CN109020881B - 一种阿帕替尼的制备方法 - Google Patents
一种阿帕替尼的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种阿帕替尼的制备方法，以2‑卤代‑3‑氰基吡啶为原料，和4‑氨甲基吡啶经取代反应得到N‑(吡啶‑4‑基甲基)‑2‑氨基‑3‑氰基吡啶，然后经酯化反应得到N‑(吡啶‑4‑基甲基)‑2‑氨基‑3‑吡啶甲酸酯，再和1‑(4‑氨基苯基)环戊基甲腈经酰胺化反应制备阿帕替尼(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应活性和选择性高，副反应少，所制备阿帕替尼杂质少、纯度和产率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿帕替尼的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
在恶性肿瘤的生长和转移过程中，肿瘤的新生血管形成起着非常重要的作用。抑制肿瘤新生血管是***的一种重要手段，酪氨酸激酶血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的新生血管生成中具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。阿帕替尼是一种新一代酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断肿瘤新生血管的生成。阿帕替尼是全球第一个被证实能够治疗晚期胃癌的安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后，能够明显延长生存期的单药。同时，该药是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，可有效提高患者治疗的依从性，并明显降低治疗费用。阿帕替尼作用机制为：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，从而***，能够显著延长晚期胃癌患者的生存期。阿帕替尼由中国江苏恒瑞医药公司研发，于2014年12月13日获得中国国家食品药品监管局批准上市，并于2017年被纳入医保范畴，具有广大的市场。
阿帕替尼化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-吡啶甲酰胺，结构式如下所示：
目前，阿帕替尼的合成路线主要步骤如下：
中国专利文献CN1502608A公开了一种阿帕替尼的合成方法，以1-(4-硝基苯基)环戊基腈为起始原料，经钯炭催化氢化得到1-(4-氨基苯基)环戊基腈，然后与2-氯烟酰氯酰胺化反应，再和4-氨甲基吡啶经取代反应制备阿帕替尼粗品，最终经过柱层析纯化得到阿帕替尼。中国专利文献CN106243031A和“中国医药工业杂志，2015，46(5)449”进行了反应路线的延伸，以苯乙腈为原料，和1,4-二溴丁烷于强碱氢氧化钠或氢化钠作用下缩合生成1-氰基-1-苯基环戊烷，经过硝化反应得1-(4-硝基苯基)环戊基腈，三氯化铁催化水合肼还原或铁粉、锌粉还原硝基为氨基得到1-(4-氨基苯基)环戊基腈，然后和2-氯烟酰氯酰胺化缩合制备N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺，再和4-氨甲基吡啶反应得到阿帕替尼，五步反应总收率为33.5-43.2％(以苯乙腈计)。反应过程描述为以下合成路线1。
合成路线1
上述合成路线反应步骤长，原料2-氯烟酰氯价格较高；酰胺化反应产物N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺的氯原子邻位为酰胺官能团，不足以活化氯原子进行取代反应，取代反应活性低，导致N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-氯-3-吡啶甲酰胺和4-氨甲基吡啶进行取代反应时需要较高反应温度和较长反应时间，较为苛刻的反应条件造成较多的副反应和产品降解，所得阿帕替尼纯度只有95-96％，不利于产品纯度保证和杂质控制，并且产率较低。
综上所述，设计一条成本低、步骤简单、易于实现，有利于提高反应活性和选择性的高产率、高纯度的阿帕替尼的合成路线具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种阿帕替尼的制备方法。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简便，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；反应条件易于实现，反应活性和选择性高，副反应少，所制备阿帕替尼杂质少、纯度和产率高。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-卤代-3-氰基吡啶；
式Ⅲ化合物：N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶；
式IV化合物：N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸酯；
式V化合物：1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈；
式Ⅰ化合物：阿帕替尼。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种阿帕替尼的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和4-氨甲基吡啶经取代反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；
(2)将式Ⅲ化合物转化为式IV化合物；
其中，式IV化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基或丁基；
(3)通过使式IV化合物和式V化合物经酰胺化反应制备阿帕替尼(Ⅰ)；
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和4-氨甲基吡啶的取代反应是于溶剂A中、缚酸剂的作用下进行的。
优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-20):1；进一步优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述缚酸剂为甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；进一步优选的，所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
优选的，所述缚酸剂、4-氨甲基吡啶和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):(1.0-1.2):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述取代反应温度为50-130℃；优选的，所述取代反应温度为80-100℃；取代反应时间为2～10小时；优选的，取代反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，式Ⅲ化合物于溶剂B中、酸的作用下，经酯化反应转化为式IV化合物。
优选的，所述溶剂B为水、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂B为甲醇或乙醇；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述酸为氯化氢的水溶液或醇溶液，硫酸的水溶液或醇溶液，或溴化氢的水溶液或醇溶液；所含酸和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；进一步优选的，所述酸是质量浓度为20-40％的氯化氢水溶液、氯化氢甲醇溶液或氯化氢乙醇溶液；最优选的，所述酸是质量浓度为30-35％的氯化氢水溶液。
优选的，所述酯化反应温度为20-100℃；进一步优选的，所述酯化反应温度为50-80℃。酯化反应时间为2-10小时；进一步优选的，酯化反应时间为4-6小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式IV化合物和式V化合物的酰胺化反应是于溶剂C中、催化剂的作用下进行。
优选的，所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-25):1；进一步优选的，所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(8-15):1。
优选的，所述催化剂为路易斯酸催化剂或有机碱催化剂，路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜；有机碱催化剂选自4-二甲氨基吡啶或哌啶；所述催化剂的质量是式Ⅳ化合物质量的1.0-3.0％。
优选的，式IV化合物和式V化合物经酰胺化反应制备阿帕替尼的方法包括步骤：将溶剂C、催化剂和式V化合物混合均匀，于60-150℃下滴加式IV化合物，0.5-3小时滴毕，然后于60-150℃下进行酰胺化反应。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述式V化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选的，所述式V化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，所述酰胺化反应温度为60-150℃；优选的，所述酰胺化反应温度为90-130℃。所述酰胺化反应时间为2-10小时；优选的，酰胺化反应时间为4-6小时。
根据本发明优选的，所述阿帕替尼(Ⅰ)为白色固体，熔点为158-160℃，液相纯度大于等于99.9％。
本发明的反应过程描述为以下合成路线2：
合成路线2
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；式IV化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基或丁基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的阿帕替尼的制备方法，以2-卤代-3-氰基吡啶为原料，和4-氨甲基吡啶经取代反应得到N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶，然后经酯化反应得到N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸酯，再和1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈经酰胺化反应制备阿帕替尼(Ⅰ)。
2、本发明充分考虑了原料的结构来设计合适的反应路线，利用原料2-卤代-3-氰基吡啶的氰基的邻对位活化效应，使得2-卤代-3-氰基吡啶和4-氨甲基吡啶的取代反应易于进行，并且反应专一。由所得N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶经酯化反应制备N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸酯和后续酰胺化反应均为经典反应，反应操作稳定，反应位点专一，产物收率高。本发明特定的原料及反应路线使得本发明的反应选择性高，副产物少，产物纯度和收率高。
3、本发明方法原料价廉易得，不使用2-氯烟酰氯等价格较高的原料，成本低；不使用氢化钠等危险性高的原料，安全操作性高；只需三步就可制备得到最终产物，工艺流程简便，反应条件温和、易于实现；本发明方法废水产生量少，安全绿色环保；本发明特定的制备方法使得反应选择性高，收率高，副反应少，且副产物易于除去，后处理简单，所制备的阿帕替尼纯度高(液相纯度高达99.96％)，有利于阿帕替尼的工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入180克N,N-二甲基甲酰胺，27.7克(0.2摩尔)2-氯-3-氰基吡啶(Ⅱ1)，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，22.0克(0.2摩尔)4-氨甲基吡啶，95至100℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用30克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到38.9克N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶(Ⅲ)，收率92.6％，液相纯度99.72％。
实施例2：N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、减压蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入200克N,N-二甲基甲酰胺，36.6克(0.2摩尔)2-溴-3-氰基吡啶(Ⅱ2)，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，22.0克(0.2摩尔)4-氨甲基吡啶，80至85℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，过滤，滤饼用30克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到39.3克N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶(Ⅲ)，收率93.6％，液相纯度99.65％。
实施例3：N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入160克甲醇，21.0克(0.1摩尔)实施例1制备的N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶(Ⅲ)，22.0克35wt％浓盐酸，60至65℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入100克水，150克甲苯，用5wt％碳酸钠水溶液调节体系pH值为7.0-8.0，分层，水层用甲苯萃取两次，每次50克甲苯，合并甲苯有机层，30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，常压蒸馏回收甲醇和甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到21.6克N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅳ1)，收率88.9％，液相纯度99.85％。
实施例4：N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸乙酯(Ⅳ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入180克乙醇，21.0克(0.1摩尔)实施例2制备的N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-氰基吡啶(Ⅲ)，22.5克35wt％浓盐酸，70至75℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入100克水，150克甲苯，用5wt％碳酸钠水溶液调节体系pH值为7.0-8.0，分层，水层用甲苯萃取两次，每次50克甲苯，合并甲苯有机层，30克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，常压蒸馏回收乙醇和甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，得到23.2克N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸乙酯(Ⅳ2)，收率90.3％，液相纯度99.93％。
实施例5：阿帕替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计和蒸馏***的500毫升四口烧瓶中，加入100克N,N-二甲基甲酰胺，11.2克(0.06摩尔)1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈(Ⅴ)，0.2克氯化亚铜，保持內温95-100℃之间，滴加12.2克(0.05摩尔)实施例3制备的N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅳ1)和30克N,N-二甲基甲酰胺的溶液，约1小时滴毕，此后100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出生成的甲醇，反应完毕，降温至20-25℃，过滤，滤饼用20克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，过滤，干燥，得到18.3克白色固体粉末阿帕替尼(Ⅰ)，收率92.2％，液相纯度99.96％，熔点为158.5-160.0℃。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
9.86(s,1H),8.47(d,2H),8.38(br,1H),8.15-8.18(d,1H),8.09-8.11(d,1H),7.72-7.75(d,2H),7.44-7.47(d,2H),7.28-7.31(d,2H),6.67-6.70(dd,1H),4.67-4.71(d,2H),2.37-2.41(m,2H),2.02-2.05(m,2H),1.82-1.85(m,4H)。
实施例6：阿帕替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计和蒸馏***的500毫升四口烧瓶中，加入100克甲苯，11.2克(0.06摩尔)1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈(Ⅴ)，0.25克4-二甲氨基吡啶，保持內温95-105℃之间，滴加12.9克(0.05摩尔)实施例4制备的N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸乙酯(Ⅳ2)和30克甲苯的溶液，约2小时滴毕，此后110-115℃搅拌反应5小时，同时蒸出生成的乙醇，反应完毕，降温至20-25℃，过滤，滤饼用20克甲苯洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收甲苯，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，过滤，干燥，得到18.1克白色固体粉末阿帕替尼(Ⅰ)，收率91.2％，液相纯度99.92％，熔点为158.5-160.0℃。
对比例1：阿帕替尼(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计和蒸馏***的500毫升四口烧瓶中，加入130克N,N-二甲基甲酰胺，12.2克(0.05摩尔)实施例3制备的N-(吡啶-4-基甲基)-2-氨基-3-吡啶甲酸甲酯(Ⅳ1)，11.2克(0.06摩尔)1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈(Ⅴ)，0.2克氯化亚铜，100-105℃搅拌反应4小时，同时蒸出生成的甲醇，反应完毕，降温至20-25℃，过滤，滤饼用20克N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用甲基叔丁醚重结晶，过滤，干燥，得到13.2克白色固体粉末阿帕替尼(Ⅰ)，收率66.5％，液相纯度97.28％。
由本对比例对比表明，本发明向反应体系中滴加式Ⅳ化合物，有利于减少式Ⅳ化合物自身的酰胺化反应，从而减少副反应，减少副产物的生成，提高最终产物的纯度和收率。
Claims (7)
1.一种阿帕替尼的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、缚酸剂的作用下，式Ⅱ化合物和4-氨甲基吡啶经取代反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为氯或溴；
所述缚酸剂为甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述缚酸剂、4-氨甲基吡啶和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):(1.0-1.2):1；所述取代反应温度为50-130℃；
(2)式Ⅲ化合物于溶剂B中、酸的作用下，经酯化反应转化为式IV化合物；
其中，式IV化合物结构式中，R为甲基、乙基、丙基或丁基；
所述酯化反应温度为20-100℃；
(3)于溶剂C中、催化剂的作用下，式IV化合物和式V化合物经酰胺化反应制备阿帕替尼；
所述催化剂为路易斯酸催化剂或有机碱催化剂；所述催化剂的质量是式Ⅳ化合物质量的1.0-3.0％；所述酰胺化反应温度为60-150℃；所述式IV化合物是以滴加的方式加入体系中。
2.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-20):1；
b、所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述取代反应温度为80-100℃。
4.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为水、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-20):1；
b、所述酸为氯化氢的水溶液或醇溶液，硫酸的水溶液或醇溶液，或溴化氢的水溶液或醇溶液；所述酸和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；
c、所述酯化反应温度为50-80℃。
5.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-25):1；
b、所述路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜；有机碱催化剂选自4-二甲氨基吡啶或哌啶；
c、式IV化合物和式V化合物经酰胺化反应制备阿帕替尼的方法包括步骤：将溶剂C、催化剂和式V化合物混合均匀，于60-150℃下滴加式IV化合物，0.5-3小时滴毕，然后于60-150℃下进行酰胺化反应。
6.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述式V化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
b、所述酰胺化反应温度为90-130℃。
7.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，所述阿帕替尼为白色固体，熔点为158-160℃，液相纯度大于等于99.9％。
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Denomination of invention: A preparation method of apatinib Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20200428 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |
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