CN102471329A - 用作***性或自身免疫性疾病的前药的呋咱并苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

式(II)化合物或其可药用盐，其中(a)代表二价苯残基，其是未取代的或被一个或两个其它的独立地选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、单(低级链烯基)氨基、二(低级链烯基)氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基，其中在氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；或其中两个相邻的取代基可以是亚甲基二氧基；或二价吡啶残基(Z＝N)，其是未取代的或另外被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、任选地被一个或两个选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基的取代基所取代的氨基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素；R1代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；并且R2代表选自(b)、(c)和(d)的基团。

Description

用作***性或自身免疫性疾病的前药的呋咱并苯并咪唑
本发明涉及取代的呋咱并苯并咪唑的前药、其制备方法和含有它们的药物组合物、其任选地与一种或多种其它药物活性化合物联合用于***性疾病和自身免疫性疾病的用途。
癌症是引起人死亡的首要原因之一。尽管已开发了各种抵抗肿瘤性疾病的药物并且可以采取诸如外科手术和放射治疗之类的技术，但仍需要***性疾病的替代的并且改进的方法。
自身免疫性疾病与异常的淋巴细胞增殖有关，其是由淋巴细胞活化和生长的终止的缺陷所引起的。该疾病通常与炎症如类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、全身性红斑狼疮等有关。该疾病的治疗的焦点在于抗炎和免疫抑制药物，这些药物在大多数情况下表现出严重的副作用。因此需要具有新的作用方式、表现出较少的副作用的替代药物。
细胞凋亡是用于描述一系列能够引起程序化细胞死亡的细胞事件的术语。存在多种细胞凋亡途径，某些已被表征，但是其它一些仍有待说明。如果细胞***和细胞凋亡之间的平衡被打乱，则可能发生威胁生命的疾病，包括癌症、自身免疫性病症、神经变性和心血管疾病。
在最近几年，已清楚的认识到程序化细胞死亡(细胞凋亡)对于多细胞生物体的健康来说与细胞***是同样重要的。在整个发育或组织修复过程中通过反复的细胞***和分化产生了过剩的或甚至有害的细胞。为了维持组织的内环境稳定，这些细胞必须被除去或被杀死。在生物体内细胞生长和细胞凋亡之间精密的相互作用反映出复杂的分子平衡，其决定了个体细胞是否进行***、停止细胞循环或进行程序化细胞死亡。
细胞增殖的失调或适当的细胞死亡的缺乏具有广泛的临床牵连。与该失调相关的许多疾病涉及过度增殖、炎症、组织重构和修复。在该范畴内常见的适应症包括癌症、再狭窄、新内膜增生、血管生成、子宫内膜异位、淋巴细胞增殖性疾病、与移植相关的病状(移植排斥)、息肉病、在组织重构的情况中丧失神经功能等。所述的细胞可能失去正常的对细胞***的调节控制，并且也可能无法进行适当的细胞死亡。
由于在大多数增殖性、肿瘤性疾病中细胞凋亡被抑制或延迟，因此诱导细胞凋亡是用于治疗癌症、特别是用于治疗对经典的化学疗法、放射和免疫疗法表现出抗性的癌症类型的一种选择(Apoptosis and CancerChemotherapy，Hickman和Dive编，Blackwell Publishing，1999)。此外，在自身免疫和移植相关的疾病和病理中，可用诱导细胞凋亡的化合物来恢复正常的细胞死亡过程，因此可根除该症状并且可能治愈该疾病。可诱导细胞凋亡的化合物的其它应用可以是再狭窄，即，动脉壁内血管平滑肌细胞的累积，以及由于不能根除细菌和病毒感染的细胞所引起的持续感染。此外，可在上皮细胞内、内皮细胞内、肌肉细胞内以及不与细胞外基质接触的其它细胞内诱导或重新建立细胞凋亡。这些细胞有可能定植于其它器官，因此可发展成多种病状如瘤形成、子宫内膜异位等。
WO2004/103994公开了作为癌症细胞的细胞凋亡诱导剂的式(I)的呋咱并苯并咪唑化合物
其中R、R1至R6和X具有相当宽泛定义的含义。
此外，该参考文献还公开了这些化合物可以以能够在人或动物体内裂解生成相应的式(I)化合物的前药形式给药，并且提到天然氨基酸的酰胺类前药，例如由氨基酸的酸官能团和式(I)化合物的适当氨基所形成的酰胺适于作为前药。
呋咱并苯并咪唑如WO2004/103994所举例的那些化合物的水溶解度通常较低。这是制备药物组合物、尤其是用于胃肠外给药的组合物的一个问题。该文献仅仅非常一般性地建议将式(I)化合物的水溶性盐的水溶液用于胃肠外给药。
现已发现，所选择的衍生自上述式(I)的呋咱并苯并咪唑(其中R代表被至少一个氨基取代的芳基或杂芳基)和选自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和赖氨酸(Lys)的天然氨基酸的酰胺显示出显著提高的水溶性并且在体内分解成母体芳族或杂芳族胺，由起到前药的作用。增加的水溶性简化了药物组合物的制备并且与母体药物相比减少了对增溶赋形剂的需要。这是特别有利的，因为这些赋形剂可引起不需要的毒性作用(Excipient Toxicity andSafety；Weiner，Myra L.；Kotkoskie，Lois A.编；(2000)，出版商：Dekker，New York，USA。Pharmacological effects of formulation vehicles：implications for cancer chemotherapy；ten Tije，Albert J.；Verweij，Jaap；Loos，Walter J.；Sparreboom，Alex；Clinical Pharmacokinetics(2003)，42(7)，665-685)。
特别是对于赖氨酸(Lys)衍生的前药，在相当宽的pH范围内、甚至是在轻微酸性的条件下观察到了非常强的溶解度增加。赖氨酸衍生物在较高pH值下的这些特定的溶解度性能在可药用组合物的制备中提供了特别优良的灵活性。此外，还发现在小鼠的药动学研究中衍生自甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和赖氨酸(Lys)的酰胺前药与衍生自其它天然氨基酸的酰胺前药相比为动物提供了明显更高的与母体药物的接触(以AUC(曲线下面积)值表达)。例如，AUC值比在施用衍生自其它非常类似的天然氨基酸如天冬酰胺(Asn)、丝氨酸(Ser)、谷酰胺(Gln)或精氨酸(Arg)的酰胺前药之后得到的AUC值高50％以上。
另外，还发现该申请的实施例1的特定的Lys衍生的前药具有更好的耐受性，提供更长的肿瘤与药物的接触，并且在动物肿瘤模型中在最大耐受剂量下比相应的母体药物具有更高的效力。这些令人惊奇的效果表明该前药在肿瘤性疾病和自身免疫性疾病的治疗中也具有较高的效力。
在全血体外试验中，衍生自呋咱环上的氨基的氨基酸酰胺与相应的其中氨基酸酰胺是上述式(I)中的残基R的取代基的衍生物相比转化成母体药物的效率较低。这表明不是所有衍生自式(I)化合物的氨基和天然氨基酸的酰胺都能同等良好地适合作为前药。
各种其他类型的胺前药记载于文献中(例如A.L.Simplicio，J.M.Clancy，J.F.Gilmer，Molecules 2008，13，519-546；前药：挑战和回报(Prodrugs：Challenges and Rewards)，Biotechnol.：Pharm.Aspects，2007；5(Pt.2)]V.J.Stella，R.T.Borchardt，M.J.Hageman，R.Oliyai，H.Maag，J.W.Tilley编，USA.2007，102-131页，出版商：(Springer，New York，N.Y.)；J.Rautio，H.Kumpulainen，T.Heimbach，R.Oliyai，D.Oh，T.J
Figure BDA0000132784520000041
rvinen，J.Savolainen，Nature Rev.Drug Discovery 2008，7，255-270)。然而，不是所有可能的前药在所有情况下都能充分地转化成母体药物，这可用呋咱并苯并咪唑的脒和氨基磺酸酯衍生物来例证，其在动物研究中在给药后没有给出可计量的母体药物的血浆水平。这再次强调了对于确认结合了所有必需性能的给定药物的适当前药来说是困难的。
因此，本发明涉及式(II)化合物及其可药用盐：
Figure BDA0000132784520000042
其中
Figure BDA0000132784520000043
代表
二价苯残基，其是未取代的或被一个或两个其它的独立地选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；或其中两个相邻的取代基可以是亚甲基二氧基；或
二价吡啶残基(Z＝N)，其是未取代的或另外被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、任选地被一个或两个选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基的取代基所取代的氨基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素；
R1代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；并且
R2代表选自下列的基团：
Figure BDA0000132784520000051
式(II)的呋咱并苯并咪唑是具有提高的水溶性并且能在体内分解以提供相应的式(I-II)的母体药物的前药：
Figure BDA0000132784520000052
其中R1和Z具有与式(II)中相同的含义。该化合物还可在细胞试验和全血中裂解。
因此，式(II)的呋咱并苯并咪唑与WO2004/103994中详细描述的相应母体药物具有相同的医疗用途。具体地讲，式(II)化合物在癌症细胞内选择性地诱导细胞凋亡并且可用与***性和自身免疫性疾病。因此本发明还涉及用作药物的式(II)化合物。本发明还涉及合成该化合物的方法、含有式(II)化合物的药物组合物、式(II)化合物在制备用于***性和自身免疫性疾病的药物组合物中的用途以及利用该式(II)化合物或含有它们的药物组合物***性和自身免疫性疾病的方法。
对于本申请的目的而言，前缀″低级″表示具有1至最多并且包括最大值7、特别是1至最多并且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链或具有单个或多个分支的支链。
在将复数形式用于化合物、盐等的情况下，其也指单一化合物、盐等。
双键原则上可具有E-或Z-构型。本发明化合物因此可以以异构混合物或单一异构体的形式存在。如果未指定，则是指两种异构形式。
式(II)中未指定具有特定构型的任何不对称的碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。因此该化合物可以以异构体混合物或以纯异构体、优选以对映体纯的立体异构体的形式存在。
本发明还涉及可能的式(II)化合物的互变异构体。
低级烷基优选具有1至4个碳原子，并且是丁基、例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基、例如正丙基或异丙基、乙基或甲基。优选低级烷基是甲基或乙基。
环烷基优选具有3至7个环原子，并且可以是未取代的或例如被低级烷基或低级烷氧基所取代。环烷基是例如环己基、环戊基或甲基环戊基。
芳基代表具有5至10个碳原子的单-或二环稠环芳族基团，例如苯基、1-萘基或2-萘基，或还可以是包含苯基的部分饱和的二环稠环，例如茚满基、二氢或四氢萘基。
如果
Figure BDA0000132784520000061
代表二价苯残基并且还包含其它取代基，则这些取代基优选是低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、任选地被一个或两个选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基的取代基取代的氨基、亚甲基二氧基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素，更优选低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、亚甲基二氧基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素。
二价苯残基优选是1，4-亚苯基。
杂芳基代表含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族基团，并且是单-或二环。单环杂芳基包括含有1、2、3或4个选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元杂芳基。二环杂芳基包括9或10元稠环杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、
Figure BDA0000132784520000071
唑基、异
Figure BDA0000132784520000072
唑基、
Figure BDA0000132784520000073
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、该单环杂芳基的苯并稠合的衍生物，例如吲哚基、苯并咪唑基或苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或嘌呤基。
如果
Figure BDA0000132784520000074
代表二价吡啶基并且还包含其它取代基，则这些取代基优选是低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、任选地被一个或两个选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基的取代基所取代的氨基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素，更优选低级烷氧基、氨基或卤素。
优选二价吡啶基是下式的基团
Figure BDA0000132784520000075
杂环基优选是指含有4-10个包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的原子的饱和、部分饱和或不饱和的单-或二环，除非另有指明，其可以是碳或氮连接的，其中环氮原子可任选地被选自下列的基团所取代：低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基和酰基，并且环碳原子可被低级烷基、氨基-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级烷氧基、羟基或氧代所取代。杂环基的实例是吡咯烷基、
Figure BDA0000132784520000076
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基和四氢吡喃基。
酰基是指例如低级-烷基羰基、环己基羰基、芳基羰基、芳基-低级烷基羰基或杂芳基羰基。酰基优选是低级烷基羰基，尤其是丙酰基或乙酰基。
羟基-低级烷基优选是羟基甲基、2-羟基乙基或2-羟基-2-丙基。
氰基-低级烷基优选是指氰基甲基和氰基乙基。
卤代-低级烷基优选是氟-低级烷基，特别是三氟甲基、3，3，3-三氟乙基或五氟乙基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
低级烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
盐尤其是可药用盐。该盐例如以酸加成盐的形式、优选与有机或无机酸从具有碱性氮原子的式(II)化合物来形成。适当的无机酸是例如氢卤酸、例如盐酸、硫酸或磷酸。适当的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二碳酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸、例如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水扬酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸、例如抗坏血酸。
为了分离或纯化的目的，还可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗性应用，仅使用可药用盐或游离化合物(在适当的情况下以药物制剂的形式)，因此这些化合物是优选的。
鉴于游离形式的新化合物和其盐形式、包括例如在新化合物的纯化或鉴定过程中可用作中间体的那些盐之间的密切关系，在适当和方便的情况下，上下文任何提及的游离化合物都应理解成还是指相应的盐。
式(II)化合物可以按照与相应的母体药物相同的方式使用。因此，本发明还涉及以上所定义的用作药物、尤其是用于***性疾病、自身免疫性疾病、与移植相关的病状和/或变性疾病，尤其是用于治疗固体肿瘤性疾病的药物的式(II)化合物。
本发明的式(II)化合物特别是对肿瘤性疾病和自身免疫性疾病表现出治疗效果。本发明化合物尤其是对恶性肿瘤具有活性，例如上皮肿瘤、鳞状细胞瘤、基底细胞瘤、移行细胞***状瘤和癌、腺瘤和腺癌、附件或皮肤附件瘤、黏液表皮样肿瘤、囊性肿瘤、粘液和浆状的肿瘤、导管、小叶和髓质肿瘤、腺泡细胞肿瘤、复合型上皮瘤、专门性腺瘤、副神经节瘤和血管球瘤、痣和黑瘤、软组织肿瘤和肉瘤、纤维瘤、粘液瘤、脂肪瘤、肌瘤、复合型混合的和基质瘤、纤维上皮瘤、滑膜样肿瘤、间皮瘤、生殖细胞瘤、滋养细胞瘤、中肾瘤、血管肿瘤、***肿瘤、骨和软骨瘤、巨细胞肿瘤、各种骨肿瘤、牙原性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤、脑膜瘤、神经梢肿瘤、粒细胞肿瘤和腺泡状软组织肉瘤、何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤、其它的淋巴网状内皮细胞瘤、浆细胞肿瘤、肥大细胞肿瘤、免疫增殖性疾病、白血病、各种骨髓增殖性病症、淋巴细胞增殖性疾病和骨髓增生异常综合征。
尤其是，本发明的式(II)化合物特别对固体肿瘤性疾病表现出治疗效果，例如上皮瘤、鳞状细胞瘤、基底细胞瘤、移行细胞***状瘤和癌、腺瘤和腺癌、附件或皮肤附件瘤、黏液表皮样肿瘤、囊性肿瘤、粘液和浆状的肿瘤、导管、小叶和髓质肿瘤、腺泡细胞肿瘤、复合型上皮瘤、专门性腺瘤、副神经节瘤和血管球瘤、痣和黑瘤、软组织肿瘤和肉瘤、纤维瘤、粘液瘤、脂肪瘤、肌瘤、复合型混合的和基质瘤、纤维上皮瘤、滑膜样肿瘤、间皮瘤、生殖细胞瘤、滋养细胞瘤、中肾瘤、血管肿瘤、***肿瘤、骨和软骨瘤、巨细胞肿瘤、各种骨肿瘤、牙原性肿瘤、神经胶质瘤、神经上皮瘤、脑膜瘤、神经梢肿瘤、粒细胞肿瘤和腺泡状软组织肉瘤。
本发明化合物对自身免疫性疾病也具有活性，例如对全身性、盘状或亚急性皮肤性红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、CREST、进行性全身性硬化、混合性***疾病(Sharp综合征)、莱特尔氏综合征、少年关节炎、冷凝集素性疾病、原发性混合型冷球蛋白血症、风湿性发热、强直性脊椎炎、慢性多关节炎、重症肌无力、多发性硬化、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、格巴二氏综合征、皮肤肌炎/多肌炎、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癫、中性白细胞减少症、I型糖尿病、甲状腺炎(包括乔本甲状腺炎和格雷夫斯病)、阿狄森氏病、多腺综合征、天疱疮(寻常天疱疮、落叶状天疱疮、皮脂腺天庖疮和增殖性天庖疮)、大疱性和瘢痕性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、线状IgA疾病、萎缩性硬化性苔藓、Duhring病、寻常型银屑病、滴状银屑病、泛发性脓疱性银屑病和局限性脓疱性银屑病、白癜风、斑秃、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、所有形式的肾小球肾炎、肺出血(肺出血肾炎综合征)、IgA肾病、恶性贫血和自身免疫性肾炎、炎性肠道疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、***、Celic-Sprue疾病、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性心肌炎、肉芽肿性***、不具有***的***形成缺乏、特发性和继发性肺间质纤维化、具有自身免疫性病原体的可能性的炎性疾病、例如坏疽性脓皮病、毛发红糠疹、结节病(包括和皮肤/皮下型)、环形肉芽肿、过敏性I型和IV型免疫反应、支气管哮喘、花粉热、特应性、接触性和空气传播性皮炎、大血管炎(巨细胞性动脉炎和Takayasu动脉炎)、中型血管炎(结节性多动脉炎、Kawasaki病)、小血管炎(Wegener肉芽肿病、Churg Strauss综合征、显微镜下多血管炎、Henoch-Schoenlein紫癫、原发性冷球蛋白性血管炎、皮肤leukoklastic脉管炎)、过敏性综合征、中毒性表皮坏死松解症(史蒂芬-约翰逊综合征、多形性红斑)、因药物副作用引起的疾病、所有形式的皮肤病、因I-VI型(库姆斯分类)免疫反应形式引起的器官特异性和全身性影响、与移植相关的病状、例如急性和慢性移植物抗宿主和宿主抗移植物疾病，其涉及所有器官(皮肤、心脏、肾、骨髓、眼睛、肝脏、脾脏、肺、肌肉、中枢和周围神经***、***、骨、血液和***、生殖-泌尿***、耳朵、软骨、原发性和继发性淋巴***，包括骨髓、***、胸腺、胃肠道、包括口咽、食管、胃、小肠、结肠和直肠，包括低至单细胞水平和亚结构的上述器官的部分，例如干细胞)。
式(II)化合物可单独给药，或与一种或多种其它治疗剂组合给药，可能的组合治疗采取固定组合的形式，或本发明化合物和一种或多种其它治疗剂交错给药或彼此独立地给药，或将固定组合和一种或多种其它治疗剂联合给药。除此之外，式(II)化合物还可与化学治疗、放射性治疗、免疫治疗、外科手术或它们的组合联合给药，尤其是用于肿瘤的治疗。长期治疗同样是可能的，例如在上述的其它治疗策略中作为辅助治疗。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态或甚至是化学预防性治疗，例如在有风险的患者中。特别优选的是将式(II)化合物与放射性治疗组合使用。
用于可能的组合的治疗剂特别是一种或多种抑制细胞生长的或细胞毒性化合物，例如化学治疗剂或几种选自下列的物质：伊达比星、阿糖胞苷、干扰素、羟基脲、白消安或多胺生物合成的抑制剂、蛋白激酶的抑制剂、特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、例如蛋白激酶C或酪氨酸蛋白激酶、例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶、细胞因子、负生长调节剂、例如TGF-β或IFN-β的抑制剂、芳香酶抑制剂、经典的细胞生长抑制剂、SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂、Bcl-2的抑制剂和Bcl-2家族成员例如Bax、Bid、Bad、Bim、Nip3和BH3-only蛋白的调节剂。
本发明化合物不仅可用于人的(预防性且优选治疗性)处置，而且可用于其它温血动物、例如商业上有用的动物、例如啮齿动物、例如小鼠、兔子或大鼠或豚鼠的治疗。该化合物还可用作参考标准以与其它化合物进行比较。
附图简述
图1显示了实施例1的赖氨酸前药和相应的母体药物在每周一次静脉内应用之后对SW480结肠直肠癌异种移植物的抗肿瘤活性的对比。
图2显示了所述的化合物在每周三次静脉内应用后对SW480结肠直肠癌异种移植物的抗肿瘤活性的对比。
对于以下提到的优选的式(II)化合物组，来自以上所述的一般定义的取代基定义可合理地使用，例如用更具体的定义或特别是用表征为优选的定义代替更一般的定义。
本发明的一个具体的实施方案是式(II)化合物本身，即，它不是盐的形式。已发现不需要盐的形式来提供该化合物在水性介质中的充分溶解度。尤其是在其中的R2代表下式基团的式(II)化合物的情况下
Figure BDA0000132784520000121
这些化合物在pH为6.5至5的水性介质中已经可以非常好的溶解。
优选的是式(II)化合物，其中基团
Figure BDA0000132784520000122
代表1，4-亚苯基或下式的基团
Figure BDA0000132784520000123
另一种优选的式(II)化合物是其中的R1代表氢或氰基-低级烷基、尤其是氰基乙基的化合物。
其它的特别优选选择的式(II)化合物是下式的化合物
Figure BDA0000132784520000124
Figure BDA0000132784520000131
特别是下式的化合物
Figure BDA0000132784520000132
最优选的是具有下式的化合物
Figure BDA0000132784520000141
及其可药用盐，例如盐酸盐。
本发明化合物可通过本领域已知的方法、尤其是以下方法制备，其中：将式(I-II)化合物
其中R1和Z如关于式(II)所定义并且其中基团
Figure BDA0000132784520000143
可任选地被一个或两个其它的如以上所定义的取代基所取代，
或包含保护形式的官能团的该化合物的衍生物，
或其盐
(1)用式(III)的氨基酸酰化
其中
R10选自氢(Gly)；甲基(Ala)和保护的氨基丁基(Lys)，并且
R11是适当的氨基保护基，和
(2)除去所形成的化合物的保护形式的衍生物中的任何保护基以得到式(II)化合物，并且，如果需要的话，
(3)将所述的式(II)化合物转化成以上所述的盐，或将式(II)化合物的盐转化成相应的游离的式(II)化合物或转化成另一种盐，和/或将异构体产物化合物的混合物分离成单独的异构体。
式(I-II)化合物用式(III)的氨基酸的酰化可按照本领域已知的方式进行，通常在适当的极性或偶极非质子溶剂的存在下、在需要时在冷却或加热下、例如在约-80℃至约150℃的温度下，更优选-30℃至120℃，特别是在约0℃至所用溶剂的回流温度下进行。任选地加入适当的碱，尤其是芳族碱例如吡啶或可力丁或叔胺碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺或无机碱性盐、例如碳酸钾或钠。
酰化可在肽化学领域已知的用于酰胺形成的条件下来实现，例如利用羧基的活化剂、例如碳二亚胺如N，N’-二乙基-、N，N’-二丙基-、N，N’-二异丙基-、N，N’-二环己基碳二亚胺和N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳二亚胺-盐酸盐(EDC)或利用试剂例如1-羟基苯并***(HOBt)、苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐(BOP)、O-(7-氮杂-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸盐(HATU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、任选地在适宜碱、催化剂或辅助剂的存在下进行。还可将羧基以酰基卤化物、优选以酰氯的形式活化，例如通过与亚硫酰氯或草酰氯反应，或以对称或不对称酸酐的形式活化、例如通过与卤代甲酸酯如氯甲酸乙酯反应，任选地在适宜碱、催化剂或辅助剂的存在下进行。
如果式(I-II)或(III)化合物中的一个或多个其它官能团、例如羧基、羟基或氨基是保护的或需要被保护(因为它们不应该参与反应)，则这些保护基是通常用于酰胺的合成、尤其是肽化合物、头孢菌素、青霉素、核酸衍生物和糖的合成中常用的保护基，它们对于技术人员是已知的。适当的氨基保护基是例如氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯或9-芴基甲基氨基甲酸酯。
保护基可早已存在于前体中，并且应该阻止相关的官能团发生不需要的副反应，例如烷基化、酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。保护基的特征在于它们易于除去，即没有不需要的副反应，通常通过溶剂分解、还原、光分解或通过酶活性、例如在类似于生理条件的条件下除去，并且它们不存在于终产物中。专家知道或易于确定哪些保护基适于上下文所述的反应。
通过所述保护基进行所述官能团的保护、保护基本身及其除去反应描述在例如用于肽合成的标准参考著作以及关于保护基的专著例如J.F.W.McOmie，″有机化学中的保护基″，Plenum Press，London和New York1973、″Methoden der organischen Chemie″(有机化学的方法)，Houben-Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974和T.W.Greene，G.M.Wuts″有机合成中的保护基″，Wiley，New York，2006。
在根据需要进行的其它工艺步骤中，不应该参与反应的起始化合物的官能团可以以未保护的形式存在或可被保护，例如通过一个或多个以上在“保护基”下所述的保护基进行保护。然后根据本文所述的方法之一将保护基全部或部分地除去。
式(II)化合物与成盐基团的盐可按照本领域已知的方式制备。因此式(II)化合物的酸加成盐通过用酸或用适当的阴离子交换剂处理来得到。
盐通常可转化成游离化合物，例如将酸加成盐通过用适当的碱性剂、例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物、通常是碳酸钾或氢氧化钠处理。
应该强调的是，类似于该章节提到的转化的反应还可在适当中间体的水平上进行。
本文所述的所有工艺步骤均可在已知的反应条件下进行，优选在具体提到的条件下、在不存在或通常存在溶剂或稀释剂(优选该溶剂对所用的试剂呈惰性并且能够溶解这些试剂)的条件下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、通常是阳离子交换剂、例如H+形式的交换剂(这取决于反应和/或反应物的类型)的条件下、在降低的、标准的或升高的温度下、例如在(-100)℃至约190℃、优选约(-80)℃至约150℃、例如在(-80)至60℃、在(-20)至40℃下、在室温下或在所用溶剂的沸点下、在大气压下或在密闭容器中、在适当时在压力下和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气下进行。
盐可存在于所有起始化合物和瞬时化合物中，如果这些化合物含有成盐基团的话。盐还可在该化合物的反应过程中存在，只要不会由此干扰该反应。
在所有的反应阶段，所存在的异构体混合物均可分离成其单独的异构体，例如非对映体或对映体，或分离成异构体的任何混合物，例如外消旋体或非对映体混合物。
在优选的实施方案中，式(II)化合物按照或类似于实施例所述的方法和工艺步骤制备。
式(II)化合物、包括其盐还可以是水合物或溶剂化物的形式。
式(I-II)和(III)的原料是已知的并且是可购买的，或可按照类似于或按照本领域已知的方法制备。式(I-II)化合物的制备例如记载于WO2004/103994并可例如按照下面的一般反应流程进行：
式(II)化合物还可按照以下反应流程中关于相应的赖氨酸酰胺前药所示的方法制备，其中″Cbz″是指苄氧基羰基：
该方法不仅可用于制备该式(II)化合物，而且还可有利地用于制备WO2004/103994所一般定义的具有任何天然存在的氨基酸的式(I)化合物的前药酰胺，例如以上所定义的式(I-II)化合物与所述氨基酸即甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的前药酰胺。
因此，本发明还涉及制备式(II-G)化合物：
Figure BDA0000132784520000191
或其盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)将下式化合物
Figure BDA0000132784520000192
与下式的α-氢基酸衍生物：
Figure BDA0000132784520000193
保护的氨基酸
在活化剂的存在下和任选地在适当的碱、催化剂或辅助剂的存在下、优选在O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和2，4，6-可力丁的存在下反应以得到下式化合物：
Figure BDA0000132784520000194
保护的氨基酸
(b)将步骤(a)的产物与溴化剂如溴或溴化铜、优选溴化铜反应以得到下式的溴化合物：
Figure BDA0000132784520000201
保护的氨基酸
(c)将步骤(b)得到的所述的溴化合物与下式化合物：
Figure BDA0000132784520000202
在碱、例如碳酸钾的存在下反应以得到下式化合物：
Figure BDA0000132784520000203
保护的氨基酸
(d)从基团″保护的氨基酸″中除去存在的任何保护基以得到式(II-G)化合物，并且，任选地
(e)将所述的式(II-G)化合物转化成其盐，
在该式中R1和
Figure BDA0000132784520000204
具有以上所述的含义之一，
R2-G是式
Figure BDA0000132784520000205
氨基酸的基团；
″氨基酸″代表从天然α-氨基酸通过从所述氨基酸的α-碳原子除去羧基所衍生得到的残基，并且
″保护的氨基酸″是指与″氨基酸″相同的氨基酸，但是所述氨基酸的伯氨基以及如果需要的话的其它官能团被保护基所保护。适当的保护基对于本领域技术人员来说是已知的，并且例如记载于″有机合成中的保护基″，第三版，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts.John Wiley & Sons，NewYork.1999.xxi+779pp.16×24cm.ISBN 0-471-16019-9。
本发明还涉及包含作为活性组分或成分的式(II)化合物并且尤其可用作药物、尤其是用于治疗上述疾病的药物组合物。
用于肠内给药、例如鼻内、口腔、直肠或尤其是口服给药或用于胃肠外给药、例如静脉内、肌内或皮下给药于温血动物、尤其是人的组合物是特别优选的。该组合物优选与可药用载体一起包含活性成分。活性成分的剂量取决于待治疗的疾病和物种、其年龄、体重和个体状况、个体的药动学数据和给药途径。
本发明还涉及用于人或动物体的预防或特别是治疗性管理的方法、尤其是用于***性疾病、自身免疫性疾病、与移植相关的病状和/或变性疾病、特别是上述疾病的方法的药物组合物。
本发明还涉及式(II)化合物用于制备药物制剂的方法和用途，所述药物制剂包含作为药物活性成分的式(II)化合物或其盐。
本发明还涉及式(II)化合物在用于局部药物递送的储库***例如能生物降解的聚合物中的应用。
用于需要该治疗的温血动物、特别是人或哺乳动物的肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、与移植相关的病状和/或变性疾病的预防性或特别是治疗性管理的药物组合物同样是优选的，该组合物以在预防上或特别是在治疗上对所述的疾病具有活性的量包含作为活性成分的式(II)化合物。
药物组合物包含约1％至约95％的活性成分。单一剂量给药形式优选包含约20％至约90％的活性成分，非单一剂量类型的形式优选包含约5％至约20％的活性成分。单位剂量形式是例如包衣和未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其它的剂量形式是例如软膏剂、乳剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾、分散液等。实例是含有约0.01g至约1.0g活性成分的胶囊。
本发明的药物组合物按照本领域已知的方式制备，例如通过常规混合、造粒、包衣、溶解或冻干过程进行制备。
特别优选使用活性成分的溶液、特别是水溶液、尤其是等渗水溶液，其在例如单独包含活性成分或还包含载体、例如甘露醇的冻干组合物的情况下，可在使用前配制。该药物组合物可以是无菌的和/或可包含赋形剂、例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且按照本领域已知的方式、例如通过常规的溶解和冻干过程制备。所述的溶液或混悬液可包含增粘剂，通常是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或还包含增溶剂，例如Tween(聚氧化乙烯(20)脱水山梨醇单-油酸酯)。
可注射制剂的制备通常在无菌条件下进行，包括将其灌注入例如安瓿或小瓶中并封闭容器。
适当的载体特别是填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙以及粘合剂，例如淀粉、例如玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或，如果需要的话，崩解剂、例如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐、例如藻酸钠。其它的赋形剂特别是流动调节剂和润滑剂、例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐、例如硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇或其衍生物。
片剂核可通过用包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓糖溶液或在适当有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液、或者在制备肠溶包衣的情况下用适当的纤维素制品、例如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液提供适当的、任选的肠溶的包衣。可将染料或颜料加入到片剂或片剂包衣中，例如用于识别的目的或显示活性成分的不同剂量。
用于口服给药的药物组合物还包括由明胶制成的硬胶囊和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。硬胶囊可以含有颗粒形式的活性成分、例如与填充剂、例如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂、例如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂相混合。在软胶囊中，将活性成分优选溶于或悬浮在适当的液体赋形剂、例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中还可加入稳定剂和洗涤剂例如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯型的。
适于直肠给药的药物组合物是例如栓剂，其由活性成分和栓剂基质的组合而组成。适当的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇或高级醇。
对于胃肠外给药，含有活性成分的水溶性形式、例如水溶性盐的水溶液或含有增加粘度的物质、例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖和，如果需要的话，稳定剂的含水注射混悬液是特别适宜的。活性成分，任选地与赋形剂一起，还可以是冻干物的形式，其可在胃肠外给药之前通过加入适当的溶剂而制成溶液。
例如用于胃肠外给药的溶液还可用作输注溶液。
优选的防腐剂是例如抗氧化剂、例如抗坏血酸或杀微生物剂、例如山梨酸或苯甲酸。
本发明还涉及用于***性疾病、自身免疫性疾病、与移植相关的病状和/或变性疾病的方法，该方法包括将式(II)化合物或其可药用盐(其中的基团和符号具有以上关于式(II)所定义的含义)以对抗所述疾病有效的量施用给需要该治疗的温血动物。式(II)化合物本身或特别是其药物组合物的形式在预防上或治疗上优选以有效对抗所述疾病的量施用给需要该治疗的温血动物例如人。在体重约70kg的个体的情况下，给药的日剂量是约0.01g至约5g、优选约0.05g至约1.5g本发明化合物。
本发明尤其还涉及式(II)化合物或其可药用盐、特别是被称为优选的式(II)化合物或其可药用盐本身或其与至少一种可药用载体形成的药物制剂形式用于治疗以及预防性管理一种或多种上述疾病、尤其是肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、与移植相关的病状和/或变性疾病的用途。
在所有情况下待使用的优选剂量、组合物和药物制剂(药品)的制备如上所述。
以下实施例用于解释本发明而没有限制本发明的范围。
实施例
缩写词：Cbz＝苄氧基羰基、DIPEA＝N，N-二异丙基-N-乙基胺、DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲基亚砜、eq＝当量、ESI＝电喷雾电离、HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、THF＝四氢呋喃。
所有试剂和溶剂都是商用品质并且不经进一步纯化即可使用，除非另有指示。
报告的温度是外部浴的温度，除非另有指示。
质谱(ESI-MS)在Waters Micromass zQ谱仪、Varian 1200LQuadrupole MS谱仪或Agileant1100LC/MSD谱仪上记录。
NMR波谱用Bruker Avance 400MHz谱仪或Varian Mercury Plus400MHz谱仪得到，利用DMSO-d6、CDCl3、丙酮-d6、CD3OD、D2O作为溶剂。化学位移(δ)以ppm表达。
实施例1
(A)3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈的合成
(4-乙酰基-苯基)-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000252
向搅拌着的10g 4-氨基苯乙酮(74mmol，1eq)在60ml水和100ml二恶烷的混合物中的溶液中在0℃下加入12.43g NaHCO3(148mmol，2eq)和15.3g氯甲酸苄基酯(85mmol，1.15eq，纯度95％)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩以除去二恶烷。将悬浮液用70ml水和150ml乙酸乙酯稀释。分相，将有机层用2x 50ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到19.5g固体状产物。
MS(ESI+)：270[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：10.18(s，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.46-7.33(m，5H)，5.18(s，2H)，2.51(s，3H)。[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000261
将18.5g(4-乙酰基-苯基)-氨基甲酸苄基酯(95％，65.3mmol，1eq)和30.7g CuBr2(138mmol，2.1eq)在740ml乙醇中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将残余物用2000ml乙酸乙酯洗涤。将乙醇和乙酸乙酯的酸性(pH＜1)合并滤液通过加入1N NaOH水溶液调节至pH 5。然后加入200ml水。分出有机相，用3x 200ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到23.78g固体状粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
MS(ESI+)：348+350[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：10.26(s，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.65-7.59(m，2H)，7.46-7.34(m，5H)，5.19(s，2H)，4.84(s，2H)。
(1H-苯并咪唑-2-基)-羟基亚氨基-乙腈
Figure BDA0000132784520000262
向冰冷的搅拌着的10g 2-苯并咪唑基乙腈(63.6mmol，1eq)的50ml冰乙酸溶液中滴加溶于最少量水(10mL)的4.83g亚硝酸钠(70mmol，1.1eq)。当加入完成时，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应过程中形成的沉淀物过滤并用2x 20ml冷水和2x 30ml二***洗涤得到11.8g浅黄色固体状产物。
MS(ESI+)：187[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：14.44(宽峰，1H)，13.15(s，1H)，7.80-7.20(m，4H)。
4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺
Figure BDA0000132784520000271
向冰冷的搅拌着的13.2g羟基胺盐酸盐(190mmol，3eq)的20ml水溶液中缓慢加入15.3g氢氧化钾(27.2mmol，4.3eq)。然后加入60ml二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)和11.8g(1H-苯并咪唑-2-基)-羟基亚氨基-乙腈(63.4mmol，1eq)。除去冰浴并将反应混合物加热回流8小时(浴温度170℃)。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将残余物用水洗涤得到第一批所需产物(6.2g)。将滤液用150ml水处理。将形成的悬浮液过滤并用水洗涤得到第二批产物(2.17g)。将两批产物合并并用于下一步骤。
MS(ESI+)：202[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：13.7(宽峰，1H)，7.78(宽峰，2H)，7.35-7.32(m，2H)，6.84(s，2H)。
3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基氨基]-丙腈
向冰冷的搅拌着的18.2g 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(90.5mmol，1eq)的240ml吡啶溶液中加入30ml甲醇钠溶液(30％的MeOH溶液)(163mmol，1.8eq)，随后加入6ml丙烯腈(90.5mmol，1eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物悬浮在250ml水中并用4x 400ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2x 500ml盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物溶于约1000ml回流的乙酸乙酯。然后将1700ml正己烷加入到溶液中。将形成的混浊混合物在室温下静置过夜，将形成的沉淀物过滤得到11.1g浅黄色固体状产物。将滤液减压浓缩至干并将残余物悬浮在100ml正己烷/乙酸乙酯的1/1混合物中。将悬浮液过滤得到4.7g另外的产物。
MS(ESI+)：255[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO- ppm：13.75(宽峰，1H)，7.81(宽峰，1H)，7.61(宽峰，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.21(t，1H，J＝6Hz)，3.68(q，2H，J＝6Hz)，2.94(t，2H，J＝6Hz)。
[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000283
向搅拌着的11.1g 3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基氨基]-丙腈(95％，41.5mmol，1eq)的90ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入7.84g碳酸钾(56.8mmol，1.3eq)，然后加入23.25g[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(75％，50.1mmol，1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后加入700ml水并将形成的悬浮液用3x 800ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到深棕色固体状粗产物。将该粗产物悬浮在150ml 2/1乙酸乙酯/甲醇混合物中。过滤得到12.63g浅棕色粉末状所需产物。
MS(ESI+)：522[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-ppm：10.33(s，1H)，8.09(d，2H，J＝9Hz)，7.91-7.82(m，2H)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，7.50-7.36(m，8H)，6.33(s，2H)，5.22(s，2H)，3.70-3.65(m，2H)，2.95(t，2H，J＝6.5Hz)。
3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈
Figure BDA0000132784520000292
向6.4g[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(12.3mmol，1eq)在700ml乙酸乙酯和500ml甲醇的混合物中的悬浮液中加入1.3g 10％钯碳。将反应混合物在室温下在氢气氛(1atm)下搅拌3小时。然后将其通过硅藻土过滤并减压浓缩得到浅黄色固体状粗产物，将其悬浮在60ml 7/5乙酸乙酯/甲醇混合物中。过滤得到3.5g米白色固体状所需产物。将滤液浓缩并将残余物如上面所述用5ml 7/5乙酸乙酯/甲醇混合物处理。过滤得到0.45g第二批产物。
MS(ESI+)：388[M+H]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：7.89-7.87(m，1H)，7.83-7.77(m，3H)，7.47(t，1H，J＝6Hz)，7.42-7.38(m，2H)，6.67-6.65(m，2H)，6.28(s，2H)，6.19(s，2H)，3.70-3.66(m，2H)，2.95(t，2H，J＝6.5Hz)。
(B)S-2，6-二氨基-己酸[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-酰胺的制备
方法I
Figure BDA0000132784520000301
S-{5-苄氧基羰基氨基-5-[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000302
方法A
向1.926g N，N-二-Z-L-赖氨酸(4.65mmol；1.2eq)的10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺溶液中在0℃下加入0.862g 4-甲基吗啉(8.52mmol；0.937ml；2.2eq)和0.572g氯甲酸乙酯(5.27mmol；0.503ml；1.36eq)并将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后加入1.5g 3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈(3.87mmol；1eq)的10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。转化未完成，因此补加0.385g N，N-二-Z-L-赖氨酸(0.93mmol；0.24eq)在少量N，N-二甲基甲酰胺中的溶液和0.172g 4-甲基吗啉(1.7mmol；0.187ml；0.44eq)和0.114g氯甲酸乙酯(1.05mmol；0.1ml；0.27eq)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用二氯甲烷和二异丙醚的混合物洗涤并减压干燥得到2.38g米白色固体状产物。
MS(ESI+)：784.5[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：10.5(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91-7.84(m，4H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.26(m，14H)，6.35(s，2H)，5.06(s，2H)，5.00(s，2H)，4.21-4.15(m，1H)，3.69(q，J＝6.5Hz，2H)，3.01-2.94(m，4H)，1.80-1.65(m，2H)，1.50-1.25(m，4H)。
方法B
将3.73g N，N-二-Z-L-赖氨酸(9.0mmol；1.2eq)、1.82g 2，3，5-可力丁(15mmol；1.95ml；2eq)和5.7g HATU(15mmol；2eq)溶于50ml干燥N，N-二甲基甲酰胺并将混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入2.9g 3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈(7.5mmol；1eq)的30ml干燥N，N-二甲基甲酰胺溶液并将混合物在室温下搅拌2天。补加0.37g N，N-二-Z-L-赖氨酸(0.9mmol；0.12eq)并将混合物在室温下搅拌1天。补加0.74g N，N-二-Z-L-赖氨酸(1.8mmol；0.24eq)、0.36g2，3，5-可力丁(3mmol；0.39ml；0.4eq)和1.14g HATU(3mmol；0.4eq)并将反应混合物在室温下搅拌1天。
然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、5％柠檬酸溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用环己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯1/2/2混合物洗涤，随后用二氯甲烷/二异丙醚1/1混合物洗涤。然后减压干燥得到4.26g米白色固体状产物。
S-2，6-二氨基-己酸[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-酰胺及其盐酸盐(实施例1)
Figure BDA0000132784520000321
将4.77g S-{5-苄氧基羰基氨基-5-[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸苄基酯(6.09mmol；1eq)在200ml THF、50ml甲醇和3.5ml 2N盐酸的混合物中的溶液用0.129g Pd/C(10％)处理并将形成的混合物在室温下在氢气氛下(1atm)下搅拌5小时。通过过滤除去催化剂并减压除去溶剂。将残余物通过MCI凝胶色谱纯化，用水/乙腈3/1作为洗脱剂得到所需产物。
转化成盐酸盐：将产物溶于50ml二恶烷和20ml甲醇的混合物并用4ml 4 M HCl的二恶烷溶液处理。然后减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷和二异丙醚的混合物洗涤，然后减压干燥得到1.59g米白色粉末状产物。
MS(ES+)：516.4[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：11.6(s，1H)，8.51(s，3H)，8.16(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97-7.85(m，7H)，7.45-7.39(m，3H)，6.36(s，2H)，4.19-4.17(m，1H)，3.69(q，J＝6.3Hz，2H)，2.95(t，J＝6.3Hz，2H)，2.81-2.79(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.50-1.46(m，2H)。
方法II
Figure BDA0000132784520000331
S-[5-(4-乙酰基-苯基氨基甲酰基)-5-苄氧基羰基氨基-戊基]-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000332
在250ml配备有磁力搅拌器的烧瓶中，将5.0g N，N′-二苄氧基羰基-L-赖氨酸(12.06mmol，1.0eq)、9.17g HATU(24.13mmol，2.0eq)和2.19g2，4，6-可力丁(18.10mmol，1.5eq)溶于70ml N，N-二甲基甲酰胺，然后加入1.96g 4-氨基苯乙酮(14.48mmol，1.2eq)。将浅黄色混合物在10℃下搅拌18小时。将反应混合物用40ml饱和NH4Cl水溶液稀释。将白色沉淀物过滤并将滤饼用水和异丙醚充分洗涤得到5.3g固体状所需产物。
MS(ESI+)：532.3[M+H]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-
Figure BDA0000132784520000333
ppm：10.34(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.33-7.30(m，10H)，7.20(m，1H)，5.00(s，2H)，4.95(s，2H)，4.10(m，1H)，2.96(m，2H)，2.50(s，3H)，1.71-1.27(m，6H)。
S-{5-苄氧基羰基氨基-5-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000341
在配备有磁力搅拌器的100ml烧瓶中，将0.5g S-[5-(4-乙酰基-苯基氨基甲酰基)-5-苄氧基羰基氨基-戊基]-氨基甲酸苄基酯(0.94mmol，1.0eq)溶于15ml氯仿和15ml乙酸乙酯，然后将0.53g溴化铜(2.35mmol，2.5eq)加入到烧瓶中。将深绿色混合物在78℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温，用40ml二氯甲烷稀释并过滤。将滤液用20ml水洗涤并分相。将水相用10ml二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，将其通过用3ml甲苯重结晶而纯化得到350mg浅黄色固体状所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-
Figure BDA0000132784520000342
)ppm：10.39(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.39-7.20(m，10H)，7.13(m，1H)，5.00(s，2H)，4.95(s，2H)，4.81(s，2H)，4.15(m，1H)，2.97(m，2H)，1.62-1.28(m，6H)。
S-{5-苄氧基羰基氨基-5-[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸苄基酯
在配备有磁力搅拌器的50ml烧瓶中，将1.3g S-{5-苄氧基羰基氨基-5-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基氨基甲酰基]-戊基}-氨基甲酸苄基酯(2.13mmol，1.0eq)和569mg 3-[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基氨基]-丙腈(2.24mmol，1.05eq)溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺，然后将441mg碳酸钾(3.19mmol，1.5eq)在室温下加入到烧瓶中。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将其用20ml饱和NH4Cl水溶液稀释。将形成的沉淀物过滤并用水和甲醇充分洗涤，得到1.3g浅黄色固体状所需产物。
以下化合物按照类似于以上所述的方法以游离碱或盐酸盐的形式制备：
Figure BDA0000132784520000352
Figure BDA0000132784520000371
Figure BDA0000132784520000381
Figure BDA0000132784520000391
Figure BDA0000132784520000401
实施例12
[(4-{2-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000132784520000402
向搅拌着的0.06g N-BOC-甘氨酸(CAS 4530-20-5)(0.34mmol；1.2eq.)的1ml N，N’-二甲基甲酰胺溶液中在室温下加入0.16g 2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.43mmol；1.5eq.)和0.1ml三乙胺(0.71mmol；2.5eq.)。在室温下搅拌0.5小时后，加入0.1g 2-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-氨基-苯基)-乙酮(CAS 798577-83-0)(0.28mmol；1eq.)的1ml N，N’-二甲基甲酰胺溶液。将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后将含有0.08g 2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(0.22mmol；0.75eq.)和0.05ml三乙胺(0.35mmol；1.25eq.)的0.03g N-BOC-甘氨酸(0.17mmol；0.6eq.)的0.5ml N，N’-二甲基甲酰胺溶液在室温下加入到反应溶液中。在另外24小时和8小时后再次加入相同的混合物。然后将反应混合物继续搅拌64小时(总反应时间120h)。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，然后用水(10mL)、10％柠檬酸溶液(10mL)、盐水(2x 5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干得到粗产物。
将粗产物进行硅胶柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝1/1至4/1)。将得到的物质用二氯甲烷重结晶得到0.085g白色粉末状所需产物。
MS(ESI+)：492.4[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：10.40(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝7.6Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz；2H)，7.40(m，2H)，7.11(t，J＝6.0Hz)，7.00(s，2H)，6.33(s，2H)，3.79(d，J＝6Hz，2H)，1.41(s，9H)。
2-氨基-N-(4-{2-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-乙酰 胺盐酸盐
Figure BDA0000132784520000411
向搅拌着的0.045g[(4-{2-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.09mmol；1eq.)的0.5ml1，4-二恶烷溶液中在室温下滴加0.11ml 4M HCl的1，4-二恶烷溶液(0.44mmol；5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入5ml二异丙醚并将形成的悬浮液过滤，用二异丙醚洗涤(2x 2mL)并减压干燥得到0.04g粗产物。将粗固体进行MCI凝胶柱色谱，用含有0.05％HCl的水/乙腈混合物(85/15至70/30)洗脱得到橙色粉末状的0.014g所需产物。
MS(ESI+)：392.4[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：11.21(s，1H)，8.29(b r.s.，3H)，8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(m，2H)，7.41(m，2H)，7.1-6.9(m，2H)，6.36(s，2H)，3.95(m，2H)。
实施例13(对比)
4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺
Figure BDA0000132784520000421
向搅拌着的0.5g 4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基胺(CAS 332026-86-5)(2.49mmol；1.0eq.)的冷却至0℃的15ml干燥四氢呋喃溶液中滴加0.075g氢化钠(2.98mmol；1.2eq.)。在0-5℃下搅拌10分钟，将形成的澄清溶液用0.54ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.91mmol；1，17eq.)处理。将反应溶液在0-5℃下搅拌0.5小时，然后用30ml乙酸乙酯稀释。将溶液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将油状残余物用二异丙醚(10mL)研制并减压除去溶剂得到0.78g米白色固体状的所需产物。
MS(ESI+)：332.4[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：8.01(m，2H)，7.65-7.53(m，2H)，7.13(s，2H)，6.22(s，2H)，3.72(t，J＝8.0Hz，2H)，0.96(t，J＝8.0H，2H)，0.01(s，9H)。
({4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000422
向搅拌着的1.42g N-Z-甘氨酸(CAS 1138-80-3)(6.65mmol；2.9eq.)的4ml二氯甲烷悬浮液中在室温下滴加1.23ml 1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(9.17mmol；4eq.)。将形成的澄清溶液搅拌1小时，然后浓缩至干得到相应的无色油状的酰氯。在密封的试管中，将搅拌着的0.8g 4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基胺(2.29mmol；1.0eq.)的冷却至0-5℃的10ml四氢呋喃溶液用0.29g氢化钠(11.5mmol；5eq.)处理，然后用新制备的酰氯的5ml四氢呋喃溶液处理。在加入的终点，除去冰浴并锁住盖帽。将溶液加热至70℃并在该温度下搅拌21小时。将反应混合物冷却至室温，然后用40ml乙酸乙酯稀释。小心地加入水(30mL)并将两层分离。将有机相用盐水洗涤(2x 20mL)，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝5/95至55/45)得到0.57g白色固体状的所需产物。
MS(ESI+)：523.4[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：11.76(s，1H)，8.29(t，J＝5.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53-7.29(m，5H)，6.08(s，2H)，5.08(s，2H)，4.02(J＝5.6Hz，2H)，3.59(t，J＝8.0Hz，2H)，0.84(t，J＝8.0Hz，2H)，0.01(s，9H)。
{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000431
将0.55g({4-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-呋咱-3-基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸苄基酯(1.00mmol；1eq.)在室温下分批滴加到2.75ml三氟乙酸(35.3mmol；35eq.)中。将溶液搅拌1小时，然后减压浓缩至干。将残余物溶于3ml THF。然后加入2ml 8％碳酸氢化水溶液。将形成的两相混合物加热至50℃并剧烈搅拌1.5小时。然后将混合物用10ml乙酸乙酯和5ml水稀释并分离出有机层，用盐水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干得到0.4g白色固体状的所需产物。
MS(ESI+)：393.3[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：11.65(s，1H)，8.26(t，J＝6.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38-7.30(m，7H)，5.10(s，2H)，4.04(d，J＝6.0Hz，2H)。
[4-(2-{2-[4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0000132784520000441
向搅拌着的0.4g{[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-呋咱-3-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸苄基酯(0.97mmol，1eq.)的6ml N，N’-二甲基甲酰胺溶液中在室温下加入0.2g碳酸钾(1.4mmol；1.45eq.)，然后加入0.41g[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(CAS 157014-41-0)(1.16mmol；1.2eq.)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用20ml乙酸乙酯稀释。将溶液用水(2x10mL)和盐水(2x 10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。然后将残余物溶于热乙酸乙酯(2mL)并将溶液置于冰浴中。0.5小时后，将形成的悬浮液过滤并将固体用冷乙酸乙酯(1mL)洗涤得到0.2g白色粉末状所需产物。
MS(ESI+)：660.5[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：11.80(s，1H)，10.35(s，1H)，8.34(t，J＝4.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(m，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.32(m，12H)，6.38(s，2H)，5.23(s，2H)，5.12(s，2H)，4.06(d，J＝4.6Hz，2H)。
2-氨基-N-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基)-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000132784520000451
将含有0.19ml 4M HCl的1，4-二恶烷溶液(0.86mmol；3eq.)的0.2g[4-(2-{2-[4-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸苄基酯(0.29mmol；1eq.)在2ml四氢呋喃和2ml甲醇中的溶液和0.046g 10％Pd/C(0.04mmol；0.14eq.)的混合物在氢气氛下在室温下搅拌7小时。然后将混合物过滤并将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在2ml二氯甲烷/二异丙醚混合物(1/1，v/v)中并将悬浮液过滤。将固体用2ml二异丙醚洗涤并减压干燥得到粗产物。将固体通过MCI凝胶柱色谱纯化(洗脱剂∶水/乙腈＝75/25至65/35，含有0.1％HCl)得到0.02g浅棕色粉末状所需产物。
MS(ESI+)：392.3[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：11.29(s，1H)，8.46(br.s.，3H)，7.95-7.83(m，4H)，7.41(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.22(s，2H)，4.23(m，2H)。
实施例14(对比)
N′-[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-N，N-二甲基-甲脒
Figure BDA0000132784520000461
将0.05ml N，N-二异丙基乙基胺的1ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在-10℃下缓慢加入到116mg(0.3mmol)3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈和459mg(0.3mmol)三氯氧化磷的3ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。加入后将混合物升温至室温并搅拌3天。然后加入饱和氯化铵水溶液并将反应混合物用二氯甲烷萃取。在二氯甲烷相中形成沉淀物。将该沉淀物通过过滤收集，用水和二氯甲烷洗涤并减压干燥。将残余物溶于乙腈并将溶液在0℃下加入到2N氢氧化钠水溶液中。所形成的pH值约是11。将混合物在室温下搅拌1小时。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水和乙腈洗涤并减压干燥得到89mg所需产物。
MS(ESI+)：443.2[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：8.00-7.97(m，3H)，7.91-7.83(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.32(s，2H)，3.69(q，J＝6.5Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.99(s，3H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)。
实施例15(对比)
[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-氨基磺酸钠盐
Figure BDA0000132784520000471
将50μL(0.75mmol)氯磺酸滴加到在冰/乙醇浴中冷却的603μL(7.5mmol)吡啶中。将混合物搅拌1小时后，加入溶于少量吡啶的116mg(0.3mmol)3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈并将混合物在室温下搅拌过夜。加入1N氢氧化钠水溶液至pH10。然后将混合物减压浓缩。将残余物用水处理，通过离心分离得到固体产物(143mg)，然后用水洗涤并减压干燥。
MS(ESI+)：468.1[M+H]。
1H-NMR(DMSO-d6)ppm：8.89(s，1H)，7.90-7.81(m，4H)，7.49-7.37(m，3H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.25(s，2H)，3.69(q，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)。
测试本发明化合物的方法
动力学溶解度的测定：
将化合物(以在100％DMSO中的20mM或10mM储备液的形式提供)在含水缓冲液中以1∶40分别稀释成0.5mM或0.25mM的浓度，残余2.5％DMSO。pH 6.5缓冲液由0.05M 3-(N-吗啉代)-2-羟基丙烷磺酸(MOPSO)构成，用NaOH调节至目标pH。pH 5和pH 3的缓冲液从可购买的浓缩物(
Figure BDA0000132784520000472
Merck)制备。然后将样品在室温下在轻微振荡下保温6小时，然后通过MultiScreen DV板(Durapore亲水性PVDF膜，0.65μm孔径，Millipore)真空过滤。将滤液调节至20％乙腈并通过UV分光镜分析以得到吸附的最大值和相应的波长。将化合物在滤液中的浓度基于标准曲线的线性部分进行计算，该标准曲线利用各样品在补充有20％乙腈的含水缓冲液中的3至5个已知的浓度构成。
所有氨基酸衍生的前药与母体药物相比均表现出提高的水溶性。对于所有前药，最高的溶解度在pH 3下得到。在pH 5和pH 6.5下，赖氨酸前药表现出最高的溶解度。
Figure BDA0000132784520000481
体内药动学研究：
将化合物在静脉内给药于雄性NMRI小鼠后利用Vena saphena筛选法进行体内评价。
将1mg/kg剂量的化合物静脉内推注给药(5mL/kg)。在给药前、静脉内给药后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时的各时间点通过静脉血管穿刺从两只小鼠连续抽取血样(40μL)并收集在涂覆有肝素钠的毛细管中。
将血样称重并将血液在由乙腈/水(80∶20)和内标物构成的300μl停止溶液中终止反应。
将化合物(前药)及其母体药物的血液浓度利用LC-MS/MS分析确定，定量限为4至40ng/mL。
曲线下面积(AUC)的计算
算术平均的血浆/血液浓度利用BLQ(定量的下限)-零值计算，如果需要的话。
平均的AUCinf IV    从时间零点至浓度高于定量限的最后取样时
[ng＊h/mL]         间，静脉内给药的标准化平均值(1mg/kg)的血
                   液浓度-时间曲线下面积
                   将平均的AUCinfIV按照线性梯形法则计算。
在研究中，将小鼠用本发明的前药静脉内处理，然后确定药物的血液浓度。为了对比，还将类似的基于其它天然氨基酸的酰胺前药进行了试验。
AUC值是对于动物与药物的总接触量的测定。
发现赖氨酸、甘氨酸和丙氨酸衍生的前药比基于化学上最密切相关的天然氨基酸的对比前药给出至少高出50％的母体药物的AUC值。在施用本发明的前药后与母体药物接触的这种显著增加是非常令人惊奇的并且是预料不到的。
Figure BDA0000132784520000501
在将实施例14和实施例15静脉内给药于小鼠后，未检测到显著水平 的母体药物3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈。
在异种移植小鼠内的药动学研究
当肿瘤尺寸达到约150mm3+/-10％时，将移植有人结肠癌SW480细胞系的CD-1Nu/Nu雌性小鼠用“母体药物”、即3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈或“实施例1”、即S-2，6-二氨基-己酸[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-酰胺盐酸盐处理。将小鼠(每个化合物33只)用10mg/kg“母体药物“(载体：NMP 6.7％、Solutol HS1510％、Kolidon128.3％的去离子水溶液)或24.5mg/kg“实施例1“(载体：乙酸钠的盐水溶液qs pH 5)静脉内处理(5mL/kg)，一周一次，处理2周。由于在少数动物中体重损失＞10％，所以随后将应用体积减至4mL/kg，从而以剂量为8mg/kg“母体药物”和19.6mg/kg“实施例1”继续给药一周。
第4次应用(第4周)后，在给药之前和给药后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时和24小时从“母体药物”组和“实施例1”组精选三只小鼠/取样点。将血液通过心脏穿刺收集到保持在冰上的K3EDTA试管中，直至在4℃下离心分离。将血浆保存在-20℃下。在尸检时，将肿瘤除去并称重。将肿瘤保存在-20℃下。将血浆和肿瘤样品通过LC-MS/MS分析。将药动学参数利用WinNonLin 5.2计算。所有“实施例1”的结果均代表游离碱。
结果
证明了以其本身或以“实施例1”形式给药的“母体药物”的肿瘤分布。肿瘤浓度已经在给药后5分钟的第一次取样时间检测。肿瘤/血浆比约是1。在肿瘤内没有累积，因为肿瘤内的浓度平行于血浆内的浓度。然而，在施用“实施例1”后，肿瘤与“母体药物”和“实施例1”的接触与药物给药后的接触(T1/2为5.4h)相比几乎长了两倍(半衰期T1/2为8.3和9.6h)。在将8mg/kg“母体药物”静脉内给药于异种移植小鼠之后在血浆和肿瘤组织内的“母体药物”的药动学参数
 血浆   肿瘤
  Cmax(ng/mL)  11000   3210
  AUC最后(ng.h/mL)  44800   45500
  T1/2(h)  3.2   5.4
在将19.6mg/kg“实施例1”静脉内给药于异种移植小鼠之后在血浆和肿瘤组织内的“母体药物”的药动学参数
 血浆   肿瘤
  Cmax(ng/mL)  9290   5680
  AUC最后(ng.h/mL)  47400   56300
  T1/2(h)  6.8   8.3
在将19.6mg/kg“实施例1”静脉内给药于异种移植小鼠之后在血浆和肿瘤组织内的“实施例1”的药动学参数
 血浆   肿瘤
  Cmax(ng/mL)  81900   6010
  AUC最后(ng.h/mL)  21100   29300
  T1/2(h)  5.5   9.6
体内效能研究：
将带有SW480结肠直肠癌的异种移植物的小鼠用于进行试验并且比较以最大可忍受的剂量水平(MTD)静脉内应用实施例1的前药(S-2，6-二氨基-己酸[4-(2-{2-[4-(2-氰基-乙基氨基)-呋咱-3-基]-苯并咪唑-1-基}-乙酰基)-苯基]-酰胺盐酸盐)和相应的“母体药物”(3-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基氨基)-丙腈)的抗癌效能和耐受性。进行效能实验之前，在相同品系的不带有肿瘤的裸小鼠内进行每周一次给药的每种化合物的MTD的测定。在两组中，给药24.5mg/kg前药和10mg/kg母体药物后(以每周一次静脉内推注的形式给予)均在少数动物中引起体重损失＞10％。因此，在带有肿瘤的小鼠中将MTD确定为降低15-20％，得到的剂量为21mg/kg前药和8mg/kg母体药物。将人的结肠直肠癌细胞(SW480)皮下注射(4x106细胞)到4-8-周大的无胸腺裸鼠的后背。通过用两脚规测量肿瘤长度(L)和宽度(l)按照公式(Lxl2)/2测定肿瘤体积。在处理开始前允许肿瘤增大至200mm3(±10％)的体积。将前药和母体药物静脉内给药24天，分别以21mg/kg和8mg/kg给药每周一次，或分别以7.1mg/kg和2.7mg/kg每周给药三次(d1/4/7)(两个方案均表示相同的总周剂量)。每天监控肿瘤体积和体重。
利用一周一次的给药方案(参见图1)，该前药在第24天产生的最终的T/C(治疗组与对照组的肿瘤体积比)为34％(p＜0.001，相对于对照)，与此相比，母体药物的为45％(p＜0.001，相对于对照)。利用每周三次的给药方案(参见图2)，前药产生的最终的T/C(24天)为26％(p＜0.001，相对于对照)，与此相比，母体药物的为54％(p＝0.002，相对于对照)。在所有治疗组中，所观察到的体重的变化是较小的。然而，母体药物组的一个动物(每周3次治疗)在第10天死亡。
前药的每周3次的给药在小鼠的异种移植癌症模型中比相应的母体药物的给药提供了明显更好的效能(p＜0.05)。
图1提供了在利用其中将前药和母体药物分别以21mg/kg和8mg/kg的剂量每周给药一次给药24天的给药方案进行治疗的时间内平均肿瘤体积变化的图形表示，利用相同的给药方案施用适当的载体对照(5ml/kg)。数据点代表平均值+/-SEM(n＝7-8个动物，每只动物均移植一种肿瘤)。
图2提供了在利用其中将前药和母体药物分别以7.1mg/kg和2.7mg/kg的剂量(5ml/kg)每周给药3次(d1/4/7)给药24天的给药方案进行治疗的时间内平均肿瘤体积变化的图形表示，利用相同的给药方案施用适当的载体对照(5ml/kg)。数据点代表平均值+/-SEM(n＝7-8个动物，每只动物均移植一种肿瘤)。
实施例12的前药(本发明)和实施例13的前药(对比)在全血中的前药-药物 转化的对比
方法：
在37℃下向495μL新鲜的肝素化大鼠血液中掺入5μL 1mg/mL被分析物(前药)的DMSO溶液。在t＝0、5、15、30、60和120分钟之后，提取血样并沉淀。由此向50μL血样或掺入前药的血样中加入150μL含内标物的乙腈。将样品离心分离并将20μL上清液注入到HPLC***中以通过LC-MS/MS分析测定化合物的浓度(前药和母体药物)。
为了校准，用浓度为10至10000ng/mL的化合物在新鲜的肝素化大鼠血液中制备标准曲线。因此，向血液中掺料(在198μL新鲜的大鼠血液中掺入2μL DMSO溶液)并如同未知样品那样进行沉淀。
结果：
本发明的前药(实施例12)2-氨基-N-(4-{2-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰基}-苯基)-乙酰胺在120分钟后在大鼠血液中完全转化成其母体药物2-[2-(4-氨基-呋咱-3-基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-氨基-苯基)-乙酮，然而，所述前药的区域异构体2-氨基-N-(4-{1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}-呋咱-3-基)-乙酰胺(实施例13)的转化明显较低(在120分钟后约为74％)。

Claims (21)

1.式(II)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000132784510000011
其中
代表
二价苯残基，其是未取代的或被一个或两个其它的独立地选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、单(低级链烯基)氨基、二(低级链烯基)氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基，其中氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；或者其中两个相邻的取代基可以是亚甲基二氧基；或
二价吡啶残基(Z＝N)，其是未取代的或另外地被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、任选地被一个或两个选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基的取代基所取代的氨基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素；
R1代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；并且
R2代表选自下列的基团：
2.权利要求1的式(II)化合物，其不是盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中
Figure FDA0000132784510000022
代表1，4-亚苯基或下式的基团
Figure FDA0000132784510000023
4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1代表氢或氰基-低级烷基。
5.权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其选自下式的化合物
Figure FDA0000132784510000024
Figure FDA0000132784510000031
6.权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R1是氰基乙基。
7.权利要求5或6所述的化合物，其选自下式的化合物：
8.权利要求2所述的化合物，其具有下式
Figure FDA0000132784510000041
9.权利要求1所述的化合物，它是下式化合物的可药用盐，
Figure FDA0000132784510000042
尤其是盐酸盐。
10.制备权利要求1至9中的任一项所要求的式(II)化合物的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将式(I-II)化合物
Figure FDA0000132784510000051
其中
R1和基团
Figure FDA0000132784510000052
如式(II)中所述；或
包含保护形式的官能团的该化合物的衍生物，
或其盐用式(III)的氨基酸酰化
Figure FDA0000132784510000053
其中
R10选自氢(Gly)、甲基(Ala)和保护的氨基丁基(Lys)，并且
R11是氨基保护基，和
(2)除去所形成的化合物的保护衍生物中的任何保护基以得到式(II)化合物或其盐，并且，如果需要的话，
(3)将得到的式(II)化合物转化成盐或将得到的式(II)化合物的盐转化成式(II)化合物。
11.制备式(II-G)化合物或其盐的方法：
该方法包括如下步骤：
(a)将下式化合物
Figure FDA0000132784510000061
与下式的α-氢基酸衍生物：
保护的氨基酸
在活化剂的存在下且任选地在适宜碱、催化剂或辅助试剂的存在下反应以得到下式化合物：
Figure FDA0000132784510000063
保护的氨基酸
(b)将步骤(a)的产物与溴化剂反应以得到下式的溴化合物：
Figure FDA0000132784510000064
保护的氨基酸
(c)将步骤(b)得到的所述的溴化合物与下式化合物反应：
Figure FDA0000132784510000065
以得到下式化合物：
Figure FDA0000132784510000071
保护的氨基酸
(d)从基团″保护的氨基酸″中除去所存在的任何保护基以得到式(II-G)化合物，并且，任选地，
(e)将所述的式(II-G)化合物转化成其盐，
在该结构式中
R1代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基，
Figure FDA0000132784510000072
代表二价苯残基，其是未取代的或被一个或两个其它的独立地选自下列的取代基所取代：低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、单(低级链烯基)氨基、二(低级链烯基)氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基，其中在氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；或其中两个相邻的取代基可以是亚甲基二氧基；或
二价吡啶残基(Z＝N)，其是未取代的或另外被下列基团取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、任选地被一个或两个选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基的取代基所取代的氨基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素；
R2-G是式
Figure FDA0000132784510000073
氨基酸的基团；
″氨基酸″代表从天然α-氨基酸通过从所述氨基酸的α-碳原子除去羧基所衍生得到的残基；并且
″保护的氨基酸″是指与″氨基酸″相同的氨基酸，但是所述氨基酸的伯氨基以及如果需要的话的其它官能团被保护基所保护。
12.权利要求11所述的方法，其中″氨基酸″代表选自下列的氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
13.权利要求11所述的用于制备权利要求1至9中的任一项所述的化合物的方法。
14.用作药物的权利要求1至9中的任一项所述的化合物。
15.用作用于***性疾病、自身免疫性疾病、移植相关的病状和/或变性疾病的权利要求1至9中的任一项所述的化合物。
16.用于治疗固体肿瘤性疾病的权利要求14或15所述的化合物。
17.包含权利要求1至9中的任一项所要求的式(II)化合物或其可药用盐和可药用的且惰性的载体的药物组合物。
18.权利要求17所述的药物组合物，其是水溶液。
19.权利要求17所述的药物组合物，其在水性载体中是可溶的。
20.权利要求17所述的药物组合物，将其以用于胃肠外给药的组合物形式进行配制。
21.权利要求1至9中的任一项所要求的式(II)化合物或其可药用盐在制备用于***性疾病、自身免疫性疾病、移植相关的病状和/或变性疾病、尤其是用于治疗固体肿瘤性疾病的药物组合物中的应用。
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