CN101175755A - 作为酪氨酸/苏氨酸激酶抑制剂特别是b－raf激酶的n－[3－(1－氨基－5,6,7,8－四氢－2,4,4b－三氮杂芴－9－基)－苯基]苯甲酰胺 - Google Patents

作为酪氨酸/苏氨酸激酶抑制剂特别是b－raf激酶的n－[3－(1－氨基－5,6,7,8－四氢－2,4,4b－三氮杂芴－9－基)－苯基]苯甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于抑制、调控和/或调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样蛋白质例如RAF激酶(在MAP激酶信号通路具有功能的丝氨酸/苏氨酸激酶)的化合物。本申请还涉及包含这些化合物的组合物、使用它们治疗酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管新生、癌症和心肌肥大的方法，并涉及其它主题。

Description

作为酪氨酸/苏氨酸激酶抑制剂特别是B-RAF激酶的N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4B-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺
概述
本发明涉及用于抑制、调控和/或调节酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样蛋白质例如RAF激酶(在MAP激酶信号通路具有功能的丝氨酸/苏氨酸激酶)的化合物。本申请还涉及包含这些化合物的组合物、使用它们治疗酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶和激酶样依赖性疾病如血管新生、癌症和心肌肥大的方法，并涉及其它主题。
背景
细胞通过使用各种信号转导通路将其细胞外环境的各个方面传递给细胞核。这些信号中的许多信号是通过蛋白激酶进行传递的，所述蛋白激酶通过磷酸基团的转移激活各种因子。通过抑制适当的激酶活性中断信号转导可能具有临床益处，这已经用伊马替尼证明，伊马替尼是bcr-abl激酶的抑制剂，其以商标名GLEEVEC(在美国)或GLIVEC以其甲磺酸盐形式上市销售。
MAP激酶信号通路是本领域公知的生长因子将它们的增殖信号从细胞外环境传递到细胞核的通路之一。生长因子激活位于细胞表面的跨膜受体，该跨膜受体转而又引发级联反应，由此RAS被激活并将RAF激酶募集至细胞膜，在细胞膜上RAF激酶被激活并转而激活MEK激酶，然后MEK激酶激活ERK激酶。激活的ERK激酶可以移动至细胞核，在细胞核中其激活各种基因转录因子。该通路的异常可导致基因转录、细胞生长的改变并通过负性调节细胞凋亡和传递增殖与血管生成信号而促进肿瘤生成。已经显示RAF激酶抑制剂可阻断通过MAP激酶信号通路的信号转导。
已知RAF激酶家族有三个成员，被称为C-RAF(也称作RAF-1)、B-RAF和A-RAF。据报道，B-RAF激酶通常被人癌症的多种体细胞点突变之一所激活，包括59％受试的黑素瘤细胞系。参见，Davies，H.等人，Nature 417，949-954(2002)。本发明涉及一类可有效抑制一种或多种RAF激酶家族成员的化合物的发现。
所述化合物的RAF激酶抑制性质使得它们可用作治疗剂，用于治疗以MAP激酶信号通路异常为特征的增殖性疾病，特别是许多以RAF激酶过量表达或RAF激酶的激活突变为特征的癌症，例如具有突变的B-RAF的黑素瘤，尤其是其中突变的B-RAF为V599E突变体的黑素瘤。本发明还提供了用所述化合物治疗其它以MAP激酶信号通路异常为特征的病症、野生型B-RAF或突变型B-RAF，特别是其中B-RAF突变的病症、例如具有突变的B-RAF的良性痣(Nevi moles)的方法。
发明内容
本发明的一个方面涉及式(I)化合物和治疗具有以通过酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶以及激酶样蛋白质信号过量为特征的疾病的患者的方法，所述方法包括给患者施用抑制激酶有效量的式(I)化合物。信号通路中优选的目标是B-RAF，特别是突变型B-RAF。
本发明的一个方面涉及通过式(I)描述的化合物或其可药用盐、酯、前药或N-氧化物。
Figure S2006800166458D00021
其中
A1和A2彼此独立地选自H、NRaRb、ORc、SRc或烷基例如低级烷基或芳基；
其中Ra和Rb彼此独立地选自氢；OH；烃基(例如，烷基如低级烷基，链烯基如低级链烯基，芳基或环烷基)或烃氧基(例如，烷氧基如低级烷氧基，或芳氧基)，所述烃基部分任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素和羟基(如例如在CF3情况下)；巯基；胍；NH2；NHRd；N(Rd)2；
其中Rd为羟基或烷基例如C1-C4烷基；
其中Rc选自氢和烃基(例如，烷基如低级烷基，链烯基如低级链烯基，芳基或环烷基)，所述烃基部分任选被一个或多个选自卤素和羟基(如例如在CF3情况下)的取代基取代；
X1和X2彼此独立地选自N或CRc(例如CH)；
m、n和s彼此独立地选自0、1、2、3、4和5；且
p为0或1，因而p+s≥1(优选地，p＝0和s＝1)；
Y选自O、S、N或C，而且其中的Y为O或S，p＝0；
V1和V2彼此独立地为选自低级烷基、胺、醚、酰胺、酯、脲、氨基甲酸盐、磺酰胺或直键的一种或多种的连接部分；
W1和W2彼此独立地选自H、烷基、或取代或未取代的环状基团，例如芳基；
Ar为取代或未取代的环状基团，例如芳基；而且
R1和R2，如果存在的话，彼此独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、氨基和一或二低级烷基氨基，其中，当n或m≥1时，每个R1和R2可相同或不同。
本发明化合物的实例包括：
N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺；
N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]-3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯甲酰胺；
N-[3-(4-氨基-7-丁-3-烯基-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[3-(4-氨基-6-溴-7-丁-3-烯基-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺；
9-(3-氨基-苯基)-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-1-基胺；
1-[3-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-脲；
N-[3-(1-氨基-5，6-二氢-8H-7-氧杂-2，4，4b-三氮杂-芴-9-基)-苯基]-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；和
N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]-3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯甲酰胺。
在本公开范围内，用于描述本发明化合物的通用术语具有下述意义，另有说明除外。
烷基优选具有最多20、更优选最多12个碳原子且为直链或单或多重支化；优选低级烷基，尤其是C1、C2、C3或C4烷基，特别是甲基、乙基、或异丙基或叔丁基，其中的烷基可以被一个或多个取代基取代。特别优选的的是未取代烷基，优选低级烷基。
术语“低级”在涉及低级烷基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基(NHRd，N(Rd)2)、低级烷硫基(SRc)和其它具有烷基部分的取代基的烷基部分时指具有最多且包括最多7个碳原子、尤其是1、2、3或4个碳原子的基团，所讨论的基团应是未支化的或单或多支化的，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、甲基或乙基。这样的烷基取代基是未取代的或被氢、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、C3、C4、C5、C6或C7环烷基、氨基、或一或二低级烷基氨基取代的，另有说明除外。
卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基等指具有烷基部分的取代基，而且其中的烷基部分被卤素单取代或全取代。卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基等包括在取代的低级烷基、取代的低级烷氧基、取代的低级烷硫基等范围内。
烷基可任选被一个或多个链内杂原子间断，例如-O-，因而形成例如醚键。
环烃基包括环烷基和环烯基。
环烷基优选为C3-C10-环烷基，特别是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，环烷基应是未取代的或被一个或多个、特别是1、2或3个取代基取代。
杂环烷基与环烷基基本相同，区别在于至少一个环内碳原子被选自N、O或S的杂原子置换。杂原子可以是N。
环烯基和杂环烯基分别与环烷基和杂环烷基相同，区别在于环中具有至少一个双键，即不饱和度至少为1。
例如，烷基或环烷基的取代基可选自一个或多个，特别是最多3个主要从下述基团中选择的取代基：卤素特别是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。三氟甲基为特别优选。
在与取代的烷基相对应的部分中，特别优选羟基-低级烷基，特别是2-羟基乙基，和/或卤代低级烷基，特别是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
芳基为芳族基团而且可以是杂环或碳环的。芳基优选为碳环。芳基优选具有不超过16个碳原子的环体系，而且优选为单、双或三环结构，并且可以全取代或部分取代。取代的碳环芳基通常是由1-5、优选1或2个取代基取代的芳基。优选地，芳基选自苯基、萘基、茚基、薁基(azulenyl)和蒽基，并且在各种情况下优选是未取代的或被例如下述基团取代：低级烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，卤素(特别是氟、氯、溴或碘)，取代的低级烷基，例如卤代低级烷基(特别是三氟甲基)、羟基、低级烷氧基(特别是甲氧基)、取代的低级烷氧基，例如卤代低级烷氧基(特别是2，2，2-三氟乙氧基)或氨基-低级烷氧基(特别是2-氨基-乙氧基)、低级烷酰基、氨基甲酰基，N-单或N，N-二低级烷基取代的氨基甲酰基，其中低级烷基取代基可以是未取代的或进一步取代的，例如低级烷基(特别是甲基或乙基)氨基甲酰基或N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基(特别是N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基)、胺磺酰基-取代的芳基，特别是相应的取代的或未取代的苯基、氨基单或二低级烷基取代的氨基，其中低级烷基取代基可以是未取代的或进一步被上述关于烷基、硝基、氰基、巯基、低级烷硫基、卤代低级烷硫基、杂环基、杂芳基、杂环烷基或杂芳基烷基列举的取代基所取代。芳基碳环(尤其)包含3、4、5、6或7个环碳原子。
杂环基(或杂环状基团)优选为不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团，并且在本发明的更广范围内优选是具有3-24、更优选4-16个环原子的单环、双环或三环。杂环特别为包含1-3个选自N、O和S杂原子的5-7元芳环。
杂芳基-低级-亚烷基和杂环状-低级-亚烷基为式het-C1-C4-亚烷基的取代基，其中het为杂芳基或杂环状基团。
其中包含杂原子的芳基是杂环状的。杂环状基团特别选自下述基团：环氧乙烷基、三氟甲基二氮杂丙固基(azirinyl)、1，2-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻嗯基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃基(pyranyol)、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋吖基(furazanyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基和苯并二氢吡喃基，这些基团各自应是未取代的或被一个或两个基团取代。杂环尤其为咪唑、吡咯、唑、异唑、吡啶。
杂环上的重要取代基选自卤素，例如氟或氯；单或二低级烷基取代的氨基，其中的烷基是未取代的或者被卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、C3-C7环烷基、低级烷基如甲基或乙基取代；卤代低级烷基例如三氟甲基；低级烷氧基例如甲氧基或乙氧基；卤代低级烷氧基例如三氟甲氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基；低级烷硫基，例如甲基巯基，卤代低级烷硫基，例如三氟甲硫基，杂芳基，杂芳基-低级-亚烷基，杂环基或杂环-低级-亚烷基。
卤素优为氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，特别优选氟。
烃基可以具有例如最多20个碳原子，优选最多12个碳原子。烃基可以是脂族的，例如烷基、链烯基或炔基；他们可以是脂环族的，例如环烷基；可以是芳族的，例如苯基。烃基可包含选自脂族、脂环族和芳族部分的两种或多种部分组合，例如至少一个烷基和芳基的组合。脂族部分经常包含1、2、3、4、5、6或7个碳原子，例如1-4个碳原子。环状部分经常由一个5或6元环或两个稠合在一起的5或6元环组成。在某些情况下，烃基可任选被一个或多个链内杂原子如-O-间断，由此形成例如醚键。
正如本文所用，术语巯基定义为通式结构为-S-Re的部分，其中Re为H、烷基、芳基、环烃基或如本文所述的杂环基。
正如本文所用，术语胍基定义为通式结构为-C(NH)NH2的部分及其衍生物，特别是，其中的氢被烷基如甲基或乙基置换。
优选地，A1和A2彼此独立地选自H、NRaRb、ORc、SRc或低级烷基。在本发明的其它优选实施方案中，A1和A2独立地选自H和NRaRb。实例为NH2和NHRa以及其中Ra和Rb都不是H的NRaRb，例如Ra和Rb两者都是低级烷基。
更优选地，A1和A2中至少一个为NRaRb，例如为NH2，其中Ra不是H(例如为烷基)的NHRa，或其中Ra和Rb都不是H的NRaRb，例如其中Ra和Rb两者都是烷基。在一个类别的化合物中，A1和A2中一个为H，另一个不是H；在子类中，A1不是H而A2为H。最优选地，A1和A2中一个为NH2，A1和A2中的另一个为H。
在一类化合物中，X1和X2中至少一个是N。优选X1和X2中每一个都是N。
在许多情况下，m+n＝2或3。最优选m+n＝3。
S优选为1。
Y最优选为C。
在优选的化合物基团中，V2为直键，W2为H。
V1优选为酰胺连接基。包括在内的是其中酰胺为N-取代，特别是用C1-C6烃基，例如烷基如甲基取代的化合物。
在存在多个W1基团的情况下，他们可以相同或不同。在化合物的一个类别中，每个W1都是取代的芳基；其中可存在1、2、3、4或5个取代基，例如1或2个，经常仅一个取代基。在化合物的另一类别中，每个W1是未取代的芳基。所述芳基常常包含6个成环原子并且尤其可以是苯基。
关于W1的取代基，可以提及的是式-J-Rf基团，其中J选自O、NRa、S、烃基(例如低级烷基)或共价键；Rf选自卤素、H、NRaRb、ORc、SRc，其中Ra、Rb和Rc如前所述并且彼此独立。示例性取代基包括低级烷基和低级烷氧基，两种情况下都任选被卤素、特别是F单取代或多取代。包括在内的是其中W1为3-取代苯基的化合物。
在实施方案中，存在着至少一种被至少一个含卤素基团，特别是含氟基团取代的W1基团，所述基团一般为氟代烷氧基基团，优选氟代低级烷氧基基团，例如氟代甲氧基或氟代乙氧基，例如二氟甲氧基或四氟乙氧基基团。
在化合物的特是类别中，V1是酰胺连接基，V2为直键，W1为取代的苯基且W2为H。在化合物的另一特殊类别中，V1为酰胺连接基，V2为直键，W1为未取代的苯基且W2为H。
在V1包含超过一个连接基的情况下，优选的是其中一个连接基是烷基。
Ar适合为未取代的芳基，即除连接的任何V1-W1部分之外的未取代芳基。
Ar可以是杂环结构；所述杂环可以是芳族杂环。所述杂环可以是单环，例如具有5或6个环成员，或可以稠合杂环，例如具有两个选自5和6元环的稠合在一起的环。示例性杂环为咪唑、吡咯、唑、异唑和吡啶。
或者，Ar为碳环基团，其可以是单环或稠合的，例如，可以是5或6元单环或具有两个选自5和6元环的稠合环的双环结构。Ar可以是芳族的。优选的Ar部分为苯基。
在Ar被取代的情况下，即在除V1-W1基团之外Ar具有一个或多个取代基的情况下，其它的取代基可选自卤素；OH；烃基(例如，烷基例如低级烷基，链烯基例如低级链烯基，芳基或环烷基)或烃氧基(例如烷氧基例如低级烷氧基，或芳氧基)，所述烃基部分任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素和羟基(如例如，在CF3情况下)；巯基；胍；NH2；NHRd；N(Rd)2，其中Rd为氢、羟基或烷基，例如C1-C4烷基。示例性取代基为氟。除V1-W1基团之外，可以存在例如0、1或2个取代基。一般不存在其它取代基。
通常，s至少为1，例如为0、1或2。最优选地，s为1。一般，Ar在3-位被V1-W1基团取代。因此，Ar优选为取代的-典型地由单一V1-W1部分3-取代，而且优选形成取代的氨基，更优选酰胺基，尤其是芳基酰胺基。正如以上所述，酰胺基可以是N-取代的。示例性取代基为苯甲酰胺基。换言之，优选的是V1优选为酰胺基且W1为苯基，正如以上所述，W1苯基可以是取代的或未取代的。因而，优选的Ar-(V1-W1)s部分为3-(苯甲酰胺基)苯基，其中的苯甲酰胺基部分可以如前所述在苯环（W1)上发生取代。因此，包括其中Ar-V1-W1为在苯甲酰胺基部分的苯环被低级烷基或低级烷氧基取代的3-(苯甲酰胺基)苯基基团的化合物，其中所述烷基或所述烷氧基的烷基部分任选被至少一个卤素如F取代，这种被F取代在一种实施方案中是优选的。
一种特别优选类别的Ar-V1-W1基团包含3-(苯甲酰胺基)苯基基团，其苯甲酰胺基部分的苯环被氟化部分取代，特别是其苯甲酰胺基部分被氟代烷氧基取代的3-(苯甲酰胺基)苯基基团。特别优选的Ar-V1-W1基团包含苯基-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺基团。
任何以复数形式表述的化合物、盐等，总是理解为包括一种化合物、一种盐等。
在本说明书的权利要求和描述部分，词语“包含”和“含有”以及这些词语的不同变体，例如现在进行时和第三人称单数形式的“包含”都意味着“包括但不限于”，而且不存在排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤的意图。
在本发明的优选实施方案中，R1和R2各自为氢(在存在的情况下)，因而给出优选通式II：
Figure S2006800166458D00101
其中所有原子和基团均与此前关于式I所述相同。
下面给出了由式I和II衍生的进一步优选的结构式，在式III、IV、V、VI、VII和VIII中，所有原子和基团如前所述，包括其中的参考(如果适用的话)。
Figure S2006800166458D00102
Figure S2006800166458D00111
在式(VII)化合物中，A1和A2常常选自H和NRaRb，在子类中，一个(常常是A1)为NRaRb，另一个是H；Ra和Rb经常各自为H或低级烷基，例如两者都为H。在本发明化合物中，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)那些，Ar-(V1-W1)s期望地为Ph-(V1-W1)s。化合物的一个优选类别具有式(VIII)结构。
Figure S2006800166458D00112
在式(VIII)中，Ra和Rb适宜地都为H，但是某些情况下一个或两者例如为低级烷基。A2适宜地为H或NRaRb，其中Ra和Rb适宜地都为H；通常，A2为H。
如前所述，s优选为1，包括在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物情况下。
优选的本发明化合物，包括(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物，具有结构(IX)的Ar-(V1-W1)s基团：
Figure S2006800166458D00121
包括在内的是其中结构(IX)包含一个或多个其它的如前文关于Ar部分取代基所述的取代基，例如1或2个选自卤素(例如，F)、低级烷基、低级烷氧基、氨基或羟基的取代基。
示例性的W1基团，包括在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物情况下，以及所有具有式(IX)Ar-(V1-W1)s基团的所有化合物，为式(X)：
Figure S2006800166458D00122
其中J选自O、NRa、S、烃基(例如，低级烷基)、卤代烃基(例如，由F单取代或多取代的低级烷基)或共价键；
Rf选自卤素、H、NRaRb、ORc、SRc，
其中Ra、Rb和Rc如前所述并且彼此独立；而且
t为0、1、2、3或4。
在特别优选实施方案中，本发明涉及式(X)化合物，或其可药用盐、酯、前药或N-氧化物：
Figure S2006800166458D00123
其中的符号具有前文描述的意义，例如，A1和A2可与关于式(VII)所述相同。
优选的是，所述化合物包含在间位与苯环连接的V1-Ph-(J-Rf)t部分。
s优选为1。
本发明的一个方面涉及N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺，其中的苯甲酰胺部分可任选在其苯环上单取代或多取代，例如如前所述被J-Rf基团取代。
盐优选为本发明活性化合物的可药用的酸加成盐，包括式I的那些。这样的盐通过，例如，作为酸加成盐的具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸形成，尤其是可药用盐。合适的无机酸为，例如，氢卤酸如盐酸；硫酸；或磷酸。合适的有机酸为，例如，羧酸，膦酸，磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟基乙酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡庚糖酸(glucosemonocarboxylic acid)、富马酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺、N-乙酰基半胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、1，5-萘二磺酸、2-萘磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
对于分离或纯化，还可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。只有可药用的盐或游离化合物(任选地以药物组合物的形式)可在治疗上使用，因此它们是优选的。
考虑到游离形式与其盐形式(还包括那些可以用作中间体的盐，例如在新化合物的纯化或它们的鉴定中用作中间体的盐)的新化合物之间的密切关系，当适当和合适时，上下文中任何提及的游离化合物也应理解为包括相应的盐。
已经发现，本发明化合物(I)能够抑制、控控和/或调节信号传导中包含的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶以及激酶样蛋白质，而且包含所述化合物的组合物用于治疗酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶以及激酶样依赖性疾病，例如在哺乳动物中的血管新生、癌症、肿瘤生长、动脉硬化、老年黄斑病变、糖尿病视网膜病、炎性疾病、神经外伤性疾病、慢性神经退行性病变、疼痛、偏头痛或心肌肥大等。
具体地，本发明化合物(I)抑制PDGF-R、Kdr、c-Src、Her-1、Her-2、c-Kit、c-Abl、Ins-r、Tek、Flt-1、Flt-3、Flt-4、c-Abi和FGFR-1，在10微摩尔下达到＞70％的抑制。更具体地，所述化合物抑制RAF族激酶，包括突变RAF族激酶成员，具有的IC50值在50-1000nM范围内。
所述患者为患有以通过MAP激酶通路的过量信号转导为特征的疾病的哺乳动物，一般为人。这可以采用例如蛋白质印迹分析或免疫组织化学等方法通过针对通路成员的激活状特定抗体来测定。这样的方法是本领域技术人员已知的。
一般而言，以通过MAP激酶信号通路的过量信号转导为特征的疾病是增殖性疾病，特别是以RAF激酶活性增加为特征的癌症，例如其中过量表达野生型B-或C-RAF激酶或表达激活的突变型RAF激酶例如突变型B-RAF激酶的癌症。其中已经检测到突变的RAF激酶的癌症包括黑素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、腺癌、肉瘤、乳腺癌和肝癌。突变的B-RAF激酶尤其普遍存在于许多黑素瘤中。
根据本发明，可以由患者获取患病组织的样品，例如作为活组织检查或切除术的结果，并对样品进行检验以确定该组织是否产生突变型RAF激酶、例如突变型B-RAF激酶或者过量表达野生型RAF激酶、例如野生型B-或C-RAF激酶。如果该检验显示在患病组织中产生突变型RAF激酶或过量产生RAF激酶，则通过向患者施用抑制RAF-有效量的本文所述的RAF抑制剂化合物对患者进行治疗。
但是，如果级联中的另一个激酶是通路中过量信号转导的原因，则也可能用抑制RAF激酶的化合物下调MAP激酶信号通路。因此，本发明还涉及以MAP激酶信号通路的过量信号转导为特征的疾病的治疗，所述的过量信号转导归因于RAF激酶的激活突变或过量表达以外的原因。
组织样品是通过本领域众所周知的方法进行检验的。例如，通过等位基因特异性PCR、DHPLC、质谱法检测B-RAF突变，通过免疫组织化学、免疫荧光法或蛋白质印迹分析检测野生型B-或C-RAF的过量表达。检测B-RAF突变的一种特别有用的方法是实施例D1中所述的基于聚合酶链反应的方法。类似的方法被用于确定级联中的其它激酶是否突变或过量表达。
本发明的一个特别重要的方面涉及治疗黑素瘤的方法，其包括(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检验以确定黑素瘤组织是否表达突变型RAF激酶或过量表达野生型RAF激酶和(b)如果发现黑素瘤组织过量表达野生型RAF激酶或表达激活的突变型B-RAF激酶，用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治疗患者。
该实施方案的一个重要方面涉及治疗黑素瘤的方法，其包括(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检验以确定黑素瘤组织是否过量表达B-RAF激酶或C-RAF激酶活性和(b)如果发现黑素瘤组织过量表达B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治疗患者。
该实施方案的另一个重要方面涉及治疗黑素瘤的方法，其包括(a)对来自患者的黑素瘤组织进行检验以确定黑素瘤组织是否表达突变型B-RAF激酶和(b)如果发现黑素瘤组织表达突变型B-RAF激酶，用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治疗患者。
一般而言，B-RAF激酶突变是所引用的Davies等的文章中所述的那些突变中的一种。这些突变总结于表1中。
表1
    B-RAF突变     蛋白质表化
    G1388A     G463E
    G1388T     G463V
    G1394C     G465A
    G1394A     G465E
    G1394T     G465V
    G1403C     G468A
    G1403A     G468E
    G1753A     E585K
    T1782G     F594L
    G1783C     G595R
    C1786G     L596V
    T1787G     L596R
    T1796A     V599E
    TG1796-97AT     V599D
因此，本发明特别涉及治疗以激活的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的方法，其包括在来自患者的组织样品中检测B-RAF激酶基因或蛋白质的突变和用有效的抑制B-RAF激酶的化合物、尤其是本文所述的化合物治疗患者。
因此，本发明还涉及一种用于治疗黑素瘤的化合物(I)。更特别地，本发明涉及用于治疗以激活的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的化合物(I)。
此外，本发明提供了化合物(I)制造用于治疗黑素瘤的药物的用途。更具体地，本发明提供了化合物(I)制造用于治疗以激活的突变型B-RAF激酶为特征的疾病的药物的用途。
本发明的一个重要方面包括那些其中突变型B-RAF激酶表现出表1中所述的突变、尤其是V599E突变的例子。
本发明的一个特别重要的方面包括那些其中疾病为黑素瘤和突变型B-RAF激酶表现出表1中所述的突变、尤其是V599E突变的例子。
因此，本发明包括治疗以突变型B-RAF激酶为特征的疾病的方法，其包括在来自患者的组织样品中检测选自G1388A、G1388T、G1394C、G1394A、G1394T、G1403C、G1403A、G1753A、T1782G、G1783C、C1786G、T1787G、T1796A和TG1796-97AT的B-RAF激酶基因的突变或RAF激酶蛋白的相应的突变，和用本文所述的有效的抑制B-RAF激酶的化合物治疗患者。
本发明还涉及抑制RAF激酶的方法，其包括使RAF激酶与式(I)化合物接触。优选地，RAF激酶是B-或C-RAF激酶，或突变型RAF激酶，尤其是突变型B-RAF激酶，特别是V599E突变体。RAF激酶可以被分离或处于细胞环境中。
式I化合物具有如上所述的有价值的药理学性质。
本发明的化合物可以单独施用或与其它抗癌药组合施用，例如抑制肿瘤血管生成的化合物，例如蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂等；细胞毒性药物，例如抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物抗代谢物；抗有丝***药如微管稳定药和抗有丝***生物碱；铂配位复合物；抗肿瘤抗生素；烷化剂，例如氮芥和亚硝基脲；内分泌物，例如肾上腺类皮质激素类、雄激素类、抗雄激素类、***类、抗***类、芳香酶抑制剂、***释放激素激动剂和促生长素抑制素类似物，以及靶向于被过量表达和/或在其它方面与肿瘤细胞中被上调的特定代谢通路有关的酶或受体的化合物，例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，例如丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂，例如Abelson蛋白酪氨酸激酶和各种生长因子、它们的受体和其激酶抑制剂，例如表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、***受体抑制剂和血小板源生长因子受体激酶抑制剂等；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-1或-2抑制剂，和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
本发明的化合物还可以与放射疗法、免疫疗法、手术治疗或其组合一起施用。用于在肿瘤减轻或甚至化学预防治疗后维持患者状态的治疗(例如在危险中的患者的情况)也是可能的。
本发明的化合物不仅用于(预防性地和优选治疗性地)治疗人，而且用于治疗其它温血动物，例如商业上有用的温血动物，例如啮齿类动物，如小鼠、兔或大鼠，或豚鼠。
一般而言，本发明还涉及式I化合物在抑制RAF激酶活性中的用途。
本发明的化合物优选作为活性成分在药物组合物中被施用。优选的是这样的药物组合物，其适合施用于患有以MAP激酶信号通路异常为特征的疾病、尤其是肿瘤疾病、最特别是黑素瘤的温血动物，尤其是人或商业上有用的哺乳动物，其包含抑制RAF激酶、特别是突变型RAF激酶有效量的式I化合物或其可药用的盐(当存在成盐基团时)以及至少一种可药用的载体。
还优选这样的药物组合物，其用于在需要这类治疗、尤其是患有所述疾病的温血动物、尤其是人或商业上有用的哺乳动物中预防性地或尤其是治疗性地***疾病或其它增殖性疾病，其包含预防或尤其是治疗所述疾病有效量的新的式I化合物或其可药用的盐作为活性成分。
药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，单剂量形式的剂型优选包含约20％至约90％的活性成分，非单剂量形式的剂型优选包含约5％至约20％的活性成分。单位剂量形式有例如糖衣丸、片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊剂。其它剂型有例如软膏剂、乳膏剂、糊剂、泡沫剂(foam)、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散体等。例子有包含约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊剂。
本发明的药物组合物以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备。
优选使用活性成分的溶液，另外还可使用混悬液或分散体，尤其是等张的水溶液、分散体或混悬液，例如在仅含有活性物质或含有活性物质与载体例如甘露醇的冻干组合物的情况下，这些剂型可以在使用前制备。药物组合物可以被灭菌和/或包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并以本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解或冻干方法制备。所述的溶液或混悬液可以包含增粘物质例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶或增溶剂例如Tween 80[聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯；ICIAmericas，Inc，USA的商标名]。
在油中的混悬液包含常规用于注射目的的植物油、合成油或半合成油作为油性组分。可提及的如尤其是液体脂肪酸酯，其包含具有8至22个、尤其是12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，任选地加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，为单-或多-元醇，例如单-、二-或三-元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但是尤其是乙二醇和甘油。因此，可以提及的脂肪酸酯的例子有：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，来自Gattefossé，巴黎)、“Labrafil M1944 CS”(通过杏仁油醇解制备的不饱和的聚乙二醇化的甘油酯，由甘油酯和聚乙二醇酯组成；Gattefossé，法国)、“Labrasol”(通过TCM醇解制备的饱和的聚乙二醇化的甘油酯，由甘油酯和聚乙二醇酯组成；Gattefossé，法国)和/或“Miglyol812”(具有C8至C12链长的饱和脂肪酸的甘油三酯，来自Hüls AG，德国)，但是尤其是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和更尤其是花生油。
注射组合物的制备在无菌条件下以常规方法进行，将其引入到例如安瓿或小瓶中和容器的密封也是在无菌条件下以常规方法进行的。
用于口服施用的药物组合物可以例如通过以下方法获得：将活性成分与一种或多种固体载体混合，将得到的混合物制粒，如果合适，将混合物或颗粒加工(如果需要，酌情加入另外的赋形剂)成片剂或糖衣丸的芯。
合适的载体尤其是填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纤维素制品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂，例如淀粉如玉米、小麦、米或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，崩解剂，例如以上提到的淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐，例如藻酸钠。另外的赋形剂尤其是流动性调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇或其衍生物。
糖衣丸芯可以具有合适的包衣，任选肠溶衣，尤其是使用浓糖溶液，所述浓糖溶液可以含有***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或使用在合适有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者对于肠溶衣的制备，使用合适的纤维素制品的溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入着色剂或色素，例如为了鉴别目的或为了显示活性成分的不同剂量。
用于口服施用的药物组合物还有硬明胶胶囊和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇组成的软密封胶囊。硬明胶胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，例如混合有填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选地稳定剂的颗粒形式的活性成分。在软胶囊中，活性成分优选溶解或混悬在合适的液体赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，同样可以加入稳定剂和清洁剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类的清洁剂。
合适的可直肠施用的药物组合物有例如栓剂，其由活性成分与栓剂基质的混合物组成。合适的栓剂基质有例如天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
对于胃肠外施用，尤其适合的是水溶性形式、例如水溶性盐形式的活性成分的水性溶液，或水性注射混悬液，其包含增粘物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，以及如果需要，还含有稳定剂。任选地与赋形剂一起的活性成分也可以是冻干物的形式，其可以在胃肠外施用前通过加入合适的溶剂被制成溶液。
用于例如胃肠外施用的溶液也可以以输液形式被使用。
优选的防腐剂有例如抗氧化剂如抗坏血酸或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。
本发明尤其涉及一种治疗病理状态之一的程序或方法，所述病理状态以MAP激酶信号通路异常为特征，尤其是对抑制RAF激酶有响应的疾病，尤其是相应的肿瘤疾病。式I化合物可以以其本身或以药物组合物的形式被预防性地或治疗性地施用于需要这类治疗的温血动物例如人，优选用量为对抗所述疾病的有效量，所述化合物尤其是以药物组合物的形式被应用。在体重约70kg的情况下，本发明化合物所施用的日剂量为约0.1g至约5g，优选约0.5g至约2g。
在每种特定情况下所用的优选的剂量、组合物和药物制剂(药物)的制备如上所述。
本发明的化合物是利用本领域普通技术人员已知的方法根据如下所述的示例性反应方案制备的。
示例性反应方案I
因此，本发明中还包含下式中间体，
Figure S2006800166458D00221
其中
Q为式V1-W1基团或包含能够转化为V1-W1基团的任选受到保护的官能团的部分，如例如在胺保护的情况下，在脱保护后可以转化为与V1部分键结的酰胺连接基；
v为1-9，例如2或3；
其它所有符号均如前文所述。
下面将参照N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]-3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯甲酰胺的具体制备描述制备方法。
4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶：
向4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶1(39mmol)于DMF(50mL)的溶液中分次加入N-碘代琥珀酰胺(8.8g)。在于20℃隔夜搅拌后，加入EtOAc(500ml)并且用水(150ml)洗涤该溶液三次。有机层通过短硅柱过滤并且在真空下浓缩。收率：86％(9.3g)；MS：279
1.可由Toronto Research Chemicals获得。
7-丁-3-烯基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶：
Figure S2006800166458D00231
向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶(32.2mmol)于DMF(50ml)的溶液中依次加入碳酸钾(39mmol)和4-溴-1-丁烯(39mmol)，在于20℃隔夜搅拌后，加入EtOAc(500ml)并且用水(150ml)洗涤该溶液三次。有机层通过短硅柱过滤并且在真空下浓缩。收率：80％(8.5 g)；MS：333
N-(3-苯基硼酸)-苯甲酰胺：
Figure S2006800166458D00232
在0℃下，将苯甲酰氯(14mmol)加入到其中包含溶于DME(50mL)的3-氨基苯基硼酸(9mmol)、碳酸钠(21mmol)的密封管中。在加热到20℃达0.3小时后，加水(50ml)并且再连续搅拌0.3小时。将获得的溶液立即用于下一步骤。
N-[3-(7-丁-3-烯基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺：
Figure S2006800166458D00241
向上述硼酸溶液中加入7-丁-3-烯基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶(7.2mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(0.85mmol)。将溶液用氮气冲洗、密封并且在80℃下加热2小时。在冷却溶液用DCM(100ml)萃取三次后，用硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。通过硅胶纯化后获得产物。收率：41％(1.2g)；MS：403
N-[3-(4-氨基-7-丁-3-烯基-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺：
在其中包含氢氧化铵(33％，20mL)和二烷(20mL)的密封管中加入N-[3-(7-丁-3-烯基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺(3mmol)。该管在120℃下加热16小时，然后在真空下浓缩。剩余物溶于DCM(2×80ml)，通过Mg2SO4过滤并且在真空下浓缩。收率：78％(0.9g)；MS：383。
N-[3-(4-氨基-6-溴-7-丁-3-烯基-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺：
Figure S2006800166458D00251
向N-[3-(4-氨基-7-丁-3-烯基-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-5-基)-苯基]-苯甲酰胺(2.3mmol)于DMF(10mL)的溶液中分次加入NBS(2.3mmol)。在搅拌10分钟后，加入EtOAc(150ml)。将该溶液用水(30ml)洗涤两次，用MgSO4干燥并且在真空下浓缩。收率：90％(1g)；MS：462。
N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺：
Figure S2006800166458D00252
在0℃下，向其中包含9-BBN溶液(0.5M，25ml)的密封管中加入N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺(2.16mmol)。在加热到20℃并且搅拌5小时后，依次滴加NaOH(3M，10ml)和PdCl2dppf(340mg)。该管用N2冲洗、密封并且加热到80℃达15小时。在冷却溶液在真空下浓缩后，通过硅胶纯化获得产物。收率：33％(280mg)；MS：3839-(3-氨基-苯基)-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-1-基胺：
Figure S2006800166458D00253
在其中包含10M NaOH(8mL)和MeOH(8mL)的密封管中加入N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺(0.75mmol)，在于80℃下加热6小时后，将溶液冷却到20℃并且在真空下浓缩。通过过滤和空气干燥获得白色沉淀物。收率：80％(166mg)；MS：279N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]-3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)苯甲酰胺：
Figure S2006800166458D00261
向9-(3-氨基苯基)-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-1-基胺(0.6mmol)于吡啶(5mL)和DCM(2mL)的溶液中加入3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰氯2(0.6mmol)。10分钟后，在真空下浓缩溶液。在通过硅胶纯化后获得产物。收率：53％(160mg)；MS：499。
利用对所述方法的明显改进，涉及3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酸和亚硫酰氯的合成也是可行的。

Claims (63)

1.式(I)化合物或其可药用盐、酯、前药或N-氧化物：
其中
A1和A2彼此独立地选自H、NRaRb、ORc、SRc或烷基，例如低级烷基或芳基；
其中Ra和Rb彼此独立地选自氢；OH；烃基和烃氧基，所述烃基部分任选被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素和羟基；巯基；胍；NH2；
NHRd；N(Rd)2；
其中Rd为羟基或烷基；
其中Rc选自氢和烃基，所述烃基任选被一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代；
X1和X2彼此独立地选自N或CRc；
m、n和s彼此独立地选自0、1、2、3、4、5；且
p为0或1，因而p+s≥1；
Y选自O、S、N或C，且其中的Y为O或S，p＝0；
V1和V2彼此独立地为连接基，所述连接基为包含低级烷基、胺、醚、酰胺、酯、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺或直键的一种或多种的基团；
W1和W2彼此独立地选自H、烷基、或取代或未取代的环状基团；
Ar为选自下述基团的取代或未取代的芳基：苯基、萘基、环氧乙烷基、三氟甲基二氮杂丙固基、1，2-氧硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻嗯基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、枯烯基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮杂萘基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋吖基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基和苯并二氢吡喃基；
R1和R2，如果存在的话，各自独立地选自氢、低级烷基、卤素和羟基，其中，当n或m≤1，每个R1和R2可相同或不同。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A1和A2各自相同或不同并且为NRaRb基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A1和A2中至少一个为NRaRb。
4.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中A1和A2中的一个为NH2，A1和A2中的另一个为H。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中X1和X2为N。
6.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中m+n＝2或3。
7.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中m+n＝3。
8.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Y为C。
9.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中V2为直键。
10.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中W2为H。
11.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中s至少为1。
12.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Ar为苯基。
13.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中W1为取代的苯基。
14.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中W1具有式X的结构
Figure S2006800166458C00031
其中J选自O、NRa、S、烃基、卤代烃基或共价键；
Rf选自卤素、H、NRaRb、ORc、SRc，
其中Ra、Rb和Rc如权利要求1所定义并且彼此独立；且
t为0、1、2、3或4。
15.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中s为1。
16.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中V1为酰胺连接基。
17.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Ar-V1-W1为苯甲酰胺基-苯基基团。
18.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Ar-V1-W1为3-(苯甲酰胺基)苯基基团。
19.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中W1包含至少一个含卤素基团。
20.如权利要求18或19所述的化合物，其中W1包含至少一个氟代烷氧基基团。
21.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中W1包含至少一个氟代低级烷氧基基团。
22.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Ar-V1-W1为苯甲酰胺基部分的苯环存在低级烷基或低级烷氧基取代的3-(苯甲酰胺基)苯基基团，其中所述烷基或所述烷氧基的烷基部分任选被至少一个卤素取代。
23.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Ar-V1-W1为苯甲酰胺基部分的苯环存在氟代烷氧基取代的3-(苯甲酰胺基)苯基基团。
24.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Ar-V1-W1为苯基-3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲酰胺基团。
25.如前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中R1和R2各自为氢。
26.N-[3-(1-氨基-5，6，7，8-四氢-2，4，4b-三氮杂芴-9-基)-苯基]苯甲酰胺，其中的苯甲酰胺部分任选在苯环被权利要求14所定义的J-Rf基团单取代或多取代。
27.如前述权利要求中任意一项所述的用作药物的化合物。
28.权利要求27所述的用于治疗酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶或激酶样依赖性疾病的化合物。
29.如前述权利要求中任意一项所述的用于治疗黑素瘤、血管新生、癌症、肿瘤生长、动脉硬化、老年黄斑病变、糖尿病视网膜病、炎性疾病、神经外伤性疾病、慢性神经退行性病变、疼痛、偏头痛或心肌肥大的化合物。
30.如前述权利要求中任意一项所述的用于治疗以激活突变B-RAF激酶为特征疾病的化合物。
31.如前述权利要求中任意一项所述的化合物用于制造用于治疗酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶或激酶样依赖性疾病的药物的用途。
32.如权利要求1-26中任意一项所述化合物用于制造治疗血管新生、癌症、肿瘤生长、动脉硬化、老年黄斑病变、糖尿病视网膜病、炎性疾病、神经外伤性疾病、慢性神经退行性病变、疼痛、偏头痛或心肌肥大的药物的用途。
33.如权利要求1-26中任意一项所述化合物用于制造治疗黑素瘤的药物的用途。
34.如权利要求1-26中任意一项所述化合物用于制造以激活突变B-RAF激酶为特征的疾病的药物的用途。
35.如权利要求31-34中任意一项所述的用途，其中所述化合物在单治疗中施用，即不与另外药物组合。
36.如权利要求31-34中任意一项所述的用途，其中所述化合物与至少一种另外的抗癌剂组合施用。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述其它至少一种抗癌剂选自蛋白酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、细胞毒性药物、抗有丝***药、铂配位复合物、抗肿瘤抗生素、烷化剂、内分泌物、雄激素类、抗雄激素类、***类、抗***类、芳香酶抑制剂、***释放激素激动剂和促生长素抑制素类似物，以及靶向于被过量表达和/或在其它方面与肿瘤细胞中被上调的特定代谢通路有关的酶或受体的化合物、蛋白激酶抑制剂、苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、***受体抑制剂、血小板源生长因子受体激酶抑制剂等、甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、环加氧酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
38.包含如权利要求1-26中任意一项所述化合物的药物组合物。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其包含大约1％至大约95％的如权利要求1-26中任意一项所述的化合物。
40.如权利要求38或39所述的药物组合物，其包含大约20％至大约90％的如权利要求1-26中任意一项所述的化合物。
41.如权利要求38或39所述的药物组合物，其包含大约5％至大约20％的如权利要求1-26中任意一项所述的化合物。
42.通过注射施用的如权利要求38-41中任意一项所述的药物组合物。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其包含如权利要求1-26中任意一项所述化合物的溶液、混悬液或分散体。
44.如权利要求42或43所述的药物组合物，其另外包含载体。
45.如权利要求44所述的药物组合物，其中所述载体包含甘露醇。
46.如权利要求43、44或45所述的药物组合物，其包含在油中的混悬液。
47.用于口服施用的如权利要求38-41中任意一项所述的药物组合物。
48.如权利要求47所述的药物组合物，其另外包含固体载体。
49.如权利要求47所述的药物组合物，其另外包含白明胶和增塑剂。
50.用于直肠施用的如权利要求38-41中任意一项所述的药物组合物。
51.如权利要求50所述的药物组合物，其另外包含栓剂基质。
52.如权利要求38-51中任意一项所述的药物组合物，其中进一步包含一种或多种附加活性剂，例如另一种如权利要求37所定义的抗癌剂。
53.制备下式化合物的方法，
其中
R＝取代基，
该方法包含下述反应方案：
54.如权利要求53所述的方法，其中R＝3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)。
55.通过权利要求51或52所定义方法获得的下式化合物，
Figure S2006800166458C00072
其中
R＝取代基。
56.如前文所定义且涉及伴随实施例的化合物。
57.如前文所定义且涉及伴随实施例的化合物的用途。
58.如前文所定义且涉及伴随实施例的药物组合物。
59.制备如前文所定义且涉及伴随实施例的化合物的方法。
60.在个体中治疗酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶或激酶样依赖性疾病的方法，其中包括给个体施用治疗有效量的如权利要求1-26中任意一项所述的化合物。
61.在个体中治疗选自下述疾病的方法：黑素瘤、血管新生、癌症、肿瘤生长、动脉硬化、老年黄斑病变、糖尿病视网膜病、炎性疾病、神经外伤性疾病、慢性神经退行性病变、疼痛、偏头痛或心肌肥大，其包括给个体施用治疗有效量的如权利要求1-26中任意一项所述的化合物。
62.在个体中治疗以激活突变B-RAF激酶为特征的疾病的方法，其包括给个体施用治疗有效量的如权利要求1-26中任意一项所述的化合物。
63.下式的中间体
Figure S2006800166458C00081
其中
Q为式V1-W1基团或包含能够转化为V1-W1基团的任选受到保护的官能团的部分，如例如在保护胺情况下，在脱保护后可以转化为与V1部分键结的酰胺连接基；
v为1-9，例如2或3；且
其它所有符号均如权利要求1所定义。
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