
Figure imgf000025_0001
ZN3/X3d t66 I/600Z OAV
Figure imgf000026_0001
上述实验结果证明： 芳环的间位 -CF3取代的上述化合物均有明显活 性。 实施例 13: 体内抗肿瘤作用
实验方法： BALB/cA-nude裸小鼠， 6-7周， $， 购自上海斯莱克实 验动物有限责任公司。 合格证号： SCXK (沪） 2007— 0005。 饲养环境： SPF级。 YHHU-45、 YHHU-258及对照药物索拉非尼 （sorafenib) 均用 含 0.1% Tween-80的 0.5 % CMC配成所需浓度。裸小鼠皮下接种人肝癌 Bel-7402细胞， 待肿瘤生长至 100-300mm3后， 将动物随机分组 (d0)。给 药剂量和给药方案见图注。 每周测 2-3次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积（V)计算公式为： V= l/2xaxb2 (其中 a、 b分别表示长、宽）。 结果见图 1和图 2。
图 1为 YHHU-45对人肝癌 Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。裸小鼠 皮下接种 Bel-7402 细胞， 待肿瘤长到 160mm3左右开始给药 （100 mg/kg) , 连续灌胃 16天， 并测量肿瘤大小。 空白对照 n=12; YHHU-45: n=5。相对肿瘤体积（RTV) :最后 1天肿瘤体积 /开始给药时的肿瘤体积。
图 2为 YHHU-258对人肝癌 Bel-7402裸小鼠移植瘤的疗效。 裸小 鼠皮下接种 Bel-7402 细胞， 待肿瘤长到 210mm3左右开始给药 （100 mg/kg) , 连续灌胃 9天后停药， 但持续观察 19天， 并测量肿瘤大小。 空白对照 n=10; YHHU-258: n=5。 相对肿瘤体积 （RTV): 最后 1天肿 瘤体积 /开始给药时的肿瘤体积。
可以看出： YHHU-45、 YHHU-258均显著抑制肝癌 Bel-7402裸小 鼠移植瘤的生长； YHHU-258给药 5天后， 引起所有肿瘤消退， 且未见 复发。

Claims

权利 要求
1、结构通式 I所示的哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途:
Figure imgf000028_0001
Ri为 H、卤素、 -CN、 -N02、 -NH2、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2 或 -N(Ra)RbNRaRb，
R2、 R3、 R4和 R5各自独立地为 H、 卤素、 -CN、 -OH、 -N02、 -NH2、 取代或未取代的 Crdo的烃基、 取代或未取代的 3 1()的环烃基、取代 或未取代的芳基、 取代或未取代的芳杂基、 取代或未取代的杂环基、 -ORa、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NRaRb、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2或 -N(Ra)RbNRaRb， 其中 和 各自独立地为 H、 取代或未取代的 d-do的烃基、 取 代或未取代的 C3-C1Q的环烃基或者取代或未取代的芳基；
所述取代基选自卤素、 -OH、 -N02、 芳基、 -NH2和 -CN。
2、 如权利要求 1 所述的用途， 其特征在于， 所述哒嗪酮类化合物
Figure imgf000029_0001
II
其中，
Ri为 H、卤素、 -CN、 -N02、 -NH2、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2 或 -N(Ra)RbNRaRb，
R2和 R5各自独立地为 H、 卤素、 -CN、 -OH、 -N02、 -NH2、 取代或 未取代的 Crdo的烃基、 取代或未取代的 3 1()的环烃基、 取代或未取 代的芳基、 取代或未取代的芳杂基、 取代或未取代的杂环基、 -ORa、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NRaRb、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2或 -N(Ra)RbNRaRb，
其中 和 各自独立地为 H、 取代或未取代的 d-do的烃基、 取 代或未取代的 C3-C1Q的环烃基或者取代或未取代的芳基；
所述取代基选自卤素、 -OH、 -N02、 芳基、 -NH2和 -CN。
3、 如权利要求 2所述的用途， 其特征在于， 结构通式 II中，
Ri为 H、卤素、 -CN、 -N02、 -NH2、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NHC(0)Ra、 -NHC(0)NHRa、 -C(0)NRaRb、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)NH2 或 -N(Ra)RbNRaRb，
R2和 R5各自独立地为 H、 卤素、 -CN、 -OH、 -N02、 -NH2、 取代或 未取代的 crc6的烷基、 取代或未取代的 c2-c6的链烯基、 取代或未取 代的 c2-c6的炔基、取代或未取代的 c3-c6的环烷基、 c3-c6的多环烷基、 取代或未取代的苯基、 取代或未取代的含有 1~3个选自 N、 0和 S的芳 杂基、 取代或未取代的含有 1~3个选自 N、 0和 S的杂环基、 -ORa、 -C(0)ORa、 -OC(0)Ra、 -NRaRb、 -NHC(0)Ra、 -NHC(O) NHRa、 -C(0)NRaRb、 -SRa、 -S(0)Ra、 -S02Ra、 -NHS02Ra、 -S02NRaRb、 -C(S)NRaRb、 -NHC(S)Ra、 -0-S02Ra、 -S02-ORa、 -C(0)Ra、 -C(NH)N¾或 -N(Ra)RbNRaRb，
其中 1^和 Rb各自独立地为 H、 取代或未取代的 CrC6的烷基、 取 代或未取代的 C3-C6的环烷基或者取代或未取代的苯基；
所述取代基选自卤素、 -OH、 -N02、 苯基、 -N¾和 -CN。
4、 如权利要求 3所述的用途， 其特征在于， 所述化合物具体为：
Figure imgf000030_0001
6Z
Figure imgf000031_0001
N3/13d 1?66 ΐ/600Ζ OAV oe
Figure imgf000032_0001
96ZOOO/600ZN3/X3d t66 I/600Z OAV
Figure imgf000033_0001
5、 如权利要求 1-4 中任意一项所述的用途， 其特征是， 所述的哒 嗪酮类化合物为血管内皮细胞增殖抑制剂， 抑制肿瘤血管生成。
6、 如权利要求 1-5 中任意一项所述的用途， 其特征是， 所述肿瘤 包括肝癌。
7、 一种具有抗肿瘤活性的药物组合物， 其特征在于， 包含治疗有 效量的一种或多种权利要求 1-4任意一项中涉及的哒嗪酮类化合物及药 学上可接受的辅料。
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