KR20170083136A - A2a 길항제 특성을 갖는 아미노피라진 화합물 - Google Patents

A2a 길항제 특성을 갖는 아미노피라진 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 A 및 화학식 A-1의 화합물 또는 그의 염, 및 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 제제 (제약 조성물)가 개시되어 있다. 이러한 화합물 및 제약 제제는 신경변성 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 또는 파킨슨병의 치료 또는 관리에 사용된 특정 의약의 사용으로부터 발생하는 운동 장애의 치료 또는 관리에 유용한 것으로 여겨진다.
<화학식 A>
Figure pct00156

<화학식 A-1>
Figure pct00157

여기서 "R1", "RA-1", "R2", "R3", 및 "Het"는 상기 본원에 정의된 바와 같으며, 상기 화합물은 A2a 수용체, 예를 들어, 기저 신경절에 고밀도로 발견된 것들을 선택적으로 길항작용하는데 사용하기에 적합한 것으로 여겨진다.

Description

A2A 길항제 특성을 갖는 아미노피라진 화합물 {AMINOPYRAZINE COMPOUNDS WITH A2A ANTAGONIST PROPERTIES}
아데노신은 다수의 생리학적 기능을 갖는 내인성 조정제인 것으로 공지되어 있다. 심혈관계 수준에서, 아데노신은 강한 혈관확장제 및 심장 감압제이다. 중추 신경계에 대해, 아데노신은 진정, 불안완화 및 항간질 효과를 유도한다. 호흡계에 대해, 아데노신은 기관지수축을 유도한다. 신장 수준에서, 이는 저농도에서의 혈관수축 및 고용량에서의 혈관확장을 포함한 2상 작용을 발휘한다. 아데노신은 지방 세포에 대해 지방분해 억제제로서 작용하고, 혈소판에 대해 항응집제로서 작용한다.
아데노신 작용은 G 단백질과 커플링된 수용체의 패밀리에 속하는 상이한 막 특이적 수용체와의 상호작용에 의해 매개된다. 분자 생물학의 발달과 함께, 생화학적 및 약리학적 연구는 아데노신 수용체의 적어도 4종의 하위유형: A1, A2A, A2b 및 A3의 확인을 가능하게 한 바 있다. A1 및 A3은 고친화도이며, 효소 아데닐레이트 시클라제의 활성을 억제하고, A2A 및 A2b는 저친화도이며, 동일한 효소의 활성을 자극한다.
A1, A2A, A2b 및 A3 수용체와 길항제로서 상호작용할 수 있는 아데노신의 유사체가 또한 확인된 바 있다. A2A 수용체에 대한 선택적 길항제는 약리학적 관심대상이며, 이는 그의 부작용의 감소된 수준 때문이다. 중추 신경계에서, A2A 길항제는 항우울제 특성을 가지며, 인지 기능을 자극할 수 있다. 더욱이, 데이터는, 운동의 제어에 있어서 중요한 것으로 공지된 A2A 수용체가 기저 신경절에 고밀도로 존재하는 것으로 제시한 바 있다. 따라서, A2A 길항제는 신경변성 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병에서와 같은 노인성 치매, 및 기질성 기원의 정신병으로 인한 운동 장애를 개선시킬 수 있다.
일부 크산틴-관련 화합물은 A1 수용체 선택적 길항제인 것으로 밝혀진 바 있고, 크산틴 및 비-크산틴 화합물은 다양한 정도의 A2A vs. A1 선택성과 함께 높은 A2A 친화성을 갖는 것으로 밝혀진 바 있다. 7-위치에서의 상이한 치환을 갖는 트리아졸로-피리미딘 아데노신 A2A 수용체 길항제는, 예를 들어 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 95/01356; US 5,565,460; WO 97/05138; 및 WO 98/52568에 이전에 개시된 바 있다.
파킨슨병은 흑질선조체 도파민성 경로의 진행성 퇴행을 특징으로 한다. 선조체 도파민 수준에서의 후속 감소는 파킨슨병과 연관된 운동 증상, 예를 들어, 상기 질환을 앓고 있는 사람들에서 나타나는 미세 운동 제어 또는 운동 장애의 상실에 책임이 있다. 파킨슨병과 연관된 운동 증상의 완화를 위한 현행 방법론은 시냅스전 말단 내에서, 예를 들어, L-Dopa의 투여에 의해, 시냅스후 D2 수용체의 자극을 통해 직접적으로, 또는 대사를 억제함으로써, 예를 들어, 모노아민 옥시다제 B형 (MAO-B) 또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT)의 투여에 의해 도파민을 대체하고자 한다. 이러한 요법의 장기간 사용은 종종 유해 사건과 연관된다. 예를 들어, L-Dopa를 사용한 장기간 요법 (현행 표준 관리)은 종종 유해 사건 (예를 들어 운동 합병증), 예를 들어, "웨어링-오프(wearing-off)", "랜덤 온-오프(random on-off)" 진동, 또는 이상운동증과 연관된다. 파킨슨병을 관리하기 위해 투여되는 요법으로부터 발생하는 이들 운동 합병증은 치료가 계속됨에 따라 종종 점진적으로 보다 심각해진다.
상기 언급된 바와 같이, A2A 수용체는 기저 신경절에 고밀도로 존재하며, 미세 운동 동작의 제어에 있어서 중요한 것으로 공지되어 있다. 고도로 선택적인 A2A 길항제는 신경변성 질환과 연관된 운동 증상의 감소에 있어서의 그의 효능을 입증한 바 있다. 따라서, A2A 수용체 길항제인 화합물은 파킨슨병과 연관된 운동 증상의 완화에 있어서 유용한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 노이슈타트 등의 미국 특허 번호 6,630,475 ('475 특허)는 화학식 PI의 화합물의 제조를 기재하고 있다.
Figure pct00001
'475 특허에서, 제조 반응식 1 내지 4와 함께, 실시예 반응식 1 내지 5는 화학식 PI의 화합물의 일반적인 제조 방법을 제시한다. '475 특허는 또한, 화학식 I의 화합물이 파킨슨병의 치료에 유용할 수 있는 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있음을 기재하고 있다.
중추 신경계 질환, 특히 파킨슨병의 잠재적 치료에서의 A2A 수용체 길항제, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도는 A2A 수용체의 강력한, 중간 정도의 친지성, 뇌 침투성 억제제에 대한 필요를 상승시킨 바 있다. 이러한 화합물은 중추 신경계 장애의 치료, 특히 이러한 질환, 예를 들어, 비제한적으로, 파킨슨병의 진행을 치료 또는 관리하는데 있어서 가치가 있는 것으로 여겨지는 화합물 집합의 확장을 제공할 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 A의 구조를 갖는 A2A-수용체 길항제로서의 유용성을 갖는 것으로 여겨지는 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 A의 화합물:
<화학식 A>
Figure pct00002
또는 그의 염.
여기서
"Het"는 하기 화학식의 모이어티이고,
Figure pct00003
여기서 "Ra1" 및 "Ra2"는 각 경우에 독립적으로 (a) -H; 또는 (b) 저급 알킬 (이는 (i) 할로겐, 바람직하게는 -F; 또는 (ii) 저급 알콕시인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)이고,
(A) R1 또는 R2 중 1개는 저급 알킬 또는 -H이고, 다른 것은 하기이고:
(a) 10개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 모노-시클릭, 또는 비-시클릭-알킬 모이어티 (이는 독립적으로
(i) 할로겐, 바람직하게는 -F;
(ii) -NR1gR2g (여기서 R1g 및 R2g는 독립적으로 (aii) -H; 또는 (bii) 저급 알킬임);
(iii) -CN;
(iv) -OH;
(v) 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (적어도 2개의 탄소 원자, 및 독립적으로 N, O, 또는 S인 3개 이하의 헤테로원자를 포함하며,
(ai) 저급 알킬 (상기 모이어티는 독립적으로
(aii) 할로겐 (이는 일부 실시양태에서 바람직하게는 -F임);
(bii) 저급 알콕시;
(cii) -OH
인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
(bi) -NR1gR2g (여기서 R1g 및 R2g는 독립적으로 (aii) -H; 또는 (bii) 저급 알킬임);
(ci) 저급-알콕시 (이는 그의 알킬 부분에서 할로겐으로 임의로 치환되고, 비치환된 경우에, 일부 실시양태에서 상기 저급 알콕시 모이어티는 바람직하게는 메톡시이고; 할로겐-치환된 경우에, 일부 실시양태에서 상기 할로겐 치환기는 바람직하게는 -F임);
(di) 할로겐 (이는 일부 실시양태에서 바람직하게는 -F, 또는 -Cl임);
(ei) -OH;
(fi) 헤테로아릴;
(gi) 헤테로시클로알킬 (이는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고, 할로겐-치환된 경우에, 바람직하게는 할로겐은 -F임)
로 임의로 치환됨)
(여기서 상기 헤테로아릴이 고리 내에 단일 질소 헤테로원자를 포함하는 경우에, 임의로 상기 고리 원자는 N-옥시드 산화된 형태로 존재함);
(vi) 헤테로아릴온 (이는 독립적으로 저급 알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환되며, 상기 저급 알킬 치환기는 임의로 플루오린 치환됨);
(vii) 헤테로아릴아릴 융합된 모이어티 (이는 1개 이상의 저급 알킬 모이어티로 임의로 치환되며, 상기 저급 알킬 모이어티는 플루오린으로 임의로 치환됨);
(viii) 아릴 (이는 독립적으로
(ai) 저급 알킬 (이는 할로겐으로 임의로 치환되고, 일부 실시양태에서 존재하는 경우에, 상기 임의적인 할로겐 치환기는 바람직하게는 -F임);
(bi) 할로겐, 및 일부 실시양태에서 존재하는 경우에, 상기 할로겐 치환기는 바람직하게는 -Cl 또는 -F임;
(ci) -OH;
(di) 저급 알콕시 (이는 임의로 할로겐 치환되고, 일부 실시양태에서 상기 저급 알콕시 치환기는 바람직하게는 H3C-O- 또는 F3C-O-임); 또는
(ei) -N(Ra8)2 (여기서 "Ra8"은 독립적으로 -H 또는 저급 알킬임)
인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
(ix) 아릴헤테로아릴 융합된 모이어티 (이는 저급 알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
(x) 시클로알킬헤테로아릴 융합된 모이어티;
(xi) 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬 (이는 독립적으로 (ai) -CN; (bi) 저급 알콕시; 또는 (ci) 할로겐인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
(xii) 화학식 "-C(O)-Ra12"의 모이어티 (여기서 "Ra12"는 (ai) 저급 알킬; (bi) 저급 알콕시; (ci) 헤테로아릴; 또는 (di) 아릴인 모이어티이고, 여기서 상기 "Ra12" 모이어티는 1개 이상의 할로겐 모이어티로 임의로 치환되고, 1개 이상의 할로겐 모이어티가 상기 "Ra12" 모이어티 상에 존재하는 경우에, 일부 실시양태에서 상기 할로겐은 바람직하게는 -F임);
(xiii) 화학식 "-O-Ra13"의 모이어티 (여기서 "Ra13"은 저급 알킬 또는 아릴임);
(xiv) -OH;
(xv) 헤테로아릴-헤테로시클로알킬 융합된 모이어티
인 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
(b) 헤테로아릴시클로알킬 융합된 모이어티 (이는
(i) -OH; 또는 (ii) 할로겐으로 임의로 치환되고, 일부 실시양태에서 존재하는 경우에, 상기 임의적인 할로겐 치환기는 바람직하게는 -F 또는 -Cl임);
(c) 헤테로시클로알킬 (이는 독립적으로 (i) -F; 또는 (ii) 헤테로아릴인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
(d) 하기 화학식의 화합물
Figure pct00004
(여기서 "Rd1"은 -H 또는 저급 알킬이고, 여기서 "Xd1" 또는 "Xd2" 중 1개는 -CH2-이고, 다른 것은 -C(=O)-임);
(e) 아릴헤테로시클로알킬 융합된 모이어티;
(f) 헤테로시클로알킬아릴 융합된 모이어티 (이는 -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환됨);
(g) 헤테로아릴헤테로시클로알킬 융합된 모이어티 (이는 -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환됨);
(h) 아릴시클로알킬 융합된 모이어티 (이는 독립적으로
(i) -OH;
(ii) -CN;
(iii) 할로겐, 및 일부 실시양태에서 할로겐 치환기가 존재하는 경우에, 바람직하게는 상기 할로겐 치환기는 -Cl 또는 -F임; 또는
(iv) 저급 알콕시
인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
일부 실시양태에서, 상기 "R1" 또는 "R2" 모이어티가 치환된 선형, 분지형, 모노시클릭 또는 비시클릭 모이어티인 경우에, 상기 알킬 모이어티는 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
(B) R1 및 R2는 함께 화학식 -[(CRB1RB2)2)n]-의 모이어티이고, 여기서 "n"은 3 내지 6의 정수이고, "RB1" 및 "RB2"는 각 경우에 독립적으로 (a) 저급 알킬; (b) 수소; (c) 아릴; 또는 (d) 할로겐이며, 그에 의해 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하거나; 또는
(C) R1 및 R2는 함께 아릴헤테로시클로알킬 융합된 모이어티를 형성하며, 이는 일부 실시양태에서 바람직하게는 6-N-결합된 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘이고;
"R3"은 (a) -CN; (b) 할로겐, 바람직하게는 -Cl; (c) 저급 알킬 (이는 (i) -OH; 또는 (ii) 할로겐인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)이고, 할로겐-치환된 경우에 할로겐 치환기는 바람직하게는 -F이고, 비치환된 경우에 상기 저급 알킬은 바람직하게는 -CH3이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 화학식 A-a의 구조를 갖는 것이 바람직하다.
<화학식 A-a>
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R3, Ra1, 및 Ra2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 화학식 A-b의 구조를 갖는 것이 바람직하다.
<화학식 A-b>
Figure pct00006
여기서 R1, R2, R3, Ra1, 및 Ra2는 상기 정의된 바와 같고; "X1"은 [-CH=] 또는 [-N=]이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 에틸-3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 A-1의 구조를 갖는다.
<화학식 A-1>
Figure pct00007
여기서 "RA-1"은 저급 알킬이고, "R3" 및 "Het"는 상기 주어진 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 에틸-3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메틸-3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복실레이트이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 GI의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 A2A 수용체가 수반되는 운동 장애의 잠재적 치료에서의 화합물 및 그의 제약 제제의 용도에 관한 것이다.
일부 측면에서 본 발명은 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료량의 화학식 GI의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 중추 신경계 장애를 치료하는 방법의 제공이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식 A, 화학식 A-1의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00008
<화학식 A-1>
Figure pct00009
여기서 "R1", "RA-1", "R2", "R3", 및 "Het"는 상기 본원에 정의된 바와 같으며, 상기 화합물은 A2A-수용체 길항제로서의 활성을 갖는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기인 것이 바람직하다:
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-시클로프로필피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(이속사졸-5-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(6-메톡시피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(이소퀴놀린-8-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(2-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(퀴놀린-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-[(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
3-아미노-N-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[5-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,3-옥사졸-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(이소티아졸-5-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3,6-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-메톡시피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-클로로피리딘-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(4-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(5-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-(2-메틸-2-피리딘-4-일프로필)-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[4,6-비스(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2-히드록시피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[2,6-비스(디플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[6-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[3-메틸-6-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[6-(2-에톡시에틸)-3-메틸피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-시아노시클로부틸)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일프로필)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1H-인돌-7-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일-메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1-옥시도피리딘-3-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(시클로프로필메틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일프로필)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N,6-디메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4-메톡시피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-피페리딘-3-일피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[6-(메톡시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-시클로부틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(시클로프로필메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-3-[(2-페닐아제티딘-1-일)카르보닐]피라진-2-아민;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[4-(1-메틸에틸)벤질]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-시클로프로필벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-플루오로-3-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(2,4,6-트리메틸벤질)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-에틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4R)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(2-티오펜-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-(5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
3-(5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
3-아미노-N-(2-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-히드록시-5-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(3-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1,4,5,6,7,8-헥사히드로시클로헵타[c]피라졸-3-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-에틸-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-에톡시피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2S)-2-(메톡시메틸)시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-플루오로피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-에톡시-6-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(5-메틸피리미딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(이소퀴놀린-1-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-에틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-시클로프로필-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[3-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-시클로프로필-피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-에틸피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피라진-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(5-시클로프로필피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(5-에틸피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S,2R)-2-플루오로시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2R)-2-(디메틸아미노)시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-N,6-디메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2R)-2-플루오로시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S,2R,5R)-2-히드록시-5-메틸시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1R,2R)-2-프로프-2-인-1-일시클로펜틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S,2R)-2-에티닐시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2-에틸-2H-인다졸-7-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S)-5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[3-(플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[1-(시클로프로필메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-메틸피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-메톡시피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-에틸-1H-인다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(2-에틸-2H-인다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일]-메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(1,3-옥사졸-5-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,4-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,6-디클로로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-(1-메틸-1-피리딘-2-일에틸)-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-(1-메틸-1-피리딘-4-일에틸)-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,2-디플루오로프로필)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
에틸 3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2,4-디클로로벤질)-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2-메톡시벤질)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-1-퀴놀린-2-일에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-브로모벤질)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[2-(2-브로모페닐)에틸]-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-메틸-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1-피리딘-3-일시클로프로필)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-[(8-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]-5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-아민;
3-아미노-6-클로로-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(퀴녹살린-5-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-4-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-아미노벤질)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-아미노-6-플루오로벤질)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-2-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-2-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-5-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2-피라진-2-일에틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2-페녹시에틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1R,2R)-2-플루오로-2-페닐시클로프로필]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1S,2R)-2-플루오로-2-페닐시클로프로필]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
메틸 N-{[3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-일]카르보닐}-D-세리네이트;
3-아미노-6-클로로-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1S)-1-벤질-2-히드록시에틸]-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
메틸 (2S)-({[3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-일]카르보닐}아미노)(페닐)에타노에이트;
3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-피리딘-2-일에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
메틸 3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복실레이트;
3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(이소퀴놀린-1-일메틸)-6-메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-5-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-7-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-4-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-6-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴녹살린-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-벤질-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-4-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸) 옥사졸-2-일) 피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-6-비닐피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(1,2-디히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-포르밀-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2- 카르복스아미드;
3-아미노-6-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(히드록시메틸)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-시아노-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드;
1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로판-1-온;
3-아미노-6-메틸-N-((5-메틸피리미딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-((5R,7S)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-((5R,7R)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-((5S,7S)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-((5S,7R)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-5-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-5-[4-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-시아노-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(히드록시메틸)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드; 또는
3-아미노-N-(6-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기인 것이 바람직하다:
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-시클로프로필피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(4-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-에틸-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-에틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-시클로프로필-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(3-시클로프로필피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피라진-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-시아노-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[3-(플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-{[3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-메틸-N-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드.
본원에 사용된, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "A2a 수용체 길항제" (동등하게, A2a 길항제)는 본원에 기재된 절차에 따라 검정 시 약 1 μM 미만의 효력 (IC50)을 나타내는 화합물을 의미한다. 바람직한 화합물은 임의의 다른 아데노신 수용체 (예를 들어, A1, A2b, 또는 A3)에 비해 A2a 수용체를 길항하는데 있어서 적어도 10배 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 A2a 수용체의 특이적 길항작용에 의해 치료, 관리, 완화 또는 호전될 수 있는, 병태 또는 질환 상태의 잠재적 치료, 관리, 완화 또는 호전을 제공하는데 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 요법이 제공될 수 있는 상태는, 예를 들어, 중추 신경계 질환 또는 장애, 예컨대 비제한적으로 운동 장애 (예를 들어, 진전, 운동완만, 보행, 이상긴장증, 이상운동증, 지연성 이상운동증, 다른 추체외로 증후군, 파킨슨병 및 파킨슨병과 연관된 장애)의 치료를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 운동 장애를 유발하는 약물의 효과를 예방 또는 경감시키는데 사용하기 위한 잠재력을 갖거나 또는 잠재력을 가질 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 치료에서의 화합물의 사용은, 다른 부형제를 포함하는 제제의 성분으로서 일반적으로 존재하는 화합물의 소정량을 용량 투여 사이의 시간 간격에 걸쳐 화합물의 적어도 1종의 제약 활성 형태의 적어도 치료 혈청 수준을 제공 및 유지하는 양의 분취량 및 시간 간격으로 투여하는 것을 의미한다.
절대 입체화학은 해시형 및 쐐기형 실선 결합의 사용에 의해 예시된다. Illus-I 및 Illus-II에 제시된 바와 같다. 따라서, Illus-I의 메틸 기는 종이의 면으로부터 나오고, Illus-II의 에틸 기는 면 내로 들어가며, 여기서 시클로헥센 고리는 종이의 평면 내에 존재한다. Illus-I의 메틸 기에서와 동일한 탄소 상의 수소는 면 내로 들어가고, Illus-II의 에틸 기에서와 동일한 탄소 상의 수소는 면으로부터 나오는 것으로 가정된다. 규정은 직사각형 해시선 및 실선 둘 다가 Illus-III에서와 동일한 탄소에 부착되어 있는 경우에 동일하며, 메틸 기는 종이의 평면으로부터 나오고, 에틸 기는 종이의 평면 내로 들어가며, 시클로헥센 고리는 종이의 평면에 있다.
Figure pct00010
관례에 따라, 첨부 텍스트에서 달리 나타내지 않는 한, 통상의 "막대상" 결합 또는 "파상" 결합은, 순수한 화합물, 이성질체의 혼합물, 및 라세미 혼합물을 포함한 모든 가능한 입체화학이 나타내어짐을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
조성을 포함하는 성분의 수에 대한 언급, 예를 들어, "적어도 1종의 제약 부형제"에 사용된 어구 "적어도 1종"은 명시된 군의 1개의 구성원이 조성물에 존재하고, 1종 초과의 것이 추가적으로 존재할 수 있음을 의미한다. 조성의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수한 물질의 분취물이며, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 유형의 시약에 대해 통상적으로 허용된 순도 수준이다.
화합물, 또는 화합물의 코어 구조에 부착된 모이어티에 대한 치환기의 언급에 사용된 "적어도 1개"는 명시된 치환기의 군 중 1개의 치환기가 존재하고, 1개 초과의 치환기가 코어의 임의의 화학적으로 접근가능한 결합 지점에 결합될 수 있음을 의미한다.
화합물 또는 제약 조성물의 성분에 대한 치환기의 언급에 사용되는지의 여부에 관계 없이, 어구 "하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일한 의미를 갖고;
"공동으로" 및 "동시에" 둘 다는 그의 의미 내에서 (1) 시간적으로 동시에 (예를 들어, 동일한 시간에); 및 (2) 상이한 시간이지만, 공동의 치료 스케줄의 과정 내를 포함하고;
"연속적으로"는 하나가 다른 것에 후속하는 것을 의미하고;
"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능의 기간을 유지하는 치료제의 시리즈 투여를 지칭하며; 즉 1종의 성분의 투여 후에, 그 다음 성분이 제1 성분 후의 유효 시간 주기 후 투여되고; 유효 시간 주기는 제 1 성분의 투여로부터 이익의 실현을 위해 주어진 시간의 양이고;
"유효량" 또는 "치료 유효량"은, 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 억제하는데 유효하며, 따라서 목적하는 치료, 호전, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물의 양의 제공을 기재하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상을 사용하여 중추 신경계 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서, "유효량" (또는 "치료 유효량")은, 예를 들어, 중추 신경계 질환 또는 장애 ("상태")를 앓는 환자에서, 예를 들어, 약역학적 마커의 분석 또는 상태를 앓는 환자의 임상 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같은 치료 반응, 예컨대 상태의 관리, 완화, 호전, 또는 치료, 또는 상태 및/또는 상태의 장기간 안정화에 기인한 1종 이상의 증상의 완화, 호전, 감소, 또는 근절에 적합한 반응을 유발하는 화학식 A의 적어도 1종의 화합물의 양을 제공하는 것을 의미하고;
"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간을 의미하고;
"전구약물"은, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해, 생체내에서 모 화합물로 신속하게 변형되는 화합물을 의미하며, 예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염으로의 화학식 A의 전구약물의 전환이고; 완전한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함되고; 본 발명의 범주는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함하고;
용어 "치환된"은 열거된 치환기 (또는 치환기의 목록이 구체적으로 열거되지 않은 경우에, 가변 치환기를 함유하는 특정한 유형의 기질에 대한 "정의" 섹션에 명시된 디폴트 치환기) 중 1개 이상이 "-H"에 의해 전형적으로 점유된 기질 상의 결합 위치 중 1개 이상을 점유할 수 있으며, 단 이러한 치환은 기질에 존재하는 결합 배위 내의 원자에 대해 일반적인 원자가 규칙을 초과하지 않고, 치환은 궁극적으로 안정한 화합물을 제공하며, 즉 이러한 치환은 서로에 대해 같은자리 또는 이웃자리에 위치한 상호 반응성 치환기를 갖는 화합물을 제공하지 않고; 여기서 치환은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 제공함을 의미한다.
모이어티의 임의적인 치환이 기재 (예를 들어 "임의로 치환된")된 경우에 용어는, 치환기가 존재하는 경우에, 열거된 것들 (또는 명시된 치환기에 대한 디폴트 치환기, 예를 들어, 알킬 또는 방향족 모이어티 상의 수소) 중 1개 이상은 본원에 제시된 "치환된"의 정의에 따라 디폴트 치환기, 예를 들어, 수소 원자에 의해 통상적으로 점유되는 결합 위치에서의 기질에 존재할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 모이어티를 기재하는데 사용되는 하기 용어는, 본 발명의 화합물의 구조적 표현의 가변 부분의 전체 정의를 포함하든지 또는 본 발명의 화합물의 기의 구조적 표현의 가변 부분에 부착된 치환기를 포함하든지 간에 하기 의미를 갖고, 달리 명시되지 않는 한, 각 용어 (즉, 모이어티 또는 치환기)의 정의는 그 용어가 개별적으로 또는 또 다른 용어의 성분으로서 사용되는 경우에 적용되고 (예를 들어, 아릴의 정의는 아릴에 대한 것 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 모이어티 등의 아릴 부분에 대한 것이 동일함); 모이어티는 구조, 문자적 표현 또는 화학적 용어에 의해 의미상 어떠한 차별도 의도하지 않고 본원에 동등하게 기재되며, 예를 들어, 하기 정의된 화학적 용어 "아실"은 그 용어 자체에 의해, 또는 문자적 표현 "R'-(C=O)-" 또는 "R'-C(O)-"에 의해, 또는 구조적 표현:
Figure pct00011
에 의해 본원에 동등하게 기재되고;
"알콕시"는 구조: 알킬-O-의 모이어티 (즉, 기질 모이어티에 대한 결합은 산소를 통한 것임)를 의미하고, 여기서 모이어티의 알킬 부분은 알킬에 대해 하기 정의된 바와 같고; 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함하고;
"알콕시카르보닐"은 구조 알킬-O-C(O)-의 모이어티를 의미하고, 동등하게 [알킬-O-(C=O)-]로서 및 또한 R-O(C=O)-로서 나타내어지고, 여기서 "R"은 정의된 알킬 모이어티이며, 즉, 모 모이어티에 대한 결합은 카르보닐 탄소를 통한 것이고; 적합한 알콕시 카르보닐 기의 비제한적 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함하고;
"알콕시-아릴"은 구조 알킬-O-아릴-의 모이어티를 의미하고, 여기서 치환기는 모이어티의 아릴 부분을 통해 기질에 결합되고, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 본원에 제시된 의미를 갖고;
"알콕시-아릴"은 구조 알킬-O-아릴-의 모이어티를 의미하고, 여기서 치환기는 모이어티의 아릴 부분을 통해 기질에 결합되고, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 본원에 제시된 의미를 갖고;
"알킬" (다른 모이어티, 예컨대 트리플루오로메틸-알킬- 및 알콕시-의 알킬 부분 포함)은 약 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 모이어티 (예를 들어, "C1-20-알킬"의 명칭은 1 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 탄화수소 모이어티를 나타냄)를 의미한다. 일부 실시양태에서, 보다 짧은 쇄가 고려되는 명칭, 예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 모이어티가 본원에 "C1-8-알킬"로서 지정되는 경우에 의해 용어가 변형되지 않는 한, 알킬은 바람직하게는 약 10개 이하의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알킬"은 추가로 "선형", "분지형" 또는 "시클릭"에 의해 정의된다. 용어 "알킬"이 2개의 하이픈으로 표시된 경우에 (즉, "-알킬-") 이는 알킬 모이어티가 그의 양쪽 측 상의 치환기와 연결된 방식으로 알킬 모이어티가 결합되어 있음을 나타내며, 예를 들어, "-알킬-OH"는 기질에 대해 히드록실 모이어티를 연결하는 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "선형-알킬"은, 다른 치환기가 탄화수소 쇄 상의 C-H 결합을 대체할 수 있을지라도, 탄화수소 쇄를 그에 부착된 어떠한 지방족 탄화수소 "분지" 없이 포함하는 알킬 모이어티를 포함한다. 선형 알킬의 예는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, n-부틸-, n-펜틸- 또는 n-헥실-을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "분지형-알킬"은 주요 탄화수소 쇄를 포함하나 이로 종결되지 않는, 탄소 원자 중 1개 이상에 부착된 저급-알킬 쇄를 갖는, 최대 개수 이하의 명시된 탄소 원자의 주요 탄화수소 쇄를 포함하는 모이어티이다. 분지형 알킬 모이어티는 따라서 주쇄 내에 적어도 3개의 탄소 원자를 포함한다. 분지형 알킬 모이어티의 예는 t-부틸-, 네오펜틸-, 또는 2-메틸-4-에틸-헥실-을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클릭-알킬" (동등하게 "시클로알킬")은 적어도 3개 (시클릭 모이어티를 제공하는데 필수적인 최소 개수)의 탄소 원자 내지 최대 개수의 명시된 탄소 원자를 포함하는 시클릭 지방족 모이어티를 형성하는 주요 탄화수소 쇄를 갖는 모이어티를 의미한다. 시클로알킬 모이어티의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 시클릭-알킬 (동등하게 "시클로알킬")은 또한 약 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족, 융합된 멀티시클릭 고리계를 포함하며, 이는 일반적으로 "알킬"에 대해 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬은, 예를 들어, 비제한적으로 1-데칼린; 노르보르닐; 아다만틸 등이다.
"임의로 치환된"으로 정의된, 임의의 상기 언급된 선형-, 분지형-, 또는 시클릭-알킬 모이어티는, 구조 내의 탄소 원자 중 1개 이상이 모이어티의 정의에 칭해진 가능한 치환기의 목록으로부터 선택된 모이어티로 치환된 그와 연관된 C-H 결합 중 1개 이상을 가질 수 있음을 의미하고, 어구 "치환된"이 모이어티의 정의에 나타나는 경우에서와 같이, 이는 적어도 1개의 수소 원자가 대체된 바 있고, 여기서 C-H 결합은 알킬 모이어티의 정의에 칭해진 치환기의 목록에서 열거된 치환기 중 적어도 1개를 가질 수 있음을 의미하고;
"저급 알킬"은 약 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 선형, 분지형, 또는 시클로알킬 모이어티를 의미하고; 적합한 저급 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등을 포함하고;
"저급 알콕시"는 [R-O-]에서 "R"이 약 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 선형, 분지형, 또는 시클로알킬 모이어티를 의미하고; 적합한 저급 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 시클로부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 시클로펜톡시, 메톡시-시클로펜탄 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고;
"알킬아릴-" (또는 알크아릴)은 알킬-아릴- 기 (즉, 모 모이어티에 대한 결합은 아릴 기를 통한 것임)를 의미하고, 여기서 알킬 기는 상기 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환되고, 아릴 기는 하기 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환되고; 바람직한 알킬아릴 모이어티는 저급 알킬 기를 포함하고; 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함하고;
일반적으로, 상기 정의된 용어 "알킬-아릴"에 의해 예시된 바와 같이, 2개의 다른 치환기 단편을 정의하는데 사용된 용어의 조합에 의해 칭해지는 치환기는, 사용된 마지막 용어에 의해 칭해지는 치환기가 기질에 결합하는 한편, 앞서 칭해진 용어는 그 뒤의 치환기 단편에 다시 결합하여, 다양한 단편이 기질에 결합하는 순서를 이해하도록 오른쪽에서 왼쪽으로 진행하는 것을 나타내고;
"아릴" (종종 "ar"로 약기됨)은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자 (본원에 또한 "C6-14-아릴"로 표시됨), 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자 ("C6-10-아릴")를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 아릴 기는 1개 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 (
Figure pct00012
) 및 나프틸 (
Figure pct00013
)을 포함하고, 여기서 결합은 방향족 고리 내의 임의의 탄소를 통한 것일 수 있고, 여기서 기질에 대한 결합에 관여하지 않은 임의의 고리 탄소 원자는 모이어티를 정의하는데 제시된 치환기의 열거된 목록에서 칭해진 치환기의 목록으로부터 각 경우에 독립적으로 선택된 -H 이외의 치환기에 결합될 수 있고;
"아릴시클로알킬"은 시클로알킬 부분의 2개의 탄소 원자에 융합된 아릴-부분을 갖는 모이어티를 의미하고, 여기서 부분은 모이어티를 정의하는데 제시된 치환기의 열거된 목록에 칭해진 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 아릴 부분 및 시클로알킬 부분은 고리 내에 10개 이하의 탄소 원자를 포함하고, 일부 실시양태에서 시클로알킬 부분은 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴시클로알킬 모이어티의 예는 테트라히드로안트라센, 테트라히드로나프탈렌, 디히드로인덴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기질에 대한 아릴시클로알킬 모이어티의 결합은 임의의 아릴 또는 시클로알킬 고리 탄소 원자를 통한 것일 수 있다. 용어가 "스피로"로 사용되는 경우, 예를 들어 "아릴스피로시클로알킬"인 경우에, 이는 모이어티의 알킬 부분이 1개의 탄소를 이것이 부착되어 있는 기질과 공동으로 함유하여 스피로시클로구조, 예를 들어, 하기 구조를 형성하는 것을 의미하고,
Figure pct00014
여기서 구조는 시클로알킬 부분을 통해 기질에 결합되며, 여기서 아릴시클로알킬 모이어티는 스피로시클로알킬 구조를 형성하고;
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하고; 바람직하게는 할로겐이고, 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어가 사용되는 경우에, 플루오린, 염소 및 브로민이며, 할로겐 원자인 치환기는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미하고, "할로"는 정의된 모이어티에 결합된 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 의미하고, 예를 들어, "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 여기서 수소 원자에 의해 전형적으로 점유되는 알킬 모이어티에 대한 결합 위치 중 1개 이상은 할로 기에 의해 대신 점유되며, 퍼할로알킬 (또는 "완전 할로겐화" 알킬)은 기질에 대한 알킬 치환기의 결합에 관여하지 않는 모든 결합 위치가 할로겐에 의해 점유됨을 의미하며, 예를 들어, 여기서 알킬은 메틸로 선택되며, 용어 퍼플루오로알킬은 -CF3을 의미하고;
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 단독으로 또는 조합된 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이고; "헤테로아릴"은 1개 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 화학적으로 이용가능한 고리 원자에서 임의로 치환될 수 있고; 헤테로아릴 뿌리 명칭 앞의 접두어 아자, 아조, 옥사, 옥소, 티아 또는 티오는, 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하고, 일부 실시양태에서 고리 내에 2개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 피라졸 또는 티아졸 모이어티가 존재함을 의미하고; 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있고; 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜-,
Figure pct00015
, 티오페닐-
Figure pct00016
, 푸라닐-,
Figure pct00017
, 피라지닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 푸로피리딘, 및 예를 들어, 하기 구조의 헤테로아릴 모이어티
Figure pct00018
를 포함하고, 여기서 Xa 또는 Xb 중 1개는 -CH= 또는 -N=이고, 다른 것은 -CH=;
Figure pct00019
등 (여기서 달리 나타내지 않는 한, 안정한 결합 배열을 생성하는 임의의 이용가능한 고리 원자를 통해 기질에 결합됨)이고;
"헤테로아릴온"은 "옥소" 모이어티에 결합된 고리 탄소 중 1개를 갖는 헤테로아릴 모이어티를 의미하며, 예를 들어, 하기 화학식의 1-메틸-1,6-디히드로피리딘-6-온 모이어티이고;
Figure pct00020
"헤테로아릴시클로알킬"은 시클로알킬 부분의 2개의 탄소 원자에 융합된 헤테로아릴-부분을 갖는 모이어티를 의미하고, 여기서 부분에서 고리 탄소 원자는 모이어티를 정의하는데 제시된 치환기의 열거된 목록에 칭해진 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로아릴 부분은 8개 이하의 탄소 원자, 및 3개 이하의, 독립적으로 질소, 산소 또는 황인 헤테로원자를 포함하고, 시클로알킬 부분은 10개 이하의 탄소 원자를 포함한다. 동일한 방식에서, "헤테로아릴헤테로시클로알킬"은, 융합된 시클로알킬 부분이 포화 탄소에 더하여, 고리를 포함하는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서 시클로알킬 부분은 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 헤테로아릴시클로알킬 모이어티의 예는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피라진 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어가 "스피로"와 함께 사용되는 경우, 예를 들어 "헤테로아릴스피로시클로알킬"인 경우 이는 모이어티의 알킬 부분이 1개의 탄소를 이것이 부착되어 있는 기질과 공동으로 함유하여 스피로시클로알킬 구조, 예를 들어, 하기 구조를 형성함을 의미하고
Figure pct00021
; 여기서 구조는 시클로알킬 부분을 통해 기질에 결합되며, 여기서 헤테로아릴시클로알킬 모이어티는 스피로시클로알킬 구조를 형성한다.
"아릴헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬아릴"은 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 것인 아릴 부분을 갖는 모이어티를 의미하고, 여기서 고리 내에 2개의 인접한 탄소 원자는 적어도 1개의 탄소 원자 및 3개 이하의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 부분에 융합된다. 아릴헤테로시클로알킬 모이어티의 예는 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴놀린, 디히드로시클로펜타피리딘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기질에 대한 아릴헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴시클로알킬 모이어티의 결합은 모이어티에 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리 원자를 통한 것일 수 있다.
"헤테로시클릴" (또는 헤테로시클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소 (예를 들어 피페리딜- 또는 피롤리디닐), 산소 (예를 들어 푸라닐 및 테트라히드로피라닐) 또는 황 (예를 들어 테트라히드로티오페닐 및 테트라히드로티오피라닐)이고; 여기서 헤테로원자는 단독 또는 조합될 수 있으며, 단 모이어티는 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않고; 바람직한 헤테로시클릴 모이어티는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유하고; 헤테로시클릴 뿌리 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미하고; 헤테로시클릴은 1개 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드 (SO2)로 임의로 산화될 수 있고; 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 -
Figure pct00022
(여기서 달리 언급되지 않는 한 모이어티는 임의의 고리 탄소 원자 C2, C3, C5, 또는 C6을 통해 기질에 결합됨), 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등; 및 폴리시클릭헤테로시클릴 화합물, 예를 들어, 하기 구조의 모이어티
Figure pct00023
및
Figure pct00024
등
을 포함한다.
"테트라히드로피라닐" 모이어티는 하기 화학식의 6-원 시클릭 에테르를 의미하고,
Figure pct00025
여기서 구조의 중심에서 개방 말단을 갖고 다른 말단에서는 파상선으로 종결된 결합선은 치환기가 이것이 부착되어 있는 기질에 임의의 탄소 원자 1 내지 5를 통해 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 1 내지 5 상의 임의의 결합 위치, 즉, 기질에 대한 결합에 의해 점유되지 않은 탄소 원자 1 내지 5 상의 결합 위치는 명시된 또는 임의적인 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;
"피페리디닐"은
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
를 의미하고,
여기서 한쪽 말단에서 파상선으로 종결된 열린 결합선은 모이어티를 기질에 결합시키는 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 2 내지 6 (왼손 구조) 또는 고리 질소 원자 (오른손 구조))를 나타내고, 여기서 기질에 대한 결합에 관여하지 않고 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 질소 원자 또는 탄소 원자 2 내지 6 상의 임의의 결합 위치는 명시된 또는 임의적인 치환기에 결합할 수 있고, 여기서 R'는 존재하는 경우, -H 또는 또 다른 명시된 치환기이고;
"피리디닐"은
Figure pct00028
를 의미하고,
여기서 파상선으로 종결된 결합은 피리디닐 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 6에서 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 2 내지 6 상의 임의의 결합 위치, 즉, 기질에 대한 결합이 아닌 탄소 2 내지 6 상의 임의의 위치는 명시된 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;
"퀴놀린"은
Figure pct00029
를 의미하고, 여기서 파상선으로 종결된 결합은 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 8을 통해 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치, 즉, 기질에 결합된 것이 아닌 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치는 열거된 치환기의 목록 중 1개에 의해 임의로 점유될 수 있고;
"히드록실 모이어티" 및 "히드록시"는 HO- 기를 의미하고, "히드록시알킬"은 화학식: "HO-알킬-"의 치환기를 의미하고, 여기서 알킬 기는 기질에 결합되며, 상기 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있고; 바람직한 히드록시알킬 모이어티는 저급 알킬을 포함하고; 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함하고;
결합 순서는 하이픈에 의해 지정되고, 여기서 모이어티는 텍스트로 나타내어지며, 예를 들어 -알킬은 기질 및 알킬 모이어티 사이의 단일 결합을 나타내며, -알킬-X는 알킬 기가 기질에 대해 "X" 치환기를 결합시킴을 나타내고, 구조적 표현에서, 결합 순서는 파상선 종결에 의해 지정되며, 결합 표현, 예를 들어:
Figure pct00030
는 메틸페닐 모이어티가 기질에 대해 메틸 치환기에 대해 오르토인 탄소 원자를 통해 결합됨을 나타내는 한편, 파상선으로 종결되며 그에 결합된 원자의 임의의 특정한 지정 없이 구조로 도시된 결합 표현은 모이어티가 모이어티 내의 임의의 원자를 통해 기질에 결합될 수 있으며, 이는 상기 예에 기재된 바와 같은 결합에 대해 이용가능함을 나타낸다.
텍스트, 반응식, 실시예, 구조 화학식 및 본원의 임의의 표에서의 불만족스러운 원자가는 원자가를 만족시키기 위해 수소 원자 또는 충분한 개수의 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재하거나, 또는 용매화물로 임의로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아사테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재하고 있다. 용매화물, 및 반용매화물, 예컨대 수화물 (용매가 물 또는 수성-기재인 경우) 등의 유사한 제조는 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 목적하는 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 그의 2종 이상의 혼합물)의 목적하는 양 중에서 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 수반한다. 분석 기술 예컨대, 예를 들어 I.R. 분광분석법은 용매화물 (또는 물이 결정질 형태로 혼입된 경우에 수화물)로서의 결정 중 용매 (물 포함)의 존재를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제 예컨대, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 추가의 작용제와 함께 임의의 제약 불활성 부형제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포괄한다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 부형제는 그 자체로는 활성 제약 효과를 발휘하지 않고, 특정한 투여 경로에 조성물을 적합화하거나 또는 투여 형태로의 조성물의 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "1종 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다.
본 발명은 또한 통상의 기술에 의해 수득된 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 화학식 A의 화합물, 및 화학식 A의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 그의 모든 이성질체 형태를 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함한 2종 이상의 혼합물 둘 다로 포함한다.
동일한 방식에서, 달리 나타내지 않는 한, 호변이성질현상을 나타내는 화합물의 임의의 호변이성질체 형태의 구조적 표현을 나타내는 것은 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물, 그의 염, 및 그의 용매화물 및 전구약물이 상이한 호변이성질체 형태로 또는 이러한 형태 중에서 평형으로 존재할 수 있는 경우에, 화합물의 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주에 의해 포괄되며 그에 포함된다. 이러한 호변이성질체의 예는 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 하기 모이어티와 같은 헤테로방향족 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00031
및
Figure pct00032
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 전구약물 포함), 예컨대 본 발명의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들, 및 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체, 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없는 순수한 형태로 단리될 수 있거나, 또는 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체, 입체이성질체 쌍 또는 군, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물이 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피에 의해 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있는 경우에, 화합물의 단순한 구조적 표현은 화합물의 모든 부분입체이성질체를 고려한다. 공지된 바와 같이, 거울상이성질체는 또한 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적으로 단리된 부분입체이성질체를 상응하는 정제된 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다.
용어가 본원에 이용된 바와 같이, 산성 염이 무기 및/또는 유기 산으로 형성되고, 염기성 염이 무기 및/또는 무기 염기로 형성되고, 쯔비터이온성 특성을 포함하는 염이 형성된 경우에, 예를 들어, 화합물이 염기성 모이어티, 예를 들어, 비제한적으로, 질소 원자, 예를 들어, 아민, 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예를 들어, 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 본 발명의 화합물의 염은 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성은, 예를 들어, 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 모든 이용가능한 염, 예컨대 제약 제제를 제조하는데 사용하기 위해 안정한 것으로서 일반적으로 인지된 염 및 관련 기술분야의 통상의 기술자 내에 현재 형성될 수 있으며 제약 제제의 제조에 사용하기 위해 "일반적으로 안정한 것으로서 인지되는" 것으로 후속 분류되는, 본원에 "제약상 허용되는 염"으로서 명명되는 것들을 고려한다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로서 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염기성 염의 예는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 벤자틴, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐시클로헥실-아민, 콜린, 트로메타민과의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제를 사용하여 암모늄 이온으로 전환되거나 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 대해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터, 및 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
"보호된" 것으로 명명된 화합물 내의 관능기는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 목적하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는, 예를 들어, 표준 교과서에 대한 참조, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]에 의해 공지되어 있다.
가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로시클, RXY 등)가 임의의 모이어티 또는 임의의 본 발명의 화합물에 1회 초과로 나타나는 경우에, 각 경우에 상기 가변기를 정의하는 모이어티의 선택은 달리 명시되지 않는 한 국부 가변기 정의에서 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄하며, 이는 그 화합물의 형태에서 통계적으로 유의한 백분율의 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 본 발명의 화합물에 존재하는 상기 동위원소의 자연 발생 존재비가 변경된다는 사실만 제외하면, 본원에 언급된 것들과 구조적으로 동일한 것이다. 바람직하게 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 아이오딘, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 비제한적으로 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 다른 동위원소가 또한 공지된 수단에 의해 혼입될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 화합물의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H, 11C 및 14C로 표지된 것들)은 다양한 공지된 기술을 사용하여 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 특히 유용한 것으로서 인지된다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소로의 자연적으로 풍부한 동위원소의 치환, 예를 들어, 중수소 (즉, 2H)로의 경수소의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 또는 이러한 "표지" 반응을 위해 구체적으로 제조된 본 발명의 화합물로의 적절하게 제조된 전구체의 널리 공지된 반응에 의해, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 바와 같은 것들과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 본 발명에 포함된다.
한 측면에서, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 중추 신경계 (CNS) 장애, 예를 들어, 파킨슨병과 연관된 운동 장애를 치료하는데 유용한 것으로 여겨지는 A2A 수용체를 길항작용하는데 사용하기 위한 제약 제제 (제약 조성물) 또는 그의 치료를 제공하며, 여기서 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 A 또는 화학식 A-1의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 상기 제시된 화학식 A의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함하는, 기저 신경절에서 발견되는 아데노신 A2a 수용체를 차단하는데 사용하기에 적합한 제약 제제 (제약 조성물)를 제공한다. 본 발명의 제약 제제가 본 발명의 1종 초과의 화합물, 예를 들어, 본 발명의 2 또는 3종의 화합물의 조합을 포함할 수 있으며, 각각은 화합물의 목적하는 양을 제약상 허용되는 순수한 형태로 제제에 첨가함으로써 제공됨이 인지될 것이다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물에 더하여, 약리학적 활성을 또한 갖는 1종 이상의 다른 화합물, 예를 들어, 하기 본원에 기재된 것들을 포함할 수 있음이 인지될 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 화학식 A, 화학식 A-1의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, A2a 수용체, 예를 들어, 기저 신경절에서 고밀도로 발견된 것들을 선택적으로 길항작용하는데 사용하기에 적합한 제약 제제 (제약 조성물)를 제공한다.
<화학식 A>
Figure pct00033
<화학식 A-1>
Figure pct00034
여기서 "R1", "RA-1", "R2", "R3", 및 "Het"는 상기 본원에 정의된 바와 같으며, 상기 화합물은 A2A-수용체 길항제로서의 활성을 갖는 것으로 여겨진다. 이러한 화합물은 신경변성 질환, 예를 들어, 파킨슨병의 치료 또는 관리에 유용한 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서 제제는 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 A 또는 화학식 A-1의 1종 이상의 화합물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함한다. 본 발명의 제약 제제는 본 발명의 1종 초과의 화합물, 예를 들어, 화학식 A 또는 화학식 A-1의 2 또는 3종의 화합물의 조합을 포함할 수 있으며, 각각은 화합물의 목적하는 양을 제약상 허용되는 순수한 형태로 제제에 첨가함으로써 제공됨이 인지될 것이다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물에 더하여, 약리학적 활성을 또한 갖는 1종 이상의 추가의 화합물, 예를 들어, 하기 본원에 기재된 것들을 포함할 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명의 제제는 벌크 형태로 사용될 수도 있지만, 대부분의 적용에 대해 본 발명 제제는 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태이며, 각각의 투여 형태는 유효량의 상기 화학식 A의 1종 이상의 화합물을 함유하는 선택된 제제의 양을 포함함이 인지될 것이다. 적합한 투여 형태의 예는 하기 적합화된 투여 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: (i) 경구 투여, 예를 들어 캡슐 내에 로딩되거나 또는 정제로 압축되고, 추가로 그의 방출 특성을 변형하는 하나 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅, 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 포함할 수 있는 액체, 겔, 분말, 고체 또는 반고체 제약 조성물; (ii) 주사에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 피하 주사 (Sub-Q) 또는 근육내 투여 (IM)에 적합화된 주사액 또는 현탁액, 예를 들어, 여기서 주사액 또는 현탁액은 연장 방출 특성을 갖는 데포 형태로 적합화될 수 있음; (iii) 정맥내 투여 (IV)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 용액 또는 현탁액, 예를 들어, IV 용액 또는 염수 IV 백 내에 주입되는 농축물로서의 것; (iv) 구강의 조직을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 점막내 투여를 제공하기에 적합한 신속 용해 정제, 로젠지, 용액, 겔, 사쉐 또는 바늘 어레이; (v) 비강 또는 상기도강의 점막을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 코 또는 기도 내의 분산을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼 제제; (vi) 경피 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 패치, 크림 또는 겔; (vii) 피내 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 미세바늘 어레이; 및 (viii) 직장 또는 질 점막을 통한 전달에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 좌제.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제조하기 위해, 일반적으로 본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제에 결합될 것이다. 이들 부형제는 조성물에 그의 취급 또는 가공을 보다 용이하게 하는 특성을 부여하거나 (예를 들어, 정제화하도록 의도된 분말화 의약에서의 윤활제 또는 압축 보조제), 또는 제제를 목적하는 투여 경로에 적합화시킨다 (예를 들어, 위장관으로부터의 흡수를 통한 경구 투여, 예를 들어, 접착성 피부 "패치"를 통한 경피 또는 경점막 투여, 또는 협측 투여, 또는 주사, 예를 들어, 근육내 또는 정맥내, 투여 경로를 위한 제제를 제공하는 부형제). 이들 부형제는 본원에서 집합적으로 "담체"로 명명된다. 전형적으로 제제는 약 95 퍼센트 이하의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 더 많은 양을 갖는 제제가 제조될 수도 있다.
제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 다양한 투여 방식으로 적합화될 수 있으며, 그의 예는 분말, 분산성 과립, 소형 정제, 비드 (이는 예를 들어, 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여에 사용될 수 있음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 예를 들어, 그러나 비독점적으로, 비경구 투여, 점막 투여, 또는 일부 다른 점막으로의 투여를 위해 의도된 제제의 제조에 이용될 수 있다. 다양한 점막으로의 투여를 위해 제조된 제제는 또한 이러한 투여를 위해 이를 적합화하는 추가의 성분, 예를 들어, 점도 개질제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 흡입을 통한 또는 코 점막을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 제약상 허용되는 추진제, 예를 들어, 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있다. 또한, 사용 직전에 현택액, 또는 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 용액으로 전환되는 것으로 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 고체 형태의 예는 동결 건조된 제제 및 고체 흡수제 매질 중에 흡착된 액체 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 액체, 좌제, 크림, 발포체, 겔, 또는 신속 용해 고체 형태로부터 경피로 또는 경점막으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 임의의 관련 기술분야에 공지된 경피 패치, 예를 들어 제약 활성 화합물을 포함하는 매트릭스 또는 제약 활성 화합물의 고체 또는 액체 형태를 포함하는 저장소를 포함하는 패치를 포함하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있음이 인지될 것이다.
상기 언급된 제약상 허용되는 담체 및 다양한 조성물의 제조 방법의 예는 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾아볼 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어, 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 투여량은 필요 시에 분할되어 하루 동안 여러 부분으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서 본 발명은 아데노신 A2a 수용체의 특이적 길항작용에 의해 치료, 관리, 완화 또는 호전될 것으로 여겨질 수 있거나 또는 여겨지는 병태 또는 질환 상태, 예를 들어, 중추 신경계 질환 또는 장애의 잠재적 치료, 관리, 완화 또는 호전, 예컨대 비제한적으로 운동 장애 (예를 들어, 진전, 운동완만, 보행, 이상긴장증, 이상운동증, 지연성 이상운동증, 다른 추체외로 증후군, 파킨슨병 및 파킨슨병과 연관된 장애)의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 운동 장애를 유발하는 약물의 효과를 예방 또는 경감시키는데 사용하기 위한 잠재력을 갖는다.
본 발명에 따라, 아데노신 A2a 수용체의 길항작용은 이러한 요법을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 A 또는 화학식 A-1의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 화합물이 바람직하다. 본 발명의 제약 제제는 본 발명의 1종 초과의 화합물 또는 그의 염, 예를 들어, 본 발명의 2 또는 3종의 화합물의 조합을 포함할 수 있으며, 각각은 제약상 허용되는 순수한 형태로 단리된 바 있는 화합물 또는 그의 염의 목적하는 양을 제제에 첨가함으로써 제공됨이 인지될 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 중추 신경계 질환의 치료에 유익할 것으로 여겨지는 A2a 수용체 부위의 길항작용을 실시하기 위한 본 발명의 화합물의 투여는 바람직하게는 화합물을 투여 형태, 예를 들어, 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종, 및 통상적으로 1종의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 투여 형태 중 1종으로 혼입된 제약 제제 내로 혼입함으로써 달성된다. 제약 활성인 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 안전하고 효과적인 투여를 결정하는 방법은, 예를 들어, 표준 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체구 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 화합물은 1,000 mg 이하의 총 1일 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 1회 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 24시간 주기당 다수 용량으로, 예를 들어, 1일에 2 내지 4회 용량으로 분할될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여는 바람직하게는 화합물을 투여 형태, 예를 들어, 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종, 및 통상적으로 1종의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 투여 형태 중 1종으로 혼입된 제약 제제 내로 혼입함으로써 달성된다. 제약 활성인 화합물, 예를 들어, 화학식 A 또는 화학식 A-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 안전하고 효과적인 투여를 결정하는 방법은, 예를 들어, 표준 문헌에서 기재된 바와 같이, 예를 들어, 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체구 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 화합물은 1,000 mg 이하의 총 1일 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 1회 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 1일에 2 내지 4회 용량으로 분할될 수 있다.
일반적으로, 어떠한 형태가 투여되든지 간에, 투여된 투여 형태는 일부 형태의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 적어도 2시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 및 바람직하게는 보다 긴 기간 동안 제공할 소정량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 함유할 것이다. 일반적으로, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공하는 제약 조성물의 투여량은 치료가 투여되는 동안의 기간 전반에 걸쳐 연속적 기준에 대한 최소의 치료상 유효한 혈청 수준을 충족 또는 초과하는 혈청 수준을 제공하기 위한 시간을 두도록 할 수 있다. 인지될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 더 적은 빈도의 투여 간격을 필요로 하는 더 긴 기간 동안의 치료 혈청 수준을 제공할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 혼입하거나, 또는 치료 제공 과정에 추가적으로 필요할 수 있는 바와 같은 다른 제약 활성 성분과 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 인지될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 더 적은 빈도의 투여 간격을 필요로 하는 더 긴 기간 동안의 치료 혈청 수준을 제공할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 혼입하거나, 또는 치료 제공 과정에 추가적으로 필요할 수 있는 바와 같은 다른 제약 활성 성분과 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가의 치료제는 도파민성 활성을 갖는 화합물, 예를 들어, 비제한적으로 i) L-DOPA; ii) DOPA 데카르복실라제 억제제; 및 iii) COMT 억제제를 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 이용하는 치료 프로토콜이 환자의 필요에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 프로토콜의 변형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아니라 불연속적으로 투여될 수 있다.
하기 실시예에서 특정한 예시된 화합물은 순수한 거울상이성질체로서 제조되거나, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 전구체로부터 제조되거나, 또는 합성 후의 키랄 분리 방법, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 단리된다. 키랄 화합물의 단리 후, 단리된 화합물의 절대 입체화학은 모든 실시예마다 결정되지는 않았다. 따라서, 순수한 이성질체가 제조된 바 있지만 절대 배위가 검증된 바 없는 경우에, 순수한 형태로 단리된 거울상이성질체는 하기 규정에 의해 명시된다.
문맥에 달리 나타내지 않는 한, 존재하는 경우에, 실시예 화합물의 이성질체는 분리되지 않았다. 문맥에 달리 나타내지 않는 한, 이성질체가 과량의 특정한 이성질체를 함유하는 분획, 예를 들어, 과량의 광학 이성질체를 함유하는 분획으로 분리되며, 상기 분리는, 예를 들어, 초 임계 유체 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있는 것인 경우에, 분리된 이성질체의 절대 입체화학은 달리 나타내지 않는 한 결정되지 않았다.
실시예에 나타나는 반응식이 1개 이상의 입체중심을 갖는 화합물을 이용하는 경우에, 입체중심은 예시 화합물 Def-1에 하기 제시된 바와 같이 별표료 표시된다.
Figure pct00035
따라서, Def-1은 하기 이성질체의 쌍으로 이루어진다: (i) 트랜스-이성질체 ((2R,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-1) 및 ((2S,7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-2); 및 (ii) 시스-이성질체 ((2R,7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-3) 및 ((2S,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-4).
Figure pct00036
화합물이 제조되고, 순수한 거울상이성질체로 분리되는 경우에, 비록 화합물의 각각의 거울상이성질체의 절대 배위를 결정하지 않았을지라도, 생성물은 양쪽 거울상이성질체 명칭을 사용하여 표제에서 확인될 것이며, 예를 들어, ABC-1 및 ABC-2가 제조되고, 순수한 거울상이성질체로 분리되는 경우에, 표제는 "((2R,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 및 ((2S,7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민의 제조"로 읽힐 것이다. 거울상이성질체 화합물이 제조되는 일부 경우에, 명칭 (시스) 또는 (트랜스)는 2종의 입체이성질체에 존재하는 입체 중심의 관계를 명백히하는 명칭에 부착될 것이다. 인지될 바와 같이, "ABC-거울상이성질체 A" 또는 "ABC-거울상이성질체 B"에서와 같은 실험 제조예에서의 각각의 생성물의 확인은 임의의 입체특이적 명칭 하에 제조되고 단리된 거울상이성질체와의 회합이 아니며, 따라서 단지 양쪽 상기 거울상이성질체는 제조된 화합물의 절대 배위의 결정 없이 증가된 거울상순도로 제조되고 단리된 것이다.
이성질체 화합물이 라세미 혼합물로 제조되는 경우에, 별표는 입체중심을 나타내기 위해 구조적 표현에 삽입될 수 있지만, 표제는 양쪽 거울상이성질체의 제조를 참조할 것이며, 예를 들어, ABC-3 및 ABC-4가 라세미체로서 제조되는 경우에, 표제는 "((2R,7aR 및 2S7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민의 제조"로 읽힐 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 이용하는 치료 프로토콜이 환자의 필요에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 프로토콜의 변형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아니라 불연속적으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 추가로 예시하기 위해, 그러나, 상기 제시된 화학식에 대한 참조로 제시되며, 이들은 이들 구체적으로 예시된 화합물을 제한하는 것으로서 제시되지 않는다.
실시예
일반적으로, 본 발명의 화합물 (Ex-GP-1)은 하기 반응식 GS-1에 나타내어진 바와 같이, 휘니그 염기 및 HATU의 존재 하에 적절한 산 및 적절하게-치환된 아민을 사용하여 아민 아실화에 의해 제조될 수 있다:
반응식 GS-1
Figure pct00037
이는 추가로 하기 실시예 화합물 Ex-1A 및 Ex-1B의 제조에서 예시된다.
실시예 1
(S)-3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 및 (R)-3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-1A 및 Ex-1B)의 제조
반응식 ES-1
Figure pct00038
DMF (4 ml) 중 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (A-2, 200 mg, 0.91 mmol)을 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민, 2HCl (245 mg, 1.2 mmol), 휘니그 염기 (0.64 ml, 3.6 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (450 mg, 1.2 mmol)와 함께 혼합하였다. 혼합물을 실온 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 100 mL에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 용액을 농축시켜 소량의 조 생성물을 수득하였다. 합한 조 생성물을 정제하였다. 잔류물을 50 g 사전패킹된 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 20 ~ 100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여, 농축시킨 후 생성물을 고체로서 수득하였다. 2종의 거울상이성질체를 하기 조건에 따라 키랄 분리에 의해 분리하였다: 키랄 OD-H (3 x 15 cm) 칼럼, 25% 메탄올(0.1% DEA)/CO2로 용리시킴, 100 bar, 60 mL/분.
양쪽 거울상이성질체를 LC/MS에 의해 특징화하였다. 입체화학을 VCD (진동 원편광 이색성 분광법)에 의해 지정하였다. 보다 빠른-용리 이성질체, Ex-1 A를 (R)-거울상이성질체로서 지정하고: LCMS: 337 [M+1]), 보다 느린-용리 거울상이성질체, Ex-1B를 (S)-거울상이성질체로서 지정하였다: LCMS: 337 [M+1]).
상기 예시된 동일한 방식에서, 3-아미노-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 Ex-3)는 적절한 아민 및 동일한 A-2 카르복실산 전구체로부터 제조하였다:
Figure pct00039
따라서, (3-메틸피리딘-2-일)메탄아민 (17 mg, 0.14 mmol) 및 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에, DMF (0.55 mL)를 첨가하고, 이어서 휘니그 염기 (24 μl, 0.14 mmol) 및 HATU (52 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록한 다음, 정제용 길슨 HPLC 상에서, 구배 아세토니트릴/물 (0.05% TFA)로 용리시키면서 직접 크로마토그래피하여 3-아미노-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 TFA 염을 고체로서 수득하였다 (Ex-3). Ex-3을 LC/MS에 의해 특징화하였다. LC/MS = 325 [M+1].
화합물 Ex-1A 및 Ex-1B의 제조에서와 동일한 방식에서, 3-아미노-N-((3-시클로프로필피리딘-2-일)메틸)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (화합물 Ex-4)는 반응식 ES-2에 따라 제조하였다:
반응식 ES-2
Figure pct00040
화합물 Ex-4를 하기 결과로 특징화하였다: LC/MS = 351 [M+1].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ9.42 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 4.94 (d, 2H), 2.92 (s, 3H).1.99 (t, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
표 I은 적절한 아민 및 전구체 산 A2로부터 이 동일한 절차를 사용하여 제조된 본 발명의 추가의 화합물을 나타낸다. 모든 화합물을 LC/MS 데이터 (표에 제시됨)를 사용하여 특징화하였다. 표에 나타내어진 경우에, 존재하는 거울상이성질체 형태를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 절대 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 표 I에 나타낸 실시예에서, 절대 입체화학은 초임계 CO2-크로마토그래피 (SCF 크로마토그래피)를 사용하여 결정하였다. 분리된 이성질체를 표 1에서 칼럼으로부터의 용리 순서에 따라 "첫번째", "두번째" 등으로 표지하였다. 하기 조건을 이용하였다 (실시예를 확인하는 칼럼에서, 표 1에서 "조건 1" 또는 "조건 2"로서 표 1에 나타냄)
조건 1: 25% 메탄올 (1% DEA) 함유 SCF/CO2 전개 OD-H 칼럼;
조건 2: n-헥산/에탄올 (1% DEA) 함유 SCF/CO2 전개 AY-H 칼럼;
조건 3: n-헥산/에탄올 (1% DEA) 함유 SCF/CO2 전개 OZ-H 칼럼;
조건 4: 15% 메탄올 (2% DEA) 함유 SCF/CO2 전개 OD 칼럼;
조건 5: 30% 메탄올 (1% DEA) 함유 SCF/CO2 전개 AD-H 칼럼;
조건 6: 50% 메탄올 함유 SCF/CO2 전개 AD-H 칼럼;
조건 7: 20% 메탄올 (1% DEA) 함유 SCF/CO2 전개 OJ-H 칼럼;
조건 8: 35% 이소프로판올 함유 SCF/CO2 전개 OD-H 칼럼.
표 I
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-5-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질) 피라진-2-카르복스아미드 (Ex-249)의 제조
반응식 ES-3
Figure pct00082
휘니그 염기 (0.052 ml, 0.30 mmol)를 DMF 중 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-5-일)피라진-2-카르복실산 (0.022 g, 0.10 mmol), (2-(트리플루오로메틸)-페닐)메탄아민 (0.019 g, 0.110 mmol) 및 HATU (0.042 g, 0.110 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 HPLC 길슨에 의해 용리액으로서 아세토니트릴/물 (이들 각각은 0.1% TFA를 함유함)을 사용하여 정제하여 화합물 Ex-249를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 379 [M+1].
상기 기재된 화학 및 적절하게-치환된 전구체를 사용하여, 표 II에 열거된 본 발명의 화합물을 제조하였다.
표 II
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
3-아미노-6-메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-267)의 제조
Ex-267의 화합물은 반응식 ES-4에 따라 제조하였다.
반응식 ES-4
Figure pct00086
휘니그 염기 (0.20 ml, 1.16 mmol)를 DMF (2 ml) 중 3-아미노-6-메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복실산 (0.090 g, 0.39 mmol), 3-메틸-2-아미노메틸-피리딘 (0.052 g, 0.42 mmol) 및 HATU (0.161 g, 0.42 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 HPLC 길슨에 의해 용리액으로서 0.01% TFA 함유 아세토니트릴/물을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 338 [M+1].
실시예 화합물 Ex-268 및 Ex-269의 제조
3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-269) 및 3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)-벤질)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-268)를 반응식 ES-5에 따라 제조하였다:
반응식 ES-5
Figure pct00087
반응 용기에 DMF 1.5 mL 중 3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실산 및 3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복실산 (36 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 넣고, 이를 디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.39 mmol), (2-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (39mg, 0.22 mmol), 및 HATU (95 mg, 0.25 mmol)와 함께 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DMF로 희석하고, 정제용 길슨 HPLC에 의해 0.1% TFA 함유 아세토니트릴/물로 용리시키면서 정제하였다. 용리액을 개별적으로 수집하고, 농축시키고, 농축물을 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피라진-2-카르복스아미드, LC/MS = 398 [M+1], 및 3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피라진-2-카르복스아미드, 및 LC/MS = 398 [M+1]을 수득하였다.
상기 기재된 화학 및 적절하게-치환된 전구체를 사용하여, 표 III에 열거된 본 발명의 화합물을 제조하였다.
표 III
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
3-아미노-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸) 옥사졸-2-일) 피라진-2-카르복스아미드 (Ex-364)의 제조
Ex-364의 화합물은 반응식 ES-6에 따라 제조하였다.
반응식 ES-6
Figure pct00105
단계 A: 에틸 3-아미노-5-시아노-6-메틸피라진-2-카르복실레이트
20 mL 밀봉된 튜브에 DMF (10.0 mL) 중 에틸 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (900 mg, 4.17 mmol), 시안화아연 (1.47 g, 12.52 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (916 mg, 1.25 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산: EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 에틸 3-아미노-5-시아노-6-메틸피라진-2-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 207 [M+1].
단계 B: 3-아미노-5-시아노-6-메틸피라진-2-카르복실산
실온에서 물 (0.5 mL) 및 EtOH (5.0 mL) 중 에틸 3-아미노-5-시아노-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (330 mg, 1.55 mmol)의 교반 혼합물에 수산화리튬 (74 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 어떠한 출발 물질도 존재하지 않았다 (LCMS). 혼합물을 1M HCl 용액을 사용하여 산성화시켜 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 오븐에서 밤새 추가로 건조시켜 3-아미노-5-시아노-6-메틸피라진-2-카르복실산을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 179 [M+1].
단계 C: 3-아미노-6-메틸-N2-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2,5-디카르복스아미드
표제 화합물은 실시예 1에 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS = 301 [M+1].
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.39 (d, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
단계 D: 3-아미노-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드
3-아미노-6-메틸-N2-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2,5-디카르복스아미드 (15 mg, 0.05 mmol) 및 t-BuOH 중 브로모-트리플루오로아세톤 (5 ml)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 MeCN/H2O 중 0.05% TFA = 5%~95%를 사용하여 정제하여 3-아미노-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸)옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 393 [M+1].
1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.56-8.54 (m, 2H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
3-아미노-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-365)의 제조
Ex-365의 화합물은 반응식 ES-7에 따라 제조하였다.
반응식 ES-7
Figure pct00106
단계 A: 4,5-디메틸옥사졸
3-클로로부탄-2-온 (5 g, 46.9 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드 (303 mg, 0.94 mmol) 및 포름아미드 (15 ml, 376 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성물을 대기압 하에 혼합물로부터 증류하여 4,5-디메틸옥사졸을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (7.66 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
단계 B: 3-아미노-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-6-메틸피라진-2-카르복실산
-78℃에서 THF (3.0 mL) 중 4,5-디메틸옥사졸 (116 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에, 부틸리튬 (0.9 mL, 1.44 mmol)을 적가하였다. 용액을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 THF (5.0 mL) 중 염화아연 (II) (380 mg, 2.79 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 - 78℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 에틸 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (215 mg, 0.99 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol)를 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mLx3)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산/EtOAc = 3/1~1/1로 용리시키면서 정제하여 3-아미노-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-6-메틸피라진-2-카르복실산을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 249 [M+1].
단계 C: 3-아미노-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-365)
화합물 Ex-365를 반응식 ES-1 내지 ES-7에서의 실시예 화합물의 제조에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하고, LC/MS = 353 [M+1] 및 양성자 NMR을 사용하여 특징화하였다:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.50 (br, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 4.93-4.92 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 화합물 Ex-366 Ex-367, Ex-368, 및 Ex-369의 제조.
실시예 화합물 Ex-366 Ex-367, Ex-368, 및 Ex-369는 반응식 ES-8에 따라 화합물 Ex-340으로부터 제조하였다.
반응식 ES-8
Figure pct00107
단계 A: 3-아미노-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-6-비닐피라진-2-카르복스아미드 (Ex-366)
마이크로웨이브 반응 바이알에 3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-340, 상기 제조됨, 0.520 g, 1.32 mmol), 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (0.212 g, 1.58 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.145 g, 0.20 mmol) 및 탄산칼륨 (0.547 g, 3.96 mmol)을 채우고, 캡핑하고, 질소를 사용한 진공-재충전의 주기 3회에 의해 공기를 N2로 교환하였다. 탈기된 MeCN/물을 첨가하고, 이어서 마이크로웨이브 반응기에서 140℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 조 혼합물을 농축시켰다. 조 농축물을 EtOAc에 녹이고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 및 용리액으로서 EtOAc/헥산 (0-60%)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 386 [M+1].
단계 B: 3-아미노-6-(1,2-디히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-367)
4-메틸모르폴린- N-옥시드 (0.137 g, 1.168 mmol) 및 사산화오스뮴 (0.024 g, 0.093 mmol)을 아세톤/아세토니트릴/물 중 이전 단계로부터 제조된 Ex-366 (0.18 g, 0.467 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 실온에서 1.5일 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 0.2 당량의 사산화오스뮴 (0.024 g, 0.093 mmol) 및 t-부탄올 (3.0 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온 (RT)에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, HPLC 길슨에 의해 용리액으로서 0.01% TFA 함유 아세토니트릴/물을 사용하여 정제하여 Ex-367을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 420 [M+1].
단계 C: 3-아미노-6-포르밀-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2- 카르복스아미드 (Ex-368)
과아이오딘산나트륨 (0.043 g, 0.200 mmol) 및 물 (2.50 ml)을 실온에서 아세톤 (5.0 ml) 중 이전 단계에서 제조된 Ex-367 (0.070 g, 0.167 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 과아이오딘산나트륨 (0.043 g, 0.200 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc/CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이스코 및 용리액으로서 0-80% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 Ex-368을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 388 [M+1].
단계 D: 3-아미노-6-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-369)
CH2Cl2 (3.0 ml) 중 DAST (0.041 ml, 0.310 mmol)의 용액을 -78℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 이전 단계에서 제조된 Ex-368 (0.048 g, 0.124 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 4시간 동안 교반한 후, 이때 반응 혼합물을 실온으로 상승되도록 하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 Ex-369를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 410 [M+1].
실시예 화합물 Ex-370의 제조
실시예 화합물 Ex-370, 3-아미노-6-(히드록시메틸)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드는 반응식 ES-9에 따라 제조하였다:
반응식 ES-9
Figure pct00108
단계 A: 에틸 3-아미노-6-(히드록시메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트
반응 용기에 CCl4 (20 ml) 중 에틸 3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (0.248 g, 1.00 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.214 g, 1.20 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.290 g, 1.20 mmol)의 혼합물을 넣었다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, CH3CN (10 ml)에 녹이고, 아세트산칼륨 (0.15 g, 1.50 mmol)과 함께 혼합하고, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH (10.0 ml)에 녹이고, Na2CO3 (0.42 g, 4.0 mmol) 및 H2O (0.25 ml)와 함께 혼합하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 265 [M+1].
단계 B: 3-아미노-6-(히드록시메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실산
THF (5.0 ml) 및 물 (2.0 ml) 중 에틸 3-아미노-6-(히드록시메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.568 mmol), 및 수산화리튬 수화물 (0.119 g, 2.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMF에 녹이고, 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 237 [M+1].
단계 C: 3-아미노-6-(히드록시메틸)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드
휘니그 염기 (0.251 ml, 1.440 mmol)를 빙조에서 0℃에서 DMF (2.0 ml) 중 3-아미노-6-(히드록시메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (0.068 g, 0.288 mmol), 및 퀴놀린-8-일메탄아민 디히드로클로라이드 (0.073 g, 0.317 mmol) 및 HATU (0.120 g, 0.317 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaHCO3의 포화 수용액 (50 ml)을 혼합물에 첨가하고, CH2Cl2 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 0 - 60% EtOAc/헥산으로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 377 [M+1].
실시예 화합물 Ex-371의 제조
실시예 화합물 Ex-371, 3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드는 반응식 ES-10에 따라 제조하였다:
반응식 ES-10
Figure pct00109
단계 A: 3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복실산
마이크로웨이브 바이알에 에틸 3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복실레이트 (1.02 g, 4.00 mmol), 페로시안화칼륨 (1.473 g, 4.00 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.762 g, 4.00 mmol)를 채우고, 캡핑하고, 탈기시키고, 질소로 충전하였다. 반응 혼합물에 NMP (8.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 X 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 231 [M+1].
단계 B: 3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드
휘니그 염기 (0.218 ml, 1.250 mmol)를 DMF (2 ml) 중 3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복실산 (0.058 g, 0.25 mmol), 및 퀴놀린-8-일메탄아민 디히드로클로라이드 (0.064 g, 0.275 mmol) 및 HATU (0.105 g, 0275 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC 역상 (C-18)에 의해 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 371 [M+1].
실시예 화합물 Ex-372의 제조
실시예 화합물 Ex-372, 3-아미노-6-시아노-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드는 반응식 ES-11에 따라 제조하였다:
반응식 ES-11
Figure pct00110
단계 A: 3-아미노-6-클로로-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드
DMF (5mL) 중 화합물 3-아미노-6-클로로-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산(42 mg, 0.18 mmol), HATU(74 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (67 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. ½시간 후, (3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민 (56 mg, 0.26 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 10시간의 종료 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (1:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 3-아미노-6-클로로-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 399 [M+1].
단계 B: 3-아미노-6-시아노-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드
밀봉된 튜브에 들은 DMF (2 ml) 중 시안화아연 (24 mg, 0.20 mmol), 아미노-6-클로로-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (27 mg, 0.068 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃로 2시간 동안 질소 하에 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-아미노-6-시아노-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-373)를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 390 [M+1].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.37 (t, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 4.78 (d, 2H).
실시예 화합물 Ex-373의 제조
실시예 화합물 Ex-373, 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로판-1-온은 반응식 ES-12에 따라 제조하였다:
반응식 ES-12
Figure pct00111
단계 A: 3-아미노-N-메톡시-N,6-디메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드
DMF 5mL 중 화합물 3-아미노-6-클로로-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산(440 mg, 2 mmol), HATU(1.13 g, 3 mmol) 및 DIPEA (774 mg, 6 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(388 mg, 4 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 용리시키면서 정제하여 3-아미노-N-메톡시-N,6-디메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드를 수득하였다. LC/MS = 264 [M+1].
단계 B: 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)에타논
건조 THF (5mL) 중 화합물 3-아미노-N-메톡시-N,6-디메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드(380 mg, 1.44 mmol)의 용액에 CH3MgBr (2.0 mL, 6 mmol)을 0℃에서 1분 내로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL x 1)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트: 1:1)로 용리시키면서 정제하여 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)에타논을 수득하였다. LC/MS = 219 [M+1].
단계 C: 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온
MeOH 5mL 중 4,6-디메틸피콜린알데히드(130 mg, 0.97 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O (0.5 mL) 중 NaOH (78 mg, 1.94 mmol)를 첨가하고, 이어서 0℃에서 MeOH (2mL) 중 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)에타논 (106 mg, 0.48 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하고, 물 (50 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 336 [M+1].
단계 D: 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 (Ex-373)
에틸 아세테이트 (60 mL ) 중 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 (150 mg, 0.447 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 100 mg)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에 1시간 동안 교반하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 338 [M+1].
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d δ: 8.38 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 화합물 Ex-374의 제조
실시예 화합물 Ex-374, 3-아미노-6-메틸-N-((5-메틸피리미딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드는 반응식 ES-13에 따라 제조하였다:
반응식 ES-13
Figure pct00112
단계 A: 옥사졸-4-일메탄올
불꽃-건조된 3구 플라스크 (100 mL)에 메틸 옥사졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 14 mmol) 및 에틸 에테르(15 mL)를 채웠다. DIBAL-H(30 mL, 30 mmol)를 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 첨가의 완결 시, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4-10H2O (5 g)로 켄칭하였다. 10시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 옥사졸-4-일메탄올을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 100 [M+1].
단계 B: 4-(메톡시메틸)옥사졸
불꽃-튀기는 3구 플라스크 (100 mL)에 옥사졸-4-일메탄올 (1.0 mmol) 및 에틸 에테르 (15 mL)를 채웠다. NaH (50 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 질소 하에 조금씩 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸 토실레이트 (250 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-(메톡시메틸)옥사졸을 수득하였다. LC/MS = 114 [M+1].
단계 C: 3-아미노-5-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일)-6-메틸피라진-2-카르복실산
불꽃-튀기는 3구 플라스크 (100 mL)에 4-(메톡시메틸)옥사졸 (1.6 mmol) 및 THF (15 mL)를 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 재충전하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, n-BuLi (1.2 mL, 1.8 mmol)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 건조 THF (5 mL) 중 건조 ZnCl2 (512 mg, 3.77 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 에틸 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (311 mg, 1.45 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (334 mg, 0.29 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-아미노-5-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일)-6-메틸피라진-2-카르복실산을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 265[M+1].
단계 D: 3-아미노-5-(4-(메톡시메틸)옥사졸-2-일)-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-374)
실시예 화합물 Ex-374는 반응식 ES-1 내지 ES-5의 절차를 사용하여 중간체 I-ES-12-A 및 2-메틸아미노-3-메틸-피페리딘으로부터 제조하였다. Ex-374를 LC/MS 및 양성자 NMR에 의해 특징화하였다. LC/MS = 369[M+1].
1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz) d δ: 8.45-8.30 (d, 1H), 8.26-8.23(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.22-3.20 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 화합물 Ex-375 A의 제조
실시예 화합물 3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-375)는 반응식 ES-14에 따라 제조하였다:
반응식 ES-14
Figure pct00113
단계 A: 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트
DMF (13 ml) 중 메틸 2-시아노에탄퍼옥소에이트 (3.0 g, 26 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (7.9 ml, 52 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물 (5.32 g, 52.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 150 mL에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 감압 하에 생성된 용액으로부터 증발시켰다. 생성물을 120℃에서 잔류물로부터 오일 펌프를 사용하여 증류하여 에틸 5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다. LC/MS = 157 [M+1].
단계 B: 소듐 5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트
MeOH (10 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 에틸 5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트 (2.3 g, 14.8 mmol) 및 NaOH (0.59 g, 14.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 따라서 수득된 잔류물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 소듐 5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 128 [M+1].
단계 C: 5-메틸옥사졸
퀴놀린 (2 ml) 중 소듐 5-메틸옥사졸-4-카르복실레이트 (2.4 g, 16.1 mmol), Cu2O (0.230 g, 1.6 mmol) 및 퀴놀론 술페이트 (2.2 g, 9.7 mmol)의 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 150℃에서 증류하여 5-메틸옥사졸을 액체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 6.75 (s, 1H).
단계 D: 3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산
사전-건조된 100 mL 3구 플라스크에 THF (20 ml) 중 5-메틸옥사졸 (200 mg, 2.407 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, n-BuLi (1.16 ml, 2.89 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (6 ml) 중 ZnCl2 (656 mg, 4.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 Xphos 제2 세대 전촉매 (23 mg, 0.29 mmol) 및 에틸 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (42 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수성 1M HCl (120 mL)을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄 (120 mL x 5)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 이솔레라 원 (아세토니트릴/물 (0.05%TFA))에 의해 정제하여 3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 235 [M+1].
단계 E: 3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드 (Ex-375)
실시예 화합물 Ex-375는 실시예 화합물 Ex-374의 제조에 따른 동일한 절차를 사용하여 중간체 I-ES14-A 및 2-메틸아민-3-메틸-피페리딘으로부터 제조하였다. Ex-375를 LC/MS 및 양성자 NMR에 의해 특징화하였다: LC/MS = 339 [M+1]. 생성물을 양성자 NMR에 의해 특징화하였다:
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.74 (d, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 화합물 Ex-376 A, Ex-376 B, Ex-376 C 및 Ex-376 D의 제조
실시예 화합물 Ex-376A 내지 실시예 376D, 3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 다양한 이성질체는 반응식 ES-15에 따라 제조하였다:
반응식 ES-15
Figure pct00114
3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드의 제조
3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드는 반응식 ES-14에 따라 제조된 중간체 I-ES-14-A, 및 상기 단계 E에서의 절차에 따른 7-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-올로부터 제조하였다.
따라서 제조된 3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (230 mg, 0.65 mmol)를 무수 DCM (15 ml) 중에 용해시키고, 용액을 - 10℃로 냉각시켰다. DAST (0.11 ml, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3X50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 50 g-사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 10 ~ 70% 구배 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 2 쌍의 부분입체이성질체를 수득하였다.
부분입체이성질체의 빠른 용리 쌍을 추가로 키랄 SFC (AS-H 칼럼, 15% 메탄올 (0.1%DEA)/CO2 )에 의해 분리하여 이성질체 Ex-376A (보다 빠른 용리): LCMS: 355 [M+1], 및 이성질체 Ex-376B (보다 느린 용리): LCMS: 355 [M+1]를 수득하였다.
부분입체이성질체의 느린 용리 쌍을 추가로 키랄 SFC (OJ-H 칼럼, 20% 메탄올/CO2 )에 의해 분리하여 이성질체 Ex-376C (보다 빠른 용리): LCMS: 355 [M+1], 및 이성질체 Ex-376D (보다 느린 용리): LCMS: 355 [M+1]를 수득하였다.
실시예 화합물 Ex-377 및 Ex-378의 제조
실시예 화합물 Ex-377, 3-아미노-N-(6-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드 및 Ex-378, 3-아미노-N-(7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드는 반응식 ES-16에 따라 제조하였다:
반응식 ES-16
Figure pct00115
따라서, 반응식 ES-15에 기재된 절차에 따라 제조된 3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드. DAST (0.030 ml, 0.227 mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2 (4.0 ml) 중 3-아미노-N-(6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (0.040 g, 0.114 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 추가로 2시간 동안 계속 교반하면서 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 ml)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 상에서 이스코 및 0-15% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 정제하여 플루오린화 생성물, Ex-377을 고체 (LC/MS = 355 [M+1])로서, 및 제거 생성물, Ex-378을 고체 (LC/MS = 335 [M+1])로서 수득하였다.
반응식 ES-1 내지 ES-16의 방법, 및 적절한 카르복실레이트 및 아민 전구체 화합물을 사용하여, 표 IV의 화합물을 제조하였다. 표에 나타내어진 경우에, 존재하는 거울상이성질체 형태를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 절대 입체화학은 모든 경우에 결정되지 않았다. 표 IV에 확인된 경우에, 절대 입체화학은 초임계 CO2-크로마토그래피 (SCF 크로마토그래피)를 사용하여 결정하였다. 분리된 이성질체를 표 1에서 칼럼으로부터의 용리 순서에 따라 "첫번째", "두번째" 등으로 표지하였다. 하기 조건을 이용하였다 (실시예를 확인하는 칼럼에서, "조건 9" 또는 "조건 10"으로서 표 IV에 나타냄):
조건 9: 15% 메탄올 (1% DEA) 함유 SCF/CO2 전개 AS-H 칼럼;
조건 10: 20% 메탄올 함유 SCF/CO2 전개 OJ-H 칼럼.
표 IV
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
하기 섹션에는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 적합한 중간체 화합물의 제조를 나타내는 실시예가 제시된다. 하기 기재는 철저한 열거 또는 적합한 중간체를 제공하기 위한 유일한 수단은 아닌 것으로 인지될 것이다. 본원에 제시된 방법에 더하여, 적합한 중간체는 또한 적합화된 공지된 수단에 의해 제공될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능할 수 있음이 인지될 것이다.
3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (중간체 A-1)
반응식 1
Figure pct00121
단계 A: 에틸 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트
마이크로웨이브 바이알에 에틸 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (0.33 g, 1.5 mmol), 테트라키스 (0.18 g, 0.15 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (0.49 ml, 2.2 mmol)을 채우고, 캡핑하고, 배기시키고, 질소로 3회 플러싱하였다. 교반하면서, 디옥산 (8 ml)을 첨가하고, 3회 추가로 폭기하였다. 혼합물을 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 농축시키고, 실리카 겔 (40 g 사전패킹됨) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 DCM/EtOAc로 용리시키면서 정제하여 에틸 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다. MS: 249 (M+1). 생성물을 양성자 NMR에 의해 특징화하였다:
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.36 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
단계 B: 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산
에틸 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.81 mmol)를 물 (2.7 mL), 테트라히드로푸란 (2.7 mL), 및 메탄올 (2.7 mL)의 혼합 용매 중에 현탁시켰다. 수산화리튬 (82 mg, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 교반하였으며, 그 시점에 어떠한 추가의 출발 물질도 존재하지 않았다. 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산을 수득하였다. LC/MS = 221 (M+1).
3-아미노-6-클로로-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (중간체 A-2)
중간체 A-1에 대해 동일한 절차를 사용하여, 3-아미노-6-클로로-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (중간체 A-2)은 메틸 3-아미노-5,6-디클로로-피라진-2-카르복실레이트로부터 제조하였다.
3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-5-일)피라진-2-카르복실산 (중간체 B-1)
반응식 2
Figure pct00122
단계 A: 에틸 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-5-일)피라진-2-카르복실레이트
에틸 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (0.40 g, 1.86 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (0.40 g, 2.04 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (0.14 g, 0.20 mmol) 및 탄산칼륨 (0.77 g, 5.56 mmol)을 플라스크 (100 mL)에 넣고, 진공-재충전 3회에 의해 공기를 질소로 교환하였다. 이어서, 아세토니트릴 (20 ml) 및 물 (5 ml)을 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이스코 및 용리액으로서 0-65% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 249 (M+1).
단계 B: 3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-5-일)피라진-2-카르복실산
THF (4 ml) 및 물 (1 ml) 중 에틸-3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-5-일)피라진-2-카르복실레이트 (0.32 g, 1.29 mmol) 및 수산화리튬 (0.15 g, 6.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에 의해 제거하였다. 잔류물을 물 (15 mL)로 희석하고, 1.0 M HCl 수용액 (6.5 mL)으로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 221 (M+1).
3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (C-1) 및 3-아미노-6-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복실산 (D-1)
반응식 3
Figure pct00123
단계 A: 에틸 3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트, 및 에틸 3-아미노-6-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복실레이트
에틸 3-아미노-5-클로로-6-메틸피라진-2-카르복실레이트 (2.2 g, 10 mmol) 및 1,2,3-트리아졸 (1.0 g, 15 mmol)을 건조 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. KOH 분말을 용액에 첨가한 다음, 빙수조를 제거하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 100 ml에 부었다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOH/CH2Cl2 (3:1, 3 X 50 mL)로 추출한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 합한 생성물을 진공 오븐에서 건조시켜 생성물 (2종의 이성질체의 혼합물)을 수득하였다. LCMS: 249 (M+1).
단계 B: 3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실산 및 3-아미노-6-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복실산
THF (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합 용매 중 메틸 3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트 및 메틸-3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트 (1.8g, 3.6 mmol)의 에스테르 혼합물을 LiOH (170 mg, 7.3 mmol)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하였다. HCl 용액 (1N, 7.3 mL)을 사용하여 용액을 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물 (2종의 이성질체의 혼합물)을 수득하였다. LCMS: 221 (M+1).
3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (C-2) 및 3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복실산 (D-2)
중간체 C-1 및 D-1에 대해 동일한 절차를 사용하여, 3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실산 (C-2) 및 3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복실산 (D-2)은 메틸-3-아미노-5,6-디클로로-피라진-2-카르복실레이트로부터 제조하였다.
동일한 절차를 사용하여, 중간체 E - G를 피라졸, 메틸 피라졸, 또는 1,2,4-트리아졸을 사용하여 수득하였다.
Figure pct00124
아민 중간체의 합성
상업적으로 입수가능하지 않은 아민 중간체 (AI)는 하기 절차를 사용하여 합성하였다.
반응식 4
AI-1. (4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민
Figure pct00125
단계 A: (4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (900 mg, 4.71 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (1400 mg, 9.4 mmol), K2CO3 (3900 mg, 28 mmol), 및 2 세대 XPhos 전촉매 (370 mg, 0.47 mmol)를 마이크로웨이브 반응 바이알 중에서 혼합하였다. 바이알을 마개를 막고, 공기를 진공에 의해 제거한 다음, 질소 (x3)로 재충전하였다. 톨루엔 (16 ml) 및 물 (4 ml)을 시린지로 도입하였다. 공기를 제거하고, 질소 (x3)로 재충전하였다. 혼합물을 70℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기 층을 농축시키고, 조 물질을 50 g 사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0 ~ 100% 구배 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. MS: 153 [M+1]
단계 B: 3-(아지도메틸)-4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸
디페닐포스포릴 아지드 (180 mg, 0.66 mmol) 및 DBU (0.1 ml, 0.66 mmol)를 DCM (1 ml) 중 (4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (100 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨에 이어서 5% HCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 물질을 20 g 사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 구배 0 ~ 40% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여, 농축시킨 후 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 C: (4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민
THF (1.5 ml) 중 3-(아지도메틸)-4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸 (95 mg, 0.54 mmol)을 Ph3P (170 mg, 0.64 mmol)와 함께 혼합하였다. 30분 후, 물 (0.3 ml, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 혼합물을 후속 단계에 추가 처리 없이 사용하였다.
AI-2. (3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드
반응식 5
Figure pct00126
단계 A: tert-부틸 ((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (1000 mg, 6.2 mmol), (Boc)2C (1.7 ml, 7.5 mmol), 및 휘니그 염기 (1.3 ml, 7.5 mmol)를 CH2Cl2 (15 ml) 중에서 혼합하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 50 g 사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0 ~ 50% 구배 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 B: tert-부틸 ((3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)카르바메이트
tert-부틸 ((3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.77 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (180 mg, 1.2 mmol), K2CO3 (530 mg, 3.8 mmol), 및 2 세대 XPhos 전촉매 (60 mg, 0.077 mmol)를 마이크로웨이브 반응 바이알 중에서 혼합하였다. 바이알을 마개를 막고, 공기를 진공에 의해 제거한 다음, 질소 (x3)로 재충전하였다. 톨루엔 (3.0 ml) 및 물 (0.7 ml)을 시린지로 재충전하였다. 공기를 제거하고, 질소 (x3)로 재충전하였다. 혼합물을 70℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용액을 농축시키고, 조 물질을 50 g 사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0~50% 구배 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. LCMS: 267 [M+1]
단계 C: (3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드
디옥산 중 4M HCl의 용액 (5 ml, 20.00 mmol) 중 tert-부틸 ((3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (170 mg, 0.64 mmol)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켜 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 처리 없이 사용하였다.
AI-3. 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민, 2HCl
반응식 6
Figure pct00127
단계 A: 7-아지도-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘
디페닐포스포릴 아지드 (2400 mg, 8.9 mmol) 및 DBU (1.3 ml, 8.9 mmol)를 톨루엔 (12 ml) 중 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올 (1000 mg, 7.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 50g-사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0 ~ 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민, 2HCl
MeOH (30 ml) 중 7-아지도-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (500 mg, 3.12 mmol)을 HCl (디옥산 중 4M, 3 ml, 12 mmol) 및 10% Pd-C (170 mg)와 함께 혼합하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 풍선 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 농축 건조시켜 생성물의 HCl 염을 고체로서 수득하였다.
AI-4. 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민, 2HCl
반응식 7
Figure pct00128
단계 A: 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘
THF (70 ml) 중 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-올 (2800 mg, 21 mmol)을 빙수조에서 냉각시켰다. 이어서, 2,6-루티딘 (3.2 ml, 27.0 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (5.3 ml, 23 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 온도를 천천히 실온으로 가온하였다. THF를 회전증발기에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하여 대부분의 루티딘을 제거한 다음, 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 조 물질을 100g-크기 사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 구배 0 ~ 30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드
DCM (50 ml) 중 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (4400 mg, 18 mmol)을 mCPBA (75%, 4100 mg, 18 mmol)와 함께 혼합한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 조 물질을 100 g 사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 먼저 10 ~ 65% EtOAc/이소헥산에 이어서 0 ~ 8% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여, 농축시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후 생성물을 고체로서 수득하였다. LCMS: 266 [M+1]
단계 C: 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올
DCM (80 ml) 중 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (4.5 g, 17 mmol)를 빙수조에서 냉각시켰다. DCM (15 ml) 중 TFAA (7.2 ml, 51 mmol)를 적가한 다음, 밤새 교반하면서 온도를 천천히 실온으로 가온하였다. 톨루엔을 첨가한 다음, 혼합물을 농축시켜 대부분의 TFAA 및 TFA를 제거하였다. 잔류물을 MeOH 5 mL 및 물 5 mL로 희석하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 생성물을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 물질을 50g-사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0 ~ 5% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여, 농축시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시킨 후 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS: 266 [M+1]
단계 D: 7-아지도-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘
톨루엔 (30 ml) 중 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올 (4.7 g, 18 mmol)을 빙수조에서 냉각시켰다. DBU (3.2 ml, 21 mmol)에 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (5.8 g, 21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수조 중에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용액을 농축시킨 후, 조 물질을 100g-사전패킹된 실리카 겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0 ~ 20% 구배 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물의 라세미 혼합물을 수득하였다. LCMS: 291 [M+1]
단계 E: 7-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-올 히드로클로라이드
MeOH (50 ml) 중 7-아지도-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (2.5 g, 8.6 mmol)을 Pd-C, 10% (0.46 g, 0.43 mmol)와 함께 혼합하였다. 혼합물을 풍선 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 용액을 디옥산 중 4M HCl (5.5 ml, 22 mmol)로 밤새 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 진공 오븐에서 50℃에서 2일 동안 건조시켜 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. LCMS: 151 [M+1]
AI-5. 7-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-6-올 히드로클로라이드
반응식 8
Figure pct00129
단계 A: 6-브로모-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온
Br2 (0.35 ml, 6.76 mmol)를 10℃에서 HBr (3.0 ml, 55.20 mmol) 및 AcOH (7 ml) 중 5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온 (1.00 g, 7.51 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세트산으로 세척하였다. 고체를 EtOAc/CH2Cl2 (1:2)로 녹이고, 생성된 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2/EtOAc (2:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 213 [M+1].
단계 B: 7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-6-일 아세테이트
CH3CN (15 ml) 중 아세트산칼륨 (0.42 g, 4.24 mmol) 및 6-브로모-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온 (0.45 g, 2.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼에 의해 0-30% EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 192 [M+1].
단계 C: (E)/(Z)-6-히드록시-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온 O-메틸 옥심
EtOH (10 ml) 중 7-옥소-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-6-일 아세테이트 (0.25 g, 1.31 mmol), O-메틸 옥심 히드로클로라이드 (0.22 g, 2.62 mmol) 및 휘니그 염기 (0.46 ml, 2.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 중간체 (Z)-7-(메톡시이미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-6-일 아세테이트를 수득하였다. 잔류물을 MeOH (10.0 ml)에 녹였다. 이어서, Na2CO3 (0.55 g, 5.23 mmol) 및 H2O (0.25 ml)를 첨가하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 상에서 0-70% EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 179 [M+1].
단계 D: 7-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-6-올 히드로클로라이드
THF 중 BH3.THF (2.19 ml, 2.19 mmol)를 실온에서 THF (5 ml) 중 (E)/(Z)-6-히드록시-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온 O-메틸 옥심 (0.13 g, 0.73 mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 3시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 물 (0.5 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 20% KOH 수성 (2 ml)을 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 BOC-무수물 (0.34 ml, 1.46 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카-겔 칼럼 상에서 0-80% EtOAc/DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)카르바메이트를 수득하였다. 이어서, 이 중간체를 DCM 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl 1 mL로 처리하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 151 [M+1].
AI-9. 이소퀴놀린-8-일메탄아민
반응식 12
Figure pct00130
단계 A: 이소퀴놀린-8-카르보니트릴
캡핑된 마이크로웨이브 반응 바이알에서 8-브로모이소퀴놀린 (440mg, 2.14 mmol), Zn(CN)2 (500 mg, 4.27 mmol) 및 Pd(dppa)Cl2 (784 mg, 1.07 mmol) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (2/1)을 사용하여 정제하여 이소퀴놀린-8-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 155 [M+1].
단계 B: 이소퀴놀린-8-일메탄아민
무수 THF (10 mL) 중 이소퀴놀린-8-카르보니트릴 (210 mg, 1.36 mmol)의 용액을 무수 THF (5 mL) 중 LiAlH4 (103 mg, 2.72 mmol)의 슬러리에 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2SO4 .10H2O (0.5 g)로 켄칭한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 이소퀴놀린-8-일메탄아민을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 159 [M+1].
AI-10. (4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct00131
단계 A: 4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.0 g, 6.8 mmol)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (3.5g, 20.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH 8일 때까지 2N NaOH로 염기성화시켰다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액 (40 mL)으로 세척하고, 이어서 DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드 고체를 수득하였다. LC/MS = 164 [M+1].
단계 B: 4-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
아세토니트릴 (15 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드 (970 mg, 5.91 mmol), TMSCN (1.5 g, 14.78 mmol), 및 TEA (3.3mL, 23.64 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC를 사용하여 구배 5/95에서 95/5 아세토니트릴/물 (0.05% NH4HCO3을 함유)로 용리시키면서 정제하여 4-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 173 [M+1].
단계 C: (4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민
4-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (840mg, 4.88 mmol) 및 10%Pd/C (168 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 MeOH (10 mL) 중 수소 (풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 (4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄아민을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 177 [M+1].
AI-11. 3-시클로프로필피라진-2-일)메탄아민
Figure pct00132
단계 A: 3-시클로프로필피라진-2-카르보니트릴
톨루엔 (10 mL) 중 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (556 mg, 4 mmol), 시클로프로필보론산 (688mg, 8 mmol), Pd2(dba)3 (732 mg, 0.8 mmol), X-Phos (763 mg, 1.6 mmol) 및 K3PO4 .H2O (3.2g, 12 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (1/1)을 사용하여 정제하여 3-시클로프로필피라진-2-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 146 [M+1].
단계 B: 3-시클로프로필피라진-2-일)메탄아민
3-시클로프로필피라진-2-카르보니트릴 (280 mg, 1.93 mmol) 및 10%Pd/C (84mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 HCl/MeOH 중 수소 (0.1mL/5 mL) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트패드를 통해 여과하고, 농축시켜 (3-시클로프로필피라진-2-일)메탄아민의 HCl 염을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 150 [M+1].
AI-12. (5-메틸피리미딘-2-일)메탄아민
Figure pct00133
단계 A: 5-메틸피리미딘-2-카르보니트릴
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-카르보니트릴(800 mg, 4.37 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(1.1 g, 8.74 mmol), Pd(dppf)Cl2 (639 mg, 0.87 mmol) 및 CsF (763 mg, 8.74 mmol) 및 K3PO4 .H2O (3.2 g, 12 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)을 사용하여 정제하여 3-시클로프로필피라진-2-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 146 [M+1].
단계 B: (5-메틸피리미딘-2-일)메탄아민
5-메틸피리미딘-2-카르보니트릴(280 mg, 2.35 mmol) 및 10%Pd/C (84mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 HCl/MeOH (0.1mL/5 mL) 중 수소 (풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 (5-메틸피리미딘-2-일)메탄아민의 HCl 염을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 124 [M+1].
AI-13. (5-시클로프로필피리미딘-2-일)메탄아민
Figure pct00134
단계 A: 5-시클로프로필피리미딘-2-카르보니트릴
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-카르보니트릴(640 mg, 3.5 mmol), 시클로프로필보론산 (601 mg, 7 mmol), Pd2(dba)3 (640 mg, 0.7 mmol), X-Phos (668 mg, 1.4 mmol) 및 K3PO4 .H2O (2.79 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)을 사용하여 정제하여 5-시클로프로필피리미딘-2-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 146 [M+1].
단계 B: (5-시클로프로필피리미딘-2-일)메탄아민
5-시클로프로필피리미딘-2-카르보니트릴 (240 mg, 1.66 mmol) 및 10%Pd/C (84mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 HCl/MeOH (0.1mL/5 mL) 중 수소 (풍선) 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 (5-시클로프로필피리미딘-2-일)메탄아민의 HCl 염을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 150 [M+1].
(3,6-디메틸피리딘-2-일)메탄아민
Figure pct00135
단계 A: 2-클로로-3,6-디메틸피리딘
-5℃에서 THF (15 mL) 중 2-(디메틸아미노)에탄올 (2.15 g, 24 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 25 mmol)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반한 다음, -75℃로 냉각시키고, 이어서 THF (5 mL) 중 2-클로로-3-메틸피리딘 (1.0 g, 8 mmol) 용액을 느리게 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하면서 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. THF (60 mL) 중 MeI (2 mL, 32 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 0℃로 가온하였다. 반응물을 물 (60 mL)을 사용하여 조심스럽게 켄칭하고, Et2O (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)를 사용하여 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1.0 g (88% 수율) 무색 오일을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 142 [M+1]
단계 B: 3,6-디메틸피콜리노니트릴
DMF (2 ml) 중 2-클로로-3,6-디메틸피리딘 (320 mg, 2.3 mmol), Pd(PPh3)4 (810 mg, 6.80 mmol), 및 Zn(CN)2 (820 mg, 6.80 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산/EtOAc = 30:1)에 의해 정제하여 3,6-디메틸피콜리노니트릴 (200 mg, 66% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS = 133 [M+1]
단계 C: (3,6-디메틸피리딘-2-일)메탄아민
3,6-디메틸피콜리노니트릴 (120 mg, 0.91 mmol), EtOH (8 ml), HCl (0.2mL) 및 10% Pd/C (12 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 (1 atm에서) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 박층을 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 3,6-디메틸피리딘-2-일)메탄아민 (140mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS = 137 [M+1]
하기 아민 중간체 (AI)는 상응하는 아릴니트릴, 헤테로아릴니트릴, 또는 아릴/헤테로아릴 브로마이드/클로라이드로부터, AI-8 내지 AI-14에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
(6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)메탄아민
반응식 13
Figure pct00139
단계 A: 2-(아지도메틸)-6-(클로로메틸)피리딘
50 ml 플라스크에 DMF (5.0 ml) 중 2,6-비스(클로로메틸)피리딘 (500 mg, 2.86 mmol), 아지드화나트륨 (186 mg, 2.86 mmol) 및 탄산나트륨 (606 mg, 5.71 mmol)을 채웠다. 생성된 혼합물을 N2 하에 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 오일로서 생성된 2-(아지도메틸)-6-(클로로메틸)피리딘을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS=183(M+1).
단계 B: 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘
MeOH(5.0 ml) 중 2-(아지도메틸)-6-(클로로메틸)피리딘 (420 mg, 2.13 mmol)의 용액에, 소듐 메탄올레이트 (249 mg, 4.6 mmol) 및 NaI (35 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각 후에 물 (10 mL) 켄칭하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 수성 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. EtOAc 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘을 고체로서 수득하였다. LC/MS=179(M+1).
단계 C: (6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)메탄아민
THF (3 ml) 및 H2O (0.3 ml) 중 2-(아지도메틸)-6-(메톡시메틸)피리딘 (200 mg, 1.12 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (591 mg, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (6-(메톡시메틸)피리딘-2-일)메탄아민을 오일로서 수득하였다. LC/MS=153(M+1).
4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
반응식 14
Figure pct00140
단계 A: 4-클로로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온
무수 CH2Cl2 (10 ml) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올 (900 mg, 5.31 mmol)의 용액에, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (4501 mg, 10.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, DCM 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트=3:1로 용리시키면서 정제하여 4-클로로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 168 [M+1].
단계 B: 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
ClCH2CH2Cl (10 ml) 중 4-클로로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온 (200 mg, 1.193 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (399 mg, 2.387 mmol)의 교반 용액에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1012 mg, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. DCM 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 319 [M+1].
단계 C: 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민 (150 mg, 0.471 mmol)을 TFA (3 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃ 오일 조 중에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (30 ml) 중에 용해시키고, NaHCO3 수성으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 169 [M+1].
(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
반응식 15
Figure pct00141
단계 A: tert-부틸 (1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
DCM (20 mL) 중 (1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (300 mg, 3.1 mmol), (Boc)2O (2020 mg, 9.3 mmol), Et3N (937 mg, 9.3 mmol) 및 DMAP (76 mg, 0.62 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 물 (3x20 mL)로 세척하고, 유기 층을 농축시켜 tert-부틸 (1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 198 [M+1].
단계 B: tert-부틸 (1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 (1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트 (220 mg, 1.12 mmol), 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (487 mg, 3.36 mmol), NaOH (134 mg, 3.36 mmol) 및 NaI (84 mg, 0.56 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 정제용 HPLC에 의해 MeCN/H2O를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 262 [M+1].
단계 C: (1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
TFA/DCM(2 ml/20 ml) 중 tert-부틸 (1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸카르바메이트 (160 mg, 0.61 mmol)의 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 수성 포화 NaHCO3 (3x20 mL)으로 세척하고, 유기 층을 농축시켜 (1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄아민을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 162 [M+1].
(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄아민
반응식 16
Figure pct00142
단계 A: 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸
MeOH (15 ml) 중 1H-1,2,4-트리아졸 (1 g, 14.48 mmol), 2-아이오도프로판 (3.69 g, 21.72 mmol) 및 K2CO3(3.00 g, 21.72 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (DCM/MeOH: 50/1)을 사용하여 정제하여 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS = 112 [M+1].
단계 B: 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드
25 mL 3구 플라스크에 건조 THF (3 ml) 중 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸 (600 mg, 5.40 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. n-BuLi (2.59 ml, 6.48 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 무수 DMF (0.35 ml, 4.53 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드를 오일로서 추가 정제 없이 수득하였다. LC/MS = 158 [M+H2O+H].
단계 C: 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 옥심
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH (15 ml) 중 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (800 mg, 5.75 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (799 mg, 11.50 mmol) 및 피리딘 (1.4 g, 17.70 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 TLC (DCM/MeOH: 50/1)에 의해 정제하여 1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 옥심을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 155 [M+1].
단계 D:(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄아민
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH (10 ml) 중 (E)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 옥심 (10 mg, 0.065 mmol) 및 라니 니켈 (20 mg, 0.341 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 유기 용매를 감압 하에 증발시켜 (1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄아민을 추가 정제 없이 오일로서 수득하였다. LC/MS = 141 [M+1].
2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
반응식 17
Figure pct00143
단계 A: 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드
CH2Cl2 (15 ml) 중 70 퍼센트 3-클로로벤조퍼옥시산 (1.41 g, 5.73 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (8 ml) 중 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (800 mg, 5.21 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2 층을 분리하였다. 이어서, 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (헥산/에틸 아세테이트 1:1로 용리시킴)을 사용하여 정제하여 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드를 고체로서 수득하였다. LC/MS = 170 [M+1].
단계 B: 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트
응축기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서, 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (200 mg, 1.18 mmol)를 아세트산 무수물 (5 ml) 중에 용해시키고, 110℃에서 밤새 가열하였다. LCMS는 SM이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3의 포화 수용액 (2 x 60 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속적으로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용액을 감압 하에 제거하고, 정제용 TLC에 의해 에틸 아세테이트/헥산 (1:5)로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트를 오일로서 수득하였다. LC/MS = 212 [M+1].
단계 C: 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올
EtOH (2 ml) 중 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트 (190 mg, 0.90 mmol)의 교반 용액에 EtOH (5 ml) 중 KOH (55 mg, 0.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 암색 고체를 수득하였으며, 이를 물 30 mL로 처리하고, 디클로로메탄 (3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (포화, 50mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 170 [M+1].
단계 D: 2-클로로-5,6-디히드로-7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온
데스-마르틴 퍼아이오디난 (725 mg, 1.710 mmol)을 DCM (5 mL) 중 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올 (145 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1N NaOH로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켜 2-클로로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 168 [M+1].
단계 E: 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
DMF (5 ml) 중 2-클로로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7(6H)-온 (125 mg, 0.75 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (187 mg, 1.12 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (632 mg, 2.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 염수 (포화, 2 x50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 헥산/에틸 아세테이트 (1:2)로 용리시키면서 정제하여 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 319 [M+1].
단계 F: 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
TFA (5 mL) 중 2-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민 (160 mg, 0.50 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 수성 탄산수소나트륨에 의해 중화시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 169 [M+1].
(3-에틸피라진-2-일)메탄아민
반응식 18
Figure pct00144
단계 A: 3-에틸피라진-2-카르브알데히드
디옥산 (20ml) 중 2-메틸-3-에틸피라진 (1.0 g, 8.19mmol), 이산화셀레늄 (1.8 g, 16.38 mmol), 및 규조토 (1.8 g)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체 물질을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 물 (3 x 10 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계 반응에 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 137 [M+1].
단계 B: 3-에틸피라진-2-카르브알데히드 옥심
3-에틸피라진-2-카르브알데히드 (111 mg, 0.816 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.5 ml, 50%) 및 물 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 x 10 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-에틸피라진-2-카르브알데히드 옥심을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 152 [M+1].
단계 C: (3-에틸피라진-2-일)메탄아민
3-에틸피라진-2-카르브알데히드 옥심(103 mg, 0.69 mmol) 및 황산바륨 상 10% 팔라듐 (10mg, 1 mmol)을 에탄올 (10 ml)과 함께 혼합하고, 수소화 장치에 부착하였다. 혼합물에 수소를 채웠다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 138 [M+1].
(4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민
Figure pct00145
반응식 19
단계 A: 4-(디플루오로메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸
비스(2-메톡시에틸)아미노황트리플루오라이드 (3.71 ml, 20.14 mmol)를 0℃에서 DCM (6 ml) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (500 mg, 4.03 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액 (20 ml)에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 역상 (C-8)에 의해 (MeCN/H2O=2/1)로 용리시키면서 정제하여 4-(디플루오로메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 147 [M+1].
단계 B: 3-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸
CCl4 (3 ml) 중 4-(디플루오로메틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸 (300 mg, 2.053 mmol)의 용액에 NBS (475 mg, 2.67 mmol) 및 AIBN (34 mg, 0.207 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계 반응에 직접 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 225 [M+1].
단계 C: 2-((4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
DMF (2 ml) 중 3-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (290 mg, 1.289 mmol) 및 포타슘 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드 (477 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 =2/1)을 사용하여 정제하여 2-((4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 292 [M+1].
단계 D: (4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민
메탄올 (2 ml) 중 2-((4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (89 mg, 0.30 mmol) 및 히드라진 수화물 (42 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (2 ml)을 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 162 [M+1].
(1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
반응식 20
Figure pct00146
단계 A: 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸
5ml 건조 THF 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸(1 g,6.67mmol), 60%의 NaH(399 mg, 9.99 mmol)의 용액을 N2 보호 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (1.42 g, 9.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 칼럼에 의해 헥산/에틸 아세테이트 =1:1을 사용하여 정제하여 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸을 수득하였다. LC/MS = 165 [M+1].
단계 B: 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 2 ml, 3.2 mmol)을 THF 중 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (440mg, 2.94 mmol)의 용액 (10 ml)에 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드 (236 mg, 3.22)의 테트라히드로푸란 용액 (2 ml)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 빙수 (10 mL)에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 용매를 증발시킴으로써 수득하였다. LC/MS = 179 [M+1].
단계 C: 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 옥심
1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (400 mg, 2.25 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (232 mg, 3.37 mmol), 피리딘 (266 mg, 3.37 mmol), 및 에탄올 (20 ml)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 추가 정제 없이 수득하였다. LC/MS = 194 [M+1].
단계 D: (1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)메탄아민
EtOH (50 ml) 중 (E)-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 옥심 (143 mg 0.74 mmol), 염산 (6 M, 4 ml) 및 아연 (721 mg, 11.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS = 180 [M+1].
(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄아민
반응식 21
Figure pct00147
단계 A: 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
n-부틸리튬 (0.8 ml, 헥산 중 2.5 M, 2.0 mmol)을 아르곤 분위기에서 -78℃에서 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸 (200mg, 2.06 mmol), TMEDA (0.3 ml) 및 THF (4ml)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF (0.3 ml)를 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (수성) 용액 (10ml)에 붓고, DCM (15 ml x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 (10ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드의 조 생성물을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 144 [M+18+1].
단계 B: (E)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 옥심
에탄올 (10 ml) 중 1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (160 mg, 1.28 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (177 mg, 2.56 mmol) 및 NaHCO3 (188 mg, 2.56 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 생성물을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 141 [M+1].
단계 C: (1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄아민
EtOH (30 ml) 중 (E)-1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드옥심 (140 mg 1 mmol), 염산 (6 M, 4 ml) 및 Pd(OH)2/C (70 mg)의 혼합물을 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 시스템을 3회 배기시키고, 수소로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득하였다. LC/MS = 127[M+1].
(5-메틸피리미딘-4-일)메탄아민
반응식 22
Figure pct00148
단계 A: 4,5-디메틸피리미딘
불꽃-튀기는 3구 플라스크(100 mL)에 메틸리튬(1.78 mL, 5.3 mmol) 및 에틸 에테르(15 mL)를 채웠다. 에틸 에테르(15 mL) 중 5-메틸피리미딘(500 mg, 5.3 mmol)의 용액을 질소 하에 -30℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, 테트라히드론 (5 mL) 중 DDQ(1.2 g, 5.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수성 (10 mL)으로 세척하였다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 4,5-디메틸피리딘을 오일로서 수득하였다. 생성물을 즉시 후속 단계에 사용하였다. LC/MS = 109[M+1].
단계 B: 4-(브로모메틸)-5-메틸피리미딘
아세트산(10 mL) 중 4,5-디메틸피리미딘(572 mg, 5.3 mmol), 및 브로민(763 mg, 4.77 mmol)의 용액을 튜브에 밀봉하고, 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(100 mL)로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 중화시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 4-(브로모메틸)-5-메틸피리미딘을 오일로서 수득하였다. 생성물을 즉시 후속 단계에 사용하였다. LC/MS = 187[M+1].
단계 C: 2-((5-메틸피리미딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
DMF(5 mL) 중 4-(브로모메틸)-5-메틸피리미딘(100 mg, 0.537 mmol) 및 포타슘 1,3-디옥소이소인돌린-2-이드(198 mg, 1.07 mmol)의 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-((5-메틸피리미딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수득하였다. LC/MS = 254[M+1].
단계 D: (5-메틸피리미딘-4-일)메탄아민
메탄올(3 mL) 중 2-((5-메틸피리미딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(150 mg, 0.592 mmol)을 히드라진 1수화물(111 mg,1.776 mmol)과 함께 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (5-메틸피리미딘-4-일)메탄아민을 수득하였다. LC/MS = 124[M+1].
본 발명의 화합물의 A2a 활성
인간 A2a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화성을 섬광 근접 기술을 사용하여 경쟁 결합 분석으로 측정하였다. 따라서, 인간 A2a 수용체를 발현하는 HEK293 세포로부터의 막 0.3 μg을, 0.5 nM의 5-아미노-7-[2-페네틸]-2-(푸란-2-일)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 삼중수소화 형태 (삼중수소화 화합물) 및 100 μg의 밀 배아 응집소-코팅된 이트륨 실리케이트 SPA 비드를 또한 함유하는 반응 혼합물 중에서, 3000 nM 내지 0.15 nM 범위의 농도에서의 본 발명의 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 교반하면서 인큐베이션하였다. 이어서, 비드를 1시간 동안 웰의 바닥으로 침강되도록 한 후, 이때 막-연관 방사능을 탑카운트 마이크로플레이트 판독기에서 섬광 계수에 의해 결정하였다. Ki 값을 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 결정하였다.
A2a 활성 결정에 사용된 물질 및 방법의 요약:
물질
인간, 래트, 개 또는 원숭이 아데노신 2a 수용체를 발현하는 HEK293 세포 (퍼킨-엘머로부터 구입함, # RBHA2AM400UA).
삼중수소화 화합물은 공개된 방법에 따라 MRL 방사화학에 의해 사내 제조하였다.
밀 배아 응집소-코팅된 이트륨 실리케이트 SPA 비드 (지이 헬스케어 #RPNQ0023). 검정 완충제 중에서 25 mg/ml로 희석하였다.
검정 완충제를 사내 제조하였다: 둘베코 칼슘 및 마그네슘 유리 포스페이트 완충 염수 + 10 mM MgCl2
송아지 장으로부터의 아데노신 데아미나제, 10 mg/2 ml (로슈 # 10 102 105 001).
DMSO
A2a 길항제 표준 (토크리스 바이오사이언스로부터의 9-클로로-1-(2-푸라닐)-[1,2,4]트리아졸로1,5-c]퀴나졸린-5-아민)
화합물 희석
3 mM 화합물 스톡으로부터 100% DMSO 중에서 8회의 1:3 연속 희석을 수행하였다.
화합물 50 nl를 384-웰 옵티플레이트 (퍼킨 엘머)로 옮겼다.
전형적으로, 검정에 사용되는 화합물의 최종 농도는 3000 nM 내지 0.152 nM의 범위였다.
방사성동위원소
삼중수소화 화합물의 용액을 검정 완충제 중에서 1.25 nM으로 희석하였다. 이는 2.5X 용액이었다. 검정에서의 최종 농도는 0.5 nM이었다. 2회 5 μl 분취량을 계수함으로써 농도를 계산하였다.
막 제조
0.25 ug의 막/웰을 사용하였다. 막을 검정 완충제 중에서 9.7μg/ml로 희석하였다. 15분 동안 실온에서 20 ug/ml 아데노신 데아미나제 (ADA)로 처리하여 내인성 아데노신을 분해하였다.
막-비드 혼합물
100 μg/웰 밀 배아 응집소-코팅된 이트륨 실리케이트 SPA 비드를 사용하였다.
검정 전에 ADA-처리된 막 및 SPA 비드를 함께 30분 동안 혼합하였다.
검정 어셈블리
화합물을 함유하는 퍼킨-엘머 옵티플레이트-384에 삼중수소화 화합물의 2.5X 용액 20 μl 및 막-비드 혼합물 30 μl를 적정 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하면서 인큐베이션하였다.
전체 결합 (검정 완충제 + 1% DMSO) 및 비특이적 결합 (CGS15943, 1 μM) 웰을 포함하였다.
계수
비드를 1시간 동안 침강되도록 하였다.
탑카운트에서 계수하였다.
계산
곡선 피팅 프로그램 (즉, 프리즘, 액티비티 베이스, 켐카트)을 사용하여 EC50을 결정하였다. Ki 값을 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 계산하였다.
K i = EC50 / (1+ (방사성리간드 농도 / Kd))
상기 검정 방법을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 다양한 화합물을 사용하여 하기 결과를 얻었다. 시험된 각각의 실시예 화합물은 하기 포맷으로 보고된다: 실시예 번호: nM 단위로 보고된 A2a EC50. 따라서, 예를 들어, 화합물 Ex-1은 상기 기재된 검정을 사용하여, 4.0 nM의 EC50을 갖는 것으로 결정되었으며, 따라서 "Ex-1: A2a= 4.0"으로서 보고된다.
Ex-1A: A2a = 4.0; Ex-1B: A2a = 2.9; Ex-3: A2a = 3.4; Ex-4: A2a = 4.6; Ex-5: A2a = 4.7; Ex-6: A2a = 5.9; Ex-7: A2a = 1.4; Ex-8: A2a = 2.2; Ex-9: A2a = 2.1; Ex-10: A2a = 1.2;
표 I 화합물 A2a Ki (nM)
Ex-5: A2a Ki = 0.1994; Ex-6: A2a Ki = 0.2244; Ex-7A: A2a Ki = 5.183; Ex-7B: A2a Ki = 0.3873; Ex-9: A2a Ki = 0.6396; Ex-10: A2a Ki = 0.5734; Ex-11: A2a Ki = 0.1247; Ex-12: A2a Ki = 9.825; Ex-13: A2a Ki = 6.059; Ex-14: A2a Ki = 2.119; Ex-15: A2a Ki = 1.255; Ex-16: A2a Ki = 5.143; Ex-17: A2a Ki = 17.3; Ex-18: A2a Ki = 0.1514; Ex-19: A2a Ki = 2.763; Ex-20: A2a Ki = 0.3655; Ex-21: A2a Ki = 0.9344; Ex-22: A2a Ki = 0.9189; Ex-23: A2a Ki = 0.2927; Ex-24: A2a Ki = 78.48; Ex-25: A2a Ki = 16.15; Ex-26: A2a Ki = 1.712; Ex-27: A2a Ki = 119.5; Ex-28: A2a Ki = 14.48; Ex-29: A2a Ki = 0.3361; Ex-30: A2a Ki = 0.3139; Ex-31: 2a Ki = 0.7366; Ex-32: A2a Ki = 1.505; Ex-33: A2a Ki = 2.801; Ex-34: A2a Ki = 846.6; Ex-35: A2a Ki = 0.3959; Ex-36: A2a Ki = 0.4639; Ex-37: A2a Ki = 7.773; Ex-38: A2a Ki = 2.268; Ex-39: A2a Ki = 33.86; Ex-40: A2a Ki = 14.59; Ex-41: A2a Ki = 0.5931; Ex-42: A2a Ki = 0.6718; Ex-43: A2a Ki = 0.1155; Ex-44: A2a Ki = 0.5328; Ex-45: A2a Ki = 0.7352; Ex-46: A2a Ki = 5.59; Ex-47: A2a Ki = 1.802; Ex-48: A2a Ki = 1.007; Ex-49: A2a Ki = 1.265; Ex-50: A2a Ki = 1.247; Ex-51: A2a Ki = 0.7168; Ex-52: A2a Ki = 4.876; Ex-53: A2a Ki = 26.1; Ex-54: A2a Ki = 1.77; Ex-55: A2a Ki = 3.892; Ex-56: A2a Ki = 21.52; Ex-57: A2a Ki = 1.032; Ex-58: A2a Ki = 4.559; Ex-59: A2a Ki = 14.82; Ex-60: A2a Ki = 9.202; Ex-61: A2a Ki = 2.463; Ex-62: A2a Ki = 0.6221; Ex-63: A2a Ki = 2.517; Ex-64: A2a Ki = 1.495; Ex-65: A2a Ki = 4.192; Ex-66: A2a Ki = 24.38; Ex-67: A2a Ki = 64.09; Ex-68: A2a Ki = 27.29; Ex-69: A2a Ki = 56.46; Ex-70: A2a Ki = 41.03; Ex-71: A2a Ki = 23.84; Ex-72: A2a Ki = 0.2868; Ex-73: A2a Ki = 4.639; Ex-74: A2a Ki = 2.271; Ex-75: A2a Ki = 40.37; Ex-76: A2a Ki = 50.14; Ex-77: A2a Ki = 0.8283; Ex-78: A2a Ki = 5.724; Ex-79: A2a Ki = 0.3395; Ex-80: A2a Ki = 1.588; Ex-81: A2a Ki = 2.802; Ex-82A: A2a Ki = 2.48; Ex-82B: A2a Ki = 43.5; Ex-83: A2a Ki = 3.178; Ex-84A: A2a Ki = 279.9; Ex-84B: A2a Ki = 245.4; Ex-85: A2a Ki = 0.7; Ex-87: A2a Ki = 0.4708; Ex-88: A2a Ki = 6.155; Ex-89: A2a Ki = 0.7461; Ex-90: A2a Ki = 4.95; Ex-91: A2a Ki = 2.931; Ex-92: A2a Ki = 11.43; Ex-93: A2a Ki = 3.996; Ex-94A: A2a Ki = 8.7; Ex-94B: A2a Ki = 137.6; Ex-95: A2a Ki = 0.2765; Ex-96: A2a Ki = 12.85; Ex-97: A2a Ki = 35.23; Ex-98: A2a Ki = 2.929; Ex-99: A2a Ki = 208.2; Ex-100: A2a Ki = 110.2; Ex-101: A2a Ki = 12.88; Ex-102: A2a Ki = 11.89; Ex-103: A2a Ki = 0.3534; Ex-106: A2a Ki = 251.6; Ex-107: A2a Ki = 1.152; Ex-108: A2a Ki = 6.581; Ex-109: A2a Ki = 14.98; Ex-110: A2a Ki = 1.324; Ex-111: A2a Ki = 82.2; Ex-112: A2a Ki = 14.54; Ex-113: A2a Ki = 30.22; Ex-114: A2a Ki = 5.76; Ex-115: A2a Ki = 8.745; Ex-116: A2a Ki = 21.35; Ex-117: A2a Ki = 104.2; Ex-118: A2a Ki = 31.68; Ex-119: A2a Ki = 6.239; Ex-120: A2a Ki = 5.808; Ex-121: A2a Ki = 3.178; Ex-122: A2a Ki = 2.913; Ex-123: A2a Ki = 17.41; Ex-124: A2a Ki = 1.77; Ex-125: A2a Ki = 18.81; Ex-126: A2a Ki = 83; Ex-127: A2a Ki = 0.279; Ex-128: A2a Ki = 12.49; Ex-129: A2a Ki = 0.1983; Ex-130: A2a Ki = 3.411; Ex-131: A2a Ki = 10.33; Ex-132: A2a Ki = 0.3574; Ex-133: A2a Ki = 2.591; Ex-134: A2a Ki = 3.394; Ex-135: A2a Ki = 0.1686; Ex-136: A2a Ki = 0.2665; Ex-137: A2a Ki = 0.3068; Ex-138: A2a Ki = 0.5878; Ex-139: A2a Ki = 3.034; Ex-140: A2a Ki = 0.2251; Ex-141: A2a Ki = 0.3905; Ex-142: A2a Ki = 0.7041; Ex-143: A2a Ki = 1.72; Ex-144: A2a Ki = 0.3817; Ex-145: A2a Ki = 4.219; Ex-146: A2a Ki = 5.573; Ex-147: A2a Ki = 0.6007; Ex-148: A2a Ki = 15.82; Ex-149: A2a Ki = 0.8552; Ex-150: A2a Ki = 3.589; Ex-151: A2a Ki = 4.581; Ex-153: A2a Ki = 0.1413; Ex-154: A2a Ki = 0.1248; Ex-155: A2a Ki = 13.92; Ex-156: A2a Ki = 68.93; Ex-157: A2a Ki = 0.6009; Ex-158: A2a Ki = 1.967; Ex-159: A2a Ki = 1.201; Ex-160: A2a Ki = 264; Ex-161: A2a Ki = 0.2934; Ex-162: A2a Ki = 0.3331; Ex-163: A2a Ki = 0.1966; Ex-164: A2a Ki = 1.286; Ex-165A: A2a Ki = 13.12; Ex-165B: A2a Ki = 2.12; Ex-165C: A2a Ki = 7.639; Ex-165D: A2a Ki = 9.338; Ex-166: A2a Ki = 0.5993; Ex-167: A2a Ki = 0.1583; Ex-169: A2a Ki = 0.3747; Ex-170: A2a Ki = 0.4818; Ex-171: A2a Ki = 1.034; Ex-172: A2a Ki = 3.053; Ex-173: A2a Ki = 0.1908; Ex-174: A2a Ki = 2.964; Ex-175: A2a Ki = 6.313; Ex-178: A2a Ki = 0.2169; Ex-179: A2a Ki = 0.1002; Ex-180: A2a Ki = 0.1678; Ex-181: A2a Ki = 1.303; Ex-182: A2a Ki = 2.701; Ex-183: A2a Ki = 6.721; Ex-184: A2a Ki = 0.208; Ex-185: A2a Ki = 4.254; Ex-186: A2a Ki = 0.1809; Ex-187: A2a Ki = 0.4489; Ex-188: A2a Ki = 0.2902; Ex-189: A2a Ki = 1.026; Ex-190: A2a Ki = 12.27; Ex-191A: A2a Ki = 1.329; Ex-191B: A2a Ki = 2.563; Ex-193: A2a Ki = 0.4352; Ex-194: A2a Ki = 1.648; Ex-195: A2a Ki = 1.714; Ex-196: A2a Ki = 2.527; Ex-197: A2a Ki = 6.372; Ex-198: A2a Ki = 8.772; Ex-199: A2a Ki = 9.424; Ex-200: A2a Ki = 14.7; Ex-201: A2a Ki = 0.6331; Ex-202: A2a Ki = 2.22; Ex-203: A2a Ki = 3.481; Ex-204: A2a Ki = 1504; Ex-205: A2a Ki = 385; Ex-206: A2a Ki = 3.718; Ex-207: A2a Ki = 2.922; Ex-208: A2a Ki = 0.9819; Ex-209: A2a Ki = 2.971; Ex-210: A2a Ki = 1.419; Ex-211: A2a Ki = 7.366; Ex-212: A2a Ki = 98.95; Ex-213: A2a Ki = 0.4199; Ex-214: A2a Ki = 0.689; Ex-215: A2a Ki = 1.444; Ex-216: A2a Ki = 0.1228; Ex-217: A2a Ki = 1.402; Ex-218: A2a Ki = 0.3088; Ex-219: A2a Ki = 36.48; Ex-222: A2a Ki = 9.219; Ex-223: A2a Ki = 2.977; Ex-224: A2a Ki = 0.2012; Ex-225: A2a Ki = 0.178; Ex-226A: A2a Ki = 38.24; Ex-226B: A2a Ki = 0.1741; Ex-228: A2a Ki = 1.739; Ex-229: A2a Ki = 0.3578; Ex-230A: A2a Ki = 3.74; Ex-230B: A2a Ki = 0.7618; Ex-231A: A2a Ki = 29.18; Ex-231B: A2a Ki = 10.47; Ex-233A: A2a Ki = 1.154; Ex-233B: A2a Ki = 0.5717; Ex-235: A2a Ki = 0.2432; Ex-236: A2a Ki = 1.609; Ex-237: A2a Ki = 1.77; Ex-238A: A2a Ki = 5.508; Ex-238B: A2a Ki = 0.9399; Ex-240A: A2a Ki = 40.45; Ex-240B: A2a Ki = 1.725; Ex-242: A2a Ki = 1.092; Ex-243: A2a Ki = 15.09; Ex-244A: A2a Ki = 0.2195; Ex-244B: A2a Ki = 1.28; Ex-245A: A2a Ki = 6.692; Ex-245B: A2a Ki = 4.394;
표 II 화합물
Ex-249: A2a Ki = 3.451; Ex-250: A2a Ki = 2.4; Ex-251: A2a Ki = 1.104; Ex-252: A2a Ki = 1.809; Ex-253: A2a Ki = 8.569; Ex-254: A2a Ki = 1.473; Ex-255: A2a Ki = 0.1997; Ex-256: A2a Ki = 0.1956; Ex-257: A2a Ki = 1.944; Ex-258: A2a Ki = 2.898; Ex-259: A2a Ki = 403.1; Ex-260: A2a Ki = 786.3; Ex-261: A2a Ki = 1418; Ex-262: A2a Ki = 339.7;Ex-263: A2a Ki = 3.746; Ex-264A: A2a Ki = 99; Ex-264B: A2a Ki = 2.4;
표 III 화합물
Ex-268: A2a Ki = 359.1; Ex-269: A2a Ki = 4.3; Ex-270: A2a Ki = 6469.7; Ex-271: A2a Ki = 6.19; Ex-272: A2a Ki = 269.01; Ex-273: A2a Ki = 2.23; Ex-274: A2a Ki = 2; Ex-275: A2a Ki = 2.1; Ex-276: A2a Ki = 407.9; Ex-277: A2a Ki = 3.3; Ex-278: A2a Ki = 191.3; Ex-279: A2a Ki = 59.3; Ex-280: A2a Ki = 148.2; Ex-281: A2a Ki = 5.7; Ex-282: A2a Ki = 1.4; Ex-283: A2a Ki = 2.4; Ex-284: A2a Ki = 6.5; Ex-285: A2a Ki = 10000; Ex-286: A2a Ki = 123.7; Ex-287: A2a Ki = 131; Ex-288: A2a Ki = 1.9; Ex-289: A2a Ki = 34.8; Ex-290: A2a Ki = 317.6; Ex-291: A2a Ki = 10000; Ex-292: A2a Ki = 54.8; Ex-293: A2a Ki = 106.8; Ex-294: A2a Ki = 68.8; Ex-295: A2a Ki = 13.6; Ex-296: A2a Ki = 35.6; Ex-297: A2a Ki = 1.65; Ex-298: A2a Ki = 32.9; Ex-299: A2a Ki = 33.6; Ex-300: A2a Ki = 44.4; Ex-301: A2a Ki = 182.5; Ex-302: A2a Ki = 28.3; Ex-303: A2a Ki = 14.4; Ex-304: A2a Ki = 3.6; Ex-305: A2a Ki = 49.5; Ex-306: A2a Ki = 48.6; Ex-307: A2a Ki = 21.6; Ex-308: A2a Ki = 34.5; Ex-309: A2a Ki = 179.6; Ex-310: A2a Ki = 15.65; Ex-311: A2a Ki = 1161.5; Ex-312: A2a Ki = 606.9; Ex-313: A2a Ki = 22.8; Ex-314: A2a Ki = 3.7; Ex-315: A2a Ki = 194.7; Ex-316: A2a Ki = 66.9; Ex-317: A2a Ki = 2196.9; Ex-318: A2a Ki = 316.7; Ex-319: A2a Ki = 77.9; Ex-320: A2a Ki = 149.2; Ex-321: A2a Ki = 70.2; Ex-322: A2a Ki = 61.9; Ex-323: A2a Ki = 65.3; Ex-324: A2a Ki = 54; Ex-325: A2a Ki = 337; Ex-326: A2a Ki = 6.1; Ex-327: A2a Ki = 55.7; Ex-328: A2a Ki = 626.9; Ex-329: A2a Ki = 8.6; Ex-330: A2a Ki = 61.5; Ex-331: A2a Ki = 75.4; Ex-332: A2a Ki = 4.1; Ex-333: A2a Ki = 57.9; Ex-334: A2a Ki = 13.7; Ex-335: A2a Ki = 114.4; Ex-336: A2a Ki = 134.8; Ex-337: A2a Ki = 11.2; Ex-338: A2a Ki = 132.9; Ex-339: A2a Ki = 117.4; Ex-340: A2a Ki = 12.8; Ex-341: A2a Ki = 104.6; Ex-342: A2a Ki = 122.1; Ex-343: A2a Ki = 35.9; Ex-344: A2a Ki = 31; Ex-345: A2a Ki = 6; Ex-346: A2a Ki = 397.4; Ex-347: A2a Ki = 46.39; Ex-348: A2a Ki = 10.07; Ex-349: A2a Ki = 179.67; Ex-350: A2a Ki = 629.7; Ex-351: A2a Ki = 314.9; Ex-352: A2a Ki = 51.1; Ex-353: A2a Ki = 49; Ex-354: A2a Ki = 389.6; Ex-355: A2a Ki = 543.4; Ex-356: A2a Ki = 4.3; Ex-357: A2a Ki = 69.4; Ex-358: A2a Ki = 73.3; Ex-359: A2a Ki = 90; Ex-360: A2a Ki = 615.2; Ex-361: A2a Ki = 63.2; Ex-362: A2a Ki = 142.9; Ex-363: A2a Ki = 0.5; Ex-394: A2a Ki = 1911.
표 IV 화합물
Ex-379: A2a Ki = 1486; Ex-380: A2a Ki = 0.3836; Ex-381: A2a Ki = 80.5; Ex-382: A2a Ki = 38.4; Ex-383: A2a Ki = 6.4; Ex-384: A2a Ki = 63.7; Ex-385: A2a Ki = 0.6; Ex-386: A2a Ki = 0.3; Ex-387: A2a Ki = 2.8; Ex-388: A2a Ki = 2.5; Ex-389A: A2a Ki = 12.27; Ex-389B: A2a Ki = 1.117; Ex-389C: A2a Ki = 0.3169; Ex-389D: A2a Ki = 2.209; Ex-393: A2a Ki = 3.621.

Claims (10)

  1. 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 A>
    Figure pct00149

    여기서
    "Het"는 하기 화학식의 모이어티이고,
    Figure pct00150

    여기서 "Ra1" 및 "Ra2"는 각 경우에 독립적으로 (a) -H; 또는 (b) 저급 알킬 (이는 (i) 할로겐; 또는 (ii) 저급 알콕시인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)이고;
    (A) R1 또는 R2 중 1개는 저급 알킬 또는 -H이고, 다른 것은 하기이고:
    (a) 10개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 모노-시클릭, 또는 비-시클릭-알킬 모이어티 (이는 독립적으로
    (i) 할로겐;
    (ii) -NR1gR2g (여기서 R1g 및 R2g는 독립적으로 (ai) -H; 또는 (bi) 저급 알킬임);
    (iii) -CN;
    (iv) -OH;
    (v) 모노- 또는 폴리-시클릭 헤테로아릴 (적어도 2개의 탄소 원자, 및 독립적으로 N, O, 또는 S인 3개 이하의 헤테로원자를 포함하며,
    (ai) 저급 알킬 (상기 모이어티는 독립적으로
    (aii) 할로겐;
    (bii) 저급 알콕시; 또는
    (cii) -OH
    인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
    (bi) -NR1gR2g (여기서 R1g 및 R2g는 독립적으로 (aii) -H; 또는 (bii) 저급 알킬임);
    (ci) 저급-알콕시 (이는 그의 알킬 부분에서 할로겐으로 임의로 치환됨);
    (di) 할로겐;
    (ei) -OH;
    (fi) 헤테로아릴;
    (gi) 헤테로시클로알킬 (이는 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)
    로 임의로 치환됨)
    (여기서 상기 헤테로아릴이 고리 내에 단일 질소 헤테로원자를 포함하는 경우에, 임의로 상기 고리 원자는 N-옥시드 산화된 형태로 존재함);
    (vi) 헤테로아릴온 (이는 독립적으로 저급 알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환되며, 상기 저급 알킬 치환기는 임의로 플루오린 치환됨);
    (vii) 헤테로아릴아릴 융합된 모이어티 (이는 1개 이상의 저급 알킬 모이어티로 임의로 치환되며, 상기 저급 알킬 모이어티는 플루오린으로 임의로 치환됨);
    (viii) 아릴 (이는 독립적으로
    (ai) 저급 알킬 (이는 할로겐으로 임의로 치환됨);
    (bi) 할로겐;
    (ci) -OH;
    (di) 저급 알콕시 (이는 임의로 할로겐 치환됨); 또는
    (ei) -N(Ra8)2 (여기서 "Ra8"은 독립적으로 -H 또는 저급 알킬임)
    인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
    (ix) 아릴헤테로아릴 융합된 모이어티 (이는 저급 알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
    (x) 시클로알킬헤테로아릴 융합된 모이어티;
    (xi) 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬 (이는 독립적으로 (ai) -CN; (bi) 저급 알콕시; 또는 (ci) 할로겐인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
    (xii) 화학식 "-C(O)-Ra12"의 모이어티 (여기서 "Ra12"는 (ai) 저급 알킬; (bi) 저급 알콕시; (ci) 헤테로아릴; 또는 (di) 아릴인 모이어티이고, 여기서 상기 "Ra12" 모이어티는 1개 이상의 할로겐 모이어티로 임의로 치환됨);
    (xiii) 화학식 "-O-Ra13"의 모이어티 (여기서 "Ra13"은 저급 알킬 또는 아릴임);
    (xiv) -OH;
    (xv) 헤테로아릴-헤테로시클로알킬 융합된 모이어티
    인 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    (b) 헤테로아릴시클로알킬 융합된 모이어티 (이는
    (i) -OH; 또는 (ii) 할로겐으로 임의로 치환됨);
    (c) 헤테로시클로알킬 (이는 독립적으로 (i) -F; 또는 (ii) 헤테로아릴인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
    (d) 하기 화학식의 화합물
    Figure pct00151
    (여기서 "Rd1"은 -H 또는 저급 알킬이고, 여기서 "Xd1" 또는 "Xd2" 중 1개는 -CH2-이고, 다른 것은 -C(=O)-임);
    (e) 아릴헤테로시클로알킬 융합된 모이어티;
    (f) 헤테로시클로알킬아릴 융합된 모이어티 (이는 -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환됨);
    (g) 헤테로아릴헤테로시클로알킬 융합된 모이어티 (이는 -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환됨);
    (h) 아릴시클로알킬 융합된 모이어티 (이는 독립적으로
    (i) -OH;
    (ii) -CN;
    (iii) 할로겐; 또는
    (iv) 저급 알콕시
    인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨);
    (B) R1 및 R2는 함께 화학식 -[(CRB1RB2)2)n]-의 모이어티이고, 여기서 "n"은 3 내지 6의 정수이고, "RB1" 및 "RB2"는 각 경우에 독립적으로 (a) 저급 알킬; (b) 수소; (c) 아릴; 또는 (d) 할로겐이며, 그에 의해 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 헤테로시클로알킬 모이어티를 형성하거나; 또는
    (C) R1 및 R2는 함께 아릴헤테로시클로알킬 융합된 모이어티를 형성하며, 이는 일부 실시양태에서 바람직하게는 6-N-결합된 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘이고;
    "R3"은 (a) -CN; (b) 할로겐, 바람직하게는 -Cl; (c) 저급 알킬 (이는 (i) -OH; 또는 (ii) 할로겐인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)이다.
  2. 화학식 A-1의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 A-1>
    Figure pct00152

    여기서
    RA-1은 저급 알킬이고;
    "Het"는 하기 화학식의 모이어티이고,
    Figure pct00153

    여기서 "Ra1" 및 "Ra2"는 각 경우에 독립적으로 (a) -H; 또는 (b) 저급 알킬 (이는 (i) 할로겐; 또는 (ii) 저급 알콕시인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)이고;
    "R3"은 (a) -CN; (b) 할로겐, 바람직하게는 -Cl; (c) 저급 알킬 (이는 (i) -OH; 또는 (ii) 할로겐인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)이다.
  3. "Het"는
    Figure pct00154
    이고,
    여기서 "Ra1" 및 "Ra2"는 각 경우에 독립적으로 (a) -H; 또는 (b) 저급 알킬 (이는 (i) 할로겐; 또는 (ii) 저급 알콕시인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)인
    화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. "Het"는
    Figure pct00155
    이고,
    여기서 "Ra1" 및 "Ra2"는 각 경우에 독립적으로 (a) -H; 또는 (b) 저급 알킬 (이는 (i) 할로겐; 또는 (ii) 저급 알콕시인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환됨)이고, X1은 [-CH=] 또는 [-N=]인
    화학식 A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 하기인 화합물:
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-시클로프로필피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(이속사졸-5-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,3-옥사졸-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,3-티아졸-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[6-(디메틸아미노)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(6-메톡시피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(이소퀴놀린-8-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(2-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리딘-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리딘-3-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(퀴놀린-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-[(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
    3-아미노-N-[(4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[5-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,3-옥사졸-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(이소티아졸-5-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3,6-디메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-메톡시피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-클로로피리딘-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(4-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(5-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[5-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(5-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-(2-메틸-2-피리딘-4-일프로필)-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[4,6-비스(디플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2-히드록시피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리미딘-2-일피페리딘-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-아제티딘-1-일-2-옥소에틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-클로로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[2,6-비스(디플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(6-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[6-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸-2,2'-비피리딘-6-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[3-메틸-6-(1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[6-(2-에톡시에틸)-3-메틸피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-시아노시클로부틸)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일프로필)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1H-인돌-7-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일-메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1-옥시도피리딘-3-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(시클로프로필메틸)-5-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일프로필)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N,6-디메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1-피리딘-2-일에틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(5-플루오로피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4-메톡시피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3,3-디플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-3-일]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-피페리딘-3-일피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[6-(메톡시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-(5,8-디히드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-시클로부틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(시클로프로필메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-플루오로-2-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)-3-[(2-페닐아제티딘-1-일)카르보닐]피라진-2-아민;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(티오펜-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[4-(1-메틸에틸)벤질]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-시클로프로필벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-플루오로-3-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(2,4,6-트리메틸벤질)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-플루오로-3-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-에틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4R)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4S)-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(2-티오펜-2-일-1,3-티아졸-4-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-(5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
    3-(5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일카르보닐)-5-메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-아민;
    3-아미노-N-(2-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-히드록시-5-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(3-히드록시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1,4,5,6,7,8-헥사히드로시클로헵타[c]피라졸-3-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-에틸-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-에톡시피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-시클로프로필-5-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2S)-2-(메톡시메틸)시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-플루오로피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-에톡시-6-플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(5-메틸피리미딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-히드록시시클로헵틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(이소퀴놀린-1-일메틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-에틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-시클로프로필-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[3-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-시클로프로필-피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-플루오로-6-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-에틸피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[2-(2-메틸-6,7-디히드로[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,2-디플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[4-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피라진-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(5-시클로프로필피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(5-에틸피리미딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S)-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S,2R)-2-플루오로시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2R)-2-(디메틸아미노)시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸]-N,6-디메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2R)-2-플루오로시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S,2R,5R)-2-히드록시-5-메틸시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-[(1R,2R)-2-프로프-2-인-1-일시클로펜틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S,2R)-2-에티닐시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-플루오로시클로펜틸)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1R,2R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2-에틸-2H-인다졸-7-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-7-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S)-5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[3-(플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[1-(시클로프로필메틸)-1H-벤즈이미다졸-4-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-메틸피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-메톡시피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-에틸-1H-인다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(2-에틸-2H-인다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-일]-메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(1,3-옥사졸-5-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,4-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-메톡시벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,6-디클로로벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-클로로-6-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,4-디클로로-6-메틸벤질)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-(1-메틸-1-피리딘-2-일에틸)-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-(1-메틸-1-피리딘-4-일에틸)-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,2-디플루오로프로필)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-5-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    에틸 3-아미노-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복실레이트;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2,4-디클로로벤질)-6-메틸-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2-메톡시벤질)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-1-퀴놀린-2-일에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-브로모벤질)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[2-(2-브로모페닐)에틸]-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-메틸-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1-피리딘-3-일시클로프로필)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-[(8-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]-5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-아민;
    3-아미노-6-클로로-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-5-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(퀴녹살린-5-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-4-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-아미노벤질)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(2-아미노-6-플루오로벤질)-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-2-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-2-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(퀴놀린-5-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2-피라진-2-일에틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2-페녹시에틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1R,2R)-2-플루오로-2-페닐시클로프로필]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1S,2R)-2-플루오로-2-페닐시클로프로필]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    메틸 N-{[3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-일]카르보닐}-D-세리네이트;
    3-아미노-6-클로로-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1S)-1-벤질-2-히드록시에틸]-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    메틸 (2S)-({[3-아미노-6-클로로-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-일]카르보닐}아미노)(페닐)에타노에이트;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-피리딘-2-일에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-(1H-인돌-3-일메틸)에틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    메틸 3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복실레이트;
    3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[2-(트리플루오로메틸)벤질]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(이소퀴놀린-1-일메틸)-6-메틸-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(2,4-디플루오로벤질)-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-5-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-7-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-4-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(1H-인돌-6-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1,3-벤조티아졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(1,3-벤족사졸-2-일메틸)-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴녹살린-5-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-벤질-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-N-(이소퀴놀린-4-일메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-클로로-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-[(3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)-5-(4-(트리플루오로메틸) 옥사졸-2-일) 피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-5-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)-6-메틸-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-6-비닐피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-(1,2-디히드록시에틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-포르밀-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2- 카르복스아미드;
    3-아미노-6-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-(히드록시메틸)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-시아노-5-(옥사졸-2-일)-N-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    1-(3-아미노-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-일)-3-(4,6-디메틸피리딘-2-일)프로판-1-온;
    3-아미노-6-메틸-N-((5-메틸피리미딘-4-일)메틸)-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-((5R,7S)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-((5R,7R)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-((5S,7S)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-((5S,7R)-5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(7H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-5-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-5-[4-(메톡시메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-2-일]피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-시아노-5-(1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-시아노-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-(디플루오로메틸)-5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(퀴놀린-8-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-(히드록시메틸)-N-(퀴놀린-8-일메틸)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(5-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드; 또는
    3-아미노-N-(6-플루오로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드,
    또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  6. 하기인 화합물:
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-(피리미딘-2-일메틸)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-시클로프로필피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(4-메틸피리다진-3-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-에틸-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-에틸피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-시클로프로필-4-플루오로피리딘-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(3-시클로프로필피라진-2-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-{[1-(1-메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸}-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-[(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[(3-메틸피라진-2-일)메틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-시아노-5-(1,3-옥사졸-2-일)-N-{[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[3-(플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-N-{[3-(히드록시메틸)피리딘-2-일]메틸}-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    3-아미노-6-메틸-N-[1-(3-메틸피리딘-2-일)에틸]-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드; 또는
    3-아미노-N-(6-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일)-6-메틸-5-(1,3-옥사졸-2-일)피라진-2-카르복스아미드,
    또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 중추 신경계 (CNS) 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제7항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애를 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 (CNS) 장애를 치료하기 위한 화합물.
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