CN105451728A - 羟基酪醇及其衍生物的体内吸收促进剂及其利用 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供用于促进羟基酪醇或其衍生物的体内吸收且延长体内滞留时间并使效果持久的方法。本发明者进行了深入研究，结果发现通过组合使用羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物，能够促进羟基酪醇或其衍生物的体内吸收、延长体内滞留时间。

Description

羟基酪醇及其衍生物的体内吸收促进剂及其利用
技术领域
本发明涉及用于促进羟基酪醇及其衍生物的体内吸收性的组合物、羟基酪醇及其衍生物的体内吸收促进剂以及体内滞留时间延长剂，以及利用上述物质的饮食物或医药品。
背景技术
羟基酪醇为橄榄中含有的多酚的一种。已知羟基酪醇具有强的抗氧化活性、抗炎症作用等对生物体有用的生理作用。此外，最近还报道羟基酪醇作为抗老化剂有用(专利文献1)。
然而，存在羟基酪醇的体内吸收性低、生物学利用能低这样的问题。此外，由于羟基酪醇从体内迅速消失，故而还存在体内滞留时间短、效果无法持续这样的问题。
迄今为止，进行了一些用于提高多酚类的体内吸收性或延长体内滞留时间的尝试。例如，报道了通过将作为茶的一个品种的“红富贵”的提取物与儿茶素类同时摄取，能够提高儿茶素类的吸收性及体内滞留时间(专利文献2)。此外，报道了丝氨酸、天冬氨酸、苹果酸、癸酸、月桂酸、西柚果汁、琥珀酸、半胱氨酸、天冬酰胺、异亮氨酸、松醇可促进表没食子儿茶素没食子酸酯的吸收且提高体内滞留时间(专利文献3)。
然而，尚未报道能够提高多酚类中羟基酪醇及其衍生物的体内吸收性且延长体内滞留时间的化合物、组合物的例子。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特表2010-524876号公报
专利文献2日本特开2010-11751号公报
专利文献3日本特开2011-79770号公报
发明内容
考虑到上述现有技术的问题点，本发明的课题在于提供用于促进羟基酪醇及其衍生物的体内吸收且延长体内滞留时间并使效果持久的方法。
本发明者为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现通过组合使用羟基酪醇与具有没食子酰基的化合物，能够促进羟基酪醇的体内吸收且延长体内滞留时间。
即，本发明涉及以下内容：
[1]一种组合物，其特征在于，含有羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。
[2]根据[1]所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体。
[3]根据[2]所述的组合物，其特征在于，所述单体为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
[4]根据[2]所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有没食子酰基的儿茶素类化合物。
[5]根据[4]所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的儿茶素类化合物为包含选自儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯及它们的甲基化物中的至少1种的儿茶素类化合物。
[6]根据[1]所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有黄烷骨架的黄烷类化合物的聚合物，在此至少1个构成单元为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
[7]根据[6]所述的组合物，其特征在于，所述聚合物为低聚原花青素(以下，也简称为“原花青素”或“OPC”)。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物来自葡萄、松、野樱莓、花生、可可、苹果、小豆、罗望子、柿子、绿茶、红茶。
[9]根据[8]所述的组合物，其特征在于，具有没食子酰基的化合物来自葡萄籽提取物。
[10]一种组合物，其特征在于，含有羟基酪醇或其衍生物与葡萄籽提取物。
[11]根据[1]～[9]中任一项所述的组合物，其特征在于，以重量比1：0.1～1：100的量包含羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。
[12]根据[11]所述的组合物，其特征在于，以重量比1：0.1～1：30的量包含羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。
[13]根据[11]或[12]所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体。
[14]根据[11]所述的组合物，其特征在于，以重量比1：1～1：100的量包含羟基酪醇或其衍生物与低聚原花青素。
[15]根据[1]～[9]中任一项所述的组合物，其特征在于，具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，羟基酪醇或其衍生物与没食子酰酯类通过酸解而生成的没食子酸的摩尔比为1：0.1～1：10。
[16]根据[1]～[10]中任一项所述的组合物，其特征在于，以0.01重量％～10重量％的量包含羟基酪醇或其衍生物，以0.1重量％～30重量％的量包含具有没食子酰基的化合物。
[17]根据[1]～[16]中任一项所述的组合物，其特征在于，为饮食物。
[18]根据[1]～[16]中任一项所述的组合物，其特征在于，为医药组合物。
[19]一种羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂，其特征在于，作为有效成分包含具有没食子酰基的化合物。
[20]根据[19]所述的体内吸收促进剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体。
[21]根据[20]所述的体内吸收促进剂，其特征在于，所述单体为在黄烷骨架的3位键合了羟基的黄烷类化合物或在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
[22]根据[20]所述的体内吸收促进剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有没食子酰基的儿茶素类化合物。
[23]根据[22]所述的体内吸收促进剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的儿茶素类化合物为包含选自儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯及它们的甲基化物中的至少1种的儿茶素类化合物。
[24]根据[19]所述的体内吸收促进剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有黄烷骨架的黄烷类化合物的聚合物，在此至少1个构成单元为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
[25]根据[24]所述的体内吸收促进剂，其特征在于，所述聚合物为低聚原花青素。
[26]根据[19]～[25]中任一项所述的体内吸收促进剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物来自葡萄、松、野樱莓、花生、可可、苹果、小豆、罗望子、柿子、绿茶、红茶。
[27]根据[26]所述的体内吸收促进剂，其特征在于，具有没食子酰基的化合物来自葡萄籽提取物。
[28]一种羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂，其特征在于，含有葡萄籽提取物。
[29]根据[19]～[28]中任一项所述的体内吸收促进剂，其特征在于，以0.1重量％～30重量％的量含有具有没食子酰基的化合物。
[30]根据[19]～[29]中任一项所述的体内吸收促进剂，其特征在于，在此具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，将没食子酰酯类换算为通过其酸解而生成的没食子酸的重量时，以0.01重量％～25重量％的量含有没食子酰酯类。
[31]根据[19]～[28]中任一项所述的体内吸收促进剂，其特征在于，在此具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，将没食子酰酯类换算为通过其酸解而生成的没食子酸时，每1克体内吸收促进剂以0.001毫摩尔～1毫摩尔的量含有没食子酰酯类。
[32]根据[25]～[29]中任一项所述的体内吸收促进剂，其特征在于，以0.1～30重量％的量含有低聚原花青素。
[33]一种羟基酪醇或其衍生物的体内滞留时间延长剂，其特征在于，作为有效成分包含具有没食子酰基的化合物。
[34]根据[33]所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体。
[35]根据[34]所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述单体为在黄烷骨架的3位键合了羟基的黄烷类化合物或在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
[36]根据[34]所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有没食子酰基的儿茶素类化合物。
[37]根据[36]所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的儿茶素类化合物为包含选自儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯及它们的甲基化物中的至少1种的儿茶素类化合物。
[38]根据[33]所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有黄烷骨架的黄烷类化合物的聚合物，在此至少1个构成单元在为黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
[39]根据[38]所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述聚合物为低聚原花青素。
[40]根据[33]～[39]中任一项所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物来自葡萄、松、野樱莓、花生、可可、苹果、绿茶、红茶。
[41]根据[40]所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，具有没食子酰基的化合物来自葡萄籽提取物。
[42]一种羟基酪醇或其衍生物的体内滞留时间延长剂，其特征在于，含有葡萄籽提取物。
[43]根据[33]～[42]中任一项所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，以0.1重量％～30重量％的量含有具有没食子酰基的化合物。
[44]根据[33]～[43]中任一项所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，在此具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，将没食子酰酯换算为通过其酸解而生成的没食子酸的重量时，以0.01重量％～25重量％的量含有没食子酰酯。
[45]根据[33]～[43]中任一项所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，在此具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，将没食子酰酯类换算为通过其酸解而生成的没食子酸时，每1克体内吸收促进剂以0.001毫摩尔～1毫摩尔的量含有没食子酰酯类。
[46]根据[38]～[43]中任一项所述的体内滞留时间延长剂，其特征在于，以0.1～30重量％的量含有低聚原花青素。
根据本发明通过组合使用羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物，可提高羟基酪醇或其衍生物的体内吸收性、延长体内滞留时间。
此外，具有没食子酰基的化合物多来自黄烷类等植物，安全性极高。尤其是茶等所包含的儿茶素类具有抗氧化作用、抑制血压上升作用、抑制血糖上升作用、抑制体脂肪蓄积作用、抗菌作用等的生理作用。此外，葡萄、松所包含的低聚原花青素(以下，也简称为“原花青素”或“OPC”)也将具有没食子酰基的黄烷类化合物作为构成单元之一。已知OPC具有抗氧化作用、血流改善作用等。因此，本发明可提供下述医药用组合物、饮食物：不仅能够提高羟基酪醇或其衍生物的体内吸收性、延长体内滞留时间，而且还可期待具有没食子酰基的黄烷化合物的有用的生理作用且安全、可持续摄取。
附图说明
图1为表示羟基酪醇(HT)的体内吸收量(AUC)的图。
图2为表示EGCG对羟基酪醇(HT)血中浓度的经时变化所带来的影响的图。
图3为表示羟基酪醇(HT)的体内吸收量(AUC)的图。
图4为表示羟基酪醇(HT)的血中浓度推移的图。
图5为表示羟基酪醇(HT)的体内吸收量(AUC)的图。
图6为表示羟基酪醇(HT)的体内吸收量(AUC)、HT与没食子酰酯的摩尔比及HT与OPC的重量比的图。在此HT与没食子酰酯的摩尔比以HT的摩尔数与酸解没食子酰酯而生成的没食子酸的摩尔数之比的形式进行计算。
图7为表示羟基酪醇(HT)的血中浓度推移的图。
具体实施方式
本发明涉及含有羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物的组合物以及羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂及体内滞留时间延长剂。
＜羟基酪醇＞
本发明的组合物含有羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。此外，本发明还涉及羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂及体内滞留时间延长剂。
羟基酪醇(3，4-二羟基苯乙醇)为多酚化合物的一种，由以下的结构表示。
本发明可以使用化学合成的羟基酪醇，也可以直接使用富含羟基酪醇的植物原料，还可以使用从橄榄等的植物原料提取的含羟基酪醇提取物，此外，还可以使用将该含羟基酪醇提取物纯化从而提高了羟基酪醇含量的物质。
本发明中还可以使用羟基酪醇的衍生物。作为羟基酪醇衍生物的不受限定的例子，可列举羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、膦酸酯、氨基酸酯这样的酯以及盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、钠盐、钾盐、钙盐及铵盐这样的盐。
化学合成的羟基酪醇例如可从东京化成工业株式会社获得。
此外，还可以使本发明组合物直接含有富含羟基酪醇的植物原料。作为富含羟基酪醇的植物原料，例如可将橄榄的叶、果实、种子、茎等以生的状态使用或者使用将上述物质通过冷冻干燥等干燥后的物质等。还可使用任意品种的橄榄，例如可适合地使用Manzanillo、Lucca、Nevadillo·Blanco、Mission、Picual、Arbequina、Hojiblanca、Cornicabra、Gordal、Moraiolo、Frantoio、Coratina、Leccino等的品种。此外，从橄榄果实榨油的橄榄油也可以作为富含羟基酪醇的植物原料使用。橄榄油可以使用市售的橄榄油，也可以由橄榄通过公知的方法制备。
此外，本发明的组合物中还可以含有从橄榄等的植物原料提取的含羟基酪醇提取物。例如，可使用生的状态或干燥后的所述植物原料，将其直接或通过粗碎机粉碎后由水性溶剂进行提取从而得到含羟基酪醇提取物。此外，还可将市售的橄榄叶提取物作为含羟基酪醇提取物使用。
＜具有没食子酰基的化合物＞
本发明的组合物含有羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。此外，本发明的羟基酪醇的体内吸收促进剂及体内滞留时间延长剂含有具有没食子酰基的化合物。
作为本发明使用的具有没食子酰基的化合物，为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体及具有黄烷骨架的黄烷类化合物的聚合物，在此优选至少1个构成单元为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物的聚合物。在本发明的一个方式中，具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架上具有1个以上羟基的化合物与没食子酸通过缩合反应所得到的没食子酰酯类。换言之，在本发明的一个方式中，具有没食子酰基的化合物为将该化合物通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类。
作为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体的例子，可列举在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物，但并不限定于此。
作为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物的例子，可列举3位具有没食子酰基的黄烷醇类、黄酮醇类、花青苷类、查耳酮类。作为3位具有没食子酰基的黄烷醇类，可列举儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯及它们的甲基化物。其中，可特别优选例示表没食子儿茶素没食子酸酯及它们的甲基化物等的衍生物。
此外，作为具有黄烷骨架的黄烷类化合物的聚合物，即在此至少1个构成单元为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物的聚合物的例子，可列举低聚原花青素。OPC为在葡萄、苹果、可可等的植物中大量包含的多酚的一种，为也可称作“缩合型单宁”或“黄烷-3-醇聚合物”的化合物。通常，OPC的结构以黄烷-3-醇作为构成单元，具有黄烷-3-醇在4-6位或4-8位缩合或聚合的键合方式。这样，OPC是指按照上述键合方式缩合或聚合的二聚体以上的聚合物的总称。
本发明使用的具有没食子酰基的化合物不受其形态、制造方法等的任何限制，例如可适合地使用来自葡萄、松、野樱莓、花生、可可、苹果、小豆、罗望子、柿子、绿茶、红茶等植物的化合物。
具体而言，表没食子儿茶素没食子酸酯例如可通过从绿茶叶进行提取并纯化来制造(日本特开2001-97968号公报等)。此外，还可以使用Teavigo(商标)(DSMNUTRITIONJAPAN株式会社)这样的纯度高的物质。
此外，OPC例如可从葡萄籽提取·纯化来制造(日本特表2009-502825号公报等)。此外，日本特开平10-236943号公报记载了南美弯叶豆(孪叶豆)的提取物中包含聚合度为12的缩合型单宁。
本申请发明的组合物、羟基酪醇的体内吸收促进剂以及体内滞留时间延长剂还可使用包含OPC的葡萄籽提取物本身。此时，如后述的实施例使用的那样，还可使用高浓度含有OPC的市售的葡萄籽提取物。有时候发现市售的葡萄籽提取物产品因批次不同而产品中包含的OPC的没食子酰基的含量有些许变化，但使用任何产品均可达到本发明的效果。
＜含有羟基酪醇与具有没食子酰基的化合物的组合物＞
本发明通过组合羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物，从而提高羟基酪醇或其衍生物的体内吸收性、延长体内滞留时间，可持续且高效发挥其生理活性，通过各个成分的生理作用可实现治疗、健康增进。
本发明的含有羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物的组合物中的羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物的配合量及配合比率只要在可促进羟基酪醇或其衍生物的体内吸收、可持续性发挥生理活性的范围内，就没有特别限制，只要根据组合物的形态、成为对象的病情等的条件及与选择的其他配合成分的关系等来适当选择即可。
例如，本发明的组合物为医药组合物时，在医药组合物中优选含有0.01～10重量％、更优选0.1～5重量％、进一步优选0.1～1重量％的羟基酪醇或其衍生物，且含有0.1～30重量％、更优选0.5～20重量％、进一步优选1～10重量％的具有没食子酰基的化合物。具有没食子酰基的化合物为没食子酰酯类时，在医药组合物中优选含有0.01～10重量％、更优选0.1～5重量％、进一步优选0.1～1重量％的羟基酪醇或其衍生物，将没食子酰酯类换算为通过其酸解而生成的没食子酸的重量，从而含有0.01～10重量％、更优选0.01～5重量％、进一步优选0.01～1重量％。此时，医药组合物中含有的羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物的配合比率没有限制，只要可期待羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进效果及体内滞留时间延长效果，则以重量比计优选为1：0.1以上、更优选1：0.1～1：100、更优选1：0.1～1：30、进一步优选1：1～1：25。例如，本发明的医药组合物可为以重量比1：0.1～1：100的量包含羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物的组合物。此外，本发明的医药组合物可为以重量比1：0.1～1：30的量包含羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物的组合物。此外，本发明的医药组合物可为以重量比1：1～1：100的量包含羟基酪醇或其衍生物与低聚原花青素的组合物。
进而，医药组合物中含有的羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物优选以将相对于羟基酪醇的摩尔数的具有没食子酰基的化合物酸解而生成的没食子酸的摩尔数之比进行计算的摩尔比为1：0.1以上、更优选1：0.1～1：10、进一步优选1：0.1～1：5。作为具有没食子酰基的化合物，例如使用表没食子儿茶素没食子酸酯这样的儿茶素类时，医药组合物中含有的羟基酪醇或其衍生物与儿茶素类的量以将相对于羟基酪醇的摩尔数的儿茶素类酸解而生成的没食子酸的摩尔数之比计，优选1：0.1以上的比例、更优选1：0.1～1：10、进一步优选1：0.1～1：5。
进而，本发明的医药组合物能够以优选0.1～30重量、更优选0.5～20重量％、进一步优选1～10重量％的量含有OPC。
欧洲食品***(EFSA)报道为了得到羟基酪醇或其衍生物的生理作用，羟基酪醇或其衍生物的摄取量通常为成人每一天摄取5mg有用。因此，作为羟基酪醇或其衍生物的配合量，优选在本发明的组合物中配合为成人可每一天摄取5～10mg左右。
这样，本发明的组合物可促进羟基酪醇或其衍生物的体内吸收且延长体内滞留时间。如实施例1、2、3、4所示的那样，该效果可通过测定羟基酪醇或其衍生物的血中浓度来确认。
在以下的实施例中进行详细说明，发明者确认通过以50mg/kg羟基酪醇给药(动物模型的每1kg体重的羟基酪醇的量(mg))以外还以150mg/kg表没食子儿茶素没食子酸酯给药，与单独给予羟基酪醇的情况相比，羟基酪醇的体内吸收性显著增强。此外，确认同时摄取表没食子儿茶素没食子酸酯时，不仅吸收量，有关吸收速度也显示出独特的吸收曲线。即，与单独摄取羟基酪醇的情况相比，同时摄取EGCG时，血中浓度的峰值延迟，其后也可维持高的血中浓度。此外，同时摄取不具有没食子酰基的表没食子儿茶素时无法得到同样的结果，由此认为表没食子儿茶素没食子酸酯的结构中的没食子酰基与本结果有关。由此认为，具有没食子酰基的化合物使羟基酪醇的体内吸收性提高，尤其是与EGCG为同样的儿茶素类且具有类似结构的表儿茶素没食子酸酯(ECG)、没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)、儿茶素没食子酸酯(CG)也可同样地用于本发明。通过使用本发明的体内吸收促进剂，可使羟基酪醇的血中浓度维持一定时间，长时间持续发挥羟基酪醇的效果。此外，发明者确认通过给予大鼠30mg/kg羟基酪醇以外给予500mg/kg市售的葡萄籽提取物，与单独给予羟基酪醇的情况相比，0-6小时内的羟基酪醇的体内吸收性显著增强。此外，同时摄取葡萄籽提取物时，即使在单独摄取羟基酪醇时几乎从血中检测不到的给药2、3小时后，也可在血中检测到羟基酪醇并维持其浓度。
进而，发明者确认通过给予大鼠30mg/kg羟基酪醇以外给予150mg/kg、250mg/kg与上述相同的葡萄籽提取物，与单独给予羟基酪醇的情况相比，0-6小时内的羟基酪醇的体内吸收性增强。
进而，发明者确认通过给予大鼠30mg/kg羟基酪醇以外，给予150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg及750mg/kg与上述相同的葡萄籽提取物，与单独给予羟基酪醇的情况相比，0-6小时内的羟基酪醇的体内吸收性增强。
＜羟基酪醇的体内吸收促进剂或体内滞留时间延长剂＞
如上所述，通过组合羟基酪醇与富含表没食子儿茶素没食子酸酯或OPC的葡萄籽提取物等具有没食子酰基的化合物，羟基酪醇的体内吸收性增强。此外，通过组合羟基酪醇与富含表没食子儿茶素没食子酸酯或OPC的葡萄籽提取物等具有没食子酰基的化合物，羟基酪醇的体内滞留时间延长。因此，本发明可作为羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂利用。本发明中的羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进作用意味着使羟基酪醇或其衍生物的体内吸收量与单独给予羟基酪醇或其衍生物的情况相比增加的作用，其作用的具体例子可列举羟基酪醇或其衍生物的AUC(血中浓度-时间曲线下面积，areaunderthebloodconcentration-timecurve)的增加作用。此外，本发明中的羟基酪醇或其衍生物的体内滞留时间延长作用意味着使羟基酪醇或其衍生物在体内不分解·代谢而可存在的时间与单独给予羟基酪醇或其衍生物的情况相比延长的作用，其作用的具体例子可列举血中羟基酪醇浓度或血中羟基酪醇衍生物浓度的持续作用。羟基酪醇或其衍生物的AUC增加作用及血中浓度持续作用可使用本领域技术人员公知的方法通过测定羟基酪醇或其衍生物的血中浓度来评价。
本发明的羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂或体内滞留时间延长促进剂优选以0.1～30重量％、更优选0.5～20重量％、进一步优选1～10重量％的量含有具有没食子酰基的化合物。
此外，本发明的羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂或体内滞留时间延长促进剂的具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类时，将没食子酰酯类换算成通过其酸解而生成的没食子酸的重量时，优选以0.01～25重量％、优选0.01～10重量％、进一步优选0.01～1重量％的量含有没食子酰酯类。此外，本发明的羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂或体内滞留时间延长促进剂的具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类时，将没食子酰酯类换算成通过其酸解而生成的没食子酸时，优选每1克体内吸收促进剂以0.01毫摩尔～1毫摩尔的量、更优选0.05毫摩尔～0.5毫摩尔的量、进一步优选0.05毫摩尔～0.3毫摩尔的量含有没食子酰酯类。
进而，本发明的羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂或体内滞留时间延长促进剂的具有没食子酰基的化合物为OPC时，优选以0.1～30重量％、更优选0.5～20重量％、进一步优选1～10重量％的量含有OPC。
将本发明的羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂或体内滞留时间延长促进剂例如制成医药品时，可与药学上允许的基材、载体一同制剂化并作为医药组合物提供。只要在药学上允许的限度内，在该医药组合物中除基材、载体以外，还可任意配合粘合剂、崩解剂、缓冲剂、保存剂、保湿剂、抗菌剂、防腐剂、香料、表面活性剂、稳定剂、助溶剂等任意添加剂。此外，给药形式可为经口给药，也能够以注射剂等的形式给药，只要适当使用作为适于各种给药的制剂而公知的形式即可。例如，适于经口给药的制剂中包括片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶解剂、悬浮液剂、糖浆剂等，但并不限定于此。
实施例
通过以下实施例更为详细地说明本发明，但本发明的范围并不限定于此。本领域技术人员可对本发明进行各种变更、修饰来使用，它们也包括在本发明的范围内。
实施例1：研究具有没食子酰基的化合物中EGCG对羟基酪醇的体内吸收性带来的影响。同时也研究不具有没食子酰基的EGC对羟基酪醇的体内吸收性带来的影响，通过与对照、EGCG的结果进行对比，研究没食子酰基是否与羟基酪醇的体内吸收性有关。
从株式会社OrientalBioService购买SD(IGS)系雄性大鼠(5周龄)，并在试验环境下进行1周适应性培养后，选择显示顺利发育的动物供于试验。将禁食过夜的大鼠分为3组，每组4或5只，使用导管经口给药，第1组(对照)为蒸馏水5mL/kg及市售的羟基酪醇的蒸馏水溶液50mg/5mL/kg、第2组为EGC蒸馏水溶液100mg/5mL/kg及羟基酪醇的蒸馏水溶液50mg/5mL/kg、第3组为EGCG蒸馏水溶液150mg/5mL/kg及羟基酪醇的蒸馏水溶液50mg/5mL/kg。给药前以及在给药开始的0.25、0.5、1、3、6小时后由尾静脉用肝素采血管采集血液，通过离心分离操作(8000rpm、10分钟)得到血浆样品。将所得到的血浆进行去共轭处理及除蛋白处理，并将所得到的上清进行减压浓缩且再溶解于20％乙腈，将其用过滤器过滤，并将所得到的溶液用HPLC分析且算出峰面积，据此对羟基酪醇进行定量。且，在本实施例中，使用市售的EGCG(EGCG纯度94％)。HPLC条件如下所示。
色谱柱：X-bridgeC18(3.5μm、2.1×150mm、Waters制)
流动相:A；0.1％醋酸水溶液、B；0.1％醋酸/90％乙腈水溶液
流速：0.25mL/分钟
梯度程序：
羟基酪醇的体内吸收量(AUC)如图1所示。单独给予羟基酪醇的对照的AUC为12.05μg/mL*hr，相对于此，同时摄取EGCG蒸馏水溶液150mg/5mL/kg时，羟基酪醇的AUC上升至16.63μg/mL*hr。且，在此给予的羟基酪醇与EGCG中的没食子酸的摩尔比为1：1。
另一方面，显示出同时摄取EGC蒸馏水溶液100mg/5mL/kg时的AUC为12.13μg/mL*hr，与对照的AUC为几乎相同的值，不具有没食子酰基的EGC不影响羟基酪醇的吸收性。
图2表示羟基酪醇的血中浓度推移。同时摄取EGCG时，显示出独特的吸收曲线。即，单独摄取羟基酪醇时，羟基酪醇的血中浓度在给药后18分钟达到峰值且其后迅速减少，相对于此，同时摄取EGCG时，在给药后30分钟血中浓度达到峰值且其后也可维持高的血中浓度。
另一方面，同时摄取EGC时的吸收曲线与对照几乎没有变化。
以上的结果表明，同时摄取羟基酪醇与EGCG时，羟基酪醇的体内吸收性提高，体内滞留时间延长。此外，对于EGC而言未发现同样的作用，由此认为EGCG结构中的没食子酰基与羟基酪醇的体内吸收性提高有关。由此认为具有没食子酰基的化合物使羟基酪醇的体内吸收性提高，也可同样地使用与EGCG为同样的儿茶素类且具有类似结构的ECG、GCG、CG。
实施例2：研究OPC对羟基酪醇的体内吸收性带来的影响。
从株式会社OrientalBioService购买SD(IGS)系雄性大鼠(9周龄)，并在试验环境下进行1周适应性培养后，选择显示顺利发育的动物供于试验。将禁食过夜的大鼠分为2组，每组5或6只，使用导管经口给药，第1组(对照)为羟基酪醇的蒸馏水溶液30mg/5mL/kg、第2组为羟基酪醇30mg/kg与葡萄籽提取物500mg/kg的蒸馏水溶液5mL/kg。给药前以及在给药开始的0.25、0.5、1、2、3、6小时后由尾静脉用肝素采血管采集血液，通过离心分离操作(8000rpm、10分钟)得到血浆样品。将所得到的血浆进行去共轭处理及除蛋白处理，并将所得到的上清进行减压浓缩且再溶解于20％乙腈，将其用过滤器过滤，并将所得到的溶液用LC/MS/MS分析且使用内标法对羟基酪醇进行定量。
高效液相色谱分析条件
内标物质(I.S.)：3-(4-羟苯基)-1-丙醇
色谱柱：CAPCELLPAK,AQ,C18(3.0μm、2.0×100mm、SHISEIDO制)
流动相：A；0.1％醋酸水溶液、B；0.1％醋酸/90％乙腈水溶液
流速：0.25mL/分钟
梯度程序：
MS条件
离子化法：ESI
IS：-4500V
TEM：600℃
GS1：60psi
GS2：80psi
CUR：50psi
CAD：7
检测：负离子MRM
[表1]
分析时间：20分钟
羟基酪醇的体内吸收量(AUC)如图3所示，羟基酪醇的血中浓度推移如图4所示。单独给予羟基酪醇的对照0-6小时内的AUC为6.21μg/mL*hr，相对于此，同时摄取羟基酪醇与葡萄籽提取物的蒸馏水溶液时，0-6小时内的羟基酪醇的AUC上升至12.06μg/mL*hr。
以上结果表明同时摄取羟基酪醇与OPC时，羟基酪醇的体内吸收性提高。
实施例3：验证即使降低葡萄籽提取物的用量，是否也与实施例2同样地发现羟基酪醇的体内吸收促进效果。
从株式会社OrientalBioService购买SD(IGS)系雄性大鼠(9.5周龄)，并在试验环境下进行2周适应性培养后，选择显示顺利发育的动物供于试验。将禁食过夜的大鼠分为3组，每组4只，使用导管经口给药，第1组(对照)为羟基酪醇的蒸馏水溶液30mg/5mL/kg、第2组为羟基酪醇30mg/kg与葡萄籽提取物150mg/kg的蒸馏水溶液5mL/kg、第3组为羟基酪醇30mg/kg与葡萄籽提取物250mg/kg的蒸馏水溶液5mL/kg。给药前以及在给药开始的0.25、0.5、1、2、3、6小时后由尾静脉用肝素采血管采集血液，通过离心分离操作(8000rpm、10分钟)得到血浆样品。使用的葡萄籽提取物为与实施例2相同的制造商的市售品。将所得到的血浆进行去共轭处理及除蛋白处理，并将所得到的上清进行减压浓缩且再溶解于20％乙腈，将其用过滤器过滤，并将所得到的溶液用LC/MS/MS分析且使用内标法对羟基酪醇进行定量。LC条件及MS条件通过与实施例2同样的条件进行。
羟基酪醇的体内吸收量(AUC)如图5所示。单独给予羟基酪醇的对照0-6小时内的AUC为8.64μg/mL*hr，相对于此，同时摄取羟基酪醇与葡萄籽提取物150mg/kg、250mg/kg的蒸馏水溶液时，0-6小时内的羟基酪醇的AUC分别上升至13.41、17.52μg/mL*hr。以上结果表明即使以150mg/kg及250mg/kg的用量给予葡萄籽提取物，羟基酪醇的体内吸收性也提高。
实施例4：验证即使将实施例2及3的研究置于相同的实验体系内，并进一步提高葡萄籽提取物的用量，是否也能同样地发现羟基酪醇的体内吸收促进效果。用于本研究的葡萄籽提取物中包含二聚体以上的OPC，OPC纯度换算成原花青素B1为约76.6％。将算出方法记载于实施例5。此外，将葡萄籽提取物中所包含的没食子酰基的量作为没食子酰酯体的量进行测定时，为约2.2重量％。将算出方法记载于实施例6。
从株式会社OrientalBioService购买SD(IGS)系雄性大鼠(8周龄)，并在试验环境下进行1周适应性培养后，选择显示顺利发育的动物供于试验。将禁食过夜的大鼠分为5组，每组4只(第5组为2只)，使用导管经口给药，第1组(对照)为羟基酪醇的蒸馏水溶液30mg/5mL/kg、第2组为羟基酪醇30mg/kg与葡萄籽提取物150mg/kg的蒸馏水溶液5mL/kg、第3组为羟基酪醇30mg/kg与葡萄籽提取物250mg/kg的蒸馏水溶液5mL/kg、第4组为羟基酪醇30mg/kg与葡萄籽提取物500mg/kg的蒸馏水溶液5mL/kg、第5组为羟基酪醇30mg/kg与葡萄籽提取物750mg/kg的蒸馏水溶液5mL/kg。给药前以及在给药开始的0.25、0.5、1、2、3、6、8小时后由尾静脉用肝素采血管采集血液，通过离心分离操作(8000rpm、10分钟)得到血浆样品。
将所得到的血浆进行去共轭处理及除蛋白处理，并将所得到的上清进行减压浓缩且再溶解于20％乙腈，将其用过滤器过滤，并将所得到的溶液用LC/MS/MS分析且使用内标法对羟基酪醇进行定量。LC条件及MS条件通过与实施例2同样的条件进行。
羟基酪醇的体内吸收量(AUC)如图6所示。单独给予羟基酪醇的对照0-6小时内的AUC为7.36μg/mL*hr，相对于此，同时摄取羟基酪醇与葡萄籽提取物150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、750mg/kg的蒸馏水溶液时，0-6小时内的羟基酪醇的AUC分别上升至9.89、9.68、11.22、12.86μg/mL*hr。以上结果表明以150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg及750mg/kg的用量给予葡萄籽提取物时，羟基酪醇的体内吸收性提高。此时的葡萄籽提取物中(150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、750mg/kg)的没食子酰酯量分别为3.3mg/kg、5.5mg/kg、11mg/kg、16.5mg/kg，HT与没食子酰酯的摩尔比为1：0.1、1：0.17、1：0.34、1：0.51。此外，此时的葡萄籽提取物150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、750mg/kg中的OPC量分别为114.9mg/kg、191.5mg/kg、383mg/kg、574.5mg/kg，HT与OPC的重量比为1：3.83、1：6.38、1：12.77、1：19.15。
此外，羟基酪醇(HT)的血中浓度推移如图7所示。显示出同时摄取羟基酪醇与葡萄籽提取物时，羟基酪醇的体内吸收性提高且体内滞留时间延长。
实施例5：葡萄籽提取物中的低聚原花青素纯度的测定方法。
来自葡萄籽提取物的低聚原花青素纯度依据日本专利第4659407号公报所示的方法求得。具体而言，通过以下的方法求得纯度。
首先，在1.0mg上述制备例所制备的葡萄籽提取物中加入1.0mL的0.6N盐酸/丁醇，使其于90℃反应2小时，将低聚原花青素类分解为花青素。关于所得到的反应溶液，用后述的高效液相色谱的分析条件进行分析，将反应溶液中所包含的花青素量进行定量后，根据以下所示的计算式算出低聚原花青素纯度。此外，标准物质使用原花青素B-1(PB-1、Funakoshi株式会社：NIU-N210)。
高效液相色谱分析条件
检测波长：520nm
色谱柱：YMC-PackODSA-312(商品名、YMC株式会社制)
溶剂：水：甲醇：醋酸＝67.5：17.5：15.0(体积比)
柱温：40℃
流速：1.0mL/分钟
低聚原花青素纯度计算式
使用该式算出实施例4使用的葡萄籽提取物中的低聚原花青素纯度时，为约76.6％。
实施例6：葡萄籽提取物中的没食子酰酯量的测定方法
在螺口试管中加入0.5ml用蒸馏水将葡萄籽提取物调整为4mg/ml的溶液、0.5ml的10％硫酸水溶液(v/v)并搅拌，旋盖后于90℃进行14小时处理。冷却后在0.5ml反应溶液中加入0.5ml相同量的二甲基亚砜，搅拌后用后述的高效液相色谱的分析条件进行分析，测定没食子酰酯量。
高效液相色谱分析条件
检测波长：280nm
色谱柱：DevelosilC30(野村化学株式会社制)
溶剂A：含0.05％三氟乙酸的水溶液
溶剂B：含0.05％三氟乙酸的90％乙腈水溶液
梯度：
溶剂B：6％(0分钟)-6％(5分钟)-17％(11分钟)-19％(21分钟)-88％(22分钟)-88％(35分钟)
柱温：40℃
流速：1.0mL/分钟
根据以下所示的计算式算出没食子酰酯体的浓度。
没食子酰酯量的算出计算式
反应后的没食子酸量－反应前的没食子酸量＝没食子酰酯量
实施例4使用的葡萄籽提取物中的反应后的没食子酸量为28μg/mg，反应前的没食子酸量为5.9μg/mg。据此，葡萄籽提取物中的没食子酰酯量为22.1μg/mg，葡萄籽提取物的约2.2％为没食子酰酯。
产业上的可利用性
本发明对提高对于生物体而言具有有用作用的羟基酪醇的体内利用率有用。此外，在对炎症性疾病等的疾病或抗衰老有用的饮食物或医药品的制造或开发中有用。

Claims (32)

1.一种组合物，其特征在于，含有羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述单体为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有没食子酰基的儿茶素类化合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的儿茶素类化合物为包含选自儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯及它们的甲基化物中的至少1种的儿茶素类化合物。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有黄烷骨架的黄烷类化合物的聚合物，在此至少1个构成单元为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述聚合物为低聚原花青素。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物来自葡萄、松、野樱莓、花生、可可、苹果、小豆、罗望子、柿子、绿茶、红茶。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，具有没食子酰基的化合物来自葡萄籽提取物。
10.一种组合物，其特征在于，含有羟基酪醇或其衍生物与葡萄籽提取物。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，以重量比1：0.1～1：100的量包含羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，以重量比1：0.1～1：30的量包含羟基酪醇或其衍生物与具有没食子酰基的化合物。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体。
14.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，以重量比1：1～1：100的量包含羟基酪醇或其衍生物与低聚原花青素。
15.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，羟基酪醇或其衍生物与没食子酰酯类通过酸解而生成的没食子酸的摩尔比为1：0.1～1：10。
16.根据权利要求1～10中任一项所述的组合物，其特征在于，以0.01重量％～10重量％的量包含羟基酪醇或其衍生物，以0.1重量％～30重量％的量包含具有没食子酰基的化合物。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的组合物，其特征在于，为饮食物。
18.根据权利要求1～16中任一项所述的组合物，其特征在于，为医药组合物。
19.一种羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，作为有效成分包含具有没食子酰基的化合物。
20.根据权利要求19所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为在黄烷骨架中具有1个以上没食子酰基的黄烷类化合物的单体。
21.根据权利要求20所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述单体为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
22.根据权利要求20所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有没食子酰基的儿茶素类化合物。
23.根据权利要求22所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的儿茶素类化合物包含选自儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯及它们的甲基化物中的至少1种的儿茶素类化合物。
24.根据权利要求19所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物为具有黄烷骨架的黄烷类化合物的聚合物，在此至少1个构成单元为在黄烷骨架的3位键合了没食子酰基的黄烷类化合物。
25.根据权利要求24所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述聚合物为低聚原花青素。
26.根据权利要求19～25中任一项所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，所述具有没食子酰基的化合物来自葡萄、松、野樱莓、花生、可可、苹果、小豆、罗望子、柿子、绿茶、红茶。
27.根据权利要求26所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，具有没食子酰基的化合物来自葡萄籽提取物。
28.一种羟基酪醇或其衍生物的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，含有葡萄籽提取物。
29.根据权利要求19～28中任一项所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，以0.1重量％～30重量％的量含有具有没食子酰基的化合物。
30.根据权利要求19～29中任一项所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，在此具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，将没食子酰酯类换算为通过其酸解而生成的没食子酸的重量时，以0.01重量％～25重量％的量含有没食子酰酯类。
31.根据权利要求19～28中任一项所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，在此具有没食子酰基的化合物为通过酸解而生成没食子酸的没食子酰酯类，将没食子酰酯类换算为通过其酸解而生成的没食子酸时，每1克体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂以0.001毫摩尔～1毫摩尔的量含有没食子酰酯类。
32.根据权利要求25～29中任一项所述的体内吸收促进剂及/或体内滞留时间延长剂，其特征在于，以0.1～30重量％的量含有低聚原花青素。
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