JP2009500348A - タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピリミジン置換ベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年7月1日出願の米国仮特許出願60/696,174の優先権の利益を主張する。この出願の全部の記載は、引用により、それらの全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
本発明は化合物の新規種類、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にAlk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c−Src、c−Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF−IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkBおよび/またはWNK3キナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためにこのような化合物を使用する方法を提供する。
タンパク質キナーゼは、様々な細胞過程の調節および細胞機能の調節維持において中心的な役割を果たす大きなファミリーのタンパク質を意味する。限定すべきではないが、これらのキナーゼの一覧の一部は、受容体チロシンキナーゼ、例えば、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、神経増殖因子受容体、trkB、Metおよび繊維芽細胞増殖因子受容体、FGFR3;非受容体チロシンキナーゼ、例えば、Ablおよび融合キナーゼBCR−Abl、Lck、Csk、Fes、Bmxおよびc−src;ならびにセリン/スレオニンキナーゼ、例えば、b−RAF、c−RAF、sgk、MAPキナーゼ(例えば、MKK4、MKK6など)およびSAPK2α、SAPK2βおよびSAPK3を含む。異常なキナーゼ活性は良性および悪性増殖症ならびに免疫および神経系の不適当な活性化によりもたらされる疾患を含む多数の疾患状態で観察されている。
第1の局面において、本発明は、式I:
mおよびnは独立して0、1および2から選択され;
R1は水素、ハロ、−XNR5R6、−XNR5XNR5R6、−XOR5、−XOXNR5R5、XNR5XOR5、XC(O)R5、−XR5および−XS(O)0−2R5から選択され;ここでXは結合または所望により1から2個のC1−6アルキル基により置換されているC1−4アルキレンであり;それぞれのR5は独立して水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR6は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6はR5およびR6両方が結合している窒素と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
R5のまたはR5とR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、XNR7S(O)R8、XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、XS(O)NR7R8およびXSNR7R8から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は独立して水素およびC1−4アルキルから選択され;そしてR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりC1−4アルキル、XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択される基で置換されており;
R2およびR4は独立してハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ−置換−C1−4アルキルおよびハロ−置換−C1−4アルコキシから選択され;
R3はハロ、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10S(O)0−2R11および−NR10C(O)NR10R11から選択され;ここでR10は水素およびC1−6アルキルから選択され;R11はC6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;R11の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、NR12R12、NR12C(O)R13、−OR13、NR12C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−C(O)NR12R12、−C(O)NR12R13、NR12S(O)0−2R13および−S(O)0−2NR12R13から選択される1から3個の基により置換されており;それぞれのR12は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される1から3個の基で置換されており;X、R7およびR8は上記定義のとおりであり;R13置換基の任意のアルキレンはOまたはNR7で置換されているメチレンを有し得;そしてR13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、C1−6アルキル、−NR7R8、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個の基により置換されている〕
で示される化合物ならびにそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を提供する。
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のいずれかであり得る。C1−4アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
本発明は、キナーゼ関連疾患、特にAlk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c−Src、c−Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF−IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkBおよび/またはWNK3キナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。例えば、BCR−Ablと関連する白血病および他の増殖性疾患が野生型および変異型のBcr−Ablの阻害を介して処置される。
pは0および1から選択され;
nは0、1、2および3から選択され;
qは0および1から選択され;
R5は水素、C1−6アルキル、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;R7およびR8が独立して水素およびC1−4アルキルから選択され;そして
R6が水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6がR5およびR6が結合している窒素と一緒にC1−10ヘテロアリールまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここでR5のまたはR5とR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、XNR7S(O)R8、XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、XS(O)NR7R8およびXSNR7R8から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は独立して水素およびC1−4アルキルから選択され;そしてR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりC1−4アルキル、XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択される基で置換されており;XおよびR7は上記定義のとおりであり;
R10は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R15はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され;そして
R16はNR12C(O)R13、−OR13、−C(O)NR12R12、NR12R12、−NR12C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、NR12S(O)0−2R13および−S(0)0−2NR12R13から選択され;(ここでそれぞれのR12は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;R13置換基の任意のアルキレンはOまたはNR7で置換されているメチレンを有し得;R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される1から3個の基で置換されており;
ここでX、R7およびR8は上記定義のとおりであり、そしてR13のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、−NR7R8、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個の基により置換されている〕で示される化合物である。
本発明の化合物は、キナーゼの活性を調節し、それ自体、キナーゼがその疾患の病状および/または症状に関与する疾患または障害を処置するために有用である。本明細書に記載されている化合物および組成物により阻害され、本明細書に記載されている方法が有用であるキナーゼの例は、限定しないが、Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c−Src、c−Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF−IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkBおよび/またはWNK3キナーゼを含む。
Fesは様々なサイトカインシグナル伝達経路、ならびに骨髄細胞の分化に関連している非受容体タンパク質チロシンキナーゼである。Fesはまた顆粒球分化機構の重要な要素である。
一般に、本発明の化合物は単独でまたは1種もしくはそれ以上の治療剤との組合せのいずれかで当分野で既知の通常のおよび許容される形式のいずれかを介して、治療有効量を投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康度、使用される化合物の有効性および他の要素に依存して広く変化し得る。一般に、満足な結果は体重あたり約0.03から2.5mg/kgの1日投与量で全身に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される1日投与量は、例えば1日に4回までの分割用量でまたは遅延形で都合良く投与される約0.5mgから約100mgの範囲である。経口投与のための適当な単位用量形は約1から50mgの活性成分を含む。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望ましいとき、これらの望ましくない反応の参加を避けるために保護することが必要であり得る。慣用の保護基は、標準的技法にしたがって使用し得る、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照。
反応スキームI
本発明の化合物を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離塩基形の化合物を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。
(a)反応スキームIの工程;ならびに
(b)所望により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換;
(c)所望により塩形の本発明の化合物の非塩形への変換;
(d)所望により非酸化形の本発明の化合物の薬学的に許容されるN−オキシドへの変換;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物の非酸化形への変換;
(f)所望により異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分離;
(g)所望により本発明の非誘導化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換;および
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導形への変換。
本発明の化合物を、酵素アッセイおよび細胞アッセイ両方によりBcr−Abl、FGFR3およびb−Rafキナーゼ活性を選択的に阻害する能力についてアッセイする。加えて、化合物をAbl、BMX、BTK、CHK2、c−RAF、CSK、c−SRC、Fes、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、p70S6K、PDGFRα、PKA、PKBα、PKD2、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SGK、Tie2およびTrkβキナーゼを阻害する能力についてアッセイする。
使用するマウス細胞系は、BCR−Abl cDNAで形質転換した32D造血前駆細胞系(32D−p210)である。これらの細胞を、ペニシリン50μg/mL、ストレプトマイシン50μg/mLおよびL−グルタミン200mMを添加したRPMI/10%胎児ウシ血清(RPMI/FCS)に維持する。形質転換されていない32D細胞を、IL3の源として15%のWEIR馴化培地を添加して同様に維持する。
32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに15,000細胞/ウェルの密度で播種する。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは40μM)をそれぞれのウェルに添加する(STI571を陽性対照として包含する)。細胞を48時間、37℃、5%CO2でインキュベート後、15μLのMTT(Promega)をそれぞれのウェルに添加し、細胞をさらに5時間インキュベートする。570nmの光学密度を分光測光により定量し、IC50値、50%阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
32Dおよび32D−p210細胞を6ウェルTCプレートに、5mlの培地中2.5×106細胞/ウェルで播種し、1または10μMの試験化合物を添加する(STI571を対照として包含する)。細胞を次いで24時間または48時間、37℃、5%CO2でインキュベートする。2mlの細胞懸濁液をPBSで洗浄し、70%EtOHに1時間固定し、PBS/EDTA/RNase Aで30分処置する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を添加し、蛍光強度をFACScaliburTMシステム(BD Biosciences)でのフローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、32D−p210細胞に対してアポトーシス作用を証明するが、32D親細胞ではアポトーシスを誘発しない。
BCR−Abl自己リン酸化を、c−abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用した、捕捉Elisaで定量する。32D−p210細胞を96ウェルTCプレートに、50μLの培地中2×105細胞/ウェルで播種する。50μLの試験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは10μM)をそれぞれのウェルに添加する(STI571を陽性対照として包含する)。細胞を、90分、37℃、5%CO2でインキュベートする。次いで、細胞を1時間、氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む150μLの融解緩衝液(50mMのTris HCl、pH7.4、150mMのNaCl、5mMのEDTA、1mMのEGTAおよび1%NP−40)で処理する。50μLの細胞融解物を、予め抗abl特異的抗体でコーティングし、ブロックした96ウェルoptiplateに添加する。プレートを、4時間、4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、50μLのアルカリホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートをさらに一晩4℃でインキュベートする。TBS−Tween 20緩衝液で洗浄後、90μLの発光基質を添加し、発光をAcquestTMシステム(Molecular Devices)を使用して定量する。BCR−Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性BCR−Abl自己リン酸化を用量依存的方法で阻害する。
本発明の化合物を、BCR−Ablの野生型または、STI571に対する耐性を付与するか感受性を低下させる変異型(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)のいずれかを発現するBa/F3細胞に対するそれらの抗増殖効果を試験する。変異体BCR−Abl発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、上記のとおり(IL3欠如培地中で)試験した。非形質転換細胞に対して毒性がない化合物のIC50値を、上記のとおりに得た用量応答曲線から決定した。
精製FGFR3(Upstate)でキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー(30mMのTris−HCl pH7.5、15mMのMgCl2、4.5mMのMnCl2、15μMのNa3VO4および50μg/mLのBSA)中の0.25μg/mLの酵素、および基質(5μg/mLのビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS−US, Inc.)および3μMのATP)を含む最終容量10μLで行う。2つの溶液を作る:5μlの第1の溶液はキナーゼバッファー中にFGFR3酵素を含み、まず384フォーマットProxiPlate(登録商標)(Perkin−Elmer)に分配し、次いでDMSO中に溶解させた50nLの化合物を加え、次いで5μlの第2の溶液はキナーゼバッファー中に基質(ポリ−EY)およびATPを含み、それぞれのウェルに加えた。室温で1時間インキュベートして反応させ、30mMのTris−HCl pH7.5、0.5MのKF、50mMのETDA、0.2mg/mLのBSA、15μg/mLのストレプトアビジン−XL665(CIS−US, Inc.)および150ng/mLのクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS−US, Inc.)を含む10μLのHTRF検出混合物の添加により停止する。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をするため室温で1時間インキュベーション後、時間分解蛍光シグナルはAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。IC50値は12個の濃度(50μMから0.28nMの1:3希釈)でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は10nMから2μMの範囲のIC50を有する。
本発明の化合物をFGFR3細胞キナーゼ活性に依存している形質転換Ba/F3−TEL−FGFR3細胞増殖を阻害する能力に対して試験する。Ba/F3−TEL−FGFR3を培養培地として10%の胎児ウシ血清を補ったRPMI 1640を含む懸濁液中に800,000細胞/mLまで培養する。細胞を50μLの培養培地中に5000細胞/ウェルで384ウェル形式のプレート中に分配する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解し、希釈する。一般的に10mMから0.05μMの範囲の濃度勾配を作るため、1:3連続希釈で12点をDMSO中に作る。細胞を50nLの希釈化合物と加え、48時間、細胞培養インキュベーター中でインキュベーションする。増殖している細胞により作られる還元環境をモニタリングするために使用できるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を最終濃度10%で細胞に加える。37℃で細胞培養インキュベーター内でさらに4時間インキュベーション後、還元AlamarBlue(登録商標)(530nmで励起、580nmで放射)からの蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量化する。IC50値は12個の濃度でそれぞれの化合物の阻害%の線形回帰分析により計算する。
FLT3およびPDGFRβの細胞活性における本発明の化合物の効果を、Ba/F3−TEL−FGFR3を使用する代わりに、Ba/F3−FLT3−ITDおよびBa/F3−Tel−PDGFRβ各々を使用することを除いて上記FGFR3細胞活性と同一の方法を使用して実施する。
本発明の化合物を、それらのb−Rafの活性を阻害する能力について試験する。アッセイを、黒色壁かつ透明底の384ウェルMaxiSorpプレート(NUNC)で行う。基質、IκBαをDPBS(1:750)で希釈し、15μlをそれぞれのウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、EMBLAプレート洗浄機を使用して、3回TBST(25mMのTris、pH8.0、150mMのNaClおよび0.05%Tween−20)で洗浄する。プレートをSuperblock(15μl/ウェル)で3時間、室温でブロックし、TBSTで3回洗浄し、軽く叩いて乾燥させる。20μMのATP(10μl)含有アッセイ緩衝液、続いて100nlまたは500nlの化合物をそれぞれのウェルに添加する。B−Rafをアッセイ緩衝液で希釈し(25μl中に1μl)、10μlの希釈したb−Rafをそれぞれのウェルに添加する(0.4μg/ウェル)。プレートを室温で2.5時間インキュベートする。キナーゼ反応を、プレートを6回TBSTで洗浄することにより停止させる。Phosph−IκBα(Ser32/36)抗体をSuperblock中で希釈し(1:10,000)、15μlをそれぞれのウェルに添加する。プレートを4℃で一晩インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。AP結合ヤギ抗マウスIgGをSuperblockで希釈し(1:1,500)、15μlをそれぞれのウェルに添加する。プレートを室温で1時間インキュベートし、TBSTで6回洗浄する。15μlの蛍光Attophos AP基質(Promega)をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温で15分インキュベートする。プレートをAcquestまたはAnalyst GTで、Fluorescence Intensity Program(励起455nm、放射580nm)を使用して読み取る。
本発明の化合物をA375細胞でMEKのリン酸化を阻害する能力に対して試験する。A375細胞系(ATCC)はヒト黒色腫患者由来であり、B−Raf遺伝子にV599E変異を有する。リン酸化MEKのレベルがB−Raf変異のため上昇する。サブコンフルエントからコンフルエントA375細胞を化合物と2時間37℃で無血清培地中でインキュベーションする。次いで細胞を冷PBSで1回洗浄し、1%のTriton X100を含む溶解バッファーで溶解する。遠心分離後、上清をSDS−PAGEに付し、次いでニトロセルロース膜に移す。次いで膜を抗−リン酸−MEK抗体(ser217/221)(細胞シグナル)でウエスタンブロッティングに付す。リン酸化MEKの量はニトロセルロース膜のリン酸−MEKバンドの密度によりモニタリングする。
本発明の化合物を、一連のキナーゼの個々のメンバーを阻害する能力についてアッセイする。化合物を、10μMの最終濃度でデュプリケートで、この一般的プロトコールに従い試験する。キナーゼ緩衝液組成物および基質は一連の“Upstate KinaseProfilerTM”を含んでいる異なるキナーゼに対して変化することを留意する。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10×−必要であればMnCl2含有)、キナーゼ緩衝液中の活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフで混合する。Mg/ATPミックス(10μL;67.5(または33.75)mMのMgCl2、450(または225)μMのATPおよび1μCi/μl[γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol)を添加し、反応物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を2cm×2cmのP81(ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質のため)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質のため)試験紙升目にスポット(20μL)する。アッセイ升目を4回、それぞれ5分、0.75%リン酸で、そして1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ升目をシンチレーションバイアルに移し、5mlシンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで計数する。それぞれの反応について阻害パーセントを計算する。
Claims (9)
- 式I:
mおよびnは独立して0、1および2から選択され;
R1は水素、ハロ、−XNR5R6、−XNR5XNR5R6、−XOR5、−XOXNR5R5、XNR5XOR5、XC(O)R5、−XR5および−XS(O)0−2R5から選択され;ここでXは結合または所望により1から2個のC1−6アルキル基により置換されているC1−4アルキレンであり;それぞれのR5は独立して水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR6は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6はR5およびR6両方が結合している窒素と一緒にヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
R5のまたはR5とR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、XNR7S(O)R8、XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、XS(O)NR7R8およびXSNR7R8から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;ここでXは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は独立して水素およびC1−4アルキルから選択され;そしてR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりC1−4アルキル、XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択される基で置換されており;
R2およびR4は独立してハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ−置換−C1−4アルキルおよびハロ−置換−C1−4アルコキシから選択され;
R3はハロ、−NR10R11、−NR10C(O)R11、−NR10S(O)0−2R11および−NR10C(O)NR10R11から選択され;ここでR10は水素およびC1−6アルキルから選択され;R11はC6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;R11の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、NR12R12、NR12C(O)R13、−OR13、NR12C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−C(O)NR12R12、−C(O)NR12R13、NR12S(O)0−2R13および−S(O)0−2NR12R13から選択される1から3個の基により置換されており;それぞれのR12は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される1から3個の基で置換されており;X、R7およびR8は上記定義のとおりであり;R13置換基の任意のアルキレンはOまたはNR7で置換されているメチレンを有し得;そしてR13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、C1−6アルキル、−NR7R8、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個の基により置換されている〕
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。 - 式Ia:
pは0および1から選択され;
nは0、1、2および3から選択され;
qは0および1から選択され;
R5は水素、C1−6アルキル、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;R7およびR8が独立して水素およびC1−4アルキルから選択され;そして
R6が水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR5およびR6がR5およびR6両方が結合している窒素と一緒にC1−10ヘテロアリールまたはC3−8ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここでR5のまたはR5およびR6の組合せの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−アルキル、ハロ置換−アルコキシ、−XNR7R8、−XOR7、−XNR7S(O)2R8、XNR7S(O)R8、XNR7SR8、−XC(O)NR7R8、−XC(O)NR7XNR7R8、XNR7C(O)NR7R8、−XNR7XNR7R8、XNR7XOR7、−XNR7C(=NR7)NR7R8、−XS(O)2R9、XNR7C(O)R8、−XNR7C(O)R9、−XR9、−XC(O)OR8、−XS(O)2NR7R8、XS(O)NR7R8およびXSNR7R8から選択される1から3個の基で置換されていてもよく;Xは結合またはC1−4アルキレンであり;R7およびR8は独立して水素およびC1−4アルキルから選択され;そしてR9はC3−10ヘテロシクロアルキルおよびC1−10ヘテロアリールから選択され;R9の該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは所望によりC1−4アルキル、XNR7XNR7R7、XNR7XOR7および−XOR7から選択される基で置換されており;XおよびR7は上記定義のとおりであり;
R10は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R15はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換−アルキルおよびハロ−置換−アルコキシから選択され;そして
R16はNR12C(O)R13、−OR13、−C(O)NR12R12、NR12R12、−NR12C(O)NR12R13、−C(O)OR12、−C(O)NR12R13、NR12S(O)0−2R13および−S(0)0−2NR12R13から選択され;ここでそれぞれのR12は独立して水素およびC1−6アルキルから選択され;R13はC6−10アリール、C1−10ヘテロアリール、C3−10シクロアルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキルから選択され;R13置換基の任意のアルキレンはOまたはNR7で置換されているメチレンを有し得;R13の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは所望により独立してハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XNR7R8、C6−10アリール−C0−4アルキル、C1−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキル、C3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルコキシおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択される1から3個の基で置換されており;
ここでX、R7およびR8は上記定義のとおりであり、そしてR13のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらに所望により独立してハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、ヒドロキシ−置換−C1−6アルキル、−NR7R8、C1−6アルコキシ、C3−10ヘテロシクロアルキルおよびハロ−置換−C1−6アルコキシから選択される1から3個の基により置換されている〕で示される、請求項1に記載の化合物。 - R5が水素、ジエチル−アミノ−エチル、モルホリノ−フェニル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、2−ヒドロキシ−1−イソプロピル−エチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、シクロプロピル、メチル、3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル、ジエチル−アミノ−ブチル;ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル、ヒドロキシメチル−フェニル、(1−ヒドロキシエチル)−フェニル、モルホリノ、ピリジニル、ヒドロキシエチル、メチル−カルボニル、メチル−スルホニル、メチル−ピリジニル、アミノ−シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−エチル、メチルピペラジニル−プロピル、エチル−ピロリジニル−メチル、ジメチル−ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピリジニル、メチル−ピリジニル、エチル−ピペラジニル−ピリジニル、アミノ−カルボニル−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、ジメチル−アミノ−エチル、メトキシ−エチル、メチル−ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−エチル、エチル−ピラゾリル、ジメチル−アミノ−プロピル、イソプロピル、フラニル−メチル、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−ピペリジニル、モルホリノ−ピリミジニル、モルホリノ−メチル−ピリジニル、メチル−ピペラジニル−プロピル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル、2−メチル−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル、メチル−ピリミジニル、メトキシ−ピリジニル、フルオロ−フェニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノカルボニル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、アミノ−シクロヘキシル、ジメチルアミノ−ブチル、チアゾリル−メチル、ヒドロキシエチル−ピペラジニル、メチル−ピラジニル−メチル、イミダゾリル−プロピルおよびアミノ−カルボニル−フェニルから選択されるか;またはR5およびR6がそれら両方が結合している窒素原子と一緒に所望によりエチル、ピリジニルおよびモルホリノから選択される基で置換されているモルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される基を形成する請求項2に記載の化合物。
- R16が水素、ハロ、メトキシ、ニトロ、−NH2、−COOH、NHC(O)R13、NHC(O)NHR13、−C(O)NHR13、−OR13、−C(O)NHCH3、NHS(O)2R13および−S(O)2NHR13から選択され;ここで、R13はフェニル、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、キノキサリニル、チエニルおよびチアゾリルから選択され;R13は所望により独立して、メチル、メトキシ、t−ブチル、シクロプロピル、ハロ、トリフルオロメチル、ジエチル−アミノ、ジメチル−アミノ、ベンジル、ピペラジニル−アミノ、ピロリジニル−メトキシ、エチル−ピペラジニル−メチル、モルホリノ、メチル−ピペラジニル、メチル−ピペラジニル−メチル、エチル−ピペラジニル、メチル−イミダゾリル、モルホリノ−メチル、ピロリジニル−ピペラジニル、ピペラジニル−メチル、ヒドロキシ−ピペリジニル、ピペラジニル、エチル−ピペラジニル、1−メチル−ピペラジン−4−イル−オキシ、ピペラジニル−オキシ、ピペラジニル−アミノ、ジメチルアミノ−ピロリジニル、ピロリジニル−オキシ、メチル−ピラジニル、ピラジニルおよびヒドロキシエチル−ピペラジニルから選択される1から3個の基で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- 3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−5−メトキシ−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−4−メチル−ベンズアミド、(3,5−ジメトキシ−フェニル)−{1−[6−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−安息香酸、3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−4−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−アミン、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル)−3−モルホリン−4−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−N−[4−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−ベンズアミドおよび2,5−ジメトキシ−N−メチル−3−{1−[6−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−ベンズアミド、(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−o−トリル−アミン、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、4−メチル−N3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンゼン−1,3−ジアミン、(4−tert−ブチル−フェニル)−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン、(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、(3,5−ジクロロ−フェニル)−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン、(4−フェノキシ−フェニル)−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(4−tert−ブチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(3,5−ジクロロ−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(4−フェノキシ−フェニル)−アミン、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−(ピペリジン−4−イルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−(ピロリジン−2−イルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(5−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(2,5−ジメチル−フェニル)−アミン、3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−2,5−ジメトキシ−N−メチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−メチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−クロロ−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−クロロ−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−クロロ−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸、{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、5−tert−ブチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸、{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル)−アミド、5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸、{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−
1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、1−tert−ブチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸、{3−[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−アミド、N−{3−[1−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−[1−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アミン、2−[4−(6−{6−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−[1−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−{1−[6−(モルホリン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−(1−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−{1−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−{1−[6−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−{1−[6−(4−N,N−ジエチルアミノブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−{1−[6−(4−N,N−ジエチルアミノブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−{1−[6−(4−N,N−ジエチルアミノブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−{1−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−{1−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−(1−{6−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン、(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−(1−{6−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリジン−2−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミン、N−{4−メチル−3−[1−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{4−メチル−3−[1−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(1−メチル−ピペラジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(1−メチル−ピペラジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[3−(1−{6−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{6−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェニルアミノ)ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル}−2−メチル−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリミジン−4,6−ジアミン、N−{6−[2−(2−クロロ−6−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イル}5−メチル−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピリミジン−4,6−ジアミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(4−ブロモ−2,6−ジメチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(2−ブロモ−4,6−ジメチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−フェニル)−アミン、[1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−(3−ブロモ−2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミン、2−(4−{6−[6−(2−クロロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−ピリミジン−4−イル}−ピペラジン−1−イル)−エタノール、2−[4−(6−{6−[2−(5−メトキシ−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール、2−[4−(6−{6−[2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール、2−[4−(2−メチル−6−{6−[2−(2,4,6−トリメチル−フェニルアミノ)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール、2−[4−(6−{6−[2−(3−クロロ−2,6−ジメチル−フェニルアミノ)−ベンゾイミダゾール−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノール、N−(3−{3−[6−(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2,3−ジヒドロキシ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(4−メチル−3−{1−[6−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−(3−{1−[6−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−
ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、3−{3−[6−(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアミノ}−4−メチル−N−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズアミド、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸、[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−アミド、5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−アミド、2−tert−ブチル−N−[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−イソニコチンアミド、5−メチル−イソキサゾール−3−カルボン酸、[4−メチル−3−(1−ピリミジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−アミド、N−(3−{1−[6−(4−ジメチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−クロロ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−{3−[1−(6−アミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{5−メチル−6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、N−[4−メチル−3−(1−{5−メチル−6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド、およびN−(3−{1−[6−(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−5−メチル−ピリミジン−4−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミノ}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドから選択される請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- キナーゼ活性の阻害がキナーゼ介在疾患の病状および/または症状を阻止または改善できる動物の疾患の処置法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を動物に投与すること含む方法。
- キナーゼがAlk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c−Src、c−Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF−IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkBおよび/またはWNK3から選択される請求項7に記載の方法。
- Alk、Abl、BRK、Blk、BMX、CSK、c−Src、c−Raf、EGFR、Fes、FGFR3、Fms、Fyn、IGF−IR、IR、IKKα、IKKβ、JAK2、JAK3、KDR、Lck、Met、p70S6k、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SIK、Tie2、TrkBおよび/またはWNK3のキナーゼ活性が疾患の病状および/または症状に関与する動物の疾患を処置するための薬剤の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
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