KR101840674B1 - Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Jnk 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 JNK (C-Jun N-terminal kinase) 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 벤즈이미다졸유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 JNK 3 (c-Jun N-terminal kinase 3)에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는바, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료에 있어서, 보다 근본적으로 접근하여 타겟 치료할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

JNK 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도 {Novel benzoimidazole derivates havig JNK-inhibitory activity and use thereof}
본 발명은 JNK (C-Jun N-terminal kinase) 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
최근 노인 인구의 증가와 병행하여 퇴행성 뇌신경계 질환을 앓고 있는 환자가 급증하고 있다. 퇴행성 뇌신경계 질환은 노화에 의한 뇌신경 세포의 구조적 퇴화, 순환기 장애 등과 같은 성인병에 기인한 2차적 증상, 또는 교통사고, 산업재해, 일산화탄소 중독 등과 같은 물리적, 기계적 요인에 의해 발병할 수 있으며, 관련 질병으로는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 뇌졸중 등이 알려져 있다.
한편, 세린/트레오닌 키나아제로 분류되는 JNK (c-Jun N-terminal kinase)는 마이토젠 (mitogen) 활성화 단백질 키나아제의 세 가지 하위 종속 중 하나로, SAPK (stress activated protein kinase)라고도 일컫는다. JNK는 사이토카인 (cytokine), 마이토젠, 삼투 스트레스 (osmotic stress), 자외선 (ultraviolet irradiation) 등 다양한 자극에 반응하여 활성화되며, 이렇게 활성화된 JNK는 AP-1의 c-Jun을 비롯한 수많은 전사인자와 세포사멸에 관련한 Bcl2, p53 등의 세포 내 단백질의 인산화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 또한, JNK 유전자는 splicing 과정에 의해 각기 다른 이형 단백질 (Isoform)을 형성하며, 이 중에서도 JNK3는 10여 가지에 이르는 동종의 이형 단백질들과 달리, 뇌 조직에 그 분포가 집중되어 있어 JNK3와 퇴행성 뇌신경계 질환간의 관계에 대한 다양한 연구가 진행되어 왔다.
구체적으로, JNK3는 알츠하이머병의 주 원인인 아밀로이드 전구단백질 (APP)을 인산화-활성화하여 세포막으로 위치하게 하고, 베타 아밀로이드로의 전환을 촉진하며, 베타 아밀로이드가 형성된 후, 그 독성으로 신경세포 사멸을 유도하는 경우에 JNK3의 활성화가 주된 요인으로 작용한다는 점에 대해 보고된 바 있다. 또한, 알츠하이머병 가족력을 보유한 마우스 (FAD: Familial Alzheimer's diseases)에서 JNK3 제거에 의한 Oligomeric 베타 아밀로이드의 현저한 감소와 인지 능력의 상승이 관찰된 바 있으며, JNK3 유전자가 제거된 마우스에서 파킨슨씨병 유발 물질인 MPTP에 대한 내성 획득, 및 신경독성 물질인 글루타메이트 유사체에 대한 부작용 억제 효과 등이 밝혀진 바 있다.
이러한 배경 하에서, 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료를 위한 신규 물질로, JNK3 저해제 발굴에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나(한국 공개특허 제2001-0029352호), 아직은 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 퇴행성 뇌신경계 질환 치료제로 개발 가능성이 있는 신규 물질을 찾고자 예의 연구한 결과, JNK 저해 활성을 나타내는 신규한 벤즈이미다졸 유도체를 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은, JNK 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, JNK 저해 활성을 갖는 신규한 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017017109190-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,4-벤조다이옥신일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 퓨린일, 및 인돌리진일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며;
R4는 C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 및
상기 R4는 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 치환되거나 비치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 퇴행성 뇌신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 조성물은 JNK 3(C-Jun N-terminal kinase 3)의 활성을 저해할 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 퇴행성 뇌신경계 질환에 대한 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 JNK 3 (c-Jun N-terminal kinase 3)에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는바, 상기 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은, 본 발명의 유도체 처리에 따른 전두엽 뇌조직(cortex) 내 APP 및 베타아밀로이드 올리고머의 농도 변화를 웨스턴 블롯을 통해 확인한 결과이다.
도 2는, 혈액뇌장벽(BBB)의 이행성 평가 시스템을 개략적으로 나타낸 모식도이이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017017109190-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,4-벤조다이옥신일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 퓨린일, 및 인돌리진일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며; R4는 C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고; 상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 및 상기 R4는 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 치환되거나 비치환될 수 있다.
여기에서, "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 R4의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 다환 탄화수소 고리를 말한다 (즉, C3-10 사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 사이클을 말한다). "헤테로사이클로알킬"는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 일환 및 다환의 헤테로 고리를 말하며, 헤테로사이클로알킬의 예는 제한없이 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일 및 다이하이드로벤조다이옥신일 등을 포함한다. 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"카보닐"은 -C(O)R'를 나타낸다. 본 명세서에서 (O)는 탄소나 황과 같은 원자에 산소가 이중결합을 통해 결합되어 있음을 의미한다. 여기에서 R'는 저급알킬, 저급알콕시 등과 같은 비수소 치환기를 나타낸다. “카보닐 기의 예는 제한없이 2-메톡시옥소에틸, 3-메톡시옥소프로필 등을 포함한다. 카보닐은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 카보닐기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체는 이의 라세미체 또는 이성질체 형태의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체에서, R1은 1,3-벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 퀴놀린일 또는 벤조퓨란일을 나타내고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며; R4는 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 또는 피페리딘일이고; 및 상기 R4는 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, R1은 1,3-벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 퀴놀린일 또는 벤조퓨란일을 나타내고; R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며; 및 R4는 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 또는 사이클로프로필메타논 피페리딘일일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체는 2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올; 2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올; 2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올; 1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올; 2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-(사이클로헥실아민)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올; (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-하이드록시-2-(퀴놀린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온; (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온; (S)-(3-(4-(2-(벤조퓨란-5-일)-5-하이드록시-1H-벤즈[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온; (S)-(3-(4-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-하이드록시-1H-벤즈[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온; 2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올; 2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올; 2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올; 3-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-3H-벤즈[d]이미다졸-5-올; 1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올; 2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올; (S)-사이클로프로필(3-(4-(6-하이드록시-2-(퀴놀린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온; (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-6-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온; (S)-(3-((4-(2-(벤조퓨란-5-일)-6-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온; (R)-사이클로프로필(3-(4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5,6-다이하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온; 또는 (R)-(3-(4-(2-(벤조퓨란-5-일)-5,6-다이하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온일 수 있다.
특히, 상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체는 R1기에 도입된 헤테로 치환기에 의한 효과로서, 종래의 유도체들에 비해 높은 BBB 투과율을 나타낼 뿐만 아니라, 하이드록시기의 도입에 따라 약물 제조를 위한 지용성이 강화되었는바, 보다 우수한 뇌질환 치료 효과를 기대할 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 “염”은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체는 몇몇의 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 1a,14a 화합물에 60% NaH 와 DMF 용액을 넣고 교반시키는 단계, 수소화 반응, 치환기 (R1)들을 이용한 benzoimidazole formation, oxone을 이용한 산화 반응을 하여, 15a-g, 18a-g의 화합물을 합성한 뒤, 일련의 aromatic nucleophilc substitution 반응을 이용하여, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체인, 화합물 9a-g, 10a-g, 11a-g, 22a-g, 23a-g, 25a-g 를 합성하였다.
[반응식 1]
Figure 112017017109190-pat00003
다른 구체예에서, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체인, 화합물 35a-g를 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112017017109190-pat00004
또한, 본 발명의 일 시험예에서는 상기 반응식 1 및 2의 합성 전략에 따라 제조한 벤즈이미다졸 유도체의 우수한 JNK3 저해 활성 및 이에 따른 뇌 조직 내 베타 아밀로이드 올리고머의 농도 감소 효과를 관찰할 수 있었고, 다른 약물들에 비해 혈액뇌장벽을 효과적으로 투과하였는바, 이러한 실험 결과를 통해, 본 발명의 유도체는 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료를 위한 유효물질로 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다 (실험예 1 내지 3 참조).
이에, 본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 질환의 치료를 위한 상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 치료상 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌신경계 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 퇴행성 뇌신경계 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인 "퇴행성 뇌신경계 질환"은 뇌 손상에 의해 발생하는 질병이라면 제한 없이 포함될 수 있으나, 바람직하게는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 뇌졸중일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 "개체"란 질병의 치료가 있어야 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
Ⅰ. 벤즈이미다졸-5-올 (benzimidazol-5-ol) 유도체의 합성
<제조예 1-1> N-(4-메톡시-2-나이트로페닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (2)
Figure 112017017109190-pat00005
4-메톡시 2-나이트로벤젠 아민 (화합물 1; 3g, 17.85mmol)을 DMF (89ml)에 용해시키고, 0℃에서 60% NaH (893mg)를 서서히 첨가하였다. 이후, 약 1시간 동안 교반하고, 다시 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (5.73g, 17.85mmol)을 첨가하였으며, 약 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합 용매를 얼음물에 부어 석출시키고, 석출된 반응물을 여과하여 화합물 2 (4g, 78%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s,1H), 8.58 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
<제조예 1-2> 4-메톡시-N-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)벤젠-1,2-다이아민 (3)
Figure 112017017109190-pat00006
화합물 2 (1433 mg, 4.9 mmol)을 메탄올 (33 ml)에 용해시킨 후, 10% Pd/C (143 mg)을 첨가하고, 수소 기체 존재 하에서 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트 (celite)로 필터하고 여과액을 감압 증류하였다. 잔사(Residue)로부터 별다른 정제없이 화합물 3 (1280 mg, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
< 제조예 1-3> 5- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (4a)
Figure 112017017109190-pat00007
화합물 3 (400 mg, 1.52 mmol), 2-naphthaldehyde (260 mg, 1.67 mmol), Na2S2O5(1.45g)를 DMF(3ml)에 용해시키고, microwave에서 120 ℃, 150 W, 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 용매를 얼음물에 부어 석출시켰다. 석출된 반응물을 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 3 : 1)로 정제하여 화합물 4a (370 mg, 50 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 7.84 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.59 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
상기 제조예 1-3과 동일한 방법으로 하기 제조예 1-4 내지 1-9의 화합물을 수득하였다 (화합물 4b (360mg, 59%), 4c (403mg, 59%), 4d (325mg, 64%), 4e(588mg, 86%), 4f (370mg, 56%), 4g (210mg, 34%)).
< 제조예 1-4> 2-(5- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다 졸-2-일)퀴놀론 (4b)
Figure 112017017109190-pat00008
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
< 제조예 1-5> 2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 메톡시 -1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (4c)
Figure 112017017109190-pat00009
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.27 4.23 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
<제조예 1-6> 2-(벤조퓨란-5-일)-5-메톡시-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (4d)
Figure 112017017109190-pat00010
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
< 제조예 1-7> 2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (4e)
Figure 112017017109190-pat00011
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 7.20 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
< 제조예 1-8> 2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메톡시 -1-(2-( 메 틸티오)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (4f)
Figure 112017017109190-pat00012
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 7.54 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
< 제조예 1-9> 2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (4g)
Figure 112017017109190-pat00013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
< 제조예 1-10> 5- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (5a)
Figure 112017017109190-pat00014
화합물 4a (500mg, 1.25mg) 및 Potassium peroxomonosulfate (3.8g)을 MeOH : H2O=1:1 혼합 용매 (7ml)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 메탄올을 감압 증류하였다. 증류된 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 생성물이 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 물로 세척한 뒤, 이어서, 조 생성물을 결정화시켜 화합물 5a (530mg, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.68 7.58 (m, 3H), 7.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
상기 제조예 1-10과 동일한 방법으로 하기 제조예 1-12 내지 1-16의 화합물을 수득하였다 (화합물 5b (305mg, 99%), 5c (315mg, 90%), 5d (356mg, 89%), 5e (220mg, 95%), 5f (348mg, 94%), 5g (200mg, 87%)).
< 제조예 1-11> 2-(5- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이 미다졸-2-일)퀴놀론 (5b)
Figure 112017017109190-pat00015
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
< 제조예 1-12> 2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 메톡시 -1-(2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (5c)
Figure 112017017109190-pat00016
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
< 제조예 1-13> 2-( 벤조퓨란 -5-일)-5- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 (5d)
Figure 112017017109190-pat00017
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
< 제조예 1-14> 2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 (5e)
Figure 112017017109190-pat00018
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 7.94 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
< 제조예 1-15> 2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (5f)
Figure 112017017109190-pat00019
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.96 7.88 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
< 제조예 1-16> 2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 (5g)
Figure 112017017109190-pat00020
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
< 제조예 1-17> 4-(5- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (6a)
Figure 112017017109190-pat00021
화합물 5a (43mg, 0.1mmol) 및 tetrahydro-2H-pyran-4-amine (21 ul)을 THF(1ml)에 용해시키고 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 주위 온도까지 냉각하고 여과액을 감압 증류하였으며, 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 2 : 1)로 정제하여 화합물 6a (31 mg, 68 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s,1H), 8.23 (s,1H), 7.927.76 (m,3H), 7.67 (s,1H), 7.56-7.45 (m,3H), 7.38 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 160.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.39 - 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.15 - 0.81 (m, 1H).
상기 제조예 1-17과 동일한 방법으로 하기 제조예 1-18 내지 1-23의 화합물을 수득하였다 (화합물 6b (37mg, 81%), 6c (44mg, 83%), 6d (36mg, 66%), 6e (33mg, 51%), 6f (39mg, 74%), 6g (27mg, 55%)).
< 제조예 1-18> 4-(5- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (6b)
Figure 112017017109190-pat00022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33(d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.32 - 2.91 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.09 - 0.73 (m, 1H).
< 제조예 1-19> 4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (6c)
Figure 112017017109190-pat00023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 1.01 - 0.78 (m, 1H).
< 제조예 1-20> 4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (6d)
Figure 112017017109190-pat00024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s,1H),7.91 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.13 - 1.84 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 1.03 - 0.74 (m, 1H).
< 제조예 1-21> 4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (6e)
Figure 112017017109190-pat00025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 - 3.16 (m, 3H), 1.83 - 1.35 (m, 4H), 1.24 (m, 1H), 1.19 - 0.74 (m, 1H).
< 제조예 1-22> 4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (6f)
Figure 112017017109190-pat00026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s,1H), 7.95 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.45 - 3.21 (m, 2H), 2.24 - 1.82 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.33 - 1.17 (m, 1H), 0.98 (m, 1H).
< 제조예 1-23> 4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미 다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (6g)
Figure 112017017109190-pat00027
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26(d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.61 (br, 1H), 3.58 - 3.33 (m, 2H), 1.95 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.02 - 0.81 (m, 1H).
< 제조예 1-24> N- 사이클로헥실 -4-(5- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-아민 (7a)
Figure 112017017109190-pat00028
화합물 5a (46mg, 0.11mmol) 및 cyclohexanamine (25μl)을 THF(1.1 ml)에 용해시키고, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 주위 온도까지 냉각하고 여과액을 감압 증류하였으며, 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 1 : 1)로 정제하여 화합물 7a (37 mg, 75 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s,1H), 8.19 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.47 - 5.97 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.43 (m, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 1.09 - 0.90 (m, 3H).
상기 제조예 1-24와 동일한 방법으로 하기 제조예 1-25 내지 1-30의 화합물을 수득하였다 (화합물 7b (35mg, 67%), 7c (28mg, 53%), 7d (35mg, 53%), 7e (37mg, 54%), 7f (34mg, 65%), 7g (27mg, 43%)).
< 제조예 1-25> N- 사이클로헥실 -4-(5- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미 다졸-1-일)피리미딘-2-아민 (7b)
Figure 112017017109190-pat00029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (m,3H), 7.82 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 3.17 (s, 1H), 1.45 (m, 5H), 1.26 (m, 2H), 1.18 - 0.90 (m, 4H).
< 제조예 1-26> N- 사이클로헥실 -4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-아민 (7c)
Figure 112017017109190-pat00030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.19 (m, 4H).
< 제조예 1-27> 4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-사이클로헥실피리미딘-2-아민 (7d)
Figure 112017017109190-pat00031
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 77.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 6.93 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.84 3.77 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
< 제조예 1-28> N- 사이클로헥실 -4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5- 메톡시 -1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-아민 (7e)
Figure 112017017109190-pat00032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.19 (s, br, 1H), 6.17 - 5.61 (s, br, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.77 - 1.56 (m, 5H), 1.26 - 1.01 (m, 6H).
< 제조예 1-29> N- 사이클로헥실 -4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-아민 (7f)
Figure 112017017109190-pat00033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.15 (m, 4H).
< 제조예 1-30> 4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N- 사이클로헥실피리미딘 -2-아민 (7g)
Figure 112017017109190-pat00034
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J = Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 - 3.40 (s, 1H), 2.16 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 3H), 1.26 (s, 6H).2.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1
<제조예 1-31> ( S)- tert -부틸 3-((4-(5- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (8a)
Figure 112017017109190-pat00035
화합물 5a (218mg, 0.506mmol)및 (S)-tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (199μl)을 THF (3.4ml)에 용해시키고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 주위 온도까지 냉각하고 여과액을 감압증류하였으며, 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 1 : 1)로 정제하여 화합물 8a (138 mg, 50 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s,1H), 8.18 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 18.9, 9.1 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 60.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.16 1.89 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.32 1.22 (m, 3H), 0.97 0.79 (m, 1H).
상기 제조예 1-31과 동일한 방법으로 하기 제조예 1-32 내지 1-37의 화합물을 수득하였다 (화합물 8b (100mg, 50%), 8c (142mg, 74%), 8d (130mg, 66%), 8e (121mg, 73%), 8f (143mg, 73%), 8g (69mg, 50%)).
<제조예 1-32> ( S)- tert -부틸 3-((4-(5- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (8b)
Figure 112017017109190-pat00036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (m,J = 8.4 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.60 - 3.31 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 3H), 1.42 - 1.26 (s, 9H).
<제조예 1-33> ( S)- tert -부틸 3-((4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (8c)
Figure 112017017109190-pat00037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (m, 2H).
< 제조예 1-34> S)- tert - 부틸l 3-((4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1H-벤 조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (8d)
Figure 112017017109190-pat00038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.42 (m, 3H), 3.27 (s, 2H), 1.73 (m, 3H), 1.44 (m, 9H), 1.12 - 0.78 (m, 1H).
< 제조예 1-35> (S)- tert -부틸 3-((4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일l)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (8e)
Figure 112017017109190-pat00039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 - 6.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 - 3.52 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
<제조예 1-36> ( S)- tert -부틸 3-((4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (8f)
Figure 112017017109190-pat00040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s,1H),7.95(d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.01 1.81 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 0.85 (m, 1H).
<제조예 1-37> ( S)- tert -부틸 3-((4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (8g)
Figure 112017017109190-pat00041
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, , 3H), 1.23 (m, 1H).
< 실시예 1-1> 2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (9a)
Figure 112017017109190-pat00042
화합물 6a (24mg, 0.053mmol)를 methylene chloride (0.5ml)에 용해시킨 후 -78℃에서 BBr3(25μl)를 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였으며, 다시 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 메탄올을 넣고 ?칭하였으며, 유기 용매를 감압 증류하고 methylene chloride로 추출한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액을 이용해서 세척하였다. 추출된 유기층은 magnesium sulfate anhydrous으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, methylene chloride : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 화합물 9a (20mg, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (br, s, 1H), 5.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.49 - 3.62 (m, 2H), 3.24 - 3.42 (m, 1H), 2.80 - 3.03 (m, 2H), 1.071.46 (m, 2H).
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 하기 실시예 1-2 내지 1-5의 화합물을 수득하였다 (화합물 9b (19mg, 59%), 9c (13mg, 36%), 9d (30mg, 93%), 9f (10mg, 30%)).
< 실시예 1-2> 2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-올 (9b)
Figure 112017017109190-pat00043
< 실시예 1- 3> 2 -(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1-(2-(( 테트 라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (9c)
Figure 112017017109190-pat00044
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.30 (m, 4H), 4.09 - 4.01 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.29 (m, 2H).
< 실시예 1-4> 2-( 벤조퓨란 -5-일)-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (9d)
Figure 112017017109190-pat00045
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 77.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 6.93 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
< 실시예 1-5> 2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (9f)
Figure 112017017109190-pat00046
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.02 1.91 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.07 - 0.78 (m, 1H).
< 실시예 1-6> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-올 (10a)
Figure 112017017109190-pat00047
화합물 7a (37mg, 0.082mmol)을 methylene chloride (0.8 ml)에 용해시킨 후, -78℃에서 BBr3(39μl)를 첨가하고, 약 1시간 동안 교반하였으며, 다시 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 메탄올을 넣고 ?칭하였으며, 유기 용매를 감압 증류하고 methylene chloride로 추출한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액을 이용해서 세척하였다. 추출된 유기층은 magnesium sulfate anhydrous으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, methylene chloride : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 화합물 10a (21mg, 58%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) d 9.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.52 - 7.80 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.22 (br, s, 1H), 2.90 ( br, s, 1H), 1.15 - 1.25 (m, 6H), 0.67 - 0.91 (m, 4H).
상기 실시예 1-6과 동일한 방법으로 하기 실시예 1-7 내지 1-11의 화합물을 수득하였다 (화합물 10b (17mg, 51%), 10c (13mg, 53%), 10d (20mg, 60%), 10e (10mg, 54%), 10f (20 mg, 74%)).
< 실시예 1-7> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (10b)
Figure 112017017109190-pat00048
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 7.92 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.57 - 1.34 (m, 3H), 1.32 - 1.09 (m, 3H), 1.07 - 0.72 (m, 5H).
< 실시예 1-8> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(2,3- 다이하이드 로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (10c)
Figure 112017017109190-pat00049
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.22 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.57 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.07 (m, 4H), 0.86 (m, 1H).
< 실시예 1-9> 2-( 벤조퓨란 -5-일)-1-(2-( 사이클로헥실아민 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (10d)
Figure 112017017109190-pat00050
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.16 - 3.53 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.51 (s, 5H), 1.26 (s, 1H), 1.18 - 0.82 (m, 5H).
< 실시예 1-10> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(3,4- 다이클로로 페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (10e)
Figure 112017017109190-pat00051
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.34 (1H, s),8.10 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 5.6 Hz, J = 1.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.61 (2H, s), 1.83 - 1.85 (2H, m), 1.66 - 1.70 (2H, m), 1.55 - 1.59 (1H, m),1.23 - 1.32 (3H, m), 1.10 - 1.19 (3H, m)
< 실시예 1-11> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올 (10f)
Figure 112017017109190-pat00052
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 4H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.91 - 0.82 (m, 3H).
<실시예 1-12> ( S)-4-(5- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11a)
Figure 112017017109190-pat00053
화합물 8a (377mg, 0.61mmol)를 1,4-dioxane (6.1ml)에 용해시키고, 1,4- dioxane 을 포함하는 4 M-HCl (3 ml)을 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 상기 혼합물을 ether로 희석한 뒤, 생성물이 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 ether에 이어 hexane으로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 결정화하여 화합물 11a(290mg, 65%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.17 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.57 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.20 (m, 3H).
상기 실시예 1-12와 동일한 방법으로 하기 실시예 1-13 내지 1-18의 화합물을 수득하였다 (화합물 11b (47mg, 61%), 11c (54mg, 73%), 11d, 11e (71mg, 83%), 11f (50mg, 67%), 11g (41mg, 92%) ).
< 실시예 1-13> (S)-4-(5- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11b)
Figure 112017017109190-pat00054
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.25 (m, 3H).
< 실시예 1-14> (S)-4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 메 톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11c)
Figure 112017017109190-pat00055
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.66 (m, 3H), 1.22 (m, 1H).
< 실시예 1-15> (S)-4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤즈[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11d)
Figure 112017017109190-pat00056
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.29 (m, 1H).
< 실시예 1-16> (S)-4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11e)
Figure 112017017109190-pat00057
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 7.40 (m, 1H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.15 - 2.85 (m, 3H), 2.14 1.90 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.20 (m, 1H).
<실시예 1-17> ( S)-4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11f)
Figure 112017017109190-pat00058
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.53 (m, 3H), 1.53 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 0.47 (m, 1H).
< 실시예 1-18> (S)-4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (11g)
Figure 112017017109190-pat00059
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, , 3H), 1.23 (m, 1H).
< 실시예 1-19> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(5-메톡시-2- (나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (12a)
Figure 112017017109190-pat00060
화합물 11a (100mg, 0.22mmol)을 THF (0.55 ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각한 후, TEA (46μL)를 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 cyclopropanecarbonyl chloride (23mg)를 첨가하고, 실온까지 상승시킨 뒤, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, methylene chloride로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 황산 나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, DCM : MEOH 40 : 1)로 정제하여 화합물 12a (73mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s,2H), 7.81 (m,4H), 7.577.47 (m,3H), 7.32 (s,1H), 7.01 (dd,J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.59 (m, 4H), 1.33 - 1.12 (m, 1H), 1.05 - 0.70 (m, 4H), 0.44 (s, 1H).
상기 실시예 1-19와 동일한 방법으로 하기 실시예 1-20 내지 1-25의 화합물을 수득하였다 (화합물 12b (41mg, 79%), 12c (48mg, 77%), 12d, 12e (60mg, 78%), 12f (32mg, 61%), 12g (37mg, 84%)).
< 실시예 1-20> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(5-메톡시-2- (퀴놀린-2-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (12b)
Figure 112017017109190-pat00061
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.18 - 4.06 ( br, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.22 - 1.03 (m, 1H), 0.93 - 0.48 (m, 4H), 0.15 (m, 1H).
< 실시예 1-21> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (12c)
Figure 112017017109190-pat00062
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 33.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 33.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.97 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 0.88 (m, 3H), 0.84 - 0.68 (m, 2H).
< 실시예 1-22> (S)-(3-(4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤즈[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (12d)
Figure 112017017109190-pat00063
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 0.90 - 0.85 (m, 5H).
< 실시예 1-23> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (3,4- 다이클로로페닐 )-5- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (12e)
Figure 112017017109190-pat00064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s,1H), 7.76 (d,J = 22.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.47 - 6.16 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.71 (m, 4H).
< 실시예 1-24> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메닐 )페닐)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (12f)
Figure 112017017109190-pat00065
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 - 8.39 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.88 (m, 3H), 0.81 (m, 2H).
< 실시예 1-25> (S)-(3-((4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (12g)
Figure 112017017109190-pat00066
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s,1H),7.63 (d,J = 32.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 32.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.15 - 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.26 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.03 - 0.96 (m, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 3H).
< 실시예 1-26> (S)- 사이클로프로필(3-((4- (5- 하이드록시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (13a)
Figure 112017017109190-pat00067
화합물 12a (66mg, 0.127mmol)을 methylene chloride (1.3ml)에 용해시킨 후, -78℃에서 BBr3 (60μl)를 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였으며, 다시 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 메탄올을 넣고 ?칭하였으며, 유기 용매를 감압 증류하고 methylene chloride로 추출한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액을 이용해서 세척하였다. 추출된 유기층은 magnesium sulfate anhydrous으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, methylene chloride : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 화합물 13a (39mg, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.42 - 8.18 (m, 2H), 7.96 - 7.94 (m, 3H), 7.61 - 7.54 (m, 5H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.25 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.14 - 3.84 (m, 2H), 3.17 - 2.85 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.45 - 1.14 (m, 4H), 0.85 - 0.69(m, 2H).
상기 실시예 1-26과 동일한 방법으로 하기 실시예 1-27 내지 1-32의 화합물을 수득하였다 (화합물 13b (6mg, 30%), 13c (22mg, 52%), 13d, 13e (8mg, 41%) 13f (14mg, 50%), 13g).
< 실시예 1-27> (S)- 사이클로프로필(3-((4- (5- 하이드록시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (13b)
Figure 112017017109190-pat00068
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.41 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.29 (m, 4H), 0.97 - 0.78 (m, 5H), 0.60 (m, 1H).
< 실시예 1-28> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5- 하이드록시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (13c)
Figure 112017017109190-pat00069
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 4.07 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 0.95 - 0.79 (m, 3H), 0.69 (m, 2H).
< 실시예 1-29> (S)-(3-(4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5- 하이드록시 -1H- 벤즈[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (13d)
Figure 112017017109190-pat00070
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.33 (s, 1H), 8.33 (d, J = 47.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.45 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.89 - 0.66 (m, 4H), 0.63 - 0.54 (m, 1H), 0.23 (m, 1H).
< 실시예 1-30> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (3,4- 다이클로로페닐 )-5- 하이드 록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (13e)
Figure 112017017109190-pat00071
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.43 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 3H), 0.65 (m, 1H), 0.36 (m, 1H).
< 실시예 1-31> (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (13f)
Figure 112017017109190-pat00072
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.37 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 0.62 (m, 1H).
< 실시예 1-32> (S)-(3-(4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-5- 하이드록시 -1H- 벤즈[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (13g)
Figure 112017017109190-pat00073
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 - 8.25 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.49 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.90 - 0.57 (m, 4H), 0.28 (m, 1H).
Ⅱ. 벤즈이미다졸 -6-올 ( benzimidazol -6- ol ) 유도체의 합성
< 제조예 2-1> N-(5- 메톡시 -2- 나이트로페닐 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-4- 아민 (15)
Figure 112017017109190-pat00074
4-메톡시 2-나이트로벤젠 아민 (화합물 14; 4.6g, 27.11mmol)을 DMF (136ml)에 용해시키고, 0℃에서 60% NaH(1.63g)를 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고, 다시, 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (4355mg, 17.85mmol)을 첨가하였으며, 약 2시간 동안 교반하였다. 이후 용매를 얼음물에 부어 석출시키고, 석출된 반응물을 여과하여 화합물 15 (6g, 77 %)를 수득하였다. .
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.65 (s,1H), 8.63 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
< 제조예 2-2> 5- 메톡시 -N-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)벤젠-1,2- 다이아민 (16)
Figure 112017017109190-pat00075
화합물 15 (3g, 10.22mmol)를 메탄올 (68ml)에 용해시킨 후, 10% Pd/C (448mg)을 첨가하고, 수소 기체 하에서 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트 (celite)로 필터하고 여과액을 감압 증류하였다. 잔사로부터 별다른 정제없이 화합물 16 (2.9g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
< 제조예 2-3> 6- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (17a)
Figure 112017017109190-pat00076
화합물 16 (160mg, 0.61mmol), 2-naphthaldehyde (105mg, 0.67mmol), 및 Na2S2O5(580mg)를 DMF(2ml)에 용해시키고, microwave에서 120℃, 150W, 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 용매를 얼음물에 부어 석출시켰다. 석출된 반응물을 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 2 : 1)로 정제하여 화합물 17a (80mg, 33%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 6H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 6H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
상기 제조예 2-3과 동일한 방법으로 하기 제조예 2-4 내지 2-9의 화합물을 수득하였다 (화합물 17b (300mg, 57%), 17c (423mg, 63%), 17d (262mg, 45%), 17e (562mg, 67%), 17f (370mg, 56%), 17g (414mg, 64%)).
< 제조예 2-4> 2-(6- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다 졸-2-일)퀴놀린 (17b)
Figure 112017017109190-pat00077
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H).
< 제조예 2- 5> 2 -(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-6- 메톡시 -1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (17c)
Figure 112017017109190-pat00078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
< 제조예 2- 6> 2 -( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (17d)
Figure 112017017109190-pat00079
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d,J = 5.4 Hz, 113H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 16.75 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
< 제조예 2-7> 2-(3,4- 다이클로로페닐 )-6- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (17e)
Figure 112017017109190-pat00080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50(d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
< 제조예 2-8> 2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메톡시 -1-(2-( 메 틸티오)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (17f)
Figure 112017017109190-pat00081
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
< 제조예 2- 9> 2 -( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6- 메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (17g)
Figure 112017017109190-pat00082
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
< 제조예 2-10> 6- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-2-( 나파탈렌 -2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (18a)
Figure 112017017109190-pat00083
화합물 17a (193mg, 0.48mg) 및 Potassium peroxomonosulfate (1.5g)을 MeOH : H2O=1:1 혼합 용매 (2.5ml)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 메탄올을 감압 증류하였다. 증류된 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 생성물이 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 물로 세척한 뒤, 이어서 조 생성물을 결정화하여 화합물 18a (250mg, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.577.65 (m, 3H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
상기 제조예 2-10과 동일한 방법으로 하기 제조예 2-12 내지 2-16의 화합물을 수득하였다 (화합물 18b (283mg, 98%), 18c (432mg, 98%), 18d (153mg, 95%), 18e (526mg, 98%), 18f (343mg, 96%), 18g (404mg, 95%)).
< 제조예 2-11> 2-(6- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰인 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이 미다졸-2-일)퀴놀론 (18b)
Figure 112017017109190-pat00084
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.73 (s, 2H).
< 제조예 2-12> 2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-6- 메톡시 -1-(2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (18c)
Figure 112017017109190-pat00085
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
< 제조예 2- 13> 2 -( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰인 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (18d)
Figure 112017017109190-pat00086
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
< 제조예 2-14> 2-(3,4- 다이클로로페닐 )-6- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (18e)
Figure 112017017109190-pat00087
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
< 제조예 2-15> 2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (18f)
Figure 112017017109190-pat00088
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
< 제조예 2-16> 2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6- 메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (18g)
Figure 112017017109190-pat00089
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
< 제조예 2- 17> 4 -(6- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (19a)
Figure 112017017109190-pat00090
화합물 18a (41mg, 0.1mmol) 및 tetrahydro-2H-pyran-4-amine (20ul)을 THF (1ml)에 용해시키고 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 주위 온도까지 냉각하고 여과액을 감압증류하였으며, 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 1 : 1)로 정제하여 화합물 19a (34mg, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s,1H), 8.22 (s,1H), 7.877.83 (m,1H), 7.837.76 (m,3H), 7.547.49 (m,2H), 7.47 (dd,J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 2.95 (s, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.07 (m, 3H), 1.03 - 0.78 (m, 1H).
상기 제조예 2-17과 동일한 방법으로 하기 제조예 2-18 내지 2-23의 화합물을 수득하였다 (화합물 19b (23mg, 63%), 19c (27mg, 59%), 19d (36mg, 70%), 19e (30mg, 71%), 19f (32mg, 61%), 19g (26mg, 65%)).
< 제조예 2-18> 4-(6- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (19b)
Figure 112017017109190-pat00091
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.37(d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.45 1.40 (m, 3H), 0.92 (m, 2H).
< 제조예 2-19> 4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (19c)
Figure 112017017109190-pat00092
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
< 제조예 2-20> 4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (19d)
Figure 112017017109190-pat00093
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24(d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.00 - 0.80 (m, 1H).
< 제조예 2-21> 4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (19e)
Figure 112017017109190-pat00094
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.38(d,J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (m 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 1.65 (m 2H), 1.44 (m, 2H), 0.95 - 0.75 (m, 1H).
< 제조예 2-22> 4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플로오로메틸 )페닐)-6- 메톡시 -1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (19f)
Figure 112017017109190-pat00095
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s,1H),8.03 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.33 (s, 2H), 0.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
< 제조예 2-23> 4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-2-아민 (19g)
Figure 112017017109190-pat00096
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 1.95 1.77 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 1H).
< 제조예 2-24> N- 사이클로헥실 -4-(6- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-아민 (20a)
Figure 112017017109190-pat00097
화합물 18a (40mg, 0.09mmol), 및 cyclohexanamine (22μl)을 THF (1ml)에 용해시키고, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 주위 온도까지 냉각하고 여과액을 감압 증류하였으며, 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 1 : 1)로 정제하여 화합물 20a (29mg, 69%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s,1H),8.16 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 4H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.09 (m, 4H), 0.92 (m, 1H).
상기 제조예 2-24와 동일한 방법으로 하기 제조예 2-25 내지 2-30의 화합물을 수득하였다 (화합물 20b (31mg, 98%), 20c (40mg, 71%), 20d (34mg, 57%), 20e (20mg, 50%), 20f (27 mg, 46%), 20g (23mg, 55%)).
< 제조예 2-25> N- 사이클로헥실 -4-(6- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-아민 (20b)
Figure 112017017109190-pat00098
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.49 7.42 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.56 - 1.35 (m, 4H), 1.20 (m, 2H), 1.07 0.86 (m, 4H), 0.80 (m, 1H).
< 제조예 2-26> N- 사이클로헥실 -4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-아민 (20c)
Figure 112017017109190-pat00099
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.24 (m, 6H), 0.87 (m, 2H).
< 제조예 2-27> 4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-사이클로헥실피리미딘-2-아민 (20d)
Figure 112017017109190-pat00100
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16(d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 - 3.52 (s, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.28 (m, 1H), 1.17 (m, 4H), 1.02 - 0.77 (m, 1H).
< 제조예 2-28> N- 사이클로헥실 -4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-6- 메톡시 -1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-아민 (20e)
Figure 112017017109190-pat00101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.69 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (s, 4H).
< 제조예 2-29> N- 사이클로헥실 -4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-아민 (20f)
Figure 112017017109190-pat00102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s,1H), 7.96 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.22 (m, 6H).
< 제조예 2-30> 4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N- 사이클로헥실피리미딘 -2-아민 (20g)
Figure 112017017109190-pat00103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 7.03 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (s, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.24 (m, 6H).
< 제조예 2-31> (S)- tert -부틸 3-((4-(6- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (21a)
Figure 112017017109190-pat00104
화합물 18a (250mg, 0.58mmol)과 (S)-tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (228μl)을 THF (4ml)에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 주위 온도까지 냉각하고 여과액을 감압 증류하였으며, 잔사를 column chromatography (silica gel, n-hexane : ethyl acetate = 1 : 1)로 정제하여 화합물 21a (180 mg, 57 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.57 (s, 1H), 3.32 (m, 3H), 1.76 - 1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 0.79 (m, 1H).
상기 제조예 2-31과 동일한 방법으로 하기 제조예 2-32 내지 2-37의 화합물을 수득하였다 (화합물 21b (100mg, 50%), 21c (159mg, 66%), 21d (90mg, 52%), 21e (210mg, 55%), 21f (93mg, 50%), 21g (190mg, 58%)).
< 제조예 2-32> (S)- tert - 부틸l 3-((4-(6- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (21b)
Figure 112017017109190-pat00105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.56 - 1.35 (m, 4H), 1.20 (m, 2H), 1.07 - 0.86 (m, 4H), 0.80 (m, 1H).
< 제조예 2-33> (S)- tert -부틸 3-((4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-6- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (21c)
Figure 112017017109190-pat00106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.47 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (m, 2H).
< 제조예 2-34> (S)- tert -부틸 3-((4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (21d)
Figure 112017017109190-pat00107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s,1H), 7.98 (s,1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
< 제조예 2-35> (S)- tert -부틸 3-((4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-6- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (21e)
Figure 112017017109190-pat00108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.25 (sm, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (m, 2H), 1.24 (m, 1H).
< 제조예 2-36> (S)- tert -부틸 3-((4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이 (21f)
Figure 112017017109190-pat00109
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 3H), 1.39 (s, 9H).
< 제조예 2-37> (S)- tert -부틸 3-((4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (21g)
Figure 112017017109190-pat00110
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.20 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.45 1.31 (s, 9H), 1.21 (m, , 2H).
< 실시예 2-1> 2-(나프탈렌-2-일)-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (22a)
Figure 112017017109190-pat00111
화합물 19a (34mg, 0.076 mmol)을 methylene chloride (0.8 ml)에 용해시킨 후 -78℃에서 BBr3(0.38ml)를 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였으며, 다시 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 메탄올을 넣고 ?칭하였으며, 유기 용매를 감압 증류하고 methylene chloride로 추출한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액을 이용해서 세척하였다. 추출된 유기층은 magnesium sulfate anhydrous으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, methylene chloride : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 화합물 22a (20mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) d 9.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 3H), 7.39-7.62 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H ),3.03-3.07 (m,1H), 2.63-2.67(m,1H), 1.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.46 (s,1H), 1.14-1.24 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 2H)
상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 하기 실시예 2-2 내지 2-6의 화합물을 수득하였다 (화합물 22b (17mg, 77%), 22c (17mg, 81%), 22d (10mg, 30%), 22e (13mg, 50%), 22f (9mg, 51%)).
< 실시예 2-2> 2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -6-올 (22b)
Figure 112017017109190-pat00112
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 2H), 8.24 - 8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.91 (m, 4H).
< 실시예 2-3> 2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-1-(2-(( 테트 라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (22c)
Figure 112017017109190-pat00113
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 1.29 (m, 4H), 0.91 (m, 3H).
< 실시예 2-4> 2-( 벤조퓨란 -5-일)-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (22d)
Figure 112017017109190-pat00114
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
< 실시예 2-5> 2-(3,4- 다이클로로페닐 )-1-(2-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (22e)
Figure 112017017109190-pat00115
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 1.00 - 0.74 (m, 2H).
< 실시예 2-6> 2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(2-(( 테트라하이 드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (22f)
Figure 112017017109190-pat00116
< 실시예 2-7> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (23a)
Figure 112017017109190-pat00117
화합물 20a (28mg, 0.06mmol)를 methylene chloride (0.6ml)에 용해시킨 후 -78℃에서 BBr3(0.3ml)를 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였으며, 다시 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 메탄올을 넣고 ?칭하였으며, 유기 용매를 감압 증류하고 methylene chloride로 추출한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액을 이용해서 세척하였다. 추출된 유기층은 magnesium sulfate anhydrous으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, methylene chloride : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 화합물 23a (10 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H,), 7.937.95 (m, 4H), 7.287.62 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s,1H), 2.89 (br, s,1H), 1.23 (m, 6H), 0.660.85 (m, 4H)
상기 실시예 2-7과 동일한 방법으로 하기 실시예 2-8 내지 2-13의 화합물을 수득하였다 (화합물 23b, 23c (23mg, 78%), 23d (19mg, 57%), 23e (13mg, 76%), 23f (15mg, 78%). 23g).
< 실시예 2-8> 3-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-3H-벤즈[d]이미다졸-5-올 (23b)
Figure 112017017109190-pat00118
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 16.3, 7.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 25.0, 9.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.99 - 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.26 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.84 (m, 4H).
< 실시예 2-9> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(2,3- 다이하이드 로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (23c)
Figure 112017017109190-pat00119
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.20 - 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.14 - 0.74 (m, 4H).
< 실시예 2-10> 2-( 벤조퓨란 -5-일)-1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (23d)
Figure 112017017109190-pat00120
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.57 (m, 5H), 0.96 - 0.81 (m, 4H).
< 실시예 2-11> 1-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-2-(3,4- 다이클로로 페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (23e)
Figure 112017017109190-pat00121
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.13 - 2.89 (s, 1H), 1.67 - 1.39 (m, 6H), 1.04 (m, 5H), 0.79 (m, 1H).
< 실시예 2-12> 1-(2-( 사이클로헥식아미노 )피리미딘-4-일)-2-(4- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올 (23f)
Figure 112017017109190-pat00122
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 1H), 1.79 (s, , 1H), 1.50 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 0.97 (m, 4H), 0.85 (m, 1H).
< 실시예 2-13> 2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-3-(2-( 사이클로헥실아미노 )피리미딘-4-일)-3H-벤즈[d]이미다졸-5-올 (23g)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.25 1.11 (m, 4H), 0.97 0.82 (m, 2H).
<실시예 2-14> ( S)-4-(6- 메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)페리미딘-2-아민 (24a)
Figure 112017017109190-pat00124
화합물 21a (95mg, 0.172mmol)를 1,4-dioxane (1.75ml)에 용해시키고, 1,4- dioxane 을 포함하는 4 M-HCl (0.87ml)을 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 상기 혼합물을 ether로 희석한 뒤, 생성물이 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 ether에 이어 hexane으로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 결정화하여 화합물 24a (52 mg, 67 %)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 3H), 7.79 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.53 (m, 2H), 1.99 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.04 (m, 3H).
상기 실시예 2-14와 동일한 방법으로 하기 실시예 2-15 내지 2-20의 화합물을 수득하였다 (화합물 24b (43mg, 81%), 24c (110mg, 90%), 24d (30mg, 43%), 24e ( 110mg, 62%), 24f (57mg, 80%), 24g (118mg, 77%)).
< 실시예 2-15> (S)-4-(6- 메톡시 -2-(퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (24b)
Figure 112017017109190-pat00125
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.33(d,J = 6.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.15 - 3.80 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.24 (m, 2H).
< 실시예 2-16> (S)-4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조 [b][1,4] 다이옥신-6-일)-6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (24c)
Figure 112017017109190-pat00126
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 4H), 3.69 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.12 - 0.53 (m, 1H).
< 실시예 2-17> (S)-4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (24d)
Figure 112017017109190-pat00127
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.10 (m, 1H).
< 실시예 2-18> (S)-4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (24e)
Figure 112017017109190-pat00128
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 9.41 (m, 3H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.50 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).
< 실시예 2-19> (S)-4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (24f)
Figure 112017017109190-pat00129
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.18 - 1.86 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.26 (m, 1H).
< 실시예 2-20> (S)-4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d] 이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (24g)
Figure 112017017109190-pat00130
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.26 (m 1H), 3.05 - 2.86 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.26 (m, 1H).
< 실시예 2-21> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(6-메톡시-2- (나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (25a)
Figure 112017017109190-pat00131
화합물 24a (52 mg, 0.12 mmol)을 THF (0.3ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각한 후, TEA (24μL)를 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 cyclopropanecarbonyl chloride (10mg)를 첨가하고, 실온까지 상승시킨 뒤, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, methylene chloride로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 황산 나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, DCM : MEOH 40 : 1)로 정제하여 화합물 25a (31 mg, 52 %)를 수득하였다.
상기 실시예 2-21과 동일한 방법으로 하기 실시예 2-22 내지 1-27의 화합물을 수득하였다 (화합물 25b(27mg, 97%), 25c (76mg, 60%), 25d (20mg, 61%), 25e (16mg, 39%), 25f (49mg, 81%), 25g (60mg, 66%) ).
< 실시예 2-22> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(6-메톡시-2- (퀴놀린-2-일)-1H- 벤 조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (25b)
Figure 112017017109190-pat00132
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.18 - 4.06 ( br, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.22 - 1.03 (m, 1H), 0.93 0.48 (m, 4H), 0.15 (m, 1H).
< 실시예 2-23> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-6- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (25c)
Figure 112017017109190-pat00133
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.19(s,1H),7.67(d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 - 3.09 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 1H), 0.92 (m, 1H), 0.86 - 0.78 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 0.34 (m, 1H).
< 실시예 2-24> (S)-(3-((4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (25d)
Figure 112017017109190-pat00134
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 8.22 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29 - 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.69 - 1.38 (m, 3H), 0.99 - 0.57 (m, 5H), 0.49 - 0.09 (m, 1H).
< 실시예 2-25> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (3,4- 다이클로로페닐 )-6- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (25e)
Figure 112017017109190-pat00135
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.05 (m, 5H), 0.92 (m, 5H).
< 실시예 2-26> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (25f)
Figure 112017017109190-pat00136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s,1H), 7.81 (d,J = 32.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.35 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 3H), 0.77 - 0.59 (m, 3H).
< 실시예 2-27> (S)-(3-((4-(2-( 벤조[d][1,3]다이옥솔 -5-일)-6- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (25g)
Figure 112017017109190-pat00137
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s,1H),7.67 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35 - 6.14 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.13 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.74 (m, 1H).
< 실시예 2-28> (S)- 사이클로프로필(3-((4- (6- 하이드록시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (26a)
Figure 112017017109190-pat00138
화합물 25a (27mg, 0.053mmol) methylene chloride (05.3ml)에 용해시킨 후, -78℃에서 BBr3 (25μl)를 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였으며, 다시 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후, 메탄올을 넣고 ?칭하였으며, 유기 용매를 감압 증류하고 methylene chloride로 추출한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액을 이용해서 세척하였다. 추출된 유기층은 magnesium sulfate anhydrous으로 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, methylene chloride : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 목적화합물 26a (25mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.52(s,1H), 8.3(m,2H),7.92-7.95(m,H),7.55-7.61(m,5H), 6.84(dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.34 - 6.67 (m, 1H), 3.87 - 4.39 (m, 3H), 2.80 - 3.05 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.34 - 1.51 (m, 4H), 0.70 - 0.85 (m, 4H).
상기 실시예 2-28과 동일한 방법으로 하기 실시예 2-29 내지 2-34의 화합물을 수득하였다 (화합물 26b, 26c (39mg, 64%), 26d (3mg, 18%), 26e (3mg, 57%), 26f (5mg, 65%), 26g ).
< 실시예 2-29> (S)- 사이클로프로필(3-(4-(6-하이드록시-2- (퀴놀린-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (26b)
Figure 112017017109190-pat00139
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (m, 2H), 8.35 - 8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.57 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (s, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.49 (m, 4H), 1.29 (m, 3H), 0.89 (m, 3H), 0.65 (m, 1H).
< 실시예 2-30> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-6- 하이드록시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (26c)
Figure 112017017109190-pat00140
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.51 - 8.28 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (m, 4H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.86 (s, br, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.64 1.35 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.83 (m, 3H), 0.58 - 0.01 (m, 2H).
< 실시예 2-31> (S)-(3-((4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-6- 하이드록시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (26d)
Figure 112017017109190-pat00141
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.22 (s, br, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 0.88 (m, 5H).
< 실시예 2-32> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2- (3,4- 다이클로로페닐 )-6- 하이드록시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (26e)
Figure 112017017109190-pat00142
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J = 57.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.61 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.92 - 1.50 (m, 5H), 1.02 - 0.81 (m, 3H), 0.66 - 0.22 (m, 2H).
< 실시예 2-33> (S)- 사이클로프로필(3-((4-(2-(4-플로 오로-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 하이드록시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (26f)
Figure 112017017109190-pat00143
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 1.28 (m, 4H), 0.93 0.57 (m, 4H), 0.29 (m, 1H).
< 실시예 2-34> (S)-(3-(4-(2-( [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘 -5-일)-6- 하이드록시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (26g)
Figure 112017017109190-pat00144
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 (d, J = 46.0 Hz, 2H), 8.48 - 8.23 (m, 1H), 7.70 (d, J = 32.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 68.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 96.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.37 (m, 3H), 1.20 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 0.88 - 0.63 (m, 3H), 0.52 (d, J = 37.8 Hz, 1H), 0.14 (d, J = 90.2 Hz, 1H).
Ⅲ. 벤즈이미다졸 -5,6- 다이올 ( benzimidazol -5,6- diol ) 유도체의 합성
< 제조예 3-1> 4,5- 다이메티톡시벤젠 -1,2- 다이아민 (28)
Figure 112017017109190-pat00145
화합물 27 (5 g, 21.9 mmol)을 메탄올 (147ml)에 용해시킨 후, 10% Pd/C (639 mg)을 첨가하고, 수소 기체 존재 하에서 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후 셀라이트 (celite)로 필터하고 여과액을 감압 증류하였다. 잔사(Residue)로부터 별다른 정제없이 화합물 28을 수득하였다.
as a dark brown solid (99%) ;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.26 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.58 (s, 6H). ; LRMS (ESI) calcd for C8H12N2O2 [M+H]+ : 170, Found 170.
< 제조예 3-2> 5,6- 다이메톡시 -2-( 나프탈렌n -2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 등 (29a 내지 29e)
Figure 112017017109190-pat00146
화합물 28 (2.97mmol), R1CHO (32.7mmol), Na2S2O5 (148.5mmol)를 DMF (29.7ml)에 용해시키고, microwave에서 120℃, 150W, 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인 후 용매를 얼음물에 부어 석출시켰다. 석출된 반응물을 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고, 조 생성물을 EA : HEX ( 3 : 1 )의 이동상을 이용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (flash column chromatography)로 정제하여 화합물 29a 내지 29e를 수득하였다.
화합물 29a (5,6- 다이메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a yellow solid (50%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.14 (d, J = 76.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H). ; LRMS (ESI) calcd for C19H16N2O2 [M+H]+ : 305, Found 305.
화합물 29b (2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸)
as a yellow solid (56%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 3.80 (s, 6H). ; LRMS (ESI) calcd for C15H12Cl2N2O2 [M+H]+ : 324, Found 324.
화합물 29c (2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a yellow solid (65%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.16 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 3.84 (s, 6H). ; LRMS (ESI) calcd for C16H12F4N2O2 [M+H]+ : 341, Found 341.
화합물 29d (2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a white solid (45%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 2H), 3.87 (s, 6H). ; LRMS (ESI) calcd for C17H16N2O4 [M+H]+ : 313, Found 313.
화합물 29e (2-( 벤조퓨란 -5-일)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a yellow solid (67%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.66 (s, 6H). ; LRMS (ESI) calcd for C17H14N2O3 [M+H]+ : 295, Found 295.
< 제조예 3-3> 5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 등 (30a 내지 30e)
Figure 112017017109190-pat00147
화합물 29a 내지 29e (1.3mmol) , 4-클로로-2-(메틸싸이오)피리미딘 (320mg, 1.3mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(oAc)₂) (88mg, 0.13mmol), X-Phos (62mg, 0.13mmol), 및 CS₂CO₃를 질소와 함께 퍼지한 다음, 톨루엔 (13mL)을 첨가하여 혼합하였다. 질소 하에서 5분 동안 초음파 처리(sonication)한 후, 혼합물을 질소 하에서 130℃까지 가열하고, 질소없이 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도 (ambient temperature)까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드(celitepad)로 여과한 뒤, 용매를 진공에서 제거하고, DCM: MEOH (40 : 1)의 이동상을 이용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)로 정제하여 화합물 30a 내지 30e를 수득하였다.
화합물 30a ( 5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸)
as a yellow solid (27%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 3H), 7.59 - 7.49 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C24H20N4O2S [M+H]+ : 429, Found 429.
화합물 30b (2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a yellow solid (35%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C20H16Cl2N4O2S [M+H]+ : 448, Found 448.
화합물 30c 2-(4- 플로올 -3-( 트리플로오로메틸 )페닐)-5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸
as a yellow solid (37%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.7 Hz, 6H), 2.46 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C21H16F4N4O2S [M+H]+ : 465, Found 465.
화합물 30d (2-(2,3- 이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸)
as a yellow solid (42%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 4.25 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 3.7, 1.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C22H20N4O4S [M+H]+ : 437, Found 437.
화합물 30e (2-( 벤조퓨란 -5-일)-5,6- 다이옥시 -1-(2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a yellow solid (58%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.36 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C22H18N4O5S [M+H]+ : 451, Found 451.
< 제조예 3-4> 5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 등 (31a-31e)
Figure 112017017109190-pat00148
화합물 30a 내지 30e (1mmol)와 Potassium peroxomonosulfate (3.8g)을 MeOH : H2O=1:1 혼합 용매 (5ml)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 30a 내지 30e가 TLC에서 사라지면 진공에서 메탄올을 농축하였다. 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고 생성물이 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 물로 세척한 뒤, 이어서, 조 생성물을 결정화하여 화합물 31a 내지 31e를 수득하였다.
화합물 31a (5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-2-(나프탈렌-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸)
as a brown solid (68%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 7.99 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C24H20N4O4S [M+H]+ : 461, Found 461.
화합물 31b (2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a white solid (60%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C20H16Cl2N4O4S [M+H]+ : 480, Found 480.
화합물 31c (2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸)
as a white solid (70%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.85 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 3.16 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C21H16F4N4O4S [M+H]+ : 497, Found 497.
화합물 31d (2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸)
as a white solid (65%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.41 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C22H20N4O6S [M+H]+ : 469, Found 469.
화합물 31e (2-( 벤조퓨란 -5-일)-5,6- 다이메톡시 -1-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 )
as a white solid (70%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C22H18N4O3S [M+H]+ : 419, Found 419.
< 제조예 3-5> tert -부틸 3-(4-(5,6- 다이메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 등 (32a-32e)
Figure 112017017109190-pat00149
화합물 31a 내지 31e (1mmol)와 (S)-tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (2mmol)을 THF (10ml)에 용해시키고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 화합물 31a 내지 31e가 TLC에서 사라진 후, 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 HEX : EA (1:1)의 이동상을 이용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (flash column chromatography)로 정제하여 화합물 32a 내지 32e을 수득하였다.
화합물 32a ( tert -부틸 3-(4-(5,6- 다이메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트)
as a yellow solid (37%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (s, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (m, 4H), 0.91 (m, 2H). ; LRMS (ESI) calcd for C33H36N6O4 [M+H]+ : 581, Found 581.
화합물 32b ( tert -부틸 3-(4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트)
as a yellow solid (51%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.5, 2.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 3.59 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (m, 8H), 0.90 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C29H32Cl2N6O4S [M+H]+ : 617, Found 617.
화합물 32c ( tert -부틸 3-(4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트)
as a yellow solid (53%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 15.5 Hz, 6H), 3.71 - 3.57 (s, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C30H32F4N6O4 [M+H]+ : 599, Found 599.
화합물 32d ( tert -부틸 3-(4-(2-(2,3- 다이하이로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트)
as a yellow solid (57%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.23(d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.78 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (m, 2H). ; LRMS (ESI) calcd for C31H36N6O6 [M+H]+ : 589, Found 589.
화합물 32e ( tert -부틸 3-(4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복시레이트)
as a yellow solid (65%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C22H18N4O5S [M+H]+ : 451, Found 451.
< 제조예 3-6> 4-(5,6- 다이메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 등 (33a-33e)
Figure 112017017109190-pat00150
화합물 32a 내지 32e (0.033 mmol)를 1,4-dioxane (0.33ml)에 용해시키고, 1,4- dioxane 을 포함하는 4 M-HCl (0.17ml)을 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 상기 혼합물을 ether로 희석한 뒤, 생성물이 고체로 분리될 때까지 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고 ether에 이어 hexane으로 세척하였다. 이어서, 조 생성물을 결정화하여 화합물 33a 내지 33e를 수득하였다.
화합물 33a (4-(5,6- 다이메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민)
as a white solid (69%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.32 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.46 (s, 1H), 3.19 - 2.92 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.80 (m, 2H). ; LRMS (ESI) calcd for C28H28N6O2 [M+H]+ : 481, Found 481.
화합물 33b ( 4-(2-(3,4- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1- yl )-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민)
as a yellow solid (78%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.68 3.50 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C24H24Cl2N6O2 [M+H]+ : 500, Found 500.
화합물 33c (4-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민 )as a white solid (80%) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.12 - 1.87 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.24 (m, 2H), 0.87 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C25H24F4N6O2 [M+H]+ : 517, Found 517.
화합물 33d (4-(2-(2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민)
as a yellow solid (86%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.30 (d, J = 52.5 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 131.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 3.93 (d, J = 10.6 Hz, 6H), 3.67 (s, 1H), 3.43 - 3.26 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.19 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 1.28 (s, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C26H28N6O4 [M+H]+ : 489, Found 489.
화합물 33e (4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-N-(피페리딘-3-일)피리미딘-2-아민)
as a yellow solid (89%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 3.23 - 2.99 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.02 - 1.70 (m, 2H), 1.47 (d, J = 87.5, 3H). ; LRMS (ESI) calcd for C26H26N6O3 [M+H]+ : 471, Found 471.
< 제조예 3-7> (R)- 사이클로프로필(3-(4- (5,6- 다이메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온 등 (34a 내지 34e)
Figure 112017017109190-pat00151
화합물 33a 내지 33e (0.024 mmol)을 THF (0.24ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각한 후, TEA (5μL, 0.038mmol)를 처리하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 cyclopropanecarbonyl chloride (6.5mg, 0.024mmol)를 첨가하고, 실온까지 상승시킨 뒤, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, methylene chloride로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 황산 나트륨에서 건조시켜 여과한 후, 여과액을 감압 증류하고 잔사를 column chromatography (silica gel, DCM : MEOH 40 : 1)로 정제하여 화합물 34a 내지 34e를 수득하였다.
화합물 34a ((R)- 사이클로프로필(3-(4- (5,6- 다이메톡시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온)
as a yellow solid (74%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.33 (d, J = 38.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.66 (d, J = 42.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.57 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.61 - 1.40 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.95 - 0.76 (m, 3H), 0.60 (m, 1H), 0.32 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C32H32N6O3 [M+H]+ : 549, Found 549.
화합물 34b ((R)- 사이클로프로필(3-(4-(2- (3,4- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온)
as a yellow solid (52%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 - 8.39 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.28 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.04 (s, 1H), 3.93 (d, J = 14.9 Hz, 6H), 2.89 (s, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 2H), 0.93 - 0.75 (m, 3H), 0.67 (m, 1H), 0.34 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C28H28Cl2N6O3 [M+H]+ : 568, Found 568.
화합물 34c ((R)- 사이클로프로필(3-(4-(2- (4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6- 다이메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온)
as a yellow solid (38%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 - 8.39 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.95 - 2.74 (m, 1H), 2.06 1.92 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 3H), 0.62 (m, 1H), 0.44 - 0.10 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C29H28F4N6O3 [M+H]+ : 585, Found 585.
화합물 34d ((R)- 사이클로프로필(3-(4-(2- (2,3- 다이하드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5,6- 다이메톡시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온)
as a yellow solid (38%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.32 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.16 - 2.90 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.37 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 0.93 - 0.75 (m, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.43 - 0.07 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C30H32N6O5 [M+H]+ : 557, Found 557.
화합물 34e ((R)-(3-(4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5,6- 다이메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온)
as a yellow solid (38%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 5H). ; LRMS (ESI) calcd for C30H30N6O4 [M+H]+ : 539, Found 539.
< 실시예 3-1> (R)- 사이클로프로필(3-(4- (5,6- 다이하이드록시 -2-(나프탈렌-2-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (35a)
Figure 112017017109190-pat00152
화합물 34a (0.053mmol) 화합물 6a (24mg, 0.053mmol)를 methylene chloride (0.53ml)에 용해시킨 후 -78℃에서 BBr3(25μl)를 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였으며, 다시 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 메탄올 (0.2 ml)로 퀀칭하고 다시 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 methylene chloride (5ml)로 희석 및 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액(3 ml)으로 3번, 물 5ml로 2번, 포화 염화나트륨 용액 (5ml)으로 2번에 걸쳐 세척하였다. 유기상은 황산 sodium sulfate으로 건조하고, 진공에서 농축시켜 흰색 고체의 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 CH2Cl2: MeOH (40:1-5:1)의 이동상을 이용하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (flash column chromatography)로 정제하여 화합물 35a를 수득하였다.
as a yellow solid (62%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (m, 3H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.43 (m, 4H), 0.89 - 0.66 (m, 4H), 0.57 (m, 1H).; LRMS (ESI) calcd for C30H28N6O3 [M+H]+ : 521, Found 521.
상기 실시예 3-1과 동일한 방법으로 하기 실시예 3-2 내지 3-5의 화합물을 수득하였다 (화합물 35b,35c, 35d, 35e).
< 실시예 3-2> (R)- 사이클로프로필(3-(4-(2- (3,4- 다이클로로페닐 )-5,6- 다이하이드록시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (35b)
Figure 112017017109190-pat00153
as a yellow solid (58%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.44 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.30 (d, J = 39.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.84 - 2.53 (m, 1H), 2.08 1.86 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.88 - 0.65 (m, 3H), 0.57 (m, 1H), 0.25 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C26H24Cl2N6O3 [M+H]+ : 540, Found 540.
< 실시예 3-3> (R)- 사이클로프로필(3-(4-(2-(4-플로 오로-3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6- 다이하이드록시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (35c)
Figure 112017017109190-pat00154
as a yellow solid (60%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 (d, J = 68.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 147.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.31 - 3.82 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.06 - 1.70 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.01 - 0.54 (m, 4H), 0.32 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C27H24F4N6O3 [M+H]+ : 557, Found 557.
< 실시예 3-4> (R)- 사이클로프로필(3-(4-(2- (2,3- 다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 -6-일)-5,6- 다이하이드록시 -1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온 (35d)
Figure 112017017109190-pat00155
as a yellow solid (42%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.93 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.06 - 0.62 (m, 4H), 0.34 (m, 1H). ; LRMS (ESI) calcd for C28H28N6O5 [M+H]+ : 529, Found 529.
< 실시예 3-5> (R)-(3-(4-(2-( 벤조퓨란 -5-일)-5,6- 다이하이드록시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온 (35e)
Figure 112017017109190-pat00156
as a white solid (42%) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.36 8.07 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.06 - 1.72 (m, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.86 (m, 3H), 0.67 - 0.20 (m, 2H). ; LRMS (ESI) calcd for C28H26N6O4 [M+H]+ : 511, Found 511.
실험예 1. JNK3 효소활성 측정
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체(화학식 1) 처리에 의한 JNK3 효소활성 변화를 IC50을 통해 확인하였다.
우선, 준비된 염기 반응 버퍼용액 (20mM Hepes (pH 7.5), 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1mM Na3VO4, 2mM DTT, 1% DMSO)에 기질을 넣은 후, 제조된 기질 용액 내 human JNK3 효소를 첨가하고, 이를 혼합하였다. 기질은 ATP (10μM) 및 ATF2 (3μM)를 사용하였으며, 이 중 ATP는 공통 기질로 이용하였다. 다음으로, 100% DMSO에 용해시킨 본 발명에 따른 화합물을 효소 반응액에 넣고, 상온에서 20분간 배양시켰다. 이후, 33P-ATP를 상기 반응 혼합액에 넣고 반응을 개시한 다음, 상온에서 2시간 동안 배양시켰으며, 필터-바인딩 방법 (filter-binding method)에 의해 효소 활성을 검출하였다. 구체적으로, P81 종이에 천천히 25㎕씩 점을 찍은 후 섬광전용 용기 (scintillation vial)에 넣고 0.75% 인산으로 10분씩 네 번, 그리고 아세톤으로 5분 동안 한 번 세척하였다. 상기 섬광전용 용기에 5ml의 섬광전용 용액 (scintillation cocktail)을 넣고 섬광 측정기(scintillation counter)로 신호를 판독하였다.
그 결과, JNK3 효소활성에 대한 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 IC50은, 하기 표 1 내지 3에 나타내었으며, 상기 결과로부터, 본 발명 따른 벤즈이미다졸 유도체의 JNK3에 대한 우수한 저해 활성을 확인할 수 있었다. 특히, 화학식 1에서, R1에 1,3-벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 또는 퀴놀린일 또는 벤조퓨란일, R4에 사이클로프로필메타논 피페리딘일, R2 및 R3 모두에 하이드록시기가 도입된 경우, JNK3의 저해 활성이 더욱 증진됨을 알 수 있었다.
[표 1]
Figure 112017017109190-pat00157
[표 2]
Figure 112017017109190-pat00158
[표 3]
Figure 112017017109190-pat00159
실험예 2. 동물모델을 이용한 뇌조직 내 베타아밀로이드 올리고머 농도 감소 효과 확인
JNK3는 알츠하이머병의 주 원인인 아밀로이드 전구 단백질 (APP)을 인산화-활성화하여 세포막으로 위치하게 하고, 베타 아밀로이드로의 전환을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 베타 아밀로이드가 형성된 후, 그 독성으로 신경세포 사멸을 유도하는 경우에도 JNK3의 활성화가 주된 요인으로 작용한다고 보고된 바 있다. 이러한 사실에 기초하여, 본 실험예에서는, 알츠하이머병 형질전환 마우스에 본 발명의 유도체 (화합물 35d)를 1주일에 3회씩 총 2주일 동안 15 mg/kg/day 용량으로 정맥 주사 (IV, intravenous injection)한 후, 전두엽 뇌조직(cortex) 내 APP 및 베타아밀로이드 올리고머의 농도 변화를 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다. 한편, 대조군으로 정상 마우스 (WT(veh)), 비교군으로는 비처리된 알츠하이머병 형질전환 마우스(2xTG(veh))를 이용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 유도체를 처리한 경우, 상기 비교군에 비해 APP의 발현량 및 베타 아밀로이드 올리고머의 농도가 현저하게 감소됨을 확인하였다. 상기 실험예 1의 결과에 종합해 볼 때, 우수한 JNK3의 저해 활성을 지닌 본 발명에 따른 유도체는, 베타 아밀로이드의 형성을 억제시켜 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌신경계 질환의 치료에 유용하게 활용될 수 있음을 나타낸다.
실험예 3. 혈액뇌장벽의 이행성 평가
혈액뇌장벽 (Blood-Brain-Barrier; BBB)은 외부 물질의 침입을 막아주는 1차 방어벽의 기능을 수행하나, 병리적 상황에서는 치료에 어려움을 주는 장애물로 작용 한다. 즉, 뇌질환의 치료 목적이나 상태 유지를 위한 목적의 치료제들은 혈액뇌장벽의 투과량이 매우 적어 효과적으로 작용하지 못하고 있으며, 따라서, 뇌 질환의 치료를 위한 약물의 선택은 제한적일 수 밖에 없는 실정이다. 따라서, 본 실험예에서는, 본 발명에 따른 유도체 (화합물 26c, 35d)가 혈액뇌장벽을 효과적으로 투과할 수 있는지 여부를 확인함으로써, 실제 뇌 질환 치료 약물로서의 가능성을 확인하고자 하였다. 우선, 도 2와 같이 구축된 BBB 이행성 평가 시스템 상에 P-gp(MDR1)이 과발현된 Caco-2-MDR1 세포를 플레이팅한 뒤, 본 발명에 따른 유도체 등을 첨가하여 일정 시간 동안 배양하였다. 이후, apical chamber (A)와 basolateral chamber (B) 내 존재하는 유도체의 농도를 측정하여 하기 식 1을 통해 permeability coefficient (Papp)를 산출하였다. 한편, 비교 물질로 카페인 및 아테놀을 이용하였다.
[식 1]
Paap=dQ/dt/C0A
(dQ/dt: mebrain을 통과한 물질의 양, A: 면적, C0: 물질의 초기 농도)
그 결과, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 유도체는 화학식 1의 R1기에 도입된 헤테로 치환기에 의한 효과로서, 다른 약물에 비해 높은 투과율을 나타내었는바, 뇌신경계 질환의 치료 물질로서의 우수한 효과를 기대할 수 있을 것이다.
[표 4]
Figure 112017017109190-pat00160
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시한다. 그러나 하기의 실시 예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112017017109190-pat00161

    상기 화학식 1에서,
    R1은 벤조옥사졸일, 벤조다이옥사졸일, 1,3-벤조다이옥솔일, 1,4-벤조다이옥신일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조티아졸릴, 벤조티오펜일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 퓨린일, 및 인돌리진일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며;
    R4는 C3-C10 사이클로알킬; 또는 C4-C10 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    상기 C4-C10 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오펜일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 것이며; 및
    상기 R4는 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 치환되거나 비치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 1,3-벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 퀴놀린일 또는 벤조퓨란일을 나타내고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며;
    R4는 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 또는 피페리딘일이고; 및
    상기 R4는 C4-C10 사이클로알킬카보닐로 치환되거나 비치환될 수 있는 것인,
    화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 1,3-벤조다이옥솔일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신일, 퀴놀린일 또는 벤조퓨란일을 나타내고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며; 및
    R4는 사이클로헥실, 테트라하이드로피란일, 또는 사이클로프로필메타논 피페리딘일인 것인,
    화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 벤즈이미다졸 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올;
    2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올;
    2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올;
    1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올;
    2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-(사이클로헥실아민)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올;
    (S)-사이클로프로필(3-((4-(5-하이드록시-2-(퀴놀린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온;
    (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(3-(4-(2-(벤조퓨란-5-일)-5-하이드록시-1H-벤즈[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온;
    (S)-(3-(4-(2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-하이드록시-1H-벤즈[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온;
    2-(퀴놀린-2-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올;
    2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올;
    2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올;
    3-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(퀴놀린-2-일)-3H-벤즈[d]이미다졸-5-올;
    1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올;
    2-(벤조퓨란-5-일)-1-(2-(사이클로헥실아미노)피리미딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올;
    (S)-사이클로프로필(3-(4-(6-하이드록시-2-(퀴놀린-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온;
    (S)-사이클로프로필(3-((4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-6-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)메탄온;
    (S)-(3-((4-(2-(벤조퓨란-5-일)-6-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온;
    (R)-사이클로프로필(3-(4-(2-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)-5,6-다이하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)메탄온; 및
    (R)-(3-(4-(2-(벤조퓨란-5-일)-5,6-다이하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메탄온.
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서
    상기 퇴행성 뇌신경계 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서
    상기 조성물은 JNK 3(C-Jun N-terminal kinase 3)의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210069576A (ko) * 2019-12-03 2021-06-11 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸 유도체 및 이의 용도
WO2021172871A1 (ko) * 2020-02-28 2021-09-02 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2023022463A1 (ko) * 2021-08-18 2023-02-23 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000682A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100337189B1 (ko) 1999-09-30 2002-05-18 복성해 인간세포의 인산화 효소 ｊｎｋ의 활성 조절인자로 작용하는 마우스의 ｓｋｉｐ 단백질 및 ｓｋｉｐ 유전자
MX2007016066A (es) * 2005-07-01 2008-03-10 Irm Llc Derivados de bencimidazol sustituidos por pirimidina como inhibidores de cinasa de proteina.
KR101469127B1 (ko) * 2013-03-11 2014-12-04 한양대학교 에리카산학협력단 신규 벤즈이미다졸 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 약학 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000682A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210069576A (ko) * 2019-12-03 2021-06-11 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸 유도체 및 이의 용도
KR102514245B1 (ko) 2019-12-03 2023-03-29 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 피라졸 유도체 및 이의 용도
WO2021172871A1 (ko) * 2020-02-28 2021-09-02 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
KR20210110204A (ko) * 2020-02-28 2021-09-07 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
KR102510351B1 (ko) 2020-02-28 2023-03-17 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도
WO2023022463A1 (ko) * 2021-08-18 2023-02-23 한양대학교 에리카산학협력단 단백질 인산화 효소 저해 활성을 갖는 신규한 이미다졸 유도체 및 이의 용도

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