CN101193636A - 用于预防和治疗肝病的含有吡唑并嘧啶衍生物的药剂 - Google Patents
用于预防和治疗肝病的含有吡唑并嘧啶衍生物的药剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101193636A CN101193636A CNA2005800500656A CN200580050065A CN101193636A CN 101193636 A CN101193636 A CN 101193636A CN A2005800500656 A CNA2005800500656 A CN A2005800500656A CN 200580050065 A CN200580050065 A CN 200580050065A CN 101193636 A CN101193636 A CN 101193636A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrazolopyrimidine derivative
- portal
- liver
- hepatic
- portal hypertension
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于预防和治疗肝病的药物组合物,其含有吡唑并嘧啶衍生物作为有效成分。根据本发明,吡唑并嘧啶衍生物对于抑制肝星状细胞中胶原蛋白合成具有优秀作用,并直接作用于门静脉。特别地,它可以增加所述门静脉的直径及血流量,并最终降低其压力。因此,吡唑并嘧啶衍生物能够有利地用于预防和治疗肝纤维化、由肝纤维化导致的肝硬化、门静脉高血压以及由门静脉高血压导致的多种并发症。另外,根据本发明的吡唑并嘧啶衍生物由于其长半衰期,能够降低剂量给药频率,并且因此具有改善患慢性肝病患者药物顺从性的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防和治疗肝病的药物组合物,其含有吡唑并嘧啶衍生物作为有效成分,更明确地,涉及一种用于预防和治疗以下疾病的药物组合物,所述疾病包括:肝纤维化、由肝纤维化导致的肝硬化、门静脉高血压、和由门静脉高血压导致的多种并发症,且所述药物组合物含有吡唑并嘧啶衍生物作为有效成分。
技术背景
肝脏具有比其他任何器官更多的生化功能。它是一个基本器官,经其通过吸收的食物、药物和其他外来物质,并且肝脏具有将后天获得的和先天的有毒物质转变为水溶性形式后消除这些有毒物质的功能。而且,它广泛涉及于多种器官新陈代谢的功能中。肝脏组织合成并提供基础蛋白质,如人体的清蛋白,且同时体内产生和排放活性物质。如上述所解释的,肝脏是至关重要的器官,其控制人新陈代谢功能,在这其中发生了大量的化学过程。至今已经证实在很短的时期内肝脏中发生大约500个化学过程。肝细胞是肝脏的主要功能细胞,每个单独的肝细胞直径为15-30微米。人肝脏含有大约2500亿肝细胞。
肝细胞的损伤导致细胞坏死。然而,坏死后肝细胞会再生,这归功于它们优秀的先天再生能力。然而,反复发生坏死和再生会触发肝纤维化,及作为结果,肝硬化,门静脉高血压以及由其所引发的并发症。
一系列相关疾病都在肝纤维化后发展。肝纤维化由胶原蛋白,即一种纤维发生物质,在肝脏中的积累所导致。肝脏细胞由肝细胞、窦状隙内皮细胞(SEC)、Kupper细胞和肝星状细胞(HSC)组成,并且在这4种细胞中,肝星状细胞在肝纤维化中起到最重要的作用(American Journal ofPhysiology.Gastrointestinal & Liver Physiology,279(1),G7,2000)。肝星状细胞组成总肝脏细胞的15%,且通常具有储存类维生素A的功能,所述类维生素A是一种维生素A前体。然而,一旦肝细胞受到损伤,Kupper细胞开始消灭损伤的肝细胞,并分泌细胞因子(TGF-beta,PDGF,FGF,HGF,PAF和ET-1)来增殖肝星状细胞。所述肝星状细胞分化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞合成胶原蛋白,所述胶原蛋白在细胞外基质中累积并导致肝纤维化。这意味着肝星状细胞的活化在肝纤维化的发展中扮演基本角色。
更明确地,肝星状细胞的活化在下列三个阶段中完成:炎前阶段、炎性阶段和炎后阶段。
在炎前阶段中,肝细胞损伤诱导创伤激素,即一种肝星状细胞增殖刺激剂的分泌,或通过降低精氨酸酶,即一种细胞增殖抑制剂,诱导肝星状细胞的增殖。在大部分情形中,醇引起乙醛或脂类过氧化物的产生,这导致对基质基因表达的促进。
在炎性阶段中,肝星状细胞通过所述活化的Kupper细胞和血小板分泌的细胞因子(TGF-beta,PDGF,FGF,HGF,PAF和ET-1)增殖,然后再分化为能够产生纤维细胞的肌成纤维细胞(Seminars in Liver Disease,16(4),357,1996;Journal of Hepatology,26(6),1220,1997)。
在炎后阶段,在完全分化的肌成纤维细胞中分泌细胞因子和生长因子,从而激活非分化肝星状细胞并分泌细胞外基质。由肝星状细胞活化和分化的肌成纤维细胞合成胶原蛋白,然后所述胶原蛋白积累在细胞外基质中。胶原蛋白单体是非常不稳定的且容易在体温下分解,且分解的单体会聚合,从而诱导肝纤维化(American Journal of Physiology,264(4 Pt1),G589,1993)。
肝硬化归因于肝纤维化,肝硬化是通过连续积累的胶原蛋白的聚合,并将积累的胶原蛋白改变为不溶性纤维发展而成的。肝硬化还能通过肝内连续的炎症所诱导,该过程伴随着肝细胞的破坏、再生和瘢疤形成,所述肝细胞的破坏、再生和瘢疤形成是通过长期滥用酒精、肝炎、暴露于毒性物质等而导致的。作为结果,肝尺寸减小,并且肝表面变得崎岖不平。严重的肝硬化是引起致命并发症的严重疾病,如门静脉高血压,出血(特别是在食道和胃中),肝细胞瘤,由废物积累所引起的中毒,昏迷等(N.Engl.J.Med.350:1646-1654)。
门静脉高血压与肝星状细胞的活化、肝纤维化和肝硬化紧密相关。通过肝星状细胞的活化而分化的肌成纤维细胞降低肝细胞的弹性,并且因此肝内阻力增加并形成门静脉高血压(Semin Liver Dis 2001;21:337-349)。
与其它器官不同,肝组织特征性地具有双血流途径,该双血流途径是具有大量氧的动脉血经肝动脉流入肝组织,和含有从胃或肠所吸收的营养的静脉血经肝门静脉流入。经肝动脉流入的血液量为大约400ml/分钟,经肝门静脉流入的血液量为大约1200ml/分钟,这意味着流入肝总血液的1/4采用肝动脉路径,而剩余3/4采用肝门静脉路径。
门静脉血压,相似于其他静脉压力,仅为动脉压力的约1/10,且它能够轻易得引起血压循环的病症。由连续的炎症所引起的肝细胞的反复损伤及再生导致纤维物质的积累和再生结节(node)的形成。再生结节给肝组织中血液途径压力,或收缩血管本身,从而导致血液循环的障碍。虽然经过门静脉的血流量没有变化,但是经过肝组织的血流量由于血液循环的病症而减少。作为结果,门静脉血压增高,从而引起门静脉高血压。门静脉是一种无抗回流瓣膜的静脉,因此血液回流能够发生在门静脉血压增高的任意时刻,然后该血液再寻找循环中的迂回路,所述门静脉血压增高是由循环病症所引起的。作为结果,消化道(特别是食道和胃)中的侧副管形成,由此导致脾机能亢进。侧副管通常形成在低压区域中,如食道黏膜下层,前侧腹壁,直肠等,并且其具有随之发生的食道静脉曲张,腹水,痔疮及脾肥大的症状。
最普遍的门静脉高血压并发症是食道静脉曲张,其需要至少12mmHg的压力而形成。大约1/3的肝硬化患者表现出食道和胃中的静脉曲张,该静脉曲张占死亡原因的约30%(American Family Physician,55(5),1851,1997)。直到现在,在由食道静脉曲张和胃静脉曲张所引起的出血中有所涉及的因素没有得到完全的理解,但是相信静脉曲张的尺寸与门静脉高血压的严重性有关(Pharmacotherapy:a phathophysiologic approach,1996)。
为了治疗门静脉高血压,已进行了外科手术,如脾切除术或门腔静脉的分流,从而减少门床(portal bed)流量。用于门静脉高血压的药物由下列各项举例说明:普遍用于急性静脉曲张出血的加压素,生长激素抑制素,非特异性β-肾上腺素能阻断剂,α-肾上腺素能阻断剂,和硝酸盐制剂。这些药物通过减少朝向肝的动脉流量来降低门静脉压。作为结果,已经受到严重影响的朝向肝的全部门血流甚至进一步恶化。因此,很多年来一直存在着对开发选择性降低门静脉压的物质的需要。
已证明磷酸二酯酶类型-5(下文中称为‘PDE 5’)抑制剂,其作为对***功能障碍的治疗法中的有效成分而已知,也对治疗门静脉高血压及其相关疾病有效。
例如,PDE5抑制剂用于预防和治疗门静脉高血压的用途描述在PCT/EP2004/006014中。明确地,PDE5抑制剂,即西地那非和伐地那非,具有预防和治疗门静脉高血压及其并发症的作用,该作用通过增加门静脉血管直径和门静脉血流量从而降低门静脉血压而实现。
然而,门静脉的舒张并不自动的意味着经过肝的血流量的增加和门静脉血压的降低,实际上,特异性PDE5抑制剂对经过肝的血流量和门静脉血压的作用是不可预测的。
根据早期实验硬化模型中研究西地那非对***和内脏的血液动力学的作用的报告,西地那非降低平均动脉压,从而导致***低血压,并且剂量依赖性地增加经过肠系膜的血流量及门静脉血压(Liver International,24(1),63,2004;Digestive Disease Week,Abs S1553,2003)。因此,进行上述实验的研究人员得出结论:为了给硬化患者开西地那非处方还要求额外的研究,这是因为由西地那非所引起的门静脉血压的增高可能引起出血并发症。
在肝硬化的情形中,观察到由局部NO的过量生产而引起的内脏脉管舒张。根据报告,西地那非增加NO作用,从而导致血管肠系膜紧张性的降低和门静脉血流量的增加(Liver International,24(1):63,2004;DigestiveDisease Week,Abs S1553,2003)。
或多或少地,肝的代谢功能在患有肝病,如肝硬化、门静脉高血压等的患者中有所降低,因此药物的浓度-时间曲线下面积(AUC)和半衰期都有所增加(Alimentary Pharmacology Therapeutics,20(1),29,2004;Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,25(8),625,2003)。
然而,患有慢性肝病的患者需要长期施用和多种处方。如果给所述患者开的处方药物具有短半衰期,则会降低患者的依从率并妨碍有效的治疗。
因此,已经进行了对制备用于治疗慢性肝病药物的研究,该药物持续地维持其药物作用,并增加患者的依从率。已报道当将合成的与生长激素抑制素相似的奥曲肽作为持续释放制剂每天施用一次时,其降低门静脉血压的作用是长期持久的(Hepatology Research,19(2),108,2001)。而且,当将持续释放兰瑞肽每天一次地通过肌肉注射施用于门静脉高血压小鼠时,延迟了外周血管舒张和过度血液循环,并防止了门静脉高血压、内脏充血及门***分流,其中所述小鼠的门静脉高血压是由肝门静脉循环硬化症所诱导的(Journal of Hepatology,31(3),482,1999)。
鉴于上述问题,存在着对开发能够无副作用地增加肝血流量,降低门静脉血压和增加顺从性且具有长半衰期的新型药物的需要。
本发明人合成了一种新型化合物,即吡唑并嘧啶衍生物5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮,并且在早先的研究中报告了其PDE5抑制作用(韩国专利号377,782)。然后,本发明人继续将吡唑并嘧啶衍生物作为PDE5抑制剂进行研究,并通过证实了下列各项而完成了本发明:所述吡唑并嘧啶衍生物具有良好的胶原蛋白合成抑制作用,并且由于具有长半衰期能够提高慢性肝病患者的药物顺从性,以及能够降低门静脉血压。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种用于预防和治疗肝病的药物组合物,其含有吡唑并嘧啶衍生物作为其有效成分。
本发明的另一个目的是提供肝纤维化抑制剂。
本发明的进一步一个目的是提供一种通过抑制肝纤维化用于预防和治疗肝硬化的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供门静脉高血压抑制剂。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防和治疗由门静脉高血压的发展所产生的并发症的药物组合物。
技术方案
为了实现上述目的,本发明提供一种用于预防和治疗肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压及由其所引起的并发症的药物组合物,所述药物组合物含有吡唑并嘧啶衍生物作为有效成分。
在下文中,详述本发明。
本发明提供一种用于预防和治疗肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压及由其所引起的并发症的药物组合物,所述药物组合物含有吡唑并嘧啶衍生物(5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮)作为其有效成分。
<化学图1>
吡唑并嘧啶衍生物是一种PDE5抑制剂。其具有良好的PDE5抑制活性和选择性。吡唑并嘧啶衍生物快速被吸收,这归因于它增强的溶解性,并且吡唑并嘧啶衍生物具有高生物利用度及巨大的生物分布范围。而且,其特征为具有比西地那非和伐地那非至少长3倍的半衰期。
吡唑并嘧啶衍生物的物理化学性质如下:其不溶于水但溶于乙酸、甲醇和氯仿。熔点是158-161℃,且具有pKa1和pKa2值分别为6.5和12.5。其为白色或淡黄色粉末,且该粉末既非水化物也非溶剂化物。
吡唑并嘧啶衍生物能够通过以下3个步骤合成,如下列举:
在步骤1中,制备4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰吡唑。明确地,将适量4-[2-丙氧基苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰吡唑加入到在0℃冷却的适量氯磺酸溶液中。搅拌、过滤、洗涤并干燥该混合物,从而产生4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰吡唑。
在步骤2中,从上述步骤1所产生的吡唑化合物制备4-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰氨基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰吡唑。明确地,将适量的2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷在0℃加入到含有适量步骤1的4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰)苯甲酰氨基-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰吡唑的二氯甲烷溶液中,随后进行搅拌。一旦反应完成,用二氯甲烷稀释该反应溶液。其有机层经洗涤、干燥、浓缩和过滤生成4-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰氨基磺酰基)苯甲酰氨基-1-甲基-3-丙基-5-氨基甲酰吡唑。
在步骤3中,从步骤2中所获得的化合物制备5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基酰氨基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮,即本发明的吡唑并嘧啶衍生物。明确地,将适量步骤2中合成的吡唑化合物溶解于t-丁醇中,向其中加入适量的叔丁醇钾,随后回流一段必需的时间。一旦反应完成,对该反应溶液进行冷却、稀释、洗涤和干燥。然后,进行减压蒸馏、去除溶剂和硅胶柱层析,从而生成本发明的新型吡唑并嘧啶衍生物。
本发明涉及一种用于预防和治疗肝病的药物组合物,如下所述。
1)本发明提供肝纤维化抑制剂。2)本发明还提供一种用于预防和治疗肝硬化的药物组合物,其抑制肝纤维化。3)本发明进一步提供门静脉高血压抑制剂。4)本发明还提供一种用于预防和治疗由门静脉高血压所引起的并发症的药物组合物。
随着肝脏中的肝星状细胞中胶原蛋白沉积的增加,肝纤维化逐渐形成。然后,纤维间残存的肝细胞开始增殖从而维持肝功能,通过此过程形成了再生结节。肝小叶的主静脉受到这样的纤维化和再生结节的挤压,从而导致阻断血流经过门静脉进入肝,从而导致门静脉高血压。
因此,门静脉血压可以随着肝纤维化的抑制而降低。经过肝的血流量能够随着门静脉血压的降低和门血流量的增加而提高,从而导致对肝的保护。
如上文所述,肝纤维化和门静脉血压的控制与肝保护紧密相关。本发明含有吡唑并嘧啶衍生物作为其有效成分的组合物能够通过抑制胶原蛋白在肝星状细胞中的合成来预防肝纤维化过程,具有对肝的保护作用,能够通过直接作用于门静脉降低门静脉血压,并增加经过门静脉的血流量,所有这些都暗示本发明具有对与肝纤维化和门静脉高血压相关的慢性肝病优秀的治疗作用。
本发明的吡唑并嘧啶衍生物具有其他常规PDE5抑制剂10-16倍的优秀的胶原蛋白合成抑制作用。通过这样优秀的作用证明了本发明的吡唑并嘧啶衍生物能够抑制肝纤维化,该肝纤维化是由胶原蛋白在肝中的肝星状细胞中的沉积所导致的,并且能够保护肝(见表1)。另外,本发明的吡唑并嘧啶衍生物剂量依赖性地降低门静脉血压,但是增加门静脉直径和门静脉血流量。与经报告为而是增高门静脉血压的西地那非不同,本发明的吡唑并嘧啶衍生物能够有效地用于治疗门静脉高血压以及由此诱导的多种并发症(见表2)。
慢性肝病包括多种由肝硬化所导致的并发症,该肝硬化是由肝纤维化和门静脉高血压所引起的(Rubin Farber Pathology,1999)。这样的并发症通过以下各项举例说明:食道静脉曲张(American Family Physician,55(5),1851,1997),脾肥大和脾机能亢进,腹水,肝肾综合征(GastroenterologyVol.120,No.3),自发性细菌性腹膜炎(Curr Opinion In Gastroenterology2004,20:254-263),肝肺综合症(Dig Dis Sci 2003,48:556-560),肝性脑病(Neuroreport 2003,14:2379-2382),等。这样的并发症在下文中详述。
食道静脉曲张指食道或胃中产生异常静脉。当病症恶化时,也随之恶化,那些静脉破裂并出血。高门静脉血压导致血流障碍,从而增加脾细胞的尺寸,由此形成脾肥大,形成了内部出血的另一个原因。腹水指腹部水肿。高门压增高血浆和淋巴中的静水力学压力,从而导致淋巴静态平衡,该静态平衡诱导水分外流到腹腔中。腹水压迫肺,导致困难呼吸,并且对肺的长期压迫还导致致命的脓毒病。先天(自生)细菌性腹膜炎,也是由高门静脉血压所触发的,经常在患有腹水的患者中观察到,这与其它具有预期原因如内部肠破裂(enterrohexis)和胃破裂或外伤的腹膜炎(继发性腹膜炎)不同。肝肾综合征包括由肝硬化所引起的严重的肾衰,它是由体液不平衡所触发的。肝肺综合征是组织缺氧疾病,在患有慢性肝病的患者中观察到,尽管那些患者不具有特殊的心脏或肺疾病。类似于肝硬化,肝性脑病是另一种严重的并发症,该并发症从由于肝功能衰退而引起的氨,即一种内部毒性物质向尿素转化的功能障碍发展而来,由此影响神经元***及甚至导致致命的昏迷。如上文所解释的,血液循环障碍压迫门静脉并随之发生血液在门静脉中回流,因此该血流寻找不经过肝的迂回路。作为结果,产生侧副管,特别地是在食物导管的低压区如在食道的黏液层下面,前侧腹壁上和直肠等中。因此本发明的吡唑并嘧啶衍生物能够有效地用作一种预防和治疗上文所提及的并发症的药物组合物,且这是通过从根本上抑制门静脉压的增高来实现的。
一种用于预防和治疗肝病的药物组合物,其含有吡唑并嘧啶衍生物作为本发明的有效成分,该组合物能够口服或肠胃外施用,并且以药物制剂的普遍形式使用。在本发明中,口服是优选的。本发明的药物组合物能够通过与常用填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、稀释剂如表面活性剂或赋形剂相混合而制备用于口服或胃肠外给药。
用于口服的固体制剂是片剂、丸剂、粉剂、粒剂和胶囊剂。这些固体制剂是通过混合一种或多种适合的赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等而制备的。除了简单赋形剂,即润滑剂,能够使用例如硬脂酸镁、滑石等。
用于口服的液体制剂是混悬剂、溶液、乳剂和糖浆,并且上述制剂除了常用的简单稀释剂如水和液体石蜡外,能够含有多种赋形剂,如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于胃肠外给药的制剂是无菌水溶液,不溶于水的赋形剂,混悬剂,乳剂和栓剂。不溶于水的赋形剂和混悬剂,除了一种或多种所述活性化合物外,能够包含丙二醇,聚乙二醇,植物油如橄榄油,可注射的酯如油酸乙酯,等。栓剂,除一种或多种所述活性化合物外,能够包含witepsol,聚乙二醇,吐温61,可可脂,月桂精油脂,甘油明胶,等。
本发明的含有吡唑并嘧啶衍生物作为有效成分的组合物的有效剂量能够根据重量、年龄、性别、健康状况、饮食、给药频率、给药方法、***以及疾病的严重性来确定。对成年人优选的剂量和给药频率是50~200mg/天及每天1到3或4次。
附图简述
图1-4是一组显微照片,其显示了根据本发明实施例2的各种胶原蛋白合成抑制作用,包括野生型对照(图1),溶剂对照(图2),西地那非处理组(图3)和吡唑并嘧啶衍生物处理组(图4)。
实施发明的最佳方式
本发明实用的和目前优选的实施方案如以下实施例所示进行例证说明。
然而,可以理解本领域中的技术人员,鉴于本公开内容,可以在本发明的精神和范围内进行修改和改进。
实施例1:利用肝星状细胞研究吡唑并嘧啶衍生物对胶原蛋白合成的抑制
作用
进行以下实验研究本发明的吡唑并嘧啶衍生物对胶原蛋白合成的抑制作用。
肝星状细胞分离自Sprague Dawley白色雄性大鼠(重量约300g,n=10)。首先,将***(ketamin)注射到其腹腔内,从而麻醉该大鼠。打开其腹部,并将肝素注射到门静脉中。然后,将含有0.02%链霉蛋白酶和0.015%胶原蛋白酶的Hank′s缓冲溶液经肝灌注一段必需的时间,从而将肝制备为切片。将摘除的肝在无菌培养皿上碾碎,再将其放入含有链霉蛋白酶和DNA酶的缓冲溶液,并对该碾碎的肝在无菌培养皿上进行均化。
利用100μm尼龙网在50ml的管中过滤所制备的样品。以50g离心2分钟,从而分离上清液中的非实质细胞。再一次在4℃以450g进行离心10分钟。使该沉淀漂浮在含有25μg/ml的DNA酶的缓冲溶液中,随后在4℃以450g离心10分钟,该过程重复两次。使最终沉淀漂浮在21ml缓冲溶液中,再将其与17ml的25%OptiPrep混合,从而制备11.2%OptiPrep的最终溶液(1.058g/cm3)。将与OptiPrep混合的细胞混悬液溶液小心地分配到4个装有3ml 17%OptiPrep的15ml管中,向其中加入1ml的缓冲溶液。在4℃以1400g离心17分钟,作为结果,从所述缓冲溶液和11.8%OptiPrep间的不透明层中获得纯肝星状细胞。
将分离的肝星状细胞悬浮于DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Media)中,随后洗涤。将该细胞再一次悬浮于添加了10%FBS(胎牛血清)和抗生素的DMEM中,然后接种在培养瓶中,将其培养在37℃,5%CO2的培养箱中。首先在24小时后更换该培养基,然后每48小时进行更换,从而进行继代培养。
继代培养了8次的肝星状细胞以2×105进行分组,所述肝星状细胞经过25ng/ml的PDGF(血小板衍生生长因子)预处理24小时。在那时,将吡唑并嘧啶衍生物,西地那非和伐地那非以0,3,5和10ng/ml的不同的浓度加入,进行反应。提取总RNA并对胶原蛋白进行RT-PCR(反转录酶多聚酶链式反应)。
基于与β-肌动蛋白的相对浓度,将靶物质与其它测试样品进行比较。为了确定靶样品对胶原蛋白合成的抑制作用,研究了抑制浓度50%(IC50)并将结果示于表1中。
表1
PDE5抑制剂对胶原蛋白合成的抑制作用。
吡唑并嘧啶衍生物 | 西地那非 | 伐地那非 | |
IC50(nM) | O.8±0.2a | 13.1±2.3 | 7.8±1.7 |
a平均值±标准偏差 |
如表1中所示,吡唑并嘧啶衍生物的IC50是0.8±0.2nM,其胶原蛋白合成的抑制作用分别高于西地那非和伐地那非16倍和10倍。因此,证明了本发明的吡唑并嘧啶衍生物比其他PDE5抑制剂,即西地那非和伐地那非,具有更优秀的对胶原蛋白合成的抑制作用,并且从而对肝纤维化也具有优秀的抑制作用以及由此的优秀的肝保护作用,其中所述肝纤维化是由过量胶原蛋白沉淀所引起的。
实施例2:利用肝纤维化动物模型研究吡唑并嘧啶衍生物的肝保护作用
进行了以下实验,从而研究本发明的吡唑并嘧啶衍生物的体内胶原蛋白合成抑制作用。
将Sprague Dawle白色雌性大鼠(体重大约300g)分为4组(每组5只),并在除野生型对照组以外的实验组中诱导肝纤维化(Toxicology,2001)。将DMN(二甲基亚硝胺)以10mg/kg的剂量注射到腹腔中,以每周3次的剂量频率连续注射2周。将***缓冲剂(Merch)中的吡唑并嘧啶衍生物和西地那非以10mg/kg/天经口施用2周(DMN诱导期)。仅将***缓冲剂施用于所述溶剂对照组。2周后,摘除肝,在10%中性***中固定,包埋在石蜡中,并以4m切片。用二甲苯处理每个切片,从而去除石蜡,随后用酒精和0.1%过氧化氢(H2O2)处理。经PBS处理后,用以1∶500稀释的针对胶原蛋白类型I的多克隆抗血清(Chemicon)和以1∶100稀释的针对胶原蛋白类型III的多克隆抗血清(BioGenesis),在37℃处理所述切片1小时。洗涤后,用以1∶200稀释的生物素缀合山羊抗兔IgG处理样品。通过所述样品与抗生物素蛋白-生物素复合物(Vector Laboratories)反应进行免疫组织学染色,然后用3-氨基-9-乙基咔唑(AEC)标记抗原-抗体复合物,其图像利用光学显微镜获取,并显示于图1-4中。用非免疫马血清代替一抗对所述对照组进行处理。
如图1-4所示,在所述溶剂对照组的肝门静脉内和门静脉附近观察到了与野生型动物相比,高水平的胶原蛋白的合成,这说明胶原蛋白的合成受到吡唑并嘧啶衍生物和西地那非的显著抑制。胶原蛋白合成的抑制在吡唑并嘧啶衍生物处理组中比在西地那非处理组中更强烈。
实施例3:利用门静脉高血压动物模型研究吡唑并嘧啶衍生物的作用
进行了以下实验,从而研究本发明的吡唑并嘧啶衍生物对门静脉高血压的作用。
将12只重量约为10kg的小猎兔犬(beagle dogs)分为4组(每组随机选择3只犬),并对它们进行胆管结扎。在从该手术后两周内,将吡唑并嘧啶衍生物、西地那非和伐地那非以10mg/kg/天的剂量经口施用,并且对其中3只仅施用溶剂。使该动物禁食4小时,然后静脉注射戊巴比妥,从而麻醉它们。将管子经肠系膜静脉***到门静脉,从而测量门静脉血压。
进行多普勒超声波检查法,以测量门静脉的直径。经过所述门静脉的血流量通过利用以下数学化学图1进行测量,并且将其结果显示于表2中。
数学图1
血流速率=πR2×V×60(R:门静脉直径/2,V:平均血流速)
表2
吡唑并嘧啶衍生物对门静脉高血压的作用
溶剂处理组 | 吡唑并嘧啶衍生物处理组 | 西地那非处理组 | 伐地那非处理组 | |
门静脉血压(kPa) | 3.13±0.31a | 2.50±0.20* | 2.93±0.25 | 2.87±0.25 |
门静脉直径(mm) | 7.07±0.15 | 7.70±0.26 | 7.47±0.21 | 7.43±0.21 |
血流速率(ml/分钟) | 584.26±159.97 | 932.31±89.83* | 754.47±80.24 | 729.29±83.23 |
a平均值±标准偏差,*统计学上显著的(p<0.05) |
如表2中所示,门静脉血压在所述吡唑并嘧啶衍生物处理组中降低了21%,在所述西地那非处理组中降低了7%和在所述伐地那非处理组中降低了9%,这些结果都是通过与所述溶剂处理组比较而获得的。由比较门静脉直径,证明了所述吡唑并嘧啶衍生物、西地那非和伐地那非处理组中每个的门静脉直径都增加了6-9%,并认为这些结果在统计学上是不显著的。还比较了经过门静脉的血流速率。作为结果,与所述溶剂处理组相比,所述吡唑并嘧啶衍生物处理组中的血流速率增加了59.9%,西地那非和伐地那非处理组中的血流速率分别增加了29.1%和24.8%。
由上述结果,证明了本发明的吡唑并嘧啶衍生物,与已知相反地增高门静脉血压的西地那非不同,它明显地降低门静脉血压而显著增加经过门静脉的血液流量,从而使其成为治疗药物组合物的有效候选者,其中所述治疗药物组合物是用于门静脉高血压及其并发症的,且无副作用,包括食道静脉曲张出血,等。
实施例4:研究吡唑并嘧啶衍生物的体内药物动力学
符合如下标准的门静脉高血压患者中的9名志愿者参加了实验,所述标准为年龄在19-45岁之间,体重超过45kg(在理想体重15%的偏差内)。他们都是以书面形式同意加入该实验且值得信任,合作并愿意遵守规则的志愿者。将他们随机地分为3组;向他们中的3名施用吡唑并嘧啶衍生物,3名施用西地那非,剩下的3名施用伐地那非,且分别以100,50和10mg的不同的浓度进行给药。
使用双盲方法进行本实验。在测试当天上午8-9点,将测试药物和240ml水一起给志愿者。从给药开始4小时中,使他们禁食,并在4小时后提供午餐,9小时后提供晚餐。在以下时刻取血液样品:测试当天给药前,给药后第0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24和32小时。分离血浆,随后进行HPLC。将100μ1的0.1M碳酸钠和1.0ml ethyleter加入到0.5ml血浆中,然后充分混合1分钟,随后以12,000rpm离心3分钟。获得上清液,并利用速度真空机(speed vac)挥发有机溶剂。然后,加入100μl流动相,随之搅拌。将由此获得的产物注入HPLC注射器中,结果显示于表3中。
表3
比较吡唑并嘧啶衍生物、西地那非和伐地那非在门静脉高血压患者中的半衰期
吡唑并嘧啶衍生物(100mg) | 西地那非(50mg) | 伐地那非(10mg) | |
半衰期(小时) | 15.1±3.5a | 4.5±1.2 | 6.3±2.1 |
a平均值±标准偏差 |
如表3中所示,吡唑并嘧啶衍生物的半衰期是15.1±3.5小时,分别是西地那非(4.5±1.2)和伐地那非(6.3±2.1)的3倍和2倍。
因此,本发明的吡唑并嘧啶衍生物不仅具有优秀的对肝纤维化和门静脉高血压的治疗作用,还降低给药频率,这归功于它的比其他PDE5抑制剂更长的半衰期,这些暗示吡唑并嘧啶衍生物能够提高患有慢性肝病的患者的顺从性。
下文描述了本发明组合物的制备实例。
制备实例:制备用于口服的药物组合物
1.制备粉剂
吡唑并嘧啶衍生物 2g
乳糖 1g
将上述成分混合在一起,并将该混合物装入密封袋中,从而制备粉剂。
2.制备片剂
吡唑并嘧啶衍生物 100mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
将上述成分混合在一起,且片剂通过根据常规片剂生产方法压片制备。
3.制备胶囊剂
吡唑并嘧啶衍生物 100mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
将上述成分混合在一起,根据常规胶囊剂生产方法将该混合物装入到明胶胶囊中,从而制备胶囊剂。
工业适用性
如上文所解释的,本发明的吡唑并嘧啶衍生物对于肝星状细胞中胶原蛋白合成具有优秀的抑制作用,增加经过门静脉的血流量并通过直接作用于所述门静脉扩张该门静脉的直径,以及降低门静脉血压。因此,吡唑并嘧啶衍生物能够有效地用于预防和治疗肝纤维化,长期肝纤维化所导致的肝硬化,门静脉高血压以及由此导致的多种并发症。另外,本发明的吡唑并嘧啶衍生物在体内具有较长的半衰期,这暗示着它能够通过削减给药频率来提高慢性肝病患者的顺从性。
本领域的那些技术人员会理解以上描述中公开的概念和具体实施方案可以方便地用作改良或设计其他实施方案的基础,从而实现与本发明相同的目的。本领域中的那些技术人员还将理解那样的等价实施方案不背离如所附权利要求所阐明的本发明的精神和范围。
Claims (5)
1.一种肝纤维化抑制剂,其包含由以下化学图1所表示的吡唑并嘧啶衍生物作为有效成分。
化学图1
3.一种门静脉高血压抑制剂,其包含由以下化学图1所表示的吡唑并嘧啶衍生物作为有效成分。
化学图1
5.权利要求4中所述的用于预防和治疗由门静脉高血压所导致的并发症的药物组合物,其中所述并发症选自由下列各项组成的组:食道静脉曲张,脾肥大,脾机能亢进,腹水,自发性细菌性腹膜炎,肝肾综合征,肝肺综合症或肝性脑病。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020050050033 | 2005-06-10 | ||
KR20050050033 | 2005-06-10 | ||
KR10-2005-0050033 | 2005-06-10 | ||
PCT/KR2005/003526 WO2006132460A1 (en) | 2005-06-10 | 2005-10-21 | Agent for the prevention and treatment of liver diseases containing pyrazolopyrimidine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101193636A true CN101193636A (zh) | 2008-06-04 |
CN101193636B CN101193636B (zh) | 2011-12-28 |
Family
ID=37498629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800500656A Expired - Fee Related CN101193636B (zh) | 2005-06-10 | 2005-10-21 | 吡唑并嘧啶酮衍生物在制备用于预防和治疗肝病的药剂中的应用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8796286B2 (zh) |
EP (1) | EP1888074B1 (zh) |
JP (1) | JP4879977B2 (zh) |
KR (1) | KR100914445B1 (zh) |
CN (1) | CN101193636B (zh) |
AT (1) | ATE537832T1 (zh) |
AU (1) | AU2005332719B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0520209A2 (zh) |
CA (1) | CA2611638C (zh) |
CY (1) | CY1112637T1 (zh) |
DK (1) | DK1888074T3 (zh) |
ES (1) | ES2376628T3 (zh) |
HK (1) | HK1119596A1 (zh) |
IL (1) | IL187678A (zh) |
MX (1) | MX2007015365A (zh) |
NO (1) | NO20076053L (zh) |
NZ (1) | NZ564369A (zh) |
PT (1) | PT1888074E (zh) |
RU (1) | RU2369392C2 (zh) |
UA (1) | UA86528C2 (zh) |
WO (1) | WO2006132460A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200800180B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110833556A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途 |
CN113493459A (zh) * | 2020-04-07 | 2021-10-12 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2101809B1 (en) * | 2006-12-28 | 2011-10-19 | Insect Biotech Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing arazyme for the prevention of liver dysfunction |
WO2010118367A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral pyrimidines |
AU2011279144A1 (en) * | 2010-07-14 | 2013-01-24 | Cumberland Emerging Technologies, Inc | Methods of treating hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy with thromboxane-A2 receptor antagonists |
JP6235583B2 (ja) * | 2012-07-11 | 2017-11-22 | ユニバーシティー オブ ミシシッピ メディカル センター | 画像獲得データから肝線維症を検出及びステージ決定する方法 |
AU2015258805B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-05-10 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
JP7033454B2 (ja) | 2015-06-30 | 2022-03-10 | カンバーランド ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | Aerd/喘息におけるトロンボキサン受容体拮抗薬 |
ES2955158T3 (es) | 2016-05-11 | 2023-11-29 | Cumberland Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos de tratamiento de la distrofia muscular con antagonistas del receptor de tromboxano-A2 |
AU2022325803A1 (en) * | 2021-08-13 | 2024-03-28 | Goldberg, David J. | Methods and compositions for treating fibrotic liver conditions, using udenafil compositions |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100353014B1 (ko) * | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
KR100377782B1 (ko) | 2000-06-23 | 2003-03-29 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법 |
US20030216407A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-11-20 | Pfizer Inc. | Use of PDE5 inhibitors in the treatment of scarring |
GB0202254D0 (en) * | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Pfizer Ltd | Prevention of scarring |
EP1336602A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-20 | Giovanni Scaramuzzino | Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases |
GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
AU2003286555A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Harbor-Ucla Research And Education Institute | Phosphodiester inhibitors and nitric oxide modulators for treating peyronie's disease, arteriosclerosis and other fibrotic diseases |
WO2004108662A1 (ja) | 2003-05-15 | 2004-12-16 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | フェニルスルホニルカーバメイト誘導体及び農園芸用植物病害防除剤 |
DE10325813B4 (de) | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
CA2528975A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-16 | Pfizer Inc. | Therapeutic combinations comprising pde inhibitors and vasopressin receptor antagonists for the treatment of dysmenorrhoea |
DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
-
2005
- 2005-10-21 WO PCT/KR2005/003526 patent/WO2006132460A1/en active Application Filing
- 2005-10-21 BR BRPI0520209-4A patent/BRPI0520209A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-21 CA CA2611638A patent/CA2611638C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-21 RU RU2007149474/15A patent/RU2369392C2/ru active
- 2005-10-21 AT AT05808627T patent/ATE537832T1/de active
- 2005-10-21 KR KR1020050099900A patent/KR100914445B1/ko active IP Right Grant
- 2005-10-21 CN CN2005800500656A patent/CN101193636B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-21 JP JP2008515614A patent/JP4879977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-21 EP EP05808627A patent/EP1888074B1/en active Active
- 2005-10-21 US US11/916,752 patent/US8796286B2/en active Active
- 2005-10-21 DK DK05808627.3T patent/DK1888074T3/da active
- 2005-10-21 MX MX2007015365A patent/MX2007015365A/es active IP Right Grant
- 2005-10-21 ES ES05808627T patent/ES2376628T3/es active Active
- 2005-10-21 UA UAA200713931A patent/UA86528C2/uk unknown
- 2005-10-21 AU AU2005332719A patent/AU2005332719B2/en not_active Ceased
- 2005-10-21 PT PT05808627T patent/PT1888074E/pt unknown
- 2005-10-21 NZ NZ564369A patent/NZ564369A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-26 NO NO20076053A patent/NO20076053L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-27 IL IL187678A patent/IL187678A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-08 ZA ZA200800180A patent/ZA200800180B/xx unknown
- 2008-11-27 HK HK08112976.5A patent/HK1119596A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-14 CY CY20121100272T patent/CY1112637T1/el unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110833556A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 广西梧州制药(集团)股份有限公司 | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途 |
CN113493459A (zh) * | 2020-04-07 | 2021-10-12 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2611638C (en) | 2010-08-24 |
WO2006132460A1 (en) | 2006-12-14 |
JP2008543748A (ja) | 2008-12-04 |
CA2611638A1 (en) | 2006-12-14 |
PT1888074E (pt) | 2012-03-01 |
US8796286B2 (en) | 2014-08-05 |
RU2007149474A (ru) | 2009-07-20 |
US20080207646A1 (en) | 2008-08-28 |
UA86528C2 (uk) | 2009-04-27 |
EP1888074B1 (en) | 2011-12-21 |
KR20060128605A (ko) | 2006-12-14 |
EP1888074A4 (en) | 2010-06-23 |
KR100914445B1 (ko) | 2009-08-28 |
MX2007015365A (es) | 2008-02-12 |
DK1888074T3 (da) | 2012-01-23 |
NO20076053L (no) | 2008-02-27 |
JP4879977B2 (ja) | 2012-02-22 |
RU2369392C2 (ru) | 2009-10-10 |
HK1119596A1 (en) | 2009-03-13 |
ZA200800180B (en) | 2009-01-28 |
CY1112637T1 (el) | 2016-02-10 |
AU2005332719B2 (en) | 2010-05-13 |
BRPI0520209A2 (pt) | 2009-04-22 |
CN101193636B (zh) | 2011-12-28 |
ATE537832T1 (de) | 2012-01-15 |
EP1888074A1 (en) | 2008-02-20 |
AU2005332719A1 (en) | 2006-12-14 |
IL187678A (en) | 2013-04-30 |
NZ564369A (en) | 2010-03-26 |
IL187678A0 (en) | 2008-11-03 |
ES2376628T3 (es) | 2012-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101193636B (zh) | 吡唑并嘧啶酮衍生物在制备用于预防和治疗肝病的药剂中的应用 | |
AU2016229982B2 (en) | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy | |
KR20150024337A (ko) | 액체 제형 | |
US20200093757A1 (en) | Method for the treatment of fatty liver disease | |
WO2020047311A1 (en) | Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease | |
CN105899211A (zh) | 使用cbp/连环蛋白的抑制剂治疗肝纤维化 | |
TWI248931B (en) | Pharmaceutical composition for regeneration of cirrhotic liver | |
CA3136128A1 (en) | Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease | |
CN103735550B (zh) | 一种治疗慢性肾脏病心肌损伤的药物组合物及其应用 | |
CN102908352A (zh) | 特拉唑嗪或其盐在制备用于治疗败血症/脑卒中的药物中的用途 | |
JP2000513341A (ja) | 血管拡張剤を使用する肝疾患および類似の徴候の治療法 | |
WO2022036111A1 (en) | Methods and compositions for treating sickle cell disease | |
CN101700231B (zh) | 一种泮托拉唑钠亚微乳固体制剂 | |
TWI434684B (zh) | 經尿道切除術後的膀胱內阿帕吉坤投藥 | |
CN110446505A (zh) | 用于治疗皮肤病的联合疗法 | |
CN108904492B (zh) | 一种治疗肺源性心脏病的药物组合物 | |
CN101396560B (zh) | 治疗多囊肾病的药物组合物及其应用 | |
CN101244059B (zh) | 一种复方水飞蓟宾注射剂及其制备方法和应用 | |
Kida et al. | Tuberous sclerosis, associated with renal cell carcinoma and angiomyolipoma, in a patient who developed endstage renal failure after nephrectomy | |
CN100355423C (zh) | 用于***的包含血管抑制化合物和烷化剂的组合 | |
CN113041248A (zh) | Ravoxertinib在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病或肝炎药物中的应用 | |
OA19197A (en) | Pharmaceutical composition for use in the theurapeutic treatment of cancer and complications of cancer. | |
van den Ouweland et al. | Abstracts of papers clinical pharmacological meeting | |
IL305037A (en) | Methods of treating glioblastomas with spiafatrin | |
CN105213399A (zh) | 一种降低尿酸药物复方制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1119596 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1119596 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111228 Termination date: 20161021 |