CN109836356B - 一种芳甲醚衍生物及其应用 - Google Patents

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CN109836356B CN201711193892.1A CN201711193892A CN109836356B CN 109836356 B CN109836356 B CN 109836356B CN 201711193892 A CN201711193892 A CN 201711193892A CN 109836356 B CN109836356 B CN 109836356B
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Abstract

本发明涉及调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO‑1)的酶活性的化合物，具体的说是一种芳甲醚衍生物及其应用。芳甲醚衍生物为式I所示化合物，本发明提供调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)的酶活性的芳甲醚衍生物，包含所述芳甲醚衍生物的药物组合物和利用本发明的芳甲醚衍生物治疗治疗癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病的用途。

Description

一种芳甲醚衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO-1)的酶活性的化合物，具体的说是一种芳甲醚衍生物及其应用。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)是一种含有血红素的酶，该酶是哺乳动物色氨酸代谢途径中的第一个酶并且是限速酶。IDO催化必需氨基酸色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，并且负责清理人体中的色氨酸。IDO通过降解色氨酸，造成体内色氨酸缺失的微环境，进而导致了癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病等多种与色氨酸缺失密切相关的疾病的发生。因此，寻找基于IDO靶点的高效抑制剂已成为近年来药物开发的研究热点。
Incyte公司CN200980134351与CN200680024326专利中报道了对IDO1酶具有抑制活性的化合物，已分别进入临床三期与二期研究。Newlink Genetics公司CN10354757专利中报道的具有IDO-1抑制活性的化合物也已进入临床二期研究。但现现阶段市场没并未有上市药物，与IDO酶相关的疾病依旧缺乏相关治疗药品及治疗方案。。
发明内容
本发明目的在于提供一种芳甲醚衍生物及其应用。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种芳甲醚衍生物，其特征在于：芳甲醚衍生物为式I所示化合物为：
Figure BDA0001481582040000011
式中
W选自CH2、O或NH；
X选自CH2、O或NH；
M选自N或C；
R1选自H、COOH、CONHR10、CONHSO2R10、COOR10、C1-C12烷基、C2-C12烯基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基；
R2、R3、R4和R5选自H、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C2-C12烯基、卤代C3-C12烯基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基；
R6选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12环烯基、卤代C2-C12烯基、C2-C12炔基、卤代C2-C12炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基、杂芳基C1-C12烷基、芳基C1-C12烷氧基、杂芳基C1-C12烷氧基、芳氧基或杂芳基氧基；
R7和R8可相同或不同的各自选自H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12环烯基、卤代C2-C12烯基、C2-C12炔基、卤代C2-C12炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基、杂芳基C1-C12烷基；
R9选自H、C1-C12烷基、C3-C12环烷基、C3-C12杂环烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C2-C12烯基、C3-C12环烯基、卤代C2-C12烯基、C2-C12炔基、卤代C2-C12炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基、杂芳基C1-C12烷基；
R10选自C1-C12烷基、C3-C12环烷基、卤代C1-C12烷基、卤代C3-C12环烷基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C12烷基、杂芳基C1-C12烷基；
R11选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、卤代C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、卤代C2-C10烯基、C3-C10烯氧基、卤代C3-C10烯氧基、C2-C10炔基、卤代C2-C10炔基、C3-C10炔氧基、卤代C3-C10炔氧基、卤代C1-C10烷硫基、卤代C1-C10烷基羰基、C1-C10烷基氨基、卤代C1-C10烷基氨基、C2-C10二烷基氨基、C1-C10烷基羰基氨基、卤代C1-C10烷基羰基氨基、C1-C10烷基氨基羰基或卤代C1-C10烷基氨基羰基；
或，式I所示化合物的立体异构体、互变异构体或其盐。
优选所述式I中：
W选自NH；
X选自CH2或NH；
M选自C或N；
R1选自COOH、CONHR10、CONHSO2R10、COOR10，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基；
R2选自H；
R3、R4和R5选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基；
R6选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、卤代C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、芳氧基或杂芳基氧基；
R7和R8可相同或不同的各自选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、卤代C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基；
R9选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、卤代C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基；
R10选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C6环烷基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基；
R11选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、卤代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或卤代C1-C6烷基氨基羰基；
或，式I所示化合物的立体异构体、互变异构体或其盐。
进一步优选所述式I中：
W选自NH；
X选自CH2或NH；
M选自C；
R1选自COOH、CONHR10、CONHSO2R10、COOR10、
Figure BDA0001481582040000031
Figure BDA0001481582040000032
R2选自H；
R3、R4和R5选自H、C1-C2烷基、卤代C1-C2烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：苯基、吡啶基；
R6选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C3烷基、芳基C1-C3烷氧基、杂芳基C1-C3烷氧基、芳氧基或杂芳基氧基；
R7和R8可相同或不同的各自选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C3烷基、杂芳基C1-C3烷基；
R9选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、卤代C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C3烷基、杂芳基C1-C3烷基；
R10选自C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C3烷基、卤代C3-C6环烷基，未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基C1-C3烷基、杂芳基C1-C3烷基；
R11选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C2-C6二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、卤代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或卤代C1-C6烷基氨基羰基；
或，式I所示化合物的立体异构体、互变异构体或其盐。
再进一步优选所述式I中：
W选自NH；
X选自CH2或NH；
M选自C；
R1选自COOH、
Figure BDA0001481582040000041
CONHSO2CH3、CONHSO2CF3或COOCH2CH3；
R2选自H；
R3、R4和R5选自H、CH3、CH2CH3或CF3；
R6选自H或卤素；
R7和R8可相同或不同的各自选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；
R9选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基或5-甲基异噁唑基；
R9选自未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、杂芳基；
R11选自H、卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C2-C3烯基、卤代C2-C3烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C3炔基、卤代C2-C3炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷基羰基、C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基氨基、C2-C3二烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基、卤代C1-C3烷基羰基氨基、C1-C3烷基氨基羰基或卤代C1-C3烷基氨基羰基；
或，式I所示化合物的立体异构体、互变异构体及或其盐。
更优选所述式I中：
W选自NH；
X选自CH2或NH；
M选自C；
R1选自COOH、
Figure BDA0001481582040000042
或COOCH2CH3；
R2和R4选自H；
R3和R5选自H或CH3；
R6选自H；
R7和R8相同或不同各自选自正丁基、异丁基或环己基；
R9选自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基或5-甲基异噁唑基；
或，式I所示化合物的立体异构体、互变异构体及或其盐。
上述化合物中，由于碳连接不同的取代基而可以形成立体异构体，包括R型异构体和S型异构体及其任何比例的混合物。
上述式I所示化合物的盐是由与具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐所形式的。具有碱性或酸性化合物为羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。与相关的酸根成盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸、乙酸盐、乳酸盐等常用药用成盐酸根盐，与相关的碱金属和碱土金属成盐可以是钠盐、钾盐、钙盐和锌盐等常用药用成盐碱基盐。
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
卤素：指氟、氯、溴或碘。
烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
环烷基：取代或未取代的含杂原子的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。取代基如甲基、卤素等。
杂环烷基：取代或未取代的含有1个或多个N、O、S杂原子的环状烷基，例如四氢呋喃基、环戊哌啶基。取代基如甲基、卤素等。
卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。
卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。
烷氧基烷基：烷氧基经烷基连接到结构上。如-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3。
卤代烷氧基烷基：烷氧基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。如-CH2OCH2CH2Cl。
烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。
卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。
烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。
卤代烷基氨基：直链或支链烷基氨基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。
卤代烯基：直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三键组成的基团，如2，5-己二炔基。
卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烯氧基：直链或支链烯类，经氧原子键连接到结构上。
卤代烯氧基：直链或支链烯氧基，在这些烯氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
炔氧基：直链或支链炔类，经氧原子键连接到结构上。
卤代炔氧基：直链或支链炔氧基，在这些炔氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烷基羰基：直链或支链烷基经羰基(-CO-)连接到结构上，如乙酰基。
卤代烷基羰基：直链或支链烷基羰基，其烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如三氟乙酰基。
烷氧基羰基：烷氧基经羰基连接到结构上。如-COOCH3，-COOCH2CH3。
卤代烷氧基羰基：烷氧基羰基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如-COOCH2CF3，-COOCH2CH2Cl等。
烷基羰基氨基：如-NHCOCH3，-NHCOC(CH3)3。
烷基氨基羰基：如-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2。
芳基以及芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基和芳氨基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。
杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基等。
杂芳基以及杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基烷氧基等中的杂芳基部分是指含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、苯并恶唑基、吲哚基等。
以下各表分别列举了通式I中各取代基的部分具体取代基，但它们并非仅限于这些取代基，通式I中其他取代基如前所述。
Figure BDA0001481582040000061
式I中W具体取代基为CH2、O或NH；
X具体取代基为CH2、O或NH；
M具体取代基为C或N；
R2、R3、R4和R5具体取代基可相同或不同的选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CF3。
表1-表4分别列举通式I中R6、R1、R7(R8)、R9的部分具体取代基，但它们并非仅限于这些取代基。
表1为R6取代基
Figure BDA0001481582040000062
表2为R1取代基
Figure BDA0001481582040000063
表3为R7(R8)取代基
Figure BDA0001481582040000064
Figure BDA0001481582040000071
表4R9取代基
Figure BDA0001481582040000072
Figure BDA0001481582040000081
本发明化合物可以用表5.1-表5.15中列出的具体式I所示化合物来说明，但并不限定本发明。
下述表中通式I所示化合中
W为NH；
X为NH；
M为C；
R2为H；
R4为H；
R 6为H；
R9为被1-5个R11取代的芳基时，取代基R1、R3、R5、R7、R8和R11为不同的取代基，见表5.1-表5.15，对应化合物由通式为Ⅱ所示，具体化合物为
见表5.1-表5.15。
Figure BDA0001481582040000082
表5.1：
Figure BDA0001481582040000083
Figure BDA0001481582040000091
Figure BDA0001481582040000101
表5.2：
Figure BDA0001481582040000102
Figure BDA0001481582040000111
Figure BDA0001481582040000121
表5.3：
Figure BDA0001481582040000122
Figure BDA0001481582040000131
Figure BDA0001481582040000141
表5.4：
Figure BDA0001481582040000142
Figure BDA0001481582040000151
Figure BDA0001481582040000161
表5.5：
Figure BDA0001481582040000162
Figure BDA0001481582040000171
Figure BDA0001481582040000181
表5.6：
Figure BDA0001481582040000182
Figure BDA0001481582040000191
表5.7：
Figure BDA0001481582040000192
Figure BDA0001481582040000201
Figure BDA0001481582040000211
表5.8：
Figure BDA0001481582040000212
Figure BDA0001481582040000221
Figure BDA0001481582040000231
表5.9：
Figure BDA0001481582040000232
Figure BDA0001481582040000241
Figure BDA0001481582040000251
表5.10：
Figure BDA0001481582040000252
Figure BDA0001481582040000261
Figure BDA0001481582040000271
表5.11：
Figure BDA0001481582040000272
Figure BDA0001481582040000281
Figure BDA0001481582040000291
表512：
Figure BDA0001481582040000292
Figure BDA0001481582040000301
Figure BDA0001481582040000311
表5.13：
Figure BDA0001481582040000312
Figure BDA0001481582040000321
表5.14：
Figure BDA0001481582040000322
Figure BDA0001481582040000331
Figure BDA0001481582040000341
表5.15：
Figure BDA0001481582040000342
Figure BDA0001481582040000351
Figure BDA0001481582040000361
本发明通式I化合物可以按照以下方法制备：
Figure BDA0001481582040000371
在制备方法中市售的卤代芳香化合物1与取代氨基化合物2在碱的作用下反应生成取代氨基硝基芳香化合物3。化合物3通过直接还原或卤代水解获得芳甲醇化合物4。
化合物4与卤代物5反应获得芳甲醚化合物6，化合物6在还原剂作用下得到硝基还原为氨基的化合物7。化合物7与异氰酸酯或和氯甲酸酯化合物8反应生成通式I化合物。
通式I中R1为的不同选取方式为：
1)酯基化合物水解生成羧酸化合物为：
Figure BDA0001481582040000372
2)羧酸化合物与磺酰胺化合物缩合获得磺酰胺酰基化合物为：
Figure BDA0001481582040000373
3)氰基化合物与叠氮化合物反应获得四唑化合物为：
Figure BDA0001481582040000374
其中，上述各反应中：
L选自卤素，选自氟、氯、溴和碘；其他各基团的定义同前。
碱选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。
氰基化合物与叠氮化合物反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。
反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20-100℃。
反应时间为30分钟至20小时，通常1-10小时。
芳甲醚衍生物的应用，所述式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐在作为调节、抑制IDO-1酶活性的制剂中的应用。
所述式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐在作为制备癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病药物中的应用。
在作为有效量的抗病毒剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂时给予式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐可在之前、同时或之后。
所述式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
所述癌症选自结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌或胃癌等。
一种药物组合物，组合物为以上所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐中的一种或几种为活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂混合，其中，活性成分的含量为10-70％。
本发明还包括以上述式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20％的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇(PEG),乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
所涵盖的药剂配伍包括通式I中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。
本发明中式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20％的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。
以上述式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐为活性成份制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、胶囊、乳剂、粉剂、静脉用药小针、大输液、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
具体实施方式
提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
Figure BDA0001481582040000391
在250mL烧瓶中加入3-硝基-4氯苯乙酮10.0克，二异丁胺100mL，加热100℃反应20小时。TLC监测反应完毕后，反应液减压脱溶，残余物用乙酸乙酯300mL溶解，水100mL×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:6)纯化得化合物4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基乙酮，黄色固体11.3克。
实施例2：
Figure BDA0001481582040000392
在500mL烧瓶中加入4-(二异丁基氨基)-3-硝基苯基乙酮10.0克，甲醇150mL，搅拌下分批加入硼氢化钠固体10.0克。加毕，室温搅拌，TLC监测反应完毕后，搅拌下控温20-30℃滴加饱和氯化铵溶液200mL。滴毕，用乙酸乙酯300mL萃取，水100mL×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:5)纯化得化合物1-(4-(二异丁胺基)-3-硝基苯基)-1-乙醇，黄色粘稠液体7.3克。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(q,J＝6.4Hz,1H),2.92(d,J＝7.2Hz,4H),1.91(dt,J＝13.5,6.8Hz,2H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H),0.84(d,J＝6.6Hz,12H).
实施例3：
Figure BDA0001481582040000393
在250mL烧瓶中加入化合物(1-(4-(二异丁胺基)-3-硝基苯基)-1-乙醇3.0克，DMF60mL，室温搅拌下分批加入氢化钠(60％)0.5克，加毕，室温搅拌0.5小时，滴加溴乙酸乙酯1.8克。TLC监测反应完毕后，倒入200mL水中，用乙酸乙酯150mL萃取，水50mL×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:6)纯化得化合物2-((1-(4-(二异丁氨基)-3-硝基苯基)-1-乙氧基)乙酸乙酯，黄色粘稠液体1.9克。
实施例4：
Figure BDA0001481582040000401
在250mL烧瓶中加入化合物(2-((1-(4-(二异丁氨基)-3-硝基苯基)-1-乙氧基)乙酸乙酯1.9克，氯化铵1.3克，锌粉1.6克，乙醇100mL，水20mL，室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完毕后，过滤，滤液减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:10)纯化得化合物2-((1-(4-(二异丁氨基)-3-氨基苯基)-1-乙氧基)乙酸乙酯，淡黄色粘稠液体0.6克。
实施例5：
Figure BDA0001481582040000402
在100mL烧瓶中加入化合物2-((1-(4-(二异丁氨基)-3-氨基苯基)-1-乙氧基)乙酸乙酯0.6克，2,4-二氟苯异氰酸酯0.3克，四氢呋喃30mL，室温搅拌8小时。TLC监测反应完毕后，减压脱溶，，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:5)纯化得化合物2-(1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-4-(二异丁胺基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯(化合物B14)，白色固体0.3克。
1H NMR(600MHz,内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm):8.34(s,1H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(d,J＝5.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.85-6.88(m,2H),6.38(s,1H),4.53(q,J＝6.4Hz,1H),4.20-4.22(m,2H),4.02(d,J＝16.5Hz,1H),3.90(d,J＝16.4Hz,1H),2.58(d,J＝7.2Hz,4H),1.70-1.73(m,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),1.31–1.27(m,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,12H).
实施例6：
Figure BDA0001481582040000403
在100mL烧瓶中加入化合物2-(1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-4-(二异丁胺基)苯基)乙氧基)乙酸乙酯0.3克，乙醇50mL，氢氧化钠3.0克。室温搅拌12小时。TLC监测反应完毕后，减压脱溶，残余物用乙酸乙酯300mL与水100mL溶解，用浓盐酸调pH＝3，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:2)纯化得化合物2-(1-(3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)-4-(二异丁胺基)苯基)乙氧基)乙酸(化合物E14)，白色固体0.10克。
1H NMR(600MHz,内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm):8.36(s,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝5.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.87-6.91(m,2H),6.39(s,1H),4.55(q,J＝6.4Hz,1H),4.05(d,J＝16.5Hz,1H),3.91(d,J＝16.4Hz,1H),2.59(d,J＝7.2Hz,4H),1.71-1.75(m,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,12H).
按照上述记载的方式，仅是将反应物进行替换即可获得通式Ⅰ所示的其他化合物、异构体或盐。
实施例7
化合物X1制备路线如下:
Figure BDA0001481582040000411
化合物X1
Figure BDA0001481582040000412
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂DMSO-d6)δ(ppm):0.83(t,J＝6.9Hz,6H),
1.18-1.26(m,8H),2.49(s,3H),2.74-2.76(m,4H),2.99(s,3H),4.06(s,2H),6.15-6.18(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H).7.01-7.04(m,2H),7.32-7.35(m,2H),7.66(s,1H),9.26(s,1H),12.46(s,1H)。
应用例
对Hela细胞IDO1酶抑制率测试方法与结果：
取生长至对数生长期的人***细胞Hela(购自中国科学院细胞库)，经常规消化后计数，用RPMI1640完全培养基(美国康宁，含10％FBS)调整浓度为1×107个/ml，接种至96孔板中，每孔100ul，孵育24hr。
刺激液配置：人重组IFN-γ(上海生工)按照说明分装后，用RPMI1640完全培养基调整浓度为终浓度的2倍，即100ng/ml；
受试物配置，用DMSO溶解上述实施例制备获得化合物，然后用RPMI1640完全培养基稀释至检测浓度的2倍；
将上述培养Hela细胞的96孔板中培养液弃去，每孔加100ul刺激液和100ul受试物作为实验组；同时设干扰素生长对照组，每组三复孔；实验组和对照组均孵育48hr。
吸取96孔板中培养基180ul加45ul三氯乙酸(30％，W/V)，8000rpm/min，离心5min；取上清加等体积新鲜的4-二甲氨基苯甲醛(2％，W/V)，充分震荡后，酶标仪480nm检测(参见表6)。
测试结果如下表6：
Figure BDA0001481582040000421
由表6数据可见该系列化合物具有出色的IDO1抑制活性，其可单独或与其他相关抗病毒剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂联用治疗与IDO酶相关的疾病。
另外，按照上述制备过程获得通式Ⅰ所示的其他化合物、异构体或盐也具有相应的IDO1抑制活性，其可单独或与其他相关抗病毒剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂联用治疗与IDO酶相关的疾病。

Claims (6)

1.一种芳甲醚衍生物，其特征在于：芳甲醚衍生物为式I所示化合物为：
Figure FDF0000015418990000011
式中
W选自NH；
X选自NH；
M选自CH；
R1选自COOH、COOCH2CH3；
R2、R3、R4选自H；
R5选自CH3；
R6选自H；
R7和R8选自正丁基、异丁基、环己基；
R9选自被2个R11取代的芳基，所述芳基为苯基；
R11选自卤素；
或，式I所示化合物的立体异构体、互变异构体或其盐。
2.权利要求1所述的芳甲醚衍生物的应用，其特征在于：所述式I所示化合物、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备调节、抑制IDO-1酶活性的制剂中的应用。
3.权利要求1所述的芳甲醚衍生物的应用，其特征在于：所述式I所示化合物、或其立体异构体、互变异构体或其盐在制备癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病药物中的应用。
4.权利要求3所述的芳甲醚衍生物的应用，其特征在于：在制备有效量的抗病毒剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂时给予式I所示化合物、及其立体异构体、互变异构体或其盐可在之前、同时或之后。
5.权利要求3或4任意一项所述的芳甲醚衍生物的应用，其特征在于：所述癌症为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、肺癌、卵巢癌、***、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
6.一种药物组合物，其特征在于：组合物为以权利要求1中式I所示化合物、或其立体异构体、互变异构体或其盐中的一种或几种为活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂混合，其中，活性成分的含量为10-70％。
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