CN101396560B - 治疗多囊肾病的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗多囊肾病的药物组合物。该药物组合物其活性成份由有效剂量的噻唑烷二酮类药物和利尿类药物组成。本发明优选的组合为：噻唑烷二酮类药物选自罗格列酮，利尿类药物选自盐酸阿米洛利。经动物实验证实罗格列酮与利尿类组合物治疗多囊肾病的疗效优于单用一种药物。本发明用于治疗多囊肾病的药物组合物效果明显优于单用一种药物，是一种值得期待的多囊肾病治疗药物。

Description

治疗多囊肾病的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地说，涉及一种用于治疗多囊肾病的药物组合物及其应用和含其的药物制剂。

背景技术

多囊肾病根据遗传方式分为常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomaldominant polycystic kidney disease，ADPKD)和常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)。其中ADPKD是人类最常见、危害最大的单基因遗传病之一，居遗传性肾病的第一位。ADPKD在世界范围的发病率为1/400-1/1000，我国目前约有150多万人患此病，其中50％患者在60岁时会进展至终末期肾衰。其特征表现为双侧肾脏皮质与髓质有多个大小不等的液性囊肿，同时可累及多个肾外器官，形成多囊肝、胰管及胆管扩张、结肠憩室、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等[Patricia D.Wilson，P.D.，The new england journal of medicine，2004.]。

随着ADPKD致病基因的相继克隆及基因诊断技术、影像学检查手段的不断发展，产前诊断，症前诊断技术逐步应用于临床，越来越多患者在疾病早期甚至于无任何临床症状及影像学证据时就可确诊为ADPKD。但是目前对于该疾病尚无任何特异性治疗药物及干预措施，如何通过早期药物干预延缓多囊肾疾病进展是一个亟待解决的难题，国内外学者一直致力于寻找ADPKD的治疗新靶点[Wahl，P.R.，et al.，Nephrol Dial Transplant，2006.21(3)：p.598-604；Torres，V.E.and P.C.Harris，Nat Clin Pract Nephrol，2006.2(1)：p.40-55；quiz 55. S.，H.，ADPKD：Clinical and Experimental Nephrology 2005.9-4.]。

过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activedreceptors gamma，PPAR-γ)属核受体超家族成员，与另外一种核受体视黄醛衍生物X受体(retinoid X receptors，RXR)形成异二聚体，与靶基因启动子区的特异反应元件(PPRE)结合，从而发挥重要的基因调控的作用。近年来研究表明PPAR-γ除了与许多人类疾病如肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及炎症关系密切外，还成为了多囊肾病治疗的新靶点。[Iglesias，P.and J.J.Diez，Eur J Endocrinol，2006.154(5)：p.613-21.]国外Muto等研究也表明应用PPAR-γ激动剂吡格列酮可延长基因敲除多囊肾病小鼠(Pkd1-/-)的生存期(通常在胎儿期死亡)[Muto，S.，et al.，Hum Mol Genet，2002.11(15)：p.1731-42.]。

目前临床上广泛应用的传统PPAR-γ激动剂包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。曲格列酮上世后不久即因为发现严重的肝毒性而停用。罗格列酮、吡格列酮尽管活性强于曲格列酮且肝毒性小，但长期应用仍然存在肝脏损害，水钠潴留，体重增加及增加心衰发生率等不良反应[药物不良反应杂志，2004年第二期第137页；2002年第6期418页]。

因此寻求一种含有噻唑烷二酮类药物的药物组合物，早期干预延缓多囊肾疾病进展，同时降低其有关不良反应，显得很有必要。

发明内容

本发明的研究者通过动物试验和临床研究发现：噻唑烷二酮类药物，包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、环格列酮(ciglitazone)和恩格列酮(englitazone)等，与利尿剂盐酸阿米洛利联合使用可以治疗多囊肾病，并且减少了噻唑烷二酮类药物的不良反应。

通过实验研究我们发现，罗格列酮和盐酸阿米洛利联用均能够延缓大鼠肾功能进展，减少蛋白尿，减少双肾囊肿大小和体积；药物干预5个月，未见其影响大鼠体重、血压、血糖、血脂、肝功能、血尿电解质等。在联合用药组中，阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)这一组的效果明显优于其他合药组。具体实验结果见实施例1。

事实上，罗格列酮导致的体重增加、水肿等并发症与其增加肾小管上皮钠通道开放，水钠重吸收增多导致的水钠潴留有关。盐酸阿米洛利是一种临床常用的保钾利尿药，作为Na⁺/H⁺交换阻滞剂，能抑制上皮钠通道开放开放，作用平稳，副作用小，长期应用安全性高。由于多囊肾病患者常常需要长期甚至终身服药，因此药物的安全性在这类人群中显得尤为重要。通过罗格列酮和盐酸阿米洛利联用，增强了治疗效果，同时减少不良反应，对于早日将此类药物应用于ADPKD临床治疗具有极为重要的现实意义。

因此，基于上述的发现，本发明提供了一种治疗多囊肾病的药物组合物，它包括：A)噻唑烷二酮类药物，和B)利尿类药物。

本发明的药物组合物中，利尿类药物，包括但不局限于：保钾利尿剂盐酸阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯，噻嗪类利尿剂如氢***、甲***、苄噻嗪、泊利噻嗪、贝美噻嗪，袢利尿剂如呋塞米、阿佐塞米、布美他尼，以及它们可药用的盐，优选盐酸阿米洛利、氨苯蝶啶、氢***、布美他尼和它们可药用的盐。特别优选盐酸阿米洛利及其可药用盐。

在本发明的药物组合物中，噻唑烷二酮类药物选自罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮和它们可药用的盐。优选罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮和它们可药用的盐。特别优选罗格列酮及其可药用的盐。

本发明所述的可药用的盐包括利尿类药物和噻唑烷二酮类药物与无机酸或有机酸形成的盐，例如与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。

在本发明的一个优选实例中，特别优选的利尿类药物和噻唑烷二酮类药物的盐，是盐酸阿米洛利和罗格列酮的盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸缘酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、泛酸盐或苹果酸盐。

在本发明药物组合物中，利尿类药物与噻唑烷二酮类药物的重量比为1∶0.01-40，优选为1∶0.01-30，更优选为1∶0.1-20，进一步优选为1∶0.1-10，特别优选为1∶0.1-5。

在本发明药物组合物中，一个特别优选的药物组合物或其可药用盐是马来酸罗格列酮与盐酸阿米洛利组合形成的药物组合物，其中盐酸阿米洛利与马来酸罗格列酮的重量比为1∶0.01-40，优选为1∶0.01-30，更优选为1∶0.1-20，进一步优选为1∶0.1-10，特别优选为1∶0.1-5。

本发明的药物组合物可单独或优选与可药用载体、赋形剂或稀释剂混合，依据标准的药学规范给药与哺乳动物，包括人类。

因此，本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，它含有上述的利尿类药物和上述的噻唑烷二酮类药物或其可药用的盐作为活性成分和一种或多种可药用载体。其中利尿类药物与噻唑烷二酮类药物或其盐的重量比为1∶0.01-40，优选为1∶0.01-30，更优选为1∶0.1-20，进一步优选为1∶0.1-10，特别优选为1∶0.1-5。

在本发明药物制剂中，一个特别优选的实例是含有罗格列酮与盐酸阿米洛利或其可药用的盐作为活性成分的药物制剂，其中盐酸阿米洛利与罗格列酮的重量比为1∶0.01-40，优选为1∶0.01-30，更优选为1∶0.1-20，进一步优选为1∶0.1-10，特别优选为1∶0.1-5。

本发明的药物制剂可口服给药或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉、肌内、腹膜、皮下、直肠和局部给药途径。

本发明的药物制剂可以呈适于口服使用的形式，例如片剂、缓释片、锭剂、水溶液或油混悬液、分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂、酏剂等。

用于口服使用的本发明制剂可依据本领域用于制备口服药物组合物的任何已知方法制得，并且这样的组合物可包含一种或多种选自下列的物质：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学美观和适口的制剂。

片剂含有活性组分以及与其混合的适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是：惰性填充剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***树胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。

片剂可以是未包衣的或者可通过本领域公知的技术将其包衣以掩蔽药物的令人不愉快的味道或者延迟其在胃肠道的崩解和吸收，以及由此在更长的时间内维持持续的作用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或者时间延迟材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。

本发明的口服制剂还可以以硬明胶胶囊提供，其中活性组分与惰性固体填充剂例如碳酸钙、磷酸钙和高岭土混合，或以软明胶胶囊提供，其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

本发明的水混悬液含有活性物质以及与其混合的适于制备水混悬液的赋形剂或分散剂。所述的赋形剂包括：混悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和***树胶。所述的分散剂可以是天然磷脂例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂族醇的缩合产物例如十七乙稀氧基鲸蜡醇，或者烯化氧与衍生自脂肪和和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烷山梨糖醇单油酸酯。

本发明的水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种能够着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂例如蔗糖、糖精或天冬甜素。

本发明的油混悬液可通过将活性组分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者矿物油例如液体石蜡中来配制。油混悬液可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。还可加入甜味剂例如上述甜味剂和矫味剂来提供适口的口服制剂。这些药物组合物制剂可通过加入抗氧化剂例如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来保存。

本发明的分散粉剂和粒剂，适于使用时通过加入水来制备水混悬液。它提供了与分散剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性组分。合适的分散剂和混悬剂的实例是上文所提到的那些。还可以存在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来保存。

本发明的药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂是天然磷脂，如大豆卵磷脂、和衍生自脂肪酸与己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与烯化氧的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳液还可以包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。

本发明的糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可包含缓冲剂、防腐剂、矫味剂和着色剂以及抗氧剂。

本发明的药物制剂可以是无菌注射水溶液的形式。可使用的载体或溶剂包括水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。

本发明的无菌注射制剂还可以是无菌注射的水包油微乳，其中活性成分溶解在油相中。例如，可首先将活性成分溶解在大豆油与卵磷脂的混合物中。然后可将油溶液引入到水与甘油的混合物中，并加工形成微乳液。

本发明的注射溶液或微乳液可通过局部快速浓注引入到患者血流中。或者，可能有利的是以能保持恒定的本发明组合物的循环浓度的方式施用所述溶液或微乳液。为了保持这样的恒定浓度，可使用连续静脉递送装置。

本发明的药物制剂可以是用于肌内和皮下给药的无菌可注射水或油混悬液的形式。可根据本领域已知的方法，使用合适的上文提到的分散剂和混悬剂来配制该混悬液。无菌注射剂还可以是溶在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液。例如在1，3-丁二醇中的溶液。此外，无菌不挥发油常用作溶剂或混悬介质。用于此目的的任何温和的不挥发油都可以使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。

本发明的药物制剂还可以是用于将药物直肠给药的栓剂形式。它可通过将本发明的药物组合物与合适的非刺激性赋形剂混合来制得。这样的赋形剂在常温下是固体。但是在直肠温度下是液体，因此其能在直肠熔化并释放出活性药物。所述的非刺激性赋形剂包括椰子油、甘油明胶，氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

对于局部使用，可采用含有本发明药物组合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液等。局部应用还包括漱口水溶液和漱口剂。

本发明的药物组合物可以通过使用合适的鼻内载体和递送装置以鼻内形式给药，或者可使用本领域技术人员众所周知的经鼻贴剂形式经皮给药。为了以经皮递送***给药，在整个给药方案期间，剂量当然应当是连续的而不是间歇的。

本发明的另一方面是提供了一种制备药物制剂的方法，包括将上述的本发明的药物组合物于一种或多种上述的可药用的载体或赋形剂混合。

本发明的再一方面是将本发明的药物组合物用于制备治疗多囊肾病的药物。

具体实施方式

下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1：

观察长期应用罗格列酮、阿米洛利以及二者合用对ADPKD动物模型Han：SPRD大鼠的肾脏保护作用和毒副作用。

实验材料与方法

ADPKD动物模型Han：SPRD大鼠从美国梅奥医学中心(Mayo Clinic MedicalCenter)引进，现已在第二军医大学实验动物中心稳定繁殖近7年。发明者以Han：SPRD雄性3周龄杂合子cy/+大鼠为干预对象，设立阴性对照组、罗格列酮组(0.56mg/kg.d)、阿米洛利组(0.35mg/kg.d)以及联合用药5组：阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)、阿米洛利+罗格列酮(0.175mg/kg.d+0.56mg/kg.d)、阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+1.12mg/kg.d)、阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.28mg/kg.d)、阿米洛利+罗格列酮(0.70mg/kg.d+0.56mg/kg.d)。灌胃给药5个月，观察药物治疗后大鼠体重、进食量、血压的变化，检测肝肾功能、24h尿蛋白定量、尿渗透压、血尿电解质的变化，大鼠处死后，观察心肝肾体积、重量，综合评估药物干预后的肾功能进展及药物副作用情况。

实验结果

1、肾功能BUN值：罗格列酮组和两药物合用组均显著低于阴性对照组，有显著统计学差异性，P＜0.01。见附表1

2、24h尿蛋白定量：罗格列酮组和两药物合用组均显著低于阴性对照组，有显著统计学差异性，P＜0.01。见附表2

3、双肾重量、肾重/体重：罗格列酮组和两药物合用组均显著低于阴性对照组，有显著统计学差异性，P＜0.01。见附表3

4、心脏重量、心重/体重：罗格列酮组显著高于阴性对照组，有显著统计学差异性，P＜0.01。见附表3

5、肝脏重量、肝重/体重：罗格列酮组显著高于阴性对照组，有显著统计学差异性，P＜0.01。见附表3

6、体重、尿渗透压、血压、血糖、血脂、肝功能ALT、AST，以及血尿钠、钾、氯、钙：各组之间无统计学上差异性。结果略

7、联合用药组中，第一组的各项指标如肾功能BUN值、24h尿蛋白定量、肾重/体重、心重/体重、肝重/体重均显著优于其它合药组，具有统计学差异性，P＜0.01，见表1、2、3.

上述试验结果清楚地表明：罗格列酮和阿米洛利联用均能够显著延缓大鼠肾功能进展，减少蛋白尿，双肾囊肿大小和体积减少；药物干预5个月，未见其影响大鼠体重、血压、血糖、血脂、肝功能、血尿电解质等；罗格列酮干预后大鼠心脏、肝脏体积和重量增加，而联用阿米洛利能够改善罗格列酮干预对心肝的影响。

表1药物干预后肾功能BUN的进展

组别

肾功能BUN值(mmol/L)

基线

1月后

2月后

3月后

4月后

5月后

阴性对照组罗格列酮组阿米洛利组阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.175mg/kg.d+0.56mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+1.12mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.28mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.70mg/kg.d+0.56mg/kg.d)

5.28±1.475.69±0.875.22±1.035.05±0.795.12±0.805.25±0.745.30±0.825.45±1.01

7.63±1.967.86±1.257.05±0.597.03±1.727.56±1.817.41±1.497.44±1.787.19±1.96

13.27±1.8312.75±1.5213.36±0.8212.87±3.3912.90±2.8512.84±3.4712.80±2.8712.91±1.18

15.40±2.4013.85±2.6*14.71±2.7213.24±2.0*13.47±2.713.82±2.013.71±1.913.67±2.9

17.55±1.4912.8±1.4**16.79±1.4113.1±2.0**13.52±1.7613.49±2.0113.80±1.7813.90±2.04

18.17±1.5113.1±1.9**17.60±1.5713.3±1.5**13.78±1.7713.19±1.0713.27±1.1413.55±1.19

*P＜0.05，**P＜0.01

表2药物干预后24h尿蛋白的变化

组别

尿蛋白(mg/24h)

基线

1月后

2月后

3月后

4月后

5月后

阴性对照组罗格列酮组阿米洛利组阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.175mg/kg.d+0.56mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+1.12mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.28mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.70mg/kg.d+0.56mg/kg.d)

未能测知未能测知未能测知未能测知未能测知未能测知未能测知未能测知

125±31125±19127±21129±20129±18127±18130±26129±24

156±18161±21159±31164±23162±28159±19154±22158±30

179±42159±22160±17164±27167±26170±22170±36169±28

183±35154±20*157±24159±16146±17*150±18178±17174±16

181±29153±18**160±25155±20142±14**149±27176±19158±19

*P＜0.05，**P＜0.01

表3药物干预后心肝肾重量的变化

组别

双肾重(g)

心重(g)

肝重(g)

体重(g)

肾重/体重(％)

心重/体重(％)

肝重/体重(％)

阴性对照组罗格列酮组阿米洛利组阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.56mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.175mg/kg.d+0.56mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+1.12mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.35mg/kg.d+0.28mg/kg.d)阿米洛利+罗格列酮(0.70mg/kg.d+0.56mg/kg.d)

8.06±1.716.25±1.05**7.89±0.526.13±1.49**6.98±0.916.46±1.126.42±1.556.36±0.68

3.44±0.634.22±0.42**3.31±0.523.68±0.493.66±0.503.51±0.353.49±0.493.76±0.37

13.4±2.817.6±2.7*14.2±2.014.6±1.915.47±2.314.77±1.813.79±2.414.56±2.7

414±36406±27400±20426±39431±32428±34401±29427±30

1.941.53**1.971.44**1.621.511.61.49

0.831.03**0.82.860.850.820.870.88

3.234.33**3.553.423.593.453.443.41

*P＜0.05，**P＜0.01

实施例2：复方(盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)溶液

处方：盐酸阿米洛利    2.5g

马来酸罗格列酮        5g

十二烷基硫酸钠        0.1g

蒸馏水                适量至10000m1

工艺：取上述盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮以及十二烷基硫酸钠，加蒸馏水1000ml溶解后，加蒸馏水至10000ml即得。

实施例3：复方(盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)糖浆

处方：盐酸阿米洛利    1g

马来酸罗格列酮        2g

蒸馏水                1500ml

单糖浆                加至10000ml

工艺：取盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮溶于蒸馏水中，加单糖浆至全量，即得。

实施例4：复方(盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)注射液

处方：盐酸阿米洛利(主药)    2g

马来酸罗格列酮(主药)        4g

依地酸二钠(络合剂)          5g

盐酸(PH调节剂)              50g

亚硫酸氢钠(抗氧剂)          10g

注射用水                    加至10000ml

工艺：在制备容器中，加处方量80％得注射用水，加盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌至完全溶解，加入预备配置好的依地酸二钠和盐酸溶液，搅拌均匀，调节药液PH6.0～6.2，注射用水至全量，用垂熔玻璃虑器与膜滤器过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽15min灭菌。

实施例5：复方(盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)输液

处方：盐酸阿米洛利    2g

马来酸罗格列酮        4g

亚硫酸氢钠(抗氧剂)    10g

注射用水              加至100000ml

工艺：取约800ml热注射用水，按处方量投入盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮，搅拌使全溶，加抗氧剂，并用10％盐酸调PH至6.0左右，加注射用水适量，再加入0.15％活性炭脱色，过滤至澄明，灌封于100ml输液瓶内，充氮气，加塞，轧盖，于100℃灭菌30min即可。

实施例6：注射用复方(盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)无菌冻干制剂

处方：盐酸阿米洛利  2mg

马来酸罗格列酮4mg

水解明胶(填充剂)    5ml

甘露醇(填充剂)      10mg

葡萄糖酸钙(填充剂)  1mg

半胱氨酸(稳定剂)    0.5mg

工艺：将上述各成分用适量注射水溶解后，无菌过滤，安装于安瓿中，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。

实施例7：复方(盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)颗粒剂(千袋量)

处方：盐酸阿米洛利  2.5g

马来酸罗格列酮      4g

PVP K30             10g

交联PVP             10g

乳糖                1500g

蔗糖                500g

柠檬酸              20g

工艺：将盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮过80目筛，与乳糖、蔗糖混匀，加PVPK30浆制成软材，用14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入交联PVP和柠檬酸混匀后，装袋即可。

实施例8：复方(盐酸盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)片

处方：盐酸盐酸阿米洛利    2.5g

马来酸罗格列酮            4g

淀粉                      400g

10％淀粉浆                24g

干淀粉                    23g

硬脂酸镁                  3g

制成                      1000片

工艺：将盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后于12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。

实施例9：复方(布美他尼+马来酸罗格列酮)片

处方：布美他尼    5mg

马来酸罗格列酮    8mg

枸橼酸            10mg

微晶纤维素        200mg

乳糖              180mg

淀粉浆            适量

硬脂酸镁    2mg

工艺：将盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮与乳糖，微晶纤维素混匀，枸橼酸溶于淀粉浆中，制软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例10：复方(盐酸盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)胶丸

处方：盐酸阿米洛利        1份

马来酸罗格列酮            2份

明胶                      100份

甘油                      55～66份

水                        120份

鱼肝油或精炼食用植物油    适量

工艺：取盐酸阿米洛利和马来酸罗格列酮，加鱼肝油或精炼食用植物油(在0℃左右脱去固体脂肪)，溶解，并调整浓度至每丸含盐酸阿米洛利为标示量的90％～120％，含马来酸罗格列酮应为标示量的90％～120％以上，作为药液待用；另取甘油与水加热至70℃～80℃，加入明胶，搅拌溶化，保温1～2小时，除去上浮的泡沫，过滤，加入滴丸机滴制，以液体石蜡为冷却液，收集冷凝的胶丸，用纱布拭去黏附的冷却液，在室温下吹冷风4小时，放于25～35℃下烘4小时，再经石油醚洗涤两次(每次3～5min)，除去胶丸外层液体石蜡，再用95％乙醇洗涤一次，最后在30～35℃烘干约2小时，筛选，质检，包装，即得。

实施例11：复方(盐酸阿米洛利+马来酸罗格列酮)栓

处方：盐酸阿米洛利    1.5g

马来酸罗格列酮        3g

羟苯乙酯              0.5g

50％乙醇              100ml

聚山梨酯80            50ml

甘油明胶加            3000g

共制                  1000枚

工艺：取盐酸阿米洛利、马来酸罗格列酮加乙醇煮沸溶解，加入羟苯乙酯搅拌溶解，再加适量甘油搅匀，缓缓加入明胶甘油基质中，保温待用。加入聚山梨酯，搅拌均匀后，缓缓搅拌下加至上述保温基质中，充分搅拌，保温55℃，灌模，每枚重4g。

Claims (12)

1.一种治疗多囊肾病的药物组合物，其特征在于该组合物包括：a)阿米洛利或其可药用的盐，和b)罗格列酮或其可药用的盐，其中a)与b)的重量为1∶0.1-5。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述的盐是罗格列酮与阿米洛利和无机酸或者有机酸形成的盐。

3.权利要求2的药物组合物，其中所述的盐是罗格列酮与阿米洛利和盐酸、氢溴酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。

4.权利要求3的药物组合物，其特征在于其中所述的罗格列酮的盐是罗格列酮马来酸盐，所述的阿米洛利的盐是阿米洛利盐酸盐。

5.一种治疗多囊肾病的药物制剂，其特征在于它含有权利要求1-4中任一项的药物组合物作为活性成分和一种或多种可药用的载体。

6.权利要求5的药物制剂，其特征在于其中所述的药物制剂是口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式。

7.权利要求6的药物制剂，其特征在于其中所述口服给药形式包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、溶液剂、乳剂。

8.权利要求6的药物制剂，其特征在于其中所述的注射给药形式是无菌注射的水溶液或无菌注射的水包油微乳液或注射用无菌粉末。

9.权利要求6的药物制剂，其特征在于其中所述局部给药形式是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液。

10.一种制备权利要求5-9任一项的药物制剂的方法，其特征在于将其中所述的活性成分与一种或多种可药用的载体混合。

11.权利要求1-4中任一项的药物组合物在制备治疗多囊肾病的药物中的应用。

12.权利要求11所述的应用，其特征在于所述的药物以口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式给药。