CN110833556A - 吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途。所述肝纤维化与肝脏组织纤维增生有关。本发明吡唑并嘧啶衍生物能显减轻组织的纤维化程度，包括“肝纤四项”水平降低，组织纤维增生减少等，对肝纤维化产生良好的治疗效果。

Description

吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途。

背景技术

肝纤维化是肝脏对各种损伤自我修复的反应，是各种慢性肝病发展为肝硬化的共同病理过程，其主要特征是细胞外基质(extracelluarmatrix,ECM)的合成与降解失衡，导致EC在窦周间隙的大量沉积。肝纤维化常见于不同病因的大多数慢性肝脏疾病中，若病因持续存在，肝纤维化逐渐加重，引起肝小叶及血管等改建，假小叶和结节形成，则发展为肝硬化，严重影响患者健康与生命。由于多种慢性肝病均发生肝纤维化，而纤维化又是肝硬化、肝癌等严重致死性疾病的必经病变过程，因此,抗肝纤维化成为慢性肝疾病治疗的重中之重。

吡唑并嘧啶衍生物(式Ⅰ)是一种靶向作用于FLT3激酶的小分子抑制剂，是申请人自主研发的新型化合物，目前化合物专利已经在中国、美国、日本等地区获得了授权。

目前仅有关于吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性髓性白血病及银屑病方面的报道，而未见有在治疗肝纤维化方面的用途。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供吡唑并嘧啶衍生物在治疗肝纤维化的用途。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗肝纤维化药物方面的用途

优选地，所述肝纤维化与肝脏组织纤维增生有关。

优选地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。

本发明还提供一种药物组合物在制备治疗肝纤维化药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。

优选地，所述所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。

优选地，所述所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。

优选地，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。

血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C“肝纤四项”是临床上理想的诊断慢性肝病患者病情发展情况和治疗效果以及衡量炎症活动度、纤维化程度的重要血清学指标，它们在血清中的水平伴随炎症及其肝纤维化的进展存在逐渐升高的趋势，与肝纤维化的严重程度具有正相关性。

本发明吡唑并嘧啶衍生物原为FLT3抑制剂，通过研究发现，本发明吡唑并嘧啶衍生物能显减轻组织的纤维化程度，包括“肝纤四项”水平降低，组织纤维增生减少等，对肝纤维化产生良好的治疗效果。

与现有技术比较，本发明的方法具有以下优点：

本发明提供的吡唑并嘧啶衍生物，是一种新的治疗肝纤维化的药物，不但扩展了现有治疗肝纤维化的药物选择性，为该病的有效治疗提供了更多的药物选择，也进一步扩展了本发明吡唑并嘧啶衍生物作为FLT3抑制剂的应用范围。

附图说明

图1为空白对照组大鼠肝组织经HE染色的组织形态病理观察。

图2为模型组大鼠肝组织经HE染色的组织形态病理观察。

图3为吡唑并嘧啶衍生物高剂量组大鼠肝组织经HE染色的组织形态病理观察。

图4为吡唑并嘧啶衍生物低剂量组大鼠肝组织经HE染色的组织形态病理观察。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1抗大鼠免疫性肝纤维化作用研究

1.实验动物：雄性SD大鼠，清洁级，体质量(200±20)g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司。

2.实验材料：吡唑并嘧啶衍生物由发明人合成。吡唑并嘧啶衍生物由发明人合成。将蓖麻油与乙醇1：1混合后经过0.22μm的无菌滤膜，得到ELE溶液，称取一定质量的本发明吡唑并嘧啶衍生物粉末，用ELE溶液溶解粉末，待粉末完全溶解后，加入一定体积的灭菌水，混匀待用。ELE溶液与无菌水的体积比为1：3。猪血清，北京燕生政博生物科技有限责任公司；III型前胶原(PCIII)、IV型胶原(CIV)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)放免试剂盒，北京北方生物技术研究所。

3.模型建立：选取60只大鼠，15只留作空白对照组，其余大鼠按以下方法操作：前8周给每只大鼠每次ip猪血清0.5mL，每周2次，后7周每次ip0.6mL，每周2次，共15周。随机处死动物，肝组织病理切片进行HE染色，判定模型复制是否成功。试验期间所有大鼠均给予标准维持饲料，饮用滤过后的自来水。

4.动物分组及给药：除了空白对照组外，随机分为3组：模型组、吡唑并嘧啶衍生物高剂量组(以下简称高剂量组)、吡唑并嘧啶衍生物低剂量组(以下简称低剂量组)，各组均15只。在造模成功后，高剂量组灌胃给予吡唑并嘧啶衍生物10mg/kg/d(1.0mg/mL药液)，低剂量组灌胃给予吡唑并嘧啶衍生物5mg/kg/d(0.5mg/mL药液)；模型组、空白对照组灌胃给予ELE溶液和蒸馏水1:3体积比的混合液10mL/kg，每日1次，连续4周。

5.检测指标

大鼠用2％戊巴比妥钠ip麻醉后，立即剖开腹腔，迅速从下腔静脉取血6～9mL，静置4h后，3000r/min离心10min，取上层血清。放射免疫分析法检测血清HA、LN、PCIII、CIV水平；取部分肝右叶组织，置于中性甲醛溶液中固定，常规制备肝组织切片，HE染色，于光镜下观察肝组织病理改变。

6.统计学方法：采用SPSS17.0处理数据，计量数据采用(均数±标准差)表示，多组间比较用单因素方差分析，组间比较用LSD、SNK检验，P<0.05为差异有统计学意义。

7.实验结果

(1)对对免疫性肝纤维化大鼠血清肝纤维化指标的影响

表1对免疫性肝纤维化大鼠血清HA、LN、PCIII、CIV的影响

组别	HA/(ng·L<sup>-1</sup>)	LN/(μg·L<sup>-1</sup>)	PCIII/(μg·L<sup>-1</sup>)	CIV/(μg·L<sup>-1</sup>)
					空白对照组	40.28±3.18	53.68±2.37	42.16±10.28	10.43±1.53
模型组	71.59±4.22*	72.16±5.82*	75.64±14.31*	19.82±2.25*
					高剂量组	46.94±3.51△	62.43±3.72△	45.93±7.65△	12.51±1.43△
低剂量组	62.08±3.74△	69.52±2.96	59.86±9.32△	17.36±1.64

与空白对照组比较，*P＜0.05；与模型组比较，△P＜0.05。

如表1所示，与空白对照组比较，模型组大鼠血清HA、LN、PCIII、CIV均显著升高(P<0.05)；与模型组比较，高剂量组血清HA、LN、PCIII、CIV均显著降低(P<0.05)；低剂量组血清HA、PCIII均显著减小(P<0.05)，对于LN、CIV的作用仅表现出降低趋势。以上结果同样表明，本发明吡唑并嘧啶衍生物对大鼠血清HA、LN、PCIII、CIV的降低程度与剂量呈正相关。

(2)对免疫性肝纤维化大鼠肝脏病理学改变的影响

由图1、2可见，空白对照组肝小叶结构完整，肝细胞排列整齐，无炎细胞浸润；模型组肝细胞可见脂肪变性、气球样变性和点状坏死，慢性炎细胞浸润，肝索排列紊乱，纤维***增生，肝小叶结构破坏。由图3、4可知。高、低剂量组肝细胞的气球样变性、脂肪变性、炎细胞浸润及纤维组织增生均轻于模型组

结论

本发明吡唑并嘧啶衍生物对肝纤维化有较好的治疗作用，能显减轻组织的纤维化程度，包括“肝纤四项”水平降低，组织纤维增生减少等。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种如式Ⅰ所示的吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗肝纤维化药物方面的用途

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝纤维化与肝脏组织纤维增生有关。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐。

4.一种药物组合物在制备治疗肝纤维化药物方面的用途，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、水合物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。

5.根据权利要求4所述的用途，所述药物组合物为注射制剂、口服制剂、外用制剂、缓释制剂、控释制剂。

6.根据权利要求5所述的用途，所述口服制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂。

7.根据权利要求4所述的用途，所述药物组合物为控释制剂、缓释制剂、速释制剂。

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