CN103169695A - α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍在防治肌萎缩发生中的应用 - Google Patents
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Abstract
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍在防治肌萎缩发生中的应用,α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇以恰当比例配伍,能够促进肌肉中线粒体的生成,抑制线粒体的丢失,改善肌肉功能,从而有效抑制肌萎缩发生过程中肌纤维的萎缩,并促进肌萎缩康复过程中肌纤维的生长;能够有效改善由肌萎缩引起的运动功能下降及促进肌萎缩康复过程中运动功能的改善。
Description
技术领域
本发明涉及生物学和医药学领域,特别涉及α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍在防治肌萎缩发生中的应用。
背景技术
骨骼肌萎缩是指骨骼肌出现的质量减少或功能丧失等病理性改变,主要包括由肌肉使用减少引起的废用性肌萎缩和由参与肌肉控制的神经受损引起的神经源性肌萎缩。肌萎缩主要表现为肌肉蛋白含量降低,肌纤维直径变小,肌肉力量和抗疲劳强度的下降等。
肌萎缩的防治除了去除引发肌萎缩的原发性病因外,目前主要通过适当的运动训练,给予肌肉负荷,延缓肌萎缩发生。但是基于个体病理状态和条件限制(如空间飞行),运动训练方案往往得不到有效开展。因此,采用恰当的营养或药物干预以缓解肌萎缩发生或促进肌萎缩的康复过程成为防治肌萎缩的重要策略之一。但是,目前尚未见能够有效防治肌萎缩的营养干预措施或药物。
已有的研究发现,大多数单一成分的营养素作用有限甚至无效,包括乙酰左旋肉碱及辅酶Q10等。其中乙酰左旋肉碱能够促进肌肉中线粒体生成相关基因的表达,增加比目鱼肌中I型纤维的数量(参考文献1:Cassano,P.et al.Acetyl-L-carnitine feeding to unloaded rats triggers in soleus muscle the coordinated expression of genes involved in mitochondrial biogenesis.Biochimica et Biophysica A cta(BBA)-Bioenergetics1757,1421-1428(2006)),但并未见明显的抑制肌萎缩的效果(参考文献2:Cassano,P.et al.Muscle unloading potentiates the effects of acetyl‐L‐canitine on the slow oxidative muscle phenotype.BioFactors36,70-77(2010))。在补充辅酶Q10与其他抗氧化剂时,也不能达到抑制肌萎缩和改善肌肉功能的效果。(参考文献2:Koesterer,T.,Dodd,S.L.& Powers,S.Increased antioxidant capacity does not attenuate muscle atrophy caused by unweighting.Journal of Applied Physiology93,1959(2002))提示单一成分的营养素在对抗肌萎缩过程中的局限性。
发明内容
为了克服现有技术治疗肌萎缩方法存在的不足,本发明的目的在于提出新的防治肌萎缩发生的药物作用靶点——线粒体,依据我们前期建立并论证的线粒体靶向营养素理论,采用α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇,以恰当比例形成配伍,协同改善线粒体功能,通过正常饮食的情况下摄入有效的天然营养素-α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍,改善肌肉功能,达到抑制肌萎缩症状以及促进肌萎缩症状康复过程的目的。
人体摄入的α-硫辛酸主要来源于食物中的蔬菜和水果;乙酰左旋肉碱是主要来源于肉类;辅酶Q10主要来源于动物内脏及牛肉等。羟基酪醇是来源于橄榄提取物的一种天然化合物。已有的研究证明, α-硫辛酸,辅酶Q10和羟基酪醇都具有卓越的抗氧化作用。乙酰左旋肉碱和α-硫辛酸对肌肉及大脑具有良好的保护作用,羟基酪醇对骨骼生长发育和心血管功能等促进作用,同时对癌症如肺癌、乳腺癌、子宫癌和***癌等具有良好的促进治疗的效果。因此,这些化合物都属安全性较高的药物。
为了达到上述目的,本发明所采用的技术方案是:
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍在防治肌萎缩发生中的应用,其特征在于,以线粒体作为防治肌萎缩发生的主要作用靶点,提供α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍在防治肌萎缩发生的药物中的应用,α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇等线粒体靶向营养素,分别作用于多个线粒体代谢途径,协同修复线粒体损伤,缓解失负荷等引起的肌萎缩的发生,同时对于已经发生的肌萎缩病理症状能够显著促进其康复过程.所述的α-硫辛酸结构式为乙酰左旋肉碱结构式为 辅酶Q10结构式为羟基酪醇结构式为
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍剂量为10:20:1:2。
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效促进肌肉质量在肌萎缩康复过程中的增加。
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效抑制肌萎缩过程中肌纤维的缩小,及促进肌萎缩康复过程中肌纤维的生长。
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效改善由肌萎缩引起的运动功能下降及促进肌萎缩康复过程中运动功能的改善。
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够抑制肌萎缩过程中线粒体的减少及促进肌萎缩的康复过程过程中线粒体的增加。
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够显著抑制肌萎缩过程中线粒体生成降低及促进肌萎缩的康复过程过程中线粒体的生成增加。
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇均为线粒体营养素,其中细胞内的主要靶点为线粒体。
本发明首次提出线粒体是防治肌萎缩的有效药物作用靶点,应用线粒体靶向的营养素,是预防及治疗肌萎缩的新策略,具有首创性。所采用的线粒体靶向营养素包括α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇。这些成分的恰当配比形成的配方具有显著协同作用,能够有效缓解肌萎缩,促进肌萎缩的康复过程。
本发明的优点:一、干预靶点明确。即针对肌萎缩中线粒体代谢通 路紊乱,选择线粒体靶向营养素作用于相关分子通路。
二、良好的安全性。α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇均是来源于食物中的天然营养素,其中α-硫辛酸主要来源于蔬菜水果,乙酰左旋肉碱主要来源于肉类,辅酶Q10主要来源于动物内脏,羟基酪醇来源于橄榄。他们对身体无毒副作用,具有良好的安全性。
三、基于线粒体营养素理论的配伍机制。α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍的原理在于:1、乙酰左旋肉碱,辅酶Q10促进线粒体脂肪酸的生物氧化,提升线粒体能量供应能力;2、针对肌萎缩发生中线粒体中过量活性氧的生成,α-硫辛酸,辅酶Q10及羟基酪醇能够协同清除肌肉内的活性氧,维持线粒体氧化还原平衡;3、线粒体丢失是肌萎缩发生的重要病理特征,我们采用α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱及羟基酪醇配伍,能够显著促进线粒体的生成,维持线粒体数目;4、针对线粒体活性的下降,选用α-硫辛酸和辅酶Q10等线粒体中关键酶的辅酶/辅基和电子转运体,有效改善线粒体功能。
所以在我们的发明中采用α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇四种营养素的配伍,其中配伍剂量为10:20:1:2。这种配伍方案作用靶点明确,而且营养素协同机制显著,在肌萎缩防治应用中具有广泛应用的市场前景,能够为肌萎缩的预防和治疗开辟了一条新的医药途径。
附图说明
图1是α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍对肌肉质量的影响。
图2是α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍对肌萎缩过程中肌纤维的缩小的抑制作用,及对肌萎缩康复过程中肌纤维生长的促进作用。
图3是α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍对大鼠运动功能的影响坐标图,其中:横坐标为分组,左侧三组不加营养素配伍,右侧三组加营养素配伍。纵坐标为大鼠运动持续的时间。
图4是α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍对大鼠比目鱼肌中线粒体DNA拷贝数的影响坐标图,其中:横坐标为分组,左侧三组不加营养素配伍,右侧三组加营养素配伍。纵坐标为大鼠目鱼肌中线粒体DNA拷贝数。
图5是α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍对大鼠比目鱼肌中线粒体生成调节因子PGC-1α的影响坐标图,其中:横坐标为分组,左侧三组不加营养素配伍,右侧三组加营养素配伍。纵坐标为大鼠比目鱼肌中线粒体生成调节因子PGC-1α的水平。
具体实施方式
1.动物饲养
Sprague Dawley雄性大鼠是从上海斯莱克动物有限责任公司购买。大鼠饲养在可控温度(22度到28度)和湿度(60%)的房间内,房间的灯光维持在12小时白天、12小时黑夜的循环中,在实验进行中大鼠能够自由进食和进水。
2.后肢失负荷模型的建立
实验大鼠一共分为六组,每组10只。六组分别为:(1)正常对 照组;(2)后肢失负荷3周组;(3)后肢失负荷3周加康复1周组(4)正常对照同时每天添加营养素配伍组。(5)后肢失负荷3周同时每天添加营养素配伍组。(4)后肢失负荷3周加康复1周同时每天添加营养素配伍组。实验周期为4周。营养素配伍为:每天α-硫辛酸(50mg/kg),乙酰左旋肉碱(100mg/kg),辅酶Q10(5mg/kg)及羟基酪醇(10mg/kg)。
3.相关结果
(1)α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍对后肢失负荷诱导的肌萎缩的抑制作用及对施加负荷后肌萎缩康复过程的促进作用。
实验结束后,称重并处死大鼠,取小腿比目鱼肌并称重,以此计算肌肉与体重的比值,所得结果如图1所示,可以明显看出后肢失负荷引起肌肉与体重的比值明显下降,在康复过程过程中,该比值回升;α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够显著促进该比值在康复过程中的升高。
同时图2显示,肌萎缩过程中肌纤维横断面面积显著减小,康复过程能够使横断面面积增大;α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够部分抑制横断面面积在失负荷过程中的减小,同时能够促进肌萎缩康复过程中肌纤维横断面积的增大。
另外,图3显示肌萎缩过程中,大鼠运动功能下降,肌萎缩康复过程中运动功能也相应上升;α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍则能抑制运动功能在失负荷过程中的下降及促进其 在康复过程过程中的提升。
结果以Mean±S.E.M形式表示,统计结果代表10只大鼠的统计结果;数据分析使用Two Way-ANOVA分析方法,包括“失负荷/康复”效应及“营养素配伍”效应,显著统计学意义为*p<0.05,**p<0.01,***p<0.01后肢失负荷组Vs.正常对照组;#p<0.05,##p<0.01,###p<0.01康复过程组Vs.后肢失负荷组;!p<0.05,!!p<0.01,!!!p<0.01无营养素配伍组Vs.营养素配伍组。
(2)α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效抑制后肢失负荷中线粒体生成的抑制和线粒体数目的减少;同时能够有效促进康复过程中线粒体生成的激活及线粒体数目的增多。
线粒体作为肌肉中最重要的细胞器之一,为肌肉的代谢和收缩提供能量——ATP,在肌萎缩过程中出现了线粒体生成的抑制和线粒体数目的减少如图4,5所示。α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效抑制后肢失负荷中线粒体生成中最主要的调节因子PGC-1α的降低和线粒体DNA拷贝数的减少;同时能够有效促进康复过程中PGC-1α的升高及线粒体DNA拷贝数的增多。这些都提示α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍在促进线粒体生成和保护线粒体数目方面的功能。
(2)线粒体功能的紊乱是应对肌萎缩的新的药物靶点,线粒体营养素能够通过保护线粒体功能达到抑制肌萎缩的目的。
通过以上实验结果证明α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效的抑制后肢失负荷诱导的肌肉萎缩及线粒体生 成抑制和数目减少;同时能够促进康复过程中肌萎缩的改善及线粒体生成及数目的改善。
α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇为日常食物中的天然成分,其有效作用浓度低,安全无任何毒副作用。长期服用对临床治疗和预防肌萎缩有显著作用,是治本的有效方法,具有广泛应用的市场前景。这为α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍在临床的广泛应用开辟了一条新的医药途径。
肌萎缩过程中出现线粒体生成的抑制和线粒体数目的减少,在本发明中,以线粒体代谢途径为靶点,采用针对性的线粒体营养素配伍可以有效促进线粒体生成和改善线粒体功能,从而缓解肌萎缩的发生、促进肌萎缩的康复。线粒体营养素是一类靶向于线粒体的天然产物,通过促进线粒体生成或改善线粒体功能达到预防或治疗疾病的作用。他们或者本身就是线粒体中各种酶的辅酶或辅基,如硫辛酸(lipoi c acid)和辅酶Q10(coenzyme Q10)),或者可以缓解细胞内氧化损伤,如硫辛酸,辅酶Q10,维生素C和维生素E等,或者能够促进线粒体生成或改善线粒体功能,如白藜芦醇(resveratrol),羟基酪醇(hydroxytyrosol),表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)等。在本发明中,基于研究团队新近发现的肌萎缩发生中的线粒体代谢缺陷机制,首次提出线粒体是肌萎缩防治中的有效药物靶点,通过针对性选择线粒体营养素,设计营养素配方,可以有效缓解肌萎缩引发的多种线粒体功能障碍,从而预防和治疗肌萎缩。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍剂量为10:20:1:2。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效促进肌肉质量在肌萎缩康复过程中的增加。
4.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,α-硫辛酸, 乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效抑制肌萎缩过程中肌纤维的缩小,及促进肌萎缩康复过程中肌纤维的生长。
5.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够有效改善由肌萎缩引起的运动功能下降及促进肌萎缩康复过程中运动功能的改善。
6.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够显著抑制肌萎缩过程中线粒体生成降低及促进肌萎缩的康复过程过程中线粒体的生成增加。
7.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,α-硫辛酸,乙酰左旋肉碱,辅酶Q10及羟基酪醇配伍能够抑制肌萎缩过程中线粒体的减少及促进肌萎缩的康复过程中线粒体的增加。
8.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在线粒体作为肌萎缩中全新的药物作用靶点,合理的营养素配伍能够改善线粒体功能,以实现防治肌萎缩的目的。
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