CN101312718A - 用于治疗肌肉消瘦的营养药物性组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及选自EGCG、羟基酪醇、白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物的至少一种组分在制造营养药物性组合物中的用途，所述组合物用于预防和治疗动物中，特别是包括人类的哺乳动物中，导致肌肉损耗、肌肉萎缩的肌肉消瘦和其它相关肌肉失调症。

Description

用于治疗肌肉消瘦的营养药物性组合物

本发明涉及营养药物性(nutraceutical)组合物的新型用途，所述组合物包含至少一种选自EGCG、羟基酪醇、白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物的组分作为活性成分。

本发明的组合物特别适用于预防和治疗动物中，特别是包括人类的哺乳动物中，肌肉消瘦(导致肌肉损耗、肌肉萎缩)和其它的相关肌肉失调症。

本文中使用的术语“营养药物性”表示了在营养领域及药物领域应用中的有效性。因此，所述新颖的营养药物性组合物可用作食物和饮料的补充剂，膳食补充剂和作为药物制剂用于经肠的或不经肠的应用，所述制剂可以是固体制剂，例如胶囊或片剂，或是液体制剂，例如溶液或悬浮液。从前文明显可知，术语“营养药物性组合物”也包含含有上述活性成分的食物和饮料。

本文中使用的术语“白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物”包括以下通式所涵盖的化合物

其中，A代表碳碳单键或双键，所述双键可以为反式或顺式，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢、羟基、经醚化的羟基或经酯化的羟基。优选的是A为双键(-CH＝CH-)的化合物I。

经醚化或经酯化的羟基可以衍生自未被取代的或被取代的、具有1至26个碳原子的直链或支链烷基，或衍生自未被取代的或被取代的、具有1至26个碳原子的直链或支链脂族、芳脂族或芳族羧酸。经醚化的羟基进一步可为苷基，经酯化的羟基进一步可为葡糖苷酸或硫酸酯基。其中A为-CH＝CH-的式I化合物的例子为白藜芦醇(R1、R3和R5＝氢，R2、R4和R6＝羟基)；云杉鞣酚(piceatannol)(R3和R5＝氢，R1、R2、R4和R6＝羟基)和丹叶大黄素(R5＝氢，R1，R3，R4和R6＝羟基，和R2＝甲氧基)。其中A为-CH2-CH2-的式I化合物的例子为二氢白藜芦醇(R1、R3和R5＝氢，R2、R4和R6＝羟基)；二氢云杉鞣酚(R3和R5＝氢，R1、R2、R4和R6＝羟基)和tristin(R3和R5＝氢；R2、R4和R6＝羟基和R1＝甲氧基)。这些化合物是公知的、可商购的并且可以根据本领域公知方法得到。

本文中所用的术语“EGCG”包括(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)和/或一种或更多种其衍生物(经酯化形式、配糖物、硫酸酯)。EGCG是发现于绿茶中的主要儿茶素。绿茶对健康的有益效果主要来源于儿茶素。在大鼠中，绿茶儿茶素会减少餐后增重、内脏脂肪质量以及降低甘油三酸酯、血浆瘦素和葡萄糖的水平。还已知茶儿茶酚用于增加小鼠中的能量消耗。已表明茶儿茶酚在人类中用于减轻体重、内脏脂肪质量和降低血浆胆固醇、胰岛素和葡萄糖水平。已表明绿茶提取物显著增加健康男性中的能量消耗和脂肪氧化。而且，已表明在大鼠的棕色脂肪组织中，EGCG刺激代谢活动和氧气消耗。另外，对数种动物进行的研究表明，儿茶素抑制胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇的水平。同样，表儿茶素促进胆固醇和总脂类的***。因此，EGCG刺激生热作用和/或改变脂肪吸收，从而具有减肥作用。

本文中所用的术语“羟基酪醇”包括羟基酪醇和/或一种或更多种其衍生物(经酯化形式、配糖类、硫酸盐)，诸如橄榄苦苷。羟基酪醇或其衍生物或类似物中的一种为单一化合物形式或为经纯化的植物提取物(特别是橄榄提取物)的形式。羟基酪醇是发现于橄榄中的主要多酚。据称羟基酪醇是一种具有最高自由基清除能力的抗氧化剂，其清除能力为栎精的两倍，为表儿茶素的三倍以上。在橄榄的加工过程产生的废水中含有大量羟基酪醇，由该废水可以回收羟基酪醇，从而生成酪醇提取物。羟基酪醇具有与其它多醇相同的健康促进效果：抑制动脉硬化症，促进肠道和呼吸道健康和预防癌症。羟基酪醇还减少了由吸烟所引起的氧化应激。

本发明中所用的术语“衍生物、代谢物及其类似物”涵盖了由白藜芦醇、EGCG和羟基酪醇通过化学反应所衍生的化合物，或具有非常类似结构并且在动物中显示相同或类似药理活性的化合物。

肌肉消瘦的特征在于，肌肉质量逐渐损耗，肌肉(特别是骨骼肌或随意肌以及心肌)变弱并退化。

萎缩和过度肥大发生的过程在各个哺乳动物物种之间是保守的。多种研究表明，在啮齿动物和人类之间，萎缩过程期间所发生的基本分子、细胞和生理过程相同。因此，骨骼肌萎缩的啮齿动物模型被成功用于理解和预测人类的萎缩反应。

肌肉消瘦是由多种原因引起的，并且与各种病理和疾病相关。这些包括，但不限于，由遗传失调症所引起的肌营养不良症，诸如Duchenne氏肌营养不良症、进行性肌营养不良症、Becker型肌营养不良症、Dejerine-Landouzy肌营养不良症、Erb氏肌营养不良症和幼儿神经轴索性肌营养不良症。肌肉消瘦还会源于慢性病和年龄。随着年龄的增长，骨骼肌被纤维组织替代的比例增大了。因此，人类中的正常老化与骨骼肌质量和强度的逐渐降低相关，该病症被称为肌肉减少症，其归因于衰弱并且逐渐恶化。

而且，与年龄相关的失调症，诸如高血压、葡萄糖耐受不良和糖尿病、肥胖症、血脂异常、粥样动脉硬化和心血管疾病，也与肌肉质量的降低相关。

另外，其它病症，诸如癌症、自体免疫性疾病、传染病、HIV感染、AIDS、慢性炎症、关节炎、营养不良、肾病、慢性阻塞性肾病(COPD)、肺气肿、骨软化、慢性下腰痛、末梢神经受损、脊髓受损、化学受损、中枢神经(CNS)受损，与肌肉消瘦相关或可以导致肌肉消瘦。最后，导致肌肉消瘦的病症可以由如下废用性病症引起，诸如长期不活动(由于疾病或诸如受限于轮椅上的残疾)、长期卧床、骨折或外伤。据估计术后卧床引起的骨骼肌损耗为约10％每周。

肌肉消瘦失调症不经治疗可以引起严重的健康后果。

在肌肉消瘦过程中出现的改变会引起身体状态变弱，从而导致身体机能变差和健康状态恶化。

由此，肌肉萎缩可以严重限制患者从固定状态恢复。由于慢性疾病引起的肌肉消瘦可以导致活动性过早损耗，并且增加了疾病的发病率。在已患有与年龄相关的在肌肉功能和质量方面的缺陷的老年人中，由废用性所引起的肌肉消瘦尤其是一个严重的问题，其会导致永久性瘫痪和过早死亡，以及骨折率增加。尽管该病症的临床价值很大，但存在很少的治疗方法用于预防这种病症或使这种病症恢复。

现在惊奇地发现，含有选自如下至少一种组分作为活性成分的组合物可用于预防和治疗动物中，特别是包括人类的哺乳动物中，导致肌肉损耗和萎缩的肌肉消瘦和相关肌肉失调症，所述组分选自：EGCG、羟基酪醇、白藜芦醇和其衍生物、代谢物或类似物。

在本发明的具体实施方式中，营养药物性组合物，除了上述所定义的活性成分以外，还包含至少一种选自如下的类胡萝卜素：β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质、番茄红素和β-隐黄质。

除了哺乳动物和人类以外，本发明特别关心的动物为例如，家畜或宠物，诸如马、单峰骆驼(camels dromedaries)、狗、猫和鸟以及动物园圈养动物。家畜、宠物和动物园动物优选经由食物(例如宠物食品，包括其饮用水)摄入活性成分。

而且，已经发现本发明的组合物对肌肉损耗过程中所涉及到的各种不同关键途径起作用。本发明的组合物使动物模型中的肌肉质量和肌强度增大。

因此，本发明提供了一种用于治疗肌肉消瘦失调症的组合物，所述失调症例如包括肌营养不良症以及由癌症、AIDS、风湿性关节炎、肾衰竭、***、慢性心力衰竭、与年龄相关的肌肉减少症、长期卧床、脊髓伤痛、中风、骨折所引起的肌肉消瘦。本发明还提供了一种用于治疗代谢失调症的方法，所述失调症包括肥胖、糖尿病、高脂血症和骨流失(boneloss)。

在本发明的优选实施方式中，所述组合物包括EGCG和白藜芦醇的组合、羟基酪醇和白藜芦醇的组合、EGCG和番茄红素的组合、EGCG和β-隐黄质的组合或羟基酪醇和番茄红素的组合。而且，可以将多种维生素和矿物补充剂加入本发明的营养药物性组合物中，以得到适当量的在一些膳食中遗失的必须营养。多种维生素和矿物补充剂也可用于疾病的预防并防止由于生活方式造成的营养流失和不足。

在其它实施方式中，本发明的营养药物性组合物包括白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物，以及至少一种选自如下的额外组分：EGCG、羟基酪醇及其衍生物、代谢物或类似物，特别是白藜芦醇和EGCG。组合物中上述白藜芦醇化合物(特别是白藜芦醇)的含量足以为成人(体重约70kg)提供约0.5mg/天至约2000mg/天，优选约5mg/天至约500mg/天的剂量。因此，如果营养药物组合物为食物或饮料，则其中所含的白藜芦醇化合物(特别是白藜芦醇)的量适当为约0.2mg至约500mg每份。如果营养药物组合物为药物配制品，则该配制品可以包括约0.5mg至约500mg每固体剂量单位(例如每颗胶囊或每片药片)，或对于液体配制品可以为约0.5mg日剂量至约2000mg日剂量。优选地，EGCG的使用浓度使得成人(体重约70kg)的日消耗量为10mg/天至2000mg/天。每份食物或饮料适于包含约2mg至约500mg的EGCG。如果营养药物组合物为药物配制品，则该配制品中EGCG的含量为约5mg至约500mg每剂量单位(例如每颗胶囊或每片药片)，或对于液体配制品含量为约10mg日剂量至约2000mg日剂量。

替换EGCG或除了EGCG以外，组合物可以包含羟基酪醇。该组合物中羟基酪醇的含量可以为待服用其的研究对象提供约0.01mg/kg体重至约60mg/kg体重的日剂量。每份食物或饮料适于包含约0.3mg至约1250mg的羟基酪醇。如果营养药物组合物为药物配制品，则该配制品中羟基酪醇的含量为约1mg至约4000mg每剂量单位(例如每颗胶囊或每片药片)，或对于液体配制品含量为约1mg日剂量至约4000mg日剂量。

在类胡萝卜素选自β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质、番茄红素和β-隐黄质的情况下，优选地，这种类胡萝卜素的使用浓度使得包括人(体重约70kg)的动物的日消耗量为0.05mg/天至50mg/天(相当于约0.0007至约0.7mg/kg体重的日剂量)，更优选为0.5mg/天至30mg/天。每份营养药物性组合物优选包含0.05mg至约50mg的类胡萝卜素。如果该组合物为药物配制品，则该组合物中类胡萝卜素的含量优选可以为约0.5mg至约50mg每剂量单位(例如每颗胶囊或每片药片)或液体配制品单位。

本文中所用的术语“份”指成人在一顿饭时间内通常所摄取的食物或饮料的量，例如可以在约100g指约500g的范围内。

上述所定义的组合物的活性成分具有不同的作用机理，因而在预防肌肉损耗、萎缩以及哺乳动物(特别是人类)中的相关肌肉失调症的过程中具有协同作用。

以下实施例进一步说明本发明。

实施例1

喂养C57BLKS/J db/db小鼠(n＝20/组)白藜芦醇、EGCG以及这两种化合物的组合3个月，来测定其对肌肉质量的功效。C57BLKS/J db/db小鼠由于瘦素受体的缺乏患有严重的代谢失调症，并且由于老化患有肌肉质量损耗。肌肉消瘦与慢性代谢紊乱相关。而且，在啮齿动物和人类二者中，通过各种手段所诱导产生的肌肉消瘦在肌肉解剖学、横截面、功能、纤维型转换、收缩蛋白表达和组织学中导致类似变化。另外，已证明数种试剂可用于调节啮齿动物和人类二者中的骨骼肌萎缩症。这些试剂包括合成代谢类固醇、生长激素、胰岛素类生长因子1和β-肾上腺素受体激动剂。因此，啮齿动物模型可用于评估化合物的抑制肌肉消瘦的功效。

雄性db/db小鼠来自Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME，USA)。该实验使用8周大的成年小鼠。将小鼠单个圈养在带有草垫的塑料笼中，并允许其自由获取标准啮齿动物饲料和自来水。控制动物舍的温度(24℃)、湿度(55％)和光照(12小时明-暗循环)。将动物随机分成四组。以与饲料混合的形式施予白藜芦醇和EGCG。玉米纤维素(膳食的1％)作为白藜芦醇和EGCG的载剂以及单独使用时用作安慰剂。第1组摄入安慰剂；第2组摄入含有0.08白藜芦醇的膳食；第3组摄入含有0.08％EGCG的膳食；第4组摄入含有0.08白藜芦醇和0.08％EGCG的膳食。在整个研究过程中测定体重和食物摄取量。治疗3月后，通过核磁共振(NMR)测定肌肉总质量。在整个研究期间，各组之间的食物摄取量没有明显区别。

各个治疗组的体重和肌肉组织重量列于表1中。

表1：治疗3个月后db/db小鼠的体重(BW)、肌肉质量和相对于基线的变化。

在未经治疗的动物中(对照)，肌肉质量降低了2％。相反，在百藜芦醇、EGCG和白藜芦醇+EGCG组中，肌肉质量分别增加了6％，3％和9％。因此，施予白藜芦醇、EGCG和这二者的组合防止了小鼠中的肌肉损耗。白藜芦醇和EGCG的组合使肌肉质量明显增加，比单独使用任意一种单一化合物更有效。

实施例2：药物组合物(采用如下成分通过常规配制过程来制备)

软质明胶胶囊

采用如下成分通过常规配制过程来制备软质明胶胶囊：

活性成分：白藜芦醇10mg，维生素E50mg；

其它成分：甘油、水、明胶、植物油。

硬质明胶胶囊

采用如下成分通过常规配制过程来制备软质明胶胶囊：

活性成分：白藜芦醇5mg，EGCG 100mg，染料木黄酮5mg，维生素E 50mg，维生素K 1mg；

其它成分：填料：乳糖或纤维素或纤维素衍生物，润滑剂(如果需要)：硬脂酸镁(0.5％)

片剂

采用如下成分通过常规配制过程来制备片剂：

活性成分：白藜芦醇5mg，EGCG 50mg，维生素E 20mg；

其它成分：微晶纤维素，二氧化硅(SiO2)，硬脂酸镁，交联羧甲基纤维素钠(cross carmellose sodium)。

实施例3采用如下成分通过常规过程来制备食物：

含有白藜芦醇、EGCG和羟基酪醇的软饮料可以如下制备：

1.1果汁浓缩液和可水溶香味剂    [g]

橙浓缩液

60.3°Brix，5.15％酸度         657.99

柠檬浓缩液

43.5°Brix，32.7％酸度         95.96

橙香味剂，可水溶               3.43

杏香味剂，可水溶               6.71

水                             26.46

1.2色素

β-胡萝卜素10％CWS             0.89

水                             67.65

1.3酸和抗氧化剂

抗坏血酸                       4.11

无水柠檬酸                     0.69

水                             43.18

1.4稳定剂

果胶                           0.20

苯甲酸钠                       2.74

水                             65.60

1.5可油溶香味剂

橙香味剂，可油溶               0.34

蒸馏的橙油                     0.34

1.6活性成分

白藜芦醇、EGCG和羟基酪醇的用量为，5mg白藜芦醇/每份，10mgEGCG/每份和5mg羟基酪醇/每份

将果汁浓缩液和可水溶香味剂进行混合，而不掺入空气。将色素溶于去离子水中。将抗坏血酸和柠檬酸溶于水中。将苯甲酸钠溶于水中。在搅拌过程中加入果胶，并且在沸腾的同时使其溶解。将该溶液冷却。将橙油和可油溶香味剂预混。将1.6中所涉及到的活性成分搅拌加入果汁浓缩混合物(1.1)中。

为了制备软饮料，将1.1至1.6所有部分混合在一起，然后利用Turrax和高压均化仪(P₁＝200bar，p₂＝50bar)均化。

Claims (9)

1.选自EGCG、羟基酪醇、白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物的至少一种组分在制造营养药物性组合物中的用途，所述组合物用于预防和治疗动物中，特别是包括人类的哺乳动物中，导致肌肉损耗、肌肉萎缩的肌肉消瘦和其它相关肌肉失调症。

2.如权利要求1所述的白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物的用途，所述白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物与选自EGCG、羟基酪醇及其衍生物、代谢物或类似物的至少一种额外组分组合。

3.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其中，所述营养性组合物另外包含至少一种选自β-胡萝卜素、叶黄素、玉米黄质、番茄红素和β-隐黄质的类胡萝卜素。

4.如权利要求1所述的白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物的用途，所述白藜芦醇及其衍生物、代谢物或类似物与选自EGCG和羟基酪醇的至少一种额外组分组合。

5.如权利要求1所述的白藜芦醇的用途，所述白藜芦醇与EGCG组合。

6.如权利要求1至5中任意一项所述的用途，其中，所述白藜芦醇的用量足以为待服用其的研究对象提供0.03mg/kg体重至约10mg/kg体重的日剂量；所述EGCG的用量足以为待服用其的研究对象提供约0.1mg/kg体重至约20mg/kg体重的日剂量；所述羟基酪醇的用量足以为待服用其的研究对象提供约0.03mg/kg体重至约10mg/kg体重的日剂量。

7.如权利要求3所述的用途，其中所述类胡萝卜素的用量足以为待服用其的研究对象提供约0.0007mg/kg体重至约0.7mg/kg体重的日剂量。

8.如权利要求1至7中任意一项所述的用途，其中，所述营养药物性组合物为食物或饮料或用于食品或饮料的补充组合物。

9.如权利要求1至7中任意一项所述的用途，其中，所述营养药物性组合物为药物组合物。