CN111356695A - 新的三环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂的某些新型三环化合物、其合成及其在治疗疾病中的用途。更具体地，本发明涉及可用作BET抑制剂的稠合杂环衍生物、制备此类化合物的方法以及治疗抑制一个或多个BET溴结构域提供了益处的疾病和病症的方法。
Description
发明领域
本发明涉及如式(1)所示的作为溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂的某些新型三环化合物(式(1))，其合成及其在治疗疾病中的用途。更具体地，本发明涉及可用作BET抑制剂的稠合杂环衍生物，制备此类化合物的方法以及治疗抑制一个或多个BET溴结构域提供了益处的疾病和病症的方法。
发明背景
表观遗传学用于描述细胞乃至有机体跨代的遗传基因调控或转录沉默，其过程是通过染色质可及性的动态和可逆变化以及组蛋白尾巴的翻译后修饰(PTM)介导的。几种生理过程可能有助于表观遗传调控，包括DNA甲基化、非编码RNA介导的骨架和复合物形成以及组蛋白修饰。组蛋白修饰是与组蛋白的翻译后共价修饰有关的过程，该过程显著影响相关DNA转录的能力。赖氨酸乙酰化是一种与细胞信号转导和疾病生物学广泛相关的翻译后修饰。调节组蛋白中赖氨酸乙酰化的酶称为“书写者”或组蛋白乙酰转移酶(HATs)，调节组蛋白中赖氨酸脱乙酰基的酶称为“橡皮擦”或组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)。溴域(溴domainsBRDs)是表观遗传标记的“阅读器”，可以特异性识别组蛋白尾巴上的ε-N-乙酰赖氨酸(Kac)残基。
1992年首次描述的BRDs包含约110个氨基酸。基于结构/序列相似性，存在跨越八个家族的来自人类的46种已知的含溴结构域蛋白。其中，溴结构域和末端外结构域(BET)识别组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基。包含四个成员的BRD2、BRD3、BRD4和BRDT的BET家族共享表现出高度序列保守性的两个N端溴结构域和额外的C端结构域(ET)。据报道，BRD2和BRD3与组蛋白沿着活跃转录的基因有关，并且可能参与促进转录延伸(Leroy等人，Mol.Cell 2008 30(1)；51-60)。BRD4似乎参与了正转录延伸因子复合物(pTEF-I3)的募集，该复合物在RNA聚合酶调节转录和增加转录输出中起着至关重要的作用(Hargreaves等，Cell，2009 138(1)：1294145)。与其他三种普遍表达的BET蛋白不同，BRDT的表达通常是睾丸特异性的(MH Jones等，Genomics，1997(45)，529-534)且BRDT对于***发生是必不可少的(E.Shang等，Development，2007(134)，3507-3515)。所有BET家族成员在控制或执行细胞周期方面均具有某些功能，并在细胞***过程中与染色体保持复合，这暗示着在维持表观遗传记忆中的作用。它们的功能障碍在多种人类疾病中起关键作用。
中断BET蛋白与乙酰化赖氨酸之间的蛋白-蛋白相互作用成为人类疾病(包括病毒学、心脏衰竭、炎症、中枢神经***(CNS)疾病和各种癌症)的有希望的靶标。研发中的小分子BET抑制剂包括RVX-208、GSK-525762A、GSK2820151、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、ABBV-075、ABBV-74、BI 894999、BMS-986158、INCB054329、ZEN-3694GS-5829以及Celgene的抑制剂CC-90010。需要产生另外的BET抑制剂，其具有比现有BET抑制剂更高的性能，例如，更高的效力、安全性、耐受性、药代动力学和/或药物动力学。
发明概要
一方面，提供一种式(1)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中一个
是单键，且另一个
是双键；
X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；
X2是CR2a、O、S或NR2b；
每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地任选地被取代或不取代；
每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地任选地被取代或不取代；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；
s是0、1、2、3、4或5；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代；
Z是H、或氘。
另一方面，提供药物组合物，其包含本发明的至少一种式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，及至少一种药学上可接收的赋形剂。
另一方面，提供一种联合药物产品，其包括本发明的式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，以及一种或多种其他治疗活性剂。
另一方面，提供一种治疗患有与溴域蛋白有关的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体；本发明的所述药物组合物；或本发明的所述的联合药物产品。
另一方面，提供用于治疗与溴域蛋白有关的疾病或病症的本发明的式(1)的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述的药物组合物，或所述的联合药物产品。
另一方面，提供本发明的式(1)的所述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述药物组合物，或所述的联合药物产品在制备治疗与溴域蛋白有关的疾病或病症中的应用。
本发明详细描述
本发明涉及用作BET抑制剂并用于治疗与BET有关的病症的三环化合物。本发明的所述化合物具有如式(1)的通式结构、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
其中一个
是单键，且另一个
是双键；
X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；
X2是CR2a、O、S或NR2b；
每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地任选地被取代或不取代；
每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地任选地被取代或不取代；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；
s是0、1、2、3、4或5；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代；
Z是H、或氘。
在一些实施方式中，本发明的所述化合物具有如式I所示的通式结构或药学上可接受的盐：
一个
是单键且另一个
是双键；
X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；
X2是CR2a、O、S或NR2b；
每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地被取代或不被取代；
每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地被取代或不被取代；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；
s是0、1、2、3、4或5；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代。
关于式(1)、式(I)的化合物，本发明进一步提供优选的技术方案。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，X1是CR1a、O、S或NR1b。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1a是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1a是H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1a是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1或2个选自N、O或S杂原子
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1a是H、F或甲基。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1b是不存在、H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-5元芳基、C1-3亚烷基-6元芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、亚甲基-5元芳基、亚甲基-6元芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R1b是不存在、H、甲基或苯基。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，X2是CR2a、O、S或NR2b。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2a是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2a是H、F、Cl、Br、NH2、CN、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2a是H、F、Cl、Br、NH2、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OCH2CH3、C(CH3)2OCH2CH2CH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2a独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2a是H、F、Cl、CN、甲基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2a是H、F、Cl、CN、甲基、CD3、乙基、异丙基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2b是不存在、H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2b独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R2b是不存在或H。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-3烷基、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)C1-3烷基、S(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、-Cl-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-Cl-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、C2-3烯基、C2-3烯基-OH、C2-3炔基、-C2-3烯基-OH、-C2-3炔基-OH、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)OH、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、CH2N(CH2CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、
-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙烯基、乙炔基、
-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-9杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，s是1、2、3或4。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R3是H、CH3、C(O)NH2、
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R3是H、CH3、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-3烷基、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)C1-3烷基、S(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、
或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，其中R4是
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W1是H、F、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基或甲氧基取代或不被取代。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W1是H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W1是H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W2是H、
且每个W2独立地被F、Cl、甲基或甲氧基取代或不被取代。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，W2是H、
在式(1)的一些实施方式中，所述的化合物是式(2)：
其中，
X1是O、S或NR1b；
R1b是H卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-3亚烷基-C5-6芳基；
R2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)OC1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，所述化合物是式II：
其中，
X1是O、S或NR1b；
R1b是H卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-3亚烷基-C5-6芳基；
R2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
关于式(2)、或式(II)的化合物，本发明进一步提供一些优选的技术方案。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R1b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-5元芳基或C1-3亚烷基-6元芳基。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R1b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、亚甲基-5元芳基或亚甲基-6元芳基。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R1b是H、甲基或苯基。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R2是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R2是H、F、Cl、NH2、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3,C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OCH2CH3、C(CH3)2OCH2CH2CH3、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个R2独立地被F、Cl、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R2是H、F、Cl、CN、甲基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R2是H、F、Cl、CN、甲基、CD3、乙基、异丙基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、-Cl-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、-C2-3炔基-OH、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2N(CH2CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙炔基、丙炔基、
-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，s是1、2、3或4。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、乙炔基、
CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、CH2OCH2OH、C(CH3)2OCH2OH、C(CH3)2OCH2CH2OH、C(CH3)2OCH2CH2CH2OH、C(CH3)2-(OCH2)2-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)2-OH、C(CH3)2-(OCH2)3-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)3-OH、C(CH3)2-(OCH2)4-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)4-OH、CH2OCH2OCH3、C(CH3)2OCH2OCH3、C(CH3)2OCH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH2CH2CH2OCH3、C(CH3)2-(OCH2)2-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)2-OCH3、C(CH3)2-(OCH2)3-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)3-OCH3、C(CH3)2-(OCH2)4-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)4-OCH3、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，每个R3a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、
或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，W1是H、F、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH(CH3)OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O杂原子。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(2)、或式(II)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
在式(1)的一些实施方式中，所述的化合物是式(3)：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
在式(1)、式(I)的一些实施方式中，所述的化合物是式III：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
关于式(3)、或式(III)的化合物，本发明进一步提供一些优选的技术方案。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R2b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R2b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，X2是O、S或NH。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R1是H、F或甲基。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、C1-3亚烷基-OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N((CH3)2、
5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R3a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R3a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、C(CH3)2OH、
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH、或
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH、
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、CH2CH2CF3、
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(3)、或式(III)一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、
在式(1)的一些实施方式中，所述的化合物是式(4)：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4杂原子选自N、O或S；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
在式(I)、或式(4)的一些实施方式中，所述的化合物是式IV：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
关于式(4)、或式(IV)的化合物，本发明进一步提供一些优选的技术方案。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R2b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R2b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，X2是S或NH。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、C1-3亚烷基-OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N((CH3)2、
5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R3a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R3a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、C(CH3)2OH或
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH或
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、CH2CH2CF3、
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(4)、或式(IV)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、
在式(1)的一些实施方式中，所述的化合物是式(5)：
其中，
X1是CR1a、O、S或NR1b；
R1a是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R1b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
在式(1)、或式(I)的一些实施方式中，所述的化合物是式V：
其中，
X1是CR1a、O、S或NR1b；
R1a是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R1b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4杂原子选自N、O或S。
关于式(5)、或式(V)的化合物，本发明进一步提供一些优选的技术方案。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R1a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R1a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R1b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R1b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，X1是CH、O、S或NH。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、C1-3亚烷基-OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N((CH3)2、
5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R3a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R3a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、C(CH3)2OH或
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH或
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
在式(5)、或式(V)的一些实施方式中，W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、
关于式(1)、式(I)、式(2)、式(II)、式(3)、式(III)、式(4)、式(IV)、式(5)、或式(V)的化合物，本发明进一步提供一些优选的技术方案：
1)2-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
2)2-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-hiazolo[5',4'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
3)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
4)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
5)2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇；
6)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
7)5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
8)5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮；
9)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
10)2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇；
11)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
12)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
13)2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇；
14)4-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
15)4-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；
16)N-(3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)丙基)-3-甲氧-N-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]；
17)(2S,3R)-2-((1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-羟基丁酸异丙酯；
18)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
19)2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
20)2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
21)2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
22)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
23)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
24)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
25)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
26)6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
27)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[3,2-b]吲哚-2-基)丙烷-2-醇；
28)2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇；
29)2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇；
30)2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇；
31)(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)吡咯并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-1(4H)-基)(苯基)甲酮；
关于式(1)、式(I)、式(2)、式(II)、式(3)、式(III)、式(4)、式(IV)、式(5)、或式(V)，本发明进一步提供一些优选的技术方案：
关于式(1)、式(I)、式(2)、式(II)、式(3)、式(III)、式(4)、式(IV)、式(5)、或式(V)，本发明进一步提供一些优选的技术方案：
本发明也提供一种药物组合物，其包括至少一种本文描述的化合物及至少一种药学上可接受的赋形剂。在组合物中，所述的化合物与所述的辅料的重量比的范围为约0.0001至约10。
本发明也提供一种联合药物产品，其包括本文描述的化合物，以及一种或多种其他治疗活性剂。
本发明另外提供式(1)、式(I)、式(2)、式(II)、式(3)、式(4)、式(IV)、式(5)、或式(V)的药物组合物的应用。
本发明另外提供如本文描述的药物组合物在制备药物中的应用。在一些实施方式中，在制备溴域抑制剂表征的疾病或病症的药物中的应用。在一些实施方式中，所述的疾病或病症是癌症。在一些实施方式中，所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其他实体瘤或其他血液癌。在一些实施方式中，所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)。在一些实施方式中，所述的癌症选自听神经瘤；急性白血病；急性淋巴细胞白血病；急性粒细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)；急性T细胞白血病；基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；脑癌；乳腺癌；支气管癌；***；软骨肉瘤；脊索瘤；绒毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病；慢性髓细胞性白血病；结肠癌；结直肠癌；颅咽管瘤；膀胱腺癌；弥漫性大B细胞T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；增生异常改变(发育不良和组织变形)；胚胎癌；子宫内膜癌；内皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；红白血病；食道癌；***受体阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌；原发性血小板增多症；尤因氏肿瘤(Ewing’s tumor)；纤维肉瘤；滤泡性T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；生殖细胞睾丸癌；胶质瘤；胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；重链疾病；血管母细胞瘤；肝癌；肝细胞癌；激素不敏感的***癌；平滑肌肉瘤；白血病；脂肪肉瘤；肺癌；***内皮细胞肉瘤；***肉瘤；淋巴细胞白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤(霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤和非霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤)；膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；淋巴瘤；髓样瘤；髓母细胞瘤；黑色素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；骨髓性白血病；骨髓瘤；黏液肉瘤；神经母细胞瘤；NUT中线癌(NMC)；非小细胞肺癌；少突胶质细胞瘤；成骨肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；***状腺癌；***状癌；松果体瘤；真性红细胞增多症；***癌；直肠癌；肾细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；***瘤；皮肤癌；小细胞肺癌；实体瘤(癌和肉瘤)；小细胞肺癌；胃癌；鳞状细胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲状腺癌；巨球蛋白血症；睾丸肿瘤；子宫癌；和威尔姆斯肿瘤(Wilms’tumor)；急性髓细胞性白血病(AML)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；肝癌；其他实体瘤或其他血液学癌症。在一些实施方式中，所述的疾病或病症是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、肥大、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、急性肾病或病症、慢性肾病或病症、男性不育。
在一些实施方式中，这样制备的药物可用于治疗或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫学疾病或眼病。
本发明另外提供了至少一种本文所述的化合物在制备药物中的应用。在一些实施方式中，用于治疗溴域抑制剂表征的疾病或病症的应用。在一些实施方式中，所述的疾病或病症是癌症。在一些实施方式中，所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症。在一些实施方式中，所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)。在一些实施方式中，所述的癌症选自听神经瘤；急性白血病；急性淋巴细胞白血病；急性粒细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)；急性T细胞白血病；基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；脑癌；乳腺癌；支气管癌；***；软骨肉瘤；脊索瘤；绒毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病；慢性髓细胞性白血病；结肠癌；结直肠癌；颅咽管瘤；膀胱腺癌；弥漫性大B细胞T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；增生异常改变(发育不良和组织变形)；胚胎癌；子宫内膜癌；内皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；红白血病；食道癌；***受体阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌；原发性血小板增多症；尤因氏肿瘤(Ewing’s tumor)；纤维肉瘤；滤泡性T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；生殖细胞睾丸癌；胶质瘤；胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；重链疾病；血管母细胞瘤；肝癌；肝细胞癌；激素不敏感的***癌；平滑肌肉瘤；白血病；脂肪肉瘤；肺癌；***内皮细胞肉瘤；***肉瘤；淋巴细胞白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤(霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤和非霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤)；膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；淋巴瘤；髓样瘤；髓母细胞瘤；黑色素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；骨髓性白血病；骨髓瘤；黏液肉瘤；神经母细胞瘤；NUT中线癌(NMC)；非小细胞肺癌；少突胶质细胞瘤；成骨肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；***状腺癌；***状癌；松果体瘤；真性红细胞增多症；***癌；直肠癌；肾细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；***瘤；皮肤癌；小细胞肺癌；实体瘤(癌和肉瘤)；小细胞肺癌；胃癌；鳞状细胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲状腺癌；巨球蛋白血症；睾丸肿瘤；子宫癌；和威尔姆斯肿瘤(Wilms’tumor)；急性髓细胞性白血病(AML)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；肝癌；其他实体瘤或其他血液学癌症。在一些实施方式中，所述的疾病或病症选自获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、肥大、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、急性肾病或病症、慢性肾病或病症、男性不育。
在一些实施方案中，由此制备的药物可以用于治疗或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫学疾病或眼病。
本文所述的至少一种用于治疗癌症、预防癌症转移或治疗心血管疾病、免疫疾病或眼疾病的化合物。
至少一种化合物在制备用作BET抑制剂的药物中的用途。
一种治疗患有BET活性介导的病症的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种本文所描述的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，BET活性介导的病症是癌症。
在一些实施方式中，BET活性介导的适应症是怒南(noonan)综合征、豹子(leopard)综合征、少年骨髓单核细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、急性髓细胞性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头部癌、胃癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤。
一种治疗患有溴域抑制剂表征的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-152中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述的疾病或病症是癌症。在一些实施方式中，所述癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症。在一些实施方式中，其中所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)。在一些实施方式中，所述的癌症选自选自听神经瘤；急性白血病；急性淋巴细胞白血病；急性粒细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)；急性T细胞白血病；基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；脑癌；乳腺癌；支气管癌；***；软骨肉瘤；脊索瘤；绒毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病；慢性髓细胞性白血病；结肠癌；结直肠癌；颅咽管瘤；膀胱腺癌；弥漫性大B细胞T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；增生异常改变(发育不良和组织变形)；胚胎癌；子宫内膜癌；内皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；红白血病；食道癌；***受体阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌；原发性血小板增多症；尤因氏肿瘤(Ewing’s tumor)；纤维肉瘤；滤泡性T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；生殖细胞睾丸癌；胶质瘤；胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；重链疾病；血管母细胞瘤；肝癌；肝细胞癌；激素不敏感的***癌；平滑肌肉瘤；白血病；脂肪肉瘤；肺癌；***内皮细胞肉瘤；***肉瘤；淋巴细胞白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤(霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤和非霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤)；膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；淋巴瘤；髓样瘤；髓母细胞瘤；黑色素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；骨髓性白血病；骨髓瘤；黏液肉瘤；神经母细胞瘤；NUT中线癌(NMC)；非小细胞肺癌；少突胶质细胞瘤；成骨肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；***状腺癌；***状癌；松果体瘤；真性红细胞增多症；***癌；直肠癌；肾细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；***瘤；皮肤癌；小细胞肺癌；实体瘤(癌和肉瘤)；小细胞肺癌；胃癌；鳞状细胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲状腺癌；巨球蛋白血症；睾丸肿瘤；子宫癌；和威尔姆斯肿瘤(Wilms’tumor)；急性髓细胞性白血病(AML)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；肝癌；其他实体瘤或其他血液学癌症。在一些实施方式中，所述的疾病或病症是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、肥大、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、急性肾病或病症、慢性肾病或病症、男性不育。
用作药物的本发明描述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。
用作治疗癌症的本发明描述的一种化合物或其药学上可接受的盐。
一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述的癌症选自由小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症组成的群组，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。
除非特别指明外，如本文所使用的术语“卤素”意思是氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非特别指明外，如本文所使用的术语“烷基”，烷基包括饱和的单价的直链或支链的烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，定义如在C1-6烷基中的C1-6以来识别直链或支链分布中具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团。
术语“亚烷基”意思是通过从如上定义的烷基基团移去一个氢原子获得的双官能团基团。例如，亚甲基(即，-CH2-)，亚乙基(即，-CH2-CH2-或–CH(CH3)-)和亚丙基(即，-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-或–CH2-CH(CH3)-)。
术语“烯基”意思是包含一个或多个双键的直链或支链烃基且通常地在长度上是从2到20个碳原子。例如，“C2-6烯基”包含2到6个碳原子。例如，烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”含有一个或多个三键的直链或支链烃基并通常的长度是从2至20个碳原子。例如，“C2-6炔基”含有2至6个碳原子。例如，代表性的炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”基团是由前述烷基形成的氧醚。
除非特别指明外，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环***。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环***。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非特别指明外，本文所用的术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该环是三至八元并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。本定义中包括多个取代度，优选一个、两个或三个取代度。
这种杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂环庚基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和噁二唑。
除非特别指明外，本文所用的术语“杂芳基”表示含有碳和至少一个杂原子的芳环***。杂芳基可以是单环的或多环的，取代的或未取代的。单环杂芳基在环中可具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可包含1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠合、螺环或桥环连接，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括，但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并***基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环”是指取代或未取代的单环、双环或多环非芳族饱和环，其任选地包括亚烷基连接基，环烷基可通过该亚烷基连接基连接。示例性的“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“羰基(酰基)、＝O或氧代(oxo)”指基团C(O)。
术语“羧基”是指基团C(O)OH。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此这些旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这种前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗描述的各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985.)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本发明包括的描述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。
上式中没有显示在某些位置上确定的立体化学。本发明包括式的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成步骤过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构步骤的过程中，此类步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。作为一般示例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可以表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D代表氘，T代表氚。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有的氢原子是氘。
除非特别声明外，当式的化合物存在互变异构体时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
当式的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要溶剂是药理学上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。由于式的化合物用于药物用途，它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，特别是至少98％纯(％是以重量计的重量％))。
本发明的药物组合物包含式代表的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂。尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及为病症(为治疗该病症而正在施用该活性成分)的性质和严重程度，但该组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在实践中，根据常规药物配制技术，本发明的式代表的化合物、或其前药、或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体组合成紧密混合物。载体可以采取多种形式，这取决于给药途径所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单位存在，例如每个含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachets)或片剂。此外，组合物可以粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，式代表的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品成形为所需的样式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和式的化合物或药学上可接受的盐。式的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物一起包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酏剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于人口服给药的制剂可含有与适当和方便量的载体物质混合的约0.5mg至约5g活性剂，载体物质可占总组合物的约5％至约95％。单位剂型通常含有约1mg至约2g活性成分，通常25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适合肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该防止如细菌和真菌的微生物的污染下保藏。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。利用本发明的式化合物或其药学上可接受的盐，这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约5wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.01mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.5mg至约7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫***的疾病和病症、中枢神经***(CNS)的疾病和病症，可以通过每天施用每公斤体重约0.01至50mg的化合物，或者每位患者每天约0.5mg至约3.5g来有效地治疗。
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度的多种因素。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得明显。
制备方法
有机合成领域的技术人员可采用如下描述的若干方法及有机合成化学领域熟知的合成方法或该领域技术人员知悉的上述方法的变化很好的合成本发明所述的化合物。如下描述的方法是优选地，但不限于这些方法。本文引用的文献以引用的方式整体并入。
下文描述的合成方法意图说明本发明，而非限制其主题和请求保护的化合物的范围至这些实施例。在制备的起始化合物没有被描述之处，它们是商业上可获得的或者可以与已知的化合物或此处描述的方法类似地制备。文献中描述的物质可根据公开的合成方法制备。
式(I)的化合物可参考如下方案阐明的方法制备。如此处所示，目标化合物是具有如式(I)描述的相同结构式的式(I)产品。应当理解，任何式(I)化合物可以通过选择具有适当取代基的试剂来制备。本领域技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons)操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的某些阶段去除这些基团。
方案1-4中描述了制备本发明化合物的一般路线，其中R1、R2、R3、R4、W1和W2等取代基在本文中如先前的定义或是可以转化成所需最终取代基的官能团。取代基Hal是卤素，并且L是离去基团，例如卤化物或可以容易地转化成离去基团(如三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的OH。M是合适的偶联配体，例如用于合适催化剂的硼酸、硼酸酯或锡烷。
式II的化合物可以参考方案1中所示的方法合成。应当理解，任何式II的化合物都可以通过适当选择具有适当取代基的试剂来制备。溶剂、温度、压力和其他反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。
方案1
方案1中描述了本发明所示化合物的一般路线，其中所述的R2、R3、R4、X1、W1和W2取代基已在本文前面描述或可转化为所需最终取代基的官能团。Hal是卤化物，且L是离去基团，例如卤化物或可以容易地转化为离去基团(例如三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的OH。M是合适的偶联配体，例如用作合适的催化剂的硼酸，硼酸酯或锡烷。如方案1所示，将1与芳族杂环2进行Suzuki偶联以得到官能化的中间体3。3的Cadogan还原环化可以提供官能化的三环4。使用三苯膦和二异丙基偶氮二甲酸(DIAD)，烷基化剂5与4的Mitsunobu偶联反应提供7。或者，在碱的存在下(如碳酸铯)，可以在4与烷基化剂6之间的置换反应中生成7，其中L是离去基团，例如卤化物、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。7与8的Suzuki偶联(其中M是合适的偶联配体，例如硼酸、硼酸酯)可以生成9。或者，可以使用7和8(其中M是锡烷)之间的Stille反应条件合成中间体9。在合适的试剂(例如NBS)的存在下溴化9可得到10，随后使用合适的偶联条件，通过与11的偶联反应处理10可产生化合物II。
方案2中概述了本发明所示的化合物III的一般路线，其中R1、R3、R4、X2、X6、W1和W2取代基已在上文中进行了描述，或是可转化为所需最终取代基的官能团。Hal是卤化物，L是离去基团，例如卤化物或可以容易地转化为离去基团(例如三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的OH。M是合适的偶联配体，例如用作合适的催化剂的硼酸、硼酸酯或锡烷。
方案2
方案3中概述了本发明中说明的化合物IV的一般路线，其中R3、R4、X2、W1和W2取代基在本文前面进行了描述或是可以转化为所需的最终取代基的官能团。Hal是卤化物，L是离去基团，例如卤化物或可以容易地转化为离去基团(例如三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的OH。M是合适的偶联配体，例如使用合适的催化剂的硼酸、硼酸酯或锡烷。
方案3
方案4中概述了本发明中说明的化合物V的一般路线，其中R3、R4、X1、W1和W2取代基已在本文前面进行了描述或是可转化为所需最终取代基的官能团。Hal是卤化物，L是离去基团，例如卤化物或可以容易地转化为离去基团(例如三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的OH。M是合适的偶联配体，例如用作合适的催化剂的硼酸、硼酸酯或锡烷。
方案4
实施例
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明外，所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。示例中使用了以下缩写：
B2Pin2：联硼酸频那醇酯；DAST：二乙胺基三氟化硫；DCM：二氯甲烷；DIEA：N,N-二异丙基乙基胺；DMAC：二甲基乙酰胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；dmbpy：4,4'-二甲基-2,2'-二吡啶；dtbpy：4,4’-二-叔丁基二吡啶；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；h或hr：小时；KOAc：乙酸钾；[Ir(COD)(OMe)]2：双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱；MeMgBr：甲基溴化镁；MeOH：甲醇；NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；TBAI：四丁基碘化铵；TEA：三乙基胺；THF：四氢呋喃；TFA：三氟乙酸；Xantphos：二甲基双二苯基膦氧杂蒽；min：分钟；rt或r.t.：室温；RT：保留时间；TLC：薄层色谱法；Pre-TLC：制备薄层色谱法；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)；PdCl2(pph3)2：双(三苯基膦)氯化钯(II)。
中间体制备
除非另有说明外，否则用于制备中间体和实施例的原料是可商购的。
中间体1和中间体2
(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(对映体a，中间体1)
和
(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(对映体b，中间体2)
在N2下，向Mg(24.3g，1.00mol)的THF(500mL)悬浮液中加入三颗碘晶体，然后通过另外的漏斗滴加纯净的4-溴四氢-2H-吡喃(100g，607mmol)，在此期间，控制内部温度在45℃以下。将反应混合物在环境温度下继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至-30℃，然后通过另外的漏斗滴加3-氟吡啶-2-甲醛(50.3g，402mmol)的THF(300mL)溶液，在此期间保持内部温度在-20℃至-30℃之间。1小时后，将反应混合物通过薄硅藻土垫过滤。向滤液中加入饱和NH4Cl(100mL)水溶液，分为两层。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤收集，用EtOAc(200mL)洗涤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩。使用反相色谱法纯化粗化合物，用40％～50％MeCN/H2O洗脱，得到外消旋化合物(52g，61％收率)，将其通过手性制备SFC分离，得到对映体a，(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体1，25.1g，收率29.6％)和对映体b，(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体2，25.3g，29.7％)。
对映体a(中间体1)：LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告：RT＝12.25min(柱子：Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001 0.46×25cm；流动相：90/10/0.1正己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(dd,J＝3.20,1.32Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.8,8.36,1.12Hz,1H),7.35–7.42(m,1H),5.23(d,J＝6.52Hz,1H),4.52(dd,J＝7.32,7.28Hz,1H),3.88(dd,J＝11.4,2.92Hz,1H),3.75(dd,J＝11.2,3.02Hz,1H),3.26(dt,J＝12.0,2.04Hz,1H),3.17(dt,J＝11.8,2.24Hz,1H),2.01-2.12(m,1H),1.82(dd,J＝13.3,1.52Hz,1H),1.24-1.38(m,1H),1.12-1.24(m,1H),1.00(dd,J＝12.9,1.34,1H)。
对映体b(中间体2)：LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告：RT＝13.57min(柱子：Chiralpak AY-H(ADH0CE-VC001 0.46×25cm；流动相：90/10/0.1正己烷/EtOH/DEA；流速：1.0mL/min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(dd,J＝3.2,1.35Hz,1H),7.66(ddd,J＝1.12,8.4,9.8Hz,1H),7.35–7.42(m,1H),5.23(d,J＝6.48Hz,1H),4.52(dd,J＝7.32,7.24Hz,1H),3.88(dd,J＝11.3,2.96,1H),3.75(dd,J＝2.96,11.2Hz,1H),3.26(dt,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.17(dt,J＝11.8,2.24Hz,1H),2.01-2.12(m,1H),1.82(dd,J＝13.3,1.52Hz,1H),1.24-1.38(m,1H),1.12–1.24(m,1H),1.00(dd,J＝12.9,1.34,1H)。
中间体3-7
表1中的中间体采用与中间体1和2的外消旋体相同的方法制备：
表1
实施例1
2-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯
在N2下，向5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(6.51g,27.7mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二噁硼烷)(8.55g,33.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(1.14g,1.40mmol)和KOAc(8.26g，84.2mol)。将该混合物抽真空并用N2再填充，并将该过程重复3次。将所得混合物回流20小时。用水淬灭反应，用EtOAc(3×200mL)萃取，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题中间体，其为黑色油状物(6.00g,76％收率)，其直接用于下一步。LC-MS[M+H]+＝283。
步骤2：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯
在氮气下，向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯(6.00g,28.1mmol)的1,4-二氧六环(100mL)和水(20ml)的溶液中加入2,5-二溴-3-硝基吡啶(7.69g,27.3mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(1.01g，1.24mmol)，和K2CO3(10.29g，84.4mol)。将混合物用N2流吹扫3分钟，连接冷凝器，在N2气氛下，然后加热至回流并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(300mL)中，并用EtOAC(3×200mL)萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压条件下浓缩。用0-30％EtOAC的正己烷溶液洗脱，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物(3.03g，32％收率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝357。
步骤3：6-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在N2保护下，将5-(5-溴-3-硝基苄-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯(2.01g,6.12mmol)和DPPE(2.92g，7.34mmol)在1,2-二氯苯(15mL)中的混合物加热至160℃，并搅拌24小时。然后将反应混合物缓慢冷却至室温，并从溶液中产生浅棕色固体。通过过滤收集固体，并用EtOAc(2×5ml)洗涤，得到期望的粗制标题中间体(1.48g，75％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝325。
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在N2下，向6-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.45g，4.46mmol))的1，4-二氧六环(20mL)溶液中添加1,4-二甲基-5-(三锡烷基)-1H-1,2,3-三氮唑(2.59g，6.69mmol)[Seefeld，MA等。PCT国际申请，2008，WO2008098104]、Pd(dppf)Cl2·DCM(316mg，0.452mmol)和DIEA(1.73g，13.4mmol)。将混合物用N2吹扫3分钟，在120℃油浴，带有搅拌和冷凝器的N2气氛下，将其加热至回流16小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。收集的滤液在旋转真空蒸发器上浓缩。使用0-50％EtOAc的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到期望的标题化合物(120mg，8％收率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝342。
步骤5：4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
室温下，分批向6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(120mg，0.281mmol)的THF(10ml)的溶液中加入NaH(60％在油中，34.2mg，0.841mmol)。将所得混合物在N2气氛下搅拌10分钟。将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃，然后在N2气氛下逐滴添加-溴苄(96.2mg，0.562mmol)。然后将反应混合物缓慢温热至室温，并继续搅拌2小时。用水淬灭反应，并用EtOAc(100mL)萃取。分离后，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(90mg，75％产率)，其为黄色固体。LC/MS[M+H]+＝432。
步骤6：2-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
在N2氛下，通过10min，在-30℃，将MeMgBr(3M的THF溶液，3.0mL，9.00mmol)缓慢滴加到4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯的THF溶液中。添加后，将反应缓慢升温至室温并搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc(120mL)萃取。收集的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到期望的标题化合物(100mg，26％收率)。LC-MS[M+H]+＝418.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.97(s,1H),7.23-7.33(m,5H),6.60(s,1H),5.88(s,2H),5.53(bs,1H),4.30(s,3H),2.33(s,3H),1.30(s,6H)。
实施例2
2-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-溴-2-(1-乙氧乙烯基)-3-硝基吡啶
向2,5-二溴-3-硝基吡啶(50.1g，177mmol)的1，4-二氧六环(1.0L)溶液中加入三丁基(1-乙氧乙烯基)锡烷(64.1g，177mmol)及CsF(53.9g，355mmol)。将该悬浮液混合物用N2吹扫3分钟，然后添加Pd(PPh3)4(10.3g，8.87mmol)。将混合物抽真空，用N2回填，并将该次序重复3次。在N2气氛带有冷凝器下，将混合物加热至回流16小时。将反应混合物冷却至室温后，将其倒入水(1.0L)中，并用EtOAc(2.5L)萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用0-5％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到预期的中间体5-溴-2-(1-乙氧乙烯基)-3-硝基吡啶，为黄色油状物。(19.4g，40％产率)。LC-MS[M+H]+＝273。
步骤2：2-溴-1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙烷-1-酮
在室温下，经10分钟，将N-溴琥珀酰亚胺(15.2g，85.6mmol)缓慢分批添加至5-溴-2-(1-乙氧乙烯基)-3-硝基吡啶(19.1g，85.6mmol)的THF(400毫升)和水(70毫升)的溶液中。添加后，将反应混合物在室温搅拌2h。用饱和NaHCO3淬灭反应，并用EtOAc(400mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-3％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残留物，得到预期的中间体2-溴-1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(17.6g，产率为64％)，其为黄色固体，LC-MS[M+H]+＝324。
步骤3：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)噻唑-2-胺
将2-溴-1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)乙烷-1-酮(17.6g，54.3mmol)、硫脲(6.2g，81.5mmol)和DIEA(14.0g，109mmol)在EtOH(400mL)中的混合物加热至80℃，并搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。使用0-10％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(12.8g，79％收率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝301。
步骤4：N-(5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺
将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)噻唑-2-胺(12.6g，41.9mmol)和DIEA(10.9g，83.8mmol)在乙酸酐(200mL)中的混合物加热至30℃下搅拌18小时。从反应混合物中沉淀出大量固体。过滤收集黄色固体，并用正己烷冲洗，得到N-(5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(11.7g，82％收率)。LC-MS[M+H]+＝343。
步骤5：N-(6-溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酰胺
在N2气氛下，将N-(5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(11.6g，31.1mol)、亚磷酸三乙酯(20mL)在二甲苯中的混合物(将100mL)加热至150℃，并搅拌16h。然后将反应混合物缓慢冷却至室温。反应体系沉淀出晶体，将其通过过滤收集，得到标题化合物(3.51g，粗产物)，其为浅灰色固体。LC-MS[M+H]+＝311。
步骤6：6-溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺
向N-(6-溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酰胺(10.1g，32.5mmol)在EtOH(120mL)的混合物中加入12N HCl(40ml)。将所得反应混合物加热至90℃并搅拌16h。然后将反应混合物缓慢冷却至室温。从反应体系中沉淀出晶体，将其过滤收集，得到标题化合物(9.77g，99％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝269。
步骤7：2,6-二溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在5℃，于10分钟内，向6-溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺(1.05g，3.70mmol)在H3PO4(85％，8mL)的悬浮液中逐滴加入浓HNO3(2.5mL)。将所得溶液冷却至2℃，并在30分钟内缓慢加入NaNO2(330mg，4.78mol)的H2O(2.5mL)溶液。将所得溶液在0-5℃C之间搅拌1小时。将搅拌的CuSO4·5H2O(0.650g，2.31mmol)和NaBr(1.18g，11.5mmol)的H2O(4mL)溶液冷却至6℃，然后在90分钟内缓慢加入红色重氮溶液。将得到的绿色冒泡溶液在0-7℃之间搅拌至少6小时，然后加热至室温，过夜。用饱和NaHCO3淬灭反应。通过过滤收集所得固体，并用MeOH洗涤，得到标题化合物(1.04g，84％收率)，其为灰色固体。LC-MS[M+H]+＝335。
步骤8：4-苯甲基-2,6-二溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
将2,6-二溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(260mg，0.776mmol)、(溴甲基)苯(120mg，0.702mmol)和Cs2CO3(762mg，2.34mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌3h。用水淬灭反应混合物，并用EtOAc(60mL)萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用0-20％EtOAC的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(120mg，0.284mmol，36％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝423。
步骤9：4-苯甲基-6-溴-2-(丙-1-烯-2-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
向4-苯甲基-2,6-二溴-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(400mg，0.946mmol)的DMF(20mL)和水(10mL)的溶液中加入K3PO4(403mg，1.90mol)。用N2吹扫混合物2分钟，然后在N2下加入Pd(dppf)Cl2·DCM(80.1mg，0.0982mmol)。在N2气氛下，将该混合物加热至100℃并搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温。并用EtOAc(500mL)萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用0-30％EtOAC的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(278mg，0.726mmol，76％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝384。
步骤10：4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在氮气下，向4-苯甲基-6-溴-2-(丙-1-烯-2-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(90.2mg，0.235mmol)的二噁烷(8mL)溶液中加入(1,4-二甲基-5-(三锡烷基)-1H-1,2,3-三氮唑(226mg，0.585mmol)和DIEA(89.2mg，0.690mmol)。将混合物用N2吹扫2分钟，然后添加PdCl2(pph3)2(316mg，0.450mmol)。将反应混合物在120℃的油浴中回流搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(40mL)萃取。将所得的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下在旋转蒸发仪上浓缩。使用0-50％EtOAc的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(50.1mg，54％收率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝401。
步骤11：1-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮
在室温下，将四氧化锇(3.0ml，0.1mmol/ml，0.3mmol)缓慢滴加到4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-(丙-1-烯-2-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(80.2mg，0.200mmol)的1,4-二噁烷(10ml)的溶液中。在N2气氛下，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中滴加碘酸钠(65.3mg，0.330mmol)水溶液，并搅拌1h。用饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应并用EtOAc(40mL)萃取。分离后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下在旋转蒸发仪上浓缩。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(30.2mg，37％收率)。LC-MS[M+H]+＝403。
步骤12：2-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
在1分钟内，-30℃下，将MeMgBr(1.0mL，3.0mmol，3M的THF溶液)缓慢添加到1-(4-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻唑并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙酮(120mg，0.298mmol)的THF(10mL)溶液中。添加后，将反应在室温搅拌2h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc(20mL)萃取。分离后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下在旋转蒸发仪上浓缩。使用0-6％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(30.1mg，24％收率)，为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝418。
实施例3
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在室温下，向6-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(来自实施例1的步骤3，800mg，2.46mmol)、(5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体6，0.60g，2.84mmol)和三苯基膦(1.56g，5.95mmol)的无水甲苯(20mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.19g，5.88mmol)的THF(5ml)溶液。在N2气氛下，将所得溶液回流16小时。然后将反应混合物冷却至室温。并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩。使用0-30％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物(101mg，8％收率)，其为浅黄色固体。LC-MS：[M+H]+＝519。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向6-溴-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(101mg，0.195mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(117mg，0.303mmol)、四(三苯基膦)钯(23.2mg，0.0201mmol)、CuI(11.0mg，0.0578mmol)和TEA(41mg，0.056ml，0.406mmol)。将混合物脱气，用氮气冲洗，并重复3次该顺序。在N2气氛下，将所得混合物加热至110℃并搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。使用80％EtOAc的正己烷溶液，通过Prep-TLC纯化所得残余物，得到标题化合物(66.1mg，65％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：[M+H]+＝535。
步骤3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中所述的方法，在使用0-6％MeOH的DCM溶液通过硅胶色谱法纯化后，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(56.2mg，0.105mmol)转化为灰白色固体状的预期产物(10.3mg，19％收率)。LC-MS：[M+H]+＝521.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s，1H),8.53(s，1H),8.39(s，1H),7.80-7.75(m,2H),7.59(s,1H),5.78(d,J＝11.0Hz,1H),5.71(s,1H),4.03(s,3H),3.83(d,J＝9.44Hz,1H),3.73(d,J＝11.2Hz,1H),3.32-3.16(m,3H),2.31(s,3H),1.61(s,6H),1.49-1.31(m,2H),1.30–1.15(m,1H),0.98–0.85(m,1H)。
实施例4
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-溴-3-硝基-2-(噻吩-3-基)吡啶
在氮气气氛下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(5.00g，17.8mmol)的EtOH(20mL)、水(27mL)和甲苯(30mL)的溶液中加入噻吩-3-基硼酸(2.39g，18.7mol)和Na2CO3(5.68g，53.6mol)。将混合物用N2吹扫2分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(1.04g，0.900mmol)。将反应混合物加热至回流16小时。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)萃取。将收集的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用0-5％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物(3.84g，76％收率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝286。
步骤2：6-溴-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
将5-溴-3-硝基-2-(噻吩-3-基)吡啶(3.80g，13.3mmol)、DPPE(6.92g，17.4mmol)在1,2-二氯苯(50mL)中的混合物脱气，用氮气冲洗，并重复3次该顺序。将所得混合物加热至165℃并搅拌5小时。然后将反应混合物缓慢冷却至室温。在旋转蒸发仪上减压除去溶剂。使用0-30％EtOAc的正己烷溶液，粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(2.01g，60％收率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝254。
步骤3：6-溴-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
将6-溴-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.01g，4.00mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(成都同创元药业有限公司，0.93g，4.84mmol)和三苯基膦(2.12g，8.08mmol)的无水甲苯(20mL)溶液脱气并用氮气冲洗，并重复三遍该顺序。在室温下逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(4.02g，19.9mmol)的THF(10ml)溶液，并将所得溶液回流16小时。然后将反应物用EtOAc(50mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。用0-20％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.49g，87％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝428。
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
向6-溴-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.49g，3.49mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三氮唑(2.04g，5.28mmol)、四(三苯基膦)钯(406mg，0.351mmol)、CuI(170mg，0.893mmol)和TEA(711mg，7.03mmol)。将该混合物脱气并用氮气冲洗，并重复3次该顺序。将所得混合物在N2气氛下在110℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(3×100mL)萃取。收集的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-100％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.32g，85％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝444。
步骤5：2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在室温下，用10分钟，将N-溴琥珀酰亚胺(0.651g，3.66mmol)小批量添加到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.32g，2.98mmol)的THF(10mL)和水(6mL)的溶液中。添加后，将反应混合物在室温搅拌2小时。用饱和NaHCO3淬灭反应并且所得混合物用EtOAc(100mL)萃取。收集的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-3％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.761g，49％收率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝523。
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-(1-乙氧乙烯基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
向2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(300mg，0.575mmol)的1,4-二噁烷(6mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)-锡烷(256mg，0.707mmol)、氟化铯(176mg，1.16mmol)和四(三苯基膦)钯(211mg，0.183mmol)。将该混合物脱气并用氮气冲洗，并重复3次该顺序。将所得混合物在N2气氛下加热至回流16小时。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到浅黄色油状的粗制标题化合物(293mg，99％产率)。LC-MS[M+H]+＝514。
步骤7：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮
在室温下，向粗的6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-2-(1-乙氧基乙烯)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(293mg，0.570mmol)的THF(5mL)和水(2mL)的溶液中加入2N HCl(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌2小时。然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用EtOAc(100mL)萃取混合物。将所得的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(110mg，两步产率为40％)，其为灰白色固体。LC-MS[M+H]+＝486。
步骤8：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中所述的方法，将在THF(3mL)中的1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(110mg，0.226mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(40mg，35％产率)。LC-MS：[M+H]+＝502.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.45-7.43(m,3H),7.36-7.29(m,3H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),4.03-3.95(m,2H),3.94(s,3H),3.55-3.47(m,2H)。
实施例5
2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
步骤1：1-(3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
在N2下，向6-溴-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自实施例18的步骤3，964mg，2.18mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧乙烯基)-锡烷(1.74g，4.81mmol)、四(三苯基膦)钯(252mg，0.218mmol)、CsF(662mg，4.36mmol)。将反应混合物在氮气下回流24小时。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上减压除去溶剂，得到浅黄色固体。
在室温下向该固体的THF(30mL)溶液中加入2N HCl(3mL)，并搅拌2小时。然后将反应用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc(100mL)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-3％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.76g，1.88mmol，86％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝405。
步骤2：1-(2-溴-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
在室温下，历时10分钟，将N-溴琥珀酰亚胺(169mg，0.955mmol)缓慢添加至1-(3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(320mg，0.792mmol)的THF(10mL)和水(50mL)的溶液中。添加后，将反应在室温搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并用EtOAc(50mL)萃取混合物。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-40％EtOAc的正己烷溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(351mg，0.703mmol，92％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝484。
步骤3：1-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
在氮气下，向1-(2-溴-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)-甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(351mg，0.725mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(723mg，1.87mmol)、四(三苯基膦)钯(62.2mg，0.0538mmol)和DIEA(253mg，1.96)。将混合物抽真空，用氮气回填，并将该过程重复三遍。密封反应混合物，在110℃下搅拌36h，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(50mL)萃取。将得到的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM溶液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(373mg，0.747mmol，84％收率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝500。
步骤4：2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中所述的方法，将1-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(134mg，0.268mmol)转化为白色固体状的标题化合物(109mg，产率78％)。LC-MS[M+H]+＝516。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.61-7.63(d,2H),7.36-7.40(t,2H),7.28-7.31(t,2H),5.68-5.71(d,1H),3.93(s,3H),3.89-3.91(m,1H),3.76-3.78(m,1H),3.48-3.53(m,2H),3.23-3.30(m,2H),2.28(s,3H),2.22(s,1H),1.75-7.77(m,1H),1.50(s,6H),1.34-1.36(m,1H),0.85-0.90(m,1H)。
实施例6
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例3的步骤1中所述的方法，将6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自实施例18的步骤2，840mg，3.16mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(734mg，3.48mmol)转化为标题化合物(1.24g，85％产率)，为灰白色固体。LC-MS[M+H]+＝460。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例3的步骤2中所述的方法，将6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.23g,2.67mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(1.24g,3.20mmol)转化为标题化合物(1.22g,96％产率)。LC-MS[M+H]+＝477。
步骤3：2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟-吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例5的步骤2中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(600mg,1.26mmol)转化为标题化合物(608mg,1.10mmol,87％产率)。LC-MS[M+H]+＝556。
步骤4：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮
按照类似于实施例5的步骤1中描述的步骤，将2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(605mg,1.09mmol)转化为标题化合物(349mg,0.674mmol,62％产率)。LC-MS[M+H]+＝519。
步骤5：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(1.02g,2.04mmol)转化为标题化合物(0.661g,63％产率)，为白色固体。LC-MS[M+H]+＝535.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.48(d,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),7.39-7.44(m,1H),7.31-7.35(m,1H),6.15-6.17(d,2H),3.97(s,3H),3.85-3.89(d,1H),3.25-3.51(m,3H),2.91(s,3H),2.32(s,3H),1.82(s,6H),1.26-1.47(m,4H)。
实施例7
5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：2-甲氧-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶
在N2下，向5-溴-2-甲氧-3-甲基吡啶(5.01g,24.9mmol)的二氧六环(50mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二噁硼烷)(9.48g,37.3mol)和乙酸钾(4.88g,49.8mol)。将混合物抽真空，回填氮气，并将该过程重复三遍。加入Pd(PPh3)4(1.44g,1.25mmol)。将所得混合物用氮气流吹扫2分钟，然后加热至80℃并搅拌8h。然后将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。将得到的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用0-5％EtOAC的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.01g，20.1mmol,80％产率)。LC-MS[M+H]+＝250。
步骤2：3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
将2-甲氧-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶(1.51g,6.06mmol)、对甲苯磺酸(5.20g,30.2mol)和氯化锂(1.31g,31.1mmol)在DMF(30mL)中的混合物加热至140℃并搅拌2.5h。然后将反应混合物缓慢冷却至室温，倒入水中并用EtOAC(50mL)萃取。萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.800g,57％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝236。
步骤3：1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
在室温下，向3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.801g,3.39mmol)和碳酸铯(2.20g,6.78mmol)的二氧六环(20ml)溶液中加入碘甲烷(0.961g,6.78mmol)。将所得溶液回流3h。然后将反应缓慢冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(50mL)萃取。收集的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到标题化合物(0.741g,87％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝250。
步骤4：1,3-二甲基-5-(4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
在N2流下，向6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自实施例9的步骤3，0.692g,1.62mmol)的二氧六环(25mL)和水(10mL)的溶液中加入1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.481g,1.92mol)、Pd(dppf)Cl2(100mg,0.121mmol)和Na2CO3(3.70g,3.49mmol)。将混合物抽真空，回填N2并将该过程重复三次。在N2氛围下，将所得反应混合物加热至90℃并搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc(50mL)萃取。将得到的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用30-100％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(50.2mg,7％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝470。
步骤5：5-(2-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
按照类似于实施例5的步骤2中的步骤，将1,3-二甲基-5-(4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(50.1mg,0.107mmol)转化为标题化合物(57.3mg,97％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝549。
步骤6：5-(2-乙酰基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
按照类似于实施例5的步骤1中的步骤，将5-(2-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(54.1mg,0.0985mmol)转化为标题化合物(40.2mg,80％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝512。
步骤7：5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
按照类似于实施例1的步骤6中步骤，将5-(2-乙酰基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(37.2mg,0.0728mmol)转化为标题化合物(21.2mg,55％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝528。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.09(d,J＝2.20Hz,1H),7.89(s,1H),7.66(d,J＝7.41Hz,2H),7.51(s,1H),7.33(s,2H),7.24(t,J＝7.30Hz,1H),5.66(s,1H),5.61(d,J＝11.32Hz,1H),3.89(d,J＝10.64Hz,2H),3.76(t,J＝14.56Hz,2H),3.58(s,3H),3.33(s,1H),3.22(d,J＝8.62Hz,2H),2.16(s,3H),1.61(d,J＝6.56Hz,6H),1.23(s,2H)。
实施例8
5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-(6-乙酰基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
在N2下，向1-(2-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(来自于实施例10的步骤2，330mg，0.704mmol)的二氧六环(5mL)和水(2mL)的溶液中加入1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(来自实施例7的步骤3，210mg，0.840mol)、Pd(dppf)Cl2(100mg,0.121mmol)和K3PO4(297mg，1.40mmol)。将混合物抽真空，回填N2并将该过程重复三次。将所得混合物加热至90℃并搅拌20h。然后将反应混合物倒入水中并用EtOAc(50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上减压浓缩，使用30-100％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(90.1mg,25％产率)，为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝512。
步骤2：5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
按照类似于实施例1的步骤6中的步骤，将5-(6-乙酰基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(90.2mg,0.176mmol)转化为标题化合物(12.3mg,13％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝528。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.29(s,1H),8.15(d,J＝1.24Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.66(d,J＝7.56Hz,2H),7.34(t,J＝7.48Hz,2H),7.24(t,J＝7.20Hz,1H),5.57(d,J＝11.32Hz,1H),5.24(s,1H),3.90(d,J＝10.56Hz,1H),3.78(d,J＝10.12Hz,1H),3.56(s,3H),3.46(t,J＝10.38Hz,1H),3.38(s,1H),3.25(d,J＝10.58Hz,1H),2.50(s,2H),2.14(s,3H),1.57(s,6H),1.21(d,J＝9.92Hz,2H)。
实施例9
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-溴-2-(噻吩-2-基)-3-硝基吡啶
在N2下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(6.21g,22.0mmol)的二氧六环(100mL)和水(80mL)的溶液中加入噻吩-2-基硼酸(2.51g,19.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.801g,0.979mmol)和K2CO3(9.01g,65.3mmol)。将混合物抽真空，回填N2并将该过程重复三次。在N2下，将所得混合物加热至回流并搅拌5h。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-5％EtOAc的正己烷，得到标题化合物(4.51g,81％产率)。LC-MS[M+H]+＝284。
步骤2：6-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在N2下，将5-溴-3-硝基-2-(噻吩-2-基)吡啶(6.21g,21.9mmol)、DPPE(10.4g,26.1mmol)在1,2-二氯苯(50mL)的混合物加热至180℃并搅拌4h。将反应缓慢冷却至室温。减压浓缩溶剂。使用0-30％EtOAC的正己烷，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到6-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(3.01g,55％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝252。
步骤3：6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在N2，室温下，向6-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.26g,5.01mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(成都同创元药业有限公司，1.92g，10.0mmol)和三苯基膦(2.62g,10.0mmol)的干燥甲苯(20mL)的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(2.02g,10.0mmol)。在N2下，将所得溶液回流2h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取。将得到的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.25g,59％)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝428。
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在N2下，向在单口瓶中6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.01g,2.36mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(2.30g,5.88mmol)、四(三苯基膦)钯(262mg,0.227mmol)、CuI(86.0mg,0.447mmol)和TEA(500mg,4.54mmol)。将混合物抽真空，回填N2并将该过程重复三次。将所得混合物在85℃搅拌3h，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(945mg,90％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝444。
步骤5：2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
用10min，在室温下，将N-溴琥珀酰亚胺(0.432g,2.43mmol)小批量地加入6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(0.722g,1.63mmol)的THF(20mL)和水(10mL)的溶液中。添加后，将反应在室温搅拌2h。使用饱和的NaHCO3淬灭反应并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-3％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(0.761g,90％)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝522。
步骤6：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮
在N2下，向2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(0.761g,1.46mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧乙烯基)-锡烷(0.834g,2.31mmol)、四(三苯基膦)钯(88.0mg,0.0761mmol)、氟化铯(465mg,3.06mmol)。将所述混合物回流20h。然后减压浓缩溶剂得到浅黄色固体。
在室温下，向该固体的THF(10mL)溶液中加入2N HCl(2mL)，并搅拌2h。然后使用饱和的NaHCO3淬灭反应并用EtOAc(100mL)萃取，有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(0.341g,45％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝486。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.39(d,1H),7.64(m,3H),7.32(t,2H),7.25(t,1H),5.62(d,1H),4.02(m,3H),3.87(s,1H),3.78(d,1H),3.44(m,1H),3.28(m,2H),1.63(d,6H),1.43(m,2H),1.23(d,1H),1.16(d,2H)。
步骤7：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中的步骤，1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(300mg,0.617mmol)得到标题化合物(100mg,32％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝502。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.36(d,J＝1.44Hz,1H),7.66(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.28-7.23(m,1H),5.73(s,1H),5.61(d,J＝11.3Hz,1H),4.00(s,3H),3.91-3.82(m,1H),3.81-3.72(m.1H),3.49-3.40(m,1H)3.32-3.28(m,1H),2.28(s,3H),1.64(s,3H),1.63(s,3H),1.51-1.36(m,2H),1.35-1.27(m,1H),1.261.12(m,2H)。
实施例10
2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
步骤1：1-(4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
按照类似于实施例9的步骤6中的步骤，将6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自于实施例9的步骤3，2.01g，4.70mmol)转化为标题化合物(0.802g,44％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝391。
步骤2：1-(2-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
按照类似于实施例9的步骤5中的步骤，将1-(4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(0.801g,2.05mmol)转化为标题化合物(0.732g,1.56mmol,76％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝469。
步骤3：1-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
在N2下，向1-(2-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(0.731g,1.56mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(1.52g,3.94mmol)、Pd(PPh3)Cl2(112mg,0.153mmol)和DIEA(600mg,4.68mmol)。将混合物抽真空，回填N2并将该过程重复三次。在N2下，将所得混合物回流24h，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(450mg,59％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝486。
步骤4：2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中的步骤，将1-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(450mg,0.926mmol)转化为标题化合物(401mg,86％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝502。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.65(d,2H),7.31(m,2H),7.24(t,1H),5.66(d,1H),4.14(s,3H),3.88(d,1H),3.77(s,1H),3.39(d,1H),3.32-3.29(m,4H),1.56(d,6H),1.49(s,3H),1.35(d,1H),1.19(d,2H)。
实施例11
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在0℃，N2下，向6-溴-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自于实施例9的步骤2，1.51g，5.99mmol)、(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.26g,5.97mmol)和三苯基膦(1.82g,18.0mmol)的干燥THF(30mL)的溶液中加入DTAD(2.76g,12.0mmol)。添加后，将反应在室温搅拌20h。然后将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取(50mL)。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.21g,81％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝446。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例10的步骤3中的步骤，将二氧六环(30mL)中的6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(2.2g,5.0mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(2.9g,7.5mmol)转化为标题化合物(1.10g,48％产率)，为白色固体。LC-MS[M+H]+＝463。
步骤3：2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例9的步骤5中的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.10g,2.36mmol)转化为标题化合物(1.21g,94％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝541。
步骤4：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮
按照类似于实施例9的步骤6中的步骤，将2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(672mg,1.24mmol)和三丁基(1-乙氧乙烯基)-锡烷(674mg,1.87mmol)转化为标题化合物(503mg,80％产率)，为白色固体。LC-MS[M+H]+＝505。
步骤5：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中的步骤，将1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(150mg,0.297mmol)转化为标题化合物(20.3mg,13％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝521。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),8.49(m,1H),8.41(d,1H),7.71(d,1H),7.48(dt,1H),7.39(s,1H),6.06(d,1H),4.02(s,3H),3.84(d,1H),3.73(d,1H),3.38(m,1H),3.25(m,2H),2.30(s,3H),1.56(t,6H),1.51(m,2H),1.38(m,1H),1.35(d,2H)。
实施例12
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-溴-2-(呋喃-2-基)-3-硝基吡啶
在N2下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(11.3g,40.1mmol)的二氧六环(120mL)和水(50mL)的溶液中加入呋喃-2-基硼酸(4.91g,43.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.64g,2.01mmol)和K2CO3(16.1g,120mmol)。将混合物抽真空，回填N2并将该过程重复三次。在N2下，将所得混合物回流5h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(100mL)萃取，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-5％EtOAC的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(5.91g,55％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝269。
步骤2：6-溴-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
除了反应在180℃，按照类似于实施例4的步骤2中的步骤，将5-溴-2-(呋喃-2-基)-3-硝基吡啶(6.30g,23.4mmol)转化为标题化合物(2.61g,46％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝237。
步骤3：6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在N2，室温下，向6-溴-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.2g,5.06mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.92g,10.0mmol)和三苯基膦(1.92g,10.0mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙基酯(2.02g,10.0mmol)。在N2下，将所得溶液回流2h。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc(50mL)萃取，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.10g,53％)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝411。
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例9的步骤4中的步骤，将6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.00g,2.43mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(1.42g,3.65mmol)转化为标题化合物(1.01g,98％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝428。
步骤5：2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例9的步骤5中的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(0.551g,1.28mmol)转化为标题化合物(501mg,77％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝506。
步骤6：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮
按照类似于实施例9的步骤6中的步骤，将2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(0.512g,0.981mmol)和三丁基(1-乙氧乙烯基)-锡烷(0.6g,1.96mmol)转化为标题化合物(172mg,35％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝470。
步骤7：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中的步骤，将1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(170mg,0.362mmol)转化为标题化合物(24.2mg,14％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝486。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.34(s,1H),7.60(d,3H),7.28(m,2H),7.16(s,1H),5.53(d,1H),4.02(m,3H),3.83(m,1H),3.78(d,1H),3.39(m,1H),3.28(m,2H),2.30(s,3H),1.58(d,6H),1.39(m,2H),1.23(d,1H),1.17(d,2H)。
实施例13
2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
步骤1：1-(4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
按照类似于实施例9的步骤6中的步骤，将6-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自实施例12的步骤3，1.01g，2.44mmol)和三丁基(1-乙氧乙烯基)-锡烷(1.32g,3.66mmol)转化为标题化合物(452mg,49％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝375。
步骤2：1-(2-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
按照类似于实施例12的步骤5中的步骤，将1-(4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(252mg,0.674mmol)转化为标题化合物(151mg,50％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝453。
步骤3：1-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮
在N2下，向1-(2-溴-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(0.151g,0.331mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.19g,0.5 01mmol)、Pd(PPh3)4(38mg,0.03mmol)和CuI(13mg,0.07mmol)和TEA(67mg,0.66mmol)。将混合物抽真空，回填N2，并将该过程重复三次。将所得混合物在85℃搅拌3h，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中，用EtOAc(50mL)萃取，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM，残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1标题化合物(150mg,96％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝470。
步骤4：2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中的步骤，将1-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)乙-1-酮(150mg,0.319mmol)转化为标题化合物(8.1mg,5％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝486。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(t,1H),8.30(s,1H),7.75(s,1H),7.63(d,2H),7.28(m,3H),5.71(s,1H),5.54(d,1H),4.27(s,3H),3.88(m,3H),3.42(d,2H),3.12(m,2H),1.55(d,6H),1.44(m,2H),1.29(d,1H),1.24(d,2H)。
实施例14
4-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
向2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自于实施例9的步骤5，102mg，0.195mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(51.0mg,0.606mmol)、Et3N(40.1mg,55μL,0.396mmol)、PPh3(11.0mg,0.0419mmol)、CuI(5.1mg,0.0268mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(14.2mg,0.0194mmol)。将该混合物脱气并用氮气冲3次，并在120℃搅拌4h。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用饱和的NaCl(50mL)水溶液洗涤并减压浓缩。使用0-6％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，然后进一步用Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(41.1mg,41％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+):[M+H]+＝526。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.38-7.37(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.30-7.29(m,1H),5.16(d,J＝10.8Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.93-3.92(m,1H),3.92(s,3H),3.49-3.40(m,2H),2.94-2.89(m,1H),2.30(s,3H),1.69(s,6H),1.51-1.44(m,2H),1.41-1.36(m,2H),1.31-1.26(m,1H)。
实施例15
4-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇
向2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(来自实施例12的步骤5，150mg，0.296mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(30.1mg,0.358mmol)、Et3N(91.2mg,125μL,0.901mmol)和CuI(6.1mg,0.0320mmol)的DMF(5mL)的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(21.2mg,0.0290mmol)。将该混合物脱气并用冲氮，且将该顺序重复三次。在预热的油浴中，将所得混合物在120℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层用饱和的NaCl(50mL)水溶液洗涤并减压浓缩。使用0-6％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，然后进一步使用Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(3.2mg,2％产率)，其为灰白色固体。LC-MS[M+H]+＝510。
实施例16
N-(3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)丙基)-3-甲氧-N-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-6-胺
步骤1：3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)丙烷-1-醇
向2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(来自实施例9的步骤7,230mg,0.458mmol)和丙烷-1,3-二醇(10mL)的CHCl3(10mL)溶液中加入p-TsOH(80.2mg,0.466mmol)。将该混合物脱气并冲氮，且将该顺序重复三次。将所得反应混合物在50℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用稀释水(50mL)和用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩该滤液。使用0-100％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(240mg,93％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝560。
步骤2：3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)丙基4-甲基苯磺酸酯
向3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)丙烷-1-醇(240mg,0.429mmol)、TsCl(123mg,0.645mmol)和Et3N(125μL,0.896mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DMAP(3.1mg,0.0254mmol)。将该混合物脱气并冲氮，且将该顺序重复三次。将所得混合物在室温搅16h。将该混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x 25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩该滤液，得到标题化合物(320mg,粗品)，其为浅黄色固体。LC-MS：[M+H]+＝714。
步骤3：3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)-N-甲基丙烷-1-胺
向3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)丙基4-甲基苯磺酸酯(309mg,0.433mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入溶液甲胺的EtOH(33％,10mL)溶液。将所得混合物在70℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩该滤液。使用0-6％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(200mg,81％产率)两步)，其为浅黄色固体。LC-MS：[M+H]+＝573。
步骤4：N-(3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)丙基)-3-甲氧-N-甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪-6-胺
向3-((2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧)-N-甲基丙烷-1-胺(90.2mg,0.157mmol)和6-氯-3-甲氧-[1,2,4]三氮唑[4,3-b]哒嗪(31.2mg,0.169mmol)[Bradbury,R.et al.J.Med.Chem.,2016,59(17),pp 7801-7817]的EtOH(2mL)溶液中加入DIEA(60μL,0.344mmol)。将该混合物在90℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温并减压浓缩。使用0-10％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，且然后进一步通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(14.2mg,12％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：[M+H]+＝721。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.73-7.52(m,2H),7.43-7.08(m,5H),5.63(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(s,3H),,3.71(s,3H),3.85-3.61(m,4H),3.60-3.30(m,4H),3.54(s,3H),3.00(s,3H),2.02-1.97(m,3H)，1.92-1.65(m,2H),1.68(s,6H),1.55-1.12(m,1H)。
实施例17
(2S,3R)-2-((1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-羟基丁酸异丙酯
步骤1：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-醇
向1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(来自实施例9的步骤6,147mg,0.302mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4(11.2mg,0.296mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。然后用水(20mL)淬灭该反应并用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤。减压浓缩滤液得到粗的标题化合物(150mg,100％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：[M+H]+＝488。
步骤2：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙基甲基磺酸酯
向1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-醇(150mg,0.307mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et3N(90μL,0.645mmol)。将该混合物冷却至0℃，且滴加MsCl(36μL,0.465mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min，该反应混合物直接使用。
步骤3：(2S,3R)-2-((1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-羟基丁酸异丙酯
向L-苏氨酸异丙酯(200mg,1.24mmol)和Et3N(85μL,0.607mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙基甲磺酸酯(170mg,0.307mmol)的DCM(5mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌48h。减压浓缩该混合物。通过Prep-TLC和Prep-HPLC纯化残余物获得标题化合物(30.2mg,16％三步产率)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+H]+＝631。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.73(s,1H),7.66-7.66(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.26-7.24(m,1H),5.61(d,J＝11.4Hz,1H),4.82-4.78(m,2H),4.29-4.23(m,1H),4.00(s,3H),3.88-3.84(m,2H),3.79-3.77(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.36-3.33(m,2H),3.24-3.19(m,2H),2.30(s,3H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H),1.42-1.18(m,4H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例18
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-溴-2-(4-甲基噻吩-2-基)-3-硝基吡啶
按照类似于实施例19的步骤2中的描述的步骤，将2,5-二溴-3-硝基吡啶(150g,53.2mmol)和(4-甲基噻吩-2-基)硼酸(7.55g,53.2mol)转化为标题化合物(14.1g,88.7％)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝297。
步骤2：6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在N2下，将5-溴-2-(4-甲基噻吩-2-基)-3-硝基吡啶(13.8g,46.6mmol)、PPh3(25.2g,96.1mmol)在1,2-二氯苯(150mL)的混合物加热至140℃并搅拌24h。然后，将该反应混合物缓慢冷却至室温。在旋转蒸发仪上减压移去溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用0-30％EtOAc的正己烷，得到标题化合物(6.21g,53％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝265。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.07(s,1H),8.44(s,1H),2.49(s,3H)。
步骤3：6-溴-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在N2，室温下，经15min，向6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(11.8g,6.80mmol)、苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.57g,8.16mmol)和三苯基膦(3.75g,14.3mmol)的干燥THF(100mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(2.89g,14.3mmol)。将所得溶液回流2h。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc(50mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.43g,81％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝441。
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
在N2下，向6-溴-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(1.01g,2.30mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(1.85g,4.77mmol)、四(三苯基膦)钯(262mg,0.227mmol)、CuI(86.2mg,0.453mmol)和TEA(0.69mL,4.54mmol)。将所得混合物充N2 2min并在预热的油浴中在85℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，倒入H2O中并用EtOAc(100mL)萃取。分离后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(941mg,90％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝458。
步骤5：2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例5的合成的步骤2中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(0.93g,2.03mmol)转化为标题化合物(981mg,90％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝537。
步骤6：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮
按照类似于实施例9的步骤6中描述的步骤，将2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(980mg,1.83mmol)和三丁基(1-乙氧乙烯基)-锡烷(1.45g,4.03mmol)转化为标题化合物(623mg,68％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝500。
步骤7：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(1.02g,2.04mmol)转化为标题化合物(663mg,63％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝516。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.58-7.60(d,2H),7.33-7.36(t,2H),7.24-7.28(t,2H),5.72-5.75(d,1H),3.87(s,3H),3.44-3.49(t,2H),3.22-3.28(t,2H),2.81(s,3H),2.19(s,3H),2.73-1.77(d,1H),1.66(s,6H),1.33-4.45(m,4H)。
实施例19
2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：(4-氯-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸
经10min，在-78℃，N2氛围下，向搅拌的3-氯噻吩-2-甲酸甲酯(10.0g,56.6mmol)的THF(200mL)溶液中滴加LDA(2.0M的THF溶液,33.1mL,66.3mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，这时滴加三甲基硼酸酯(23.5g，125mmol)。该溶液搅拌1h，然后升至0℃。滴加100mL的2NHCl淬灭该反应并在搅拌下升至环境温度。该混合物用EtOAc(200mL)萃取三次，合并的有机层用用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩得到半固体。通过硅胶色谱纯化(0-7％MeOH/DCM)得到标题化合物(9.24g,74％产率)。
步骤2：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-溴噻吩-2-甲酸甲酯
在N2气流下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(7.04g,25.0mmol)的1,4-二氧六环(100mL)和水(25mL)的溶液中加入(4-氯-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸(4.51g,20.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.34g,1.64mmol)、和K3PO4(8.73g,41.1mmol)。将反应混合物用N2吹扫2分钟，加热至60℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(200mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-7％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.36g,43％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝376。
步骤3：6-溴-3-氯-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2下，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氯噻吩-2-甲酸甲酯(3.36g,8.96mmol)、DPPE(4.18g,10.1mmol)在1,2-二氯苯(50mL)的混合物加热至150℃并搅拌2h。然后，将该反应混合物冷却至室温。在旋转蒸发仪上减压移去溶剂。使用0-30％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(852mg,28％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝345。
步骤4：6-溴-3-氯-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例4的步骤3中描述的步骤，将6-溴-3-氯-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(306mg,0.890mmol)和苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(191mg,0.995mmol)转化为标题化合物(403mg,87％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝519。
步骤5：3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于合成实施例9的步骤4中描述的步骤，将6-溴-3-氯-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(276mg,0.533mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(267mg,0.693mmol)转化为标题化合物(257mg,91％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝536。
步骤6：2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(50.2mg,0.0938mmol)转化为标题化合物，使用0-6％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，得到2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(32.2mg,64％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝536.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.21(s,1H),7.65-7.67(d,2H),7.34-7.37(t,2H),7.28(m,1H),6.26-6.29(d,1H),6.20(s,1H),3.89(s,3H),3.77-3.80(m,2H),3.45-3.48(m,2H),3.24-3.27(m,1H),2.20(s,3H),1.71-1.79(m,1H),1.73(s,6H),1.31-1.36(m,2H),1.01-1.04(d,1H)。
实施例20
2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将6-溴-3-氯-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自于实施例19的步骤3,606mg,1.75mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(432mg,2.05mmol)转化为期望的产品。使用0-30％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(783mg,83％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝538。
步骤2：3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤2中描述的步骤，将6-溴-3-氯-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(657mg,1.22mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(612mg,1.59mmol)转化为标题化合物(603mg,89％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝555。
步骤3：2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(353mg,0.636mmol)转化为标题化合物(305mg,86％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝555。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.60(d,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.72-7.77(m,1H),7.49-7.54(m,1H),6.66-6.68(d,1H),6.20(s,1H),3.93(s,3H),3.82-3.84(d,1H),3.73-3.75(d,1H),3.35-3.44(m,3H),2.20(s,3H),1.73(s,6H),1.62-1.66(d,1H),1.35-1.38(m,2H),0.79-0.82(d,1H)。
实施例21
2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-3-氯-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将6-溴-3-氯-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自于实施例19的步骤3,719mg,2.08mmol)和(3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(513mg,2.48mmol)转化为标题化合物(968mg,87％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝534。
步骤2：3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤2中描述的步骤，将6-溴-3-氯-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(522mg,0.979mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(492mg,1.27mmol)转化为标题化合物(475mg,88％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝551。
步骤3：2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(402mg,0.731mmol)转化为标题化合物(334mg,83％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝551。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.63(d,1H),8.41(s,1H),7.98(s,1H),7.61-7.63(d,2H),7.31-7.34(m,1H),6.42-6.45(d,1H),6.21(s,1H),3.84(s,3H),3.82-3.84(d,1H),3.73-3.75(d,1H),3.35-3.45(m,2H),3.16-3.22(m,1H),2.20(s,3H),2.10(s,3H),1.73(s,6H),1.37-1.48(m,2H),0.61-0.64(d,1H)。
实施例22
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-(二丁基(戊基)锡烷基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯
经10min，在-78℃，N2氛围下，向搅拌的3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(5.03g,31.4mmol)的THF(200mL)的溶液中滴加LDA(2.0M的THF溶液,20.1mL,40.20mmol)。将得到的溶液搅拌1小时，这时逐滴加入二丁基氯(戊基)锡烷(6.20g,33.0mmol)。将溶液搅拌0.5小时，然后温至室温，并搅拌另外1小时。通过在搅拌下添加饱和氯化铵水溶液(100mL)来淬灭反应。将混合物用EtOAc(600mL)萃取三次。用无水硫酸钠干燥合并的有机溶液并过滤。滤液真空浓缩得到油。使用0-2％EtOAc/正己烷洗脱，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(12.3g,22.0mmol,84％产率)。
步骤2：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯
在N2下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(18.0g,63.8mmol)的1,4-二氧六环(300mL)的溶液中加入5-(二丁基(戊基)锡烷基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(14.5g,31.4mmol)、Pd(pph3)4(5.81g,5.03mmol)、和CsF(10.5g,69.4mmol)。将反应混合物用N2吹扫5min，然后在N2下，110℃搅拌12h。将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(500mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-5％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.69g,9.84mmol,33％产率)。LC-MS[M+H]+＝361。
步骤3：6-溴-3-氟-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
除了在150℃外，按照类似于合成实施例1的步骤3中描述的步骤，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(3.69g,10.2mmol)转化为标题化合物(1.12g,3.27mmol,32％产率)，使用0-35％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS：[M+H]+＝329。
步骤4：6-溴-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将6-溴-3-氟-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(415mg,1.37mmol)和苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(318mg,1.66mmol)转化为标题化合物(620mg,1.23mmol,90％产率)，使用0-25％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝503。
步骤5：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例1的步骤4中描述的步骤，将6-溴-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(620mg,1.23mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(617mg,1.60mmol)转化为标题化合物(517mg,0.996mol,81％产率)，使用0-4％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝520。
步骤6：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(510mg,0.98mmol)转化为期望的化合物(428mg,0.825mmol,84％产率)，使用0-6％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝520。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.57-7.59(d,2H),7.33-7.37(m,2H),7.25-7.29(m,1H),5.98(s,1H),5.58-5.60(d,1H),4.00(s,3H),3.74-3.88(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.17-3.27(m,2H),3.28(s,3H),1.64(s,6H),1.52-1.55(d,1H),1.34-1.43(m,2H),0.61-0.64(d,1H)。
实施例23
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-3-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将6-溴-3-氟-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自实施例22的步骤3,230mg,0.700mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(183mg,0.867mmol)转化为标题产物(302mg,0.580mmol,83％产率)，使用0-30％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝522。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于合成实施例3的步骤2中描述的步骤，6-溴-3-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(502mg,0.964mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(687mg,1.78mmol)转化为标题化合物(350mg,0.651mmol,93％产率)，使用0-4％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝539。
步骤3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的合成中步骤6描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(263mg,0.49mmol)转化为标题化合物(192mg,0.357mmol,73％产率)，使用0-7％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝539。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.42(s,1H),7.72-7.77(m,1H),7.47-7.51(m,1H),5.97(s,1H),5.91-5.94(d,1H),3.98(s,3H),3.75-3.84(m,2H),3.33-3.39(m,2H),3.23-3.28(m,2H),2.26(s,3H),1.64(s,6H),1.55-1.58(d,1H),1.29-1.35(m,1H),0.96-0.98(d,1H)。
实施例24
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将6-溴-3-氟-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自于实施例22的步骤3,202mg,0.614mmol)和(5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体6,156mg,0.739mmol)转化为标题化合物(274mg,0.525mmol,86％产率)，使用0-30％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝522。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤2中描述的步骤，将6-溴-3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(278mg,0.533mmol)的DMF(10mL)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(528mg,1.37mmol)转化为标题化合物(263mg,0.489mmol,92％产率)，使用0-4％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝539。
步骤3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(263mg,0.489mmol)转化为标题化合物(187mg,0.348mmol,71％产率)，使用0-7％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝539。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.50(s,1H),8.45(s,1H),7.72-7.77(m,1H),7.65-7.68(m,1H),5.95(s,1H),5.66-5.59(d,1H),4.01(s,3H),3.76-3.85(m,2H),3.35-3.389(m,1H),3.23-3.25(m,2H),3.28(s,3H),1.63(s,6H),1.40-1.45(m,2H),1.24-1.28(m,1H),1.10-1.13(d,1H)。
实施例25
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：(4-甲氧-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸
按照类似于实施例19的合成中步骤1描述的步骤，将3-甲氧噻吩-2-甲酸甲酯(5.03g,29.2mmol)转化为标题化合物(5.62g,26.0mmol,89％产率)并通过硅胶色谱纯化，以0-4％MeOH/DCM洗脱。LC-MS[M+H]+＝217。
步骤2：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-甲氧噻吩-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例19的合成中步骤2描述的步骤，将(4-甲氧-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸(8.32g,38.5mmol)和2,5-二溴-3-硝基吡啶(11.2g,39.8mmol)转化为标题化合物(3.25g,8.74mmol,27％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝373。
步骤3：6-溴-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例18的合成中步骤2描述的步骤，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-甲氧噻吩-2-甲酸甲酯(3.25g,8.71mmol)转化为标题化合物(1.32g,3.88mmol,44％产率)，使用0-35％EtOAc in正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体，得到6-溴-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯。LC-MS[M+H]+＝341。
步骤4：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的合成中步骤1描述的步骤，将6-溴-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(308mg,0.906mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(222mg,1.05mmol)转化为标题化合物(442mg,0.828mmol,92％产率)，使用0-35％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝534。
步骤5：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的合成中步骤2描述的步骤，将6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(403mg,0.755mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(728mg,1.88mmol)转化为标题化合物(390mg,0.709mmol,94％产率)，使用0-4％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝551。
步骤6：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的合成中步骤6描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(463mg,0.840mmol)转化为标题化合物(380mg,0.691mmol,82％产率)，使用0-7％MeOH的DCM，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝551。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.75-7.80(m,1H),7.49-7.53(m,1H),6.06-6.09(d,1H),5.99(s,1H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),3.70-383(m,2H),3.33-3.36(m,2H),3.17-3.22(m,1H),2.24(s,3H),1.66-1.68(d,6H),1.51-1.54(d,1H),1.24-1.44(m,2H),0.75-0.78(d,1H)。
实施例26
6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
步骤1：5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
在室温下，经10min，将N-溴琥珀酰亚胺(6.53g,36.7mmol)缓慢滴加至2-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(5.07g,32.5mmol)的DMF(60mL)和乙酸(40mL)的溶液中。添加后，将反应在室温搅拌12h。使用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应并用EtOAc(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-3％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(7.17g,20.6mmol,94％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝249。
步骤2：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯
向2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯(7.73g,32.5mmol)的二氧六环(200mL)溶液、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二噁硼烷)(16.7g,65.9mol)、和乙酸钾(6.75g,68.8mmol)中加入Pd(dppf)Cl2(1.19g,1.65mmol)。将混合物抽真空，回填N2，且将该顺序重复三次。将所得混合物加热至80℃维持12h。然后将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(200mL)萃取。将得到的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用0-5％EtOAc的正己烷，残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物8.06g，27.2mmol，88％产率。
步骤3：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
在N2气流下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(11.3g,39.9mmol)的1,4-二氧六环(200mL)和水(50mL)的溶液中加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸乙酯(8.86g,32.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.45g,4.22mmol)、和K3PO4(14.2g,66.9mmol)。在N2下，将该反应混合物加热至80℃维持12h。然后将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(500mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-5％EtOAc的正己烷，残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(1.75g,4.73mmol,15％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝371。
步骤4：6-溴-2-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
除了反应是150℃进行外，按照类似于实施例1的步骤3中描述的步骤，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(1.39g,3.74mmol)转化为标题化合物(825mg,2.44mmol,65％产率)，使用0-10％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝339。
步骤5：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
按照类似于实施例3的合成中步骤1描述的步骤，将6-溴-2-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(400mg,1.18mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(296mg,1.40mmol)转化为标题化合物(463mg,0.872mmol,74％产率)，使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为白色固体。LC-MS[M+H]+＝532。
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯
按照类似于实施例3的合成中步骤2描述的步骤，将6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(463mg,0.87mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(796mg,2.06mmol)转化为标题化合物。使用0-4％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(293mg,0.535mmol,71％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝549。
实施例27
2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-硝基-6-(噻吩-2-基)烟酸甲酯
在N2气流下，向6-氯-5-硝基烟酸甲酯(8.23g,38.0mmol)的DMF(50mL)溶液中加入三丁基(噻吩-2-基)锡烷(16.6g,44.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.42g,2.02mmol)、氟化铯(13.9g,91.4mmol)。在N2气氛下，将该混合物搅拌回流20h。然后将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(100mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用5-10％EtOAC的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(2.85g,10.8mmol,28％)，其为黄色固体。LC-MS：[M+H]+＝265。
步骤2：4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯
除了反应是在180℃进行外，按照类似于实施例1的步骤3中描述的步骤，将5-硝基-6-(噻吩-2-基)烟酸甲酯(2.85g,10.8mmol)转化为标题化合物(1.32g,5.69mmol,53％产率)，使用0-30％EtOAC的正己烷，通过硅胶色谱纯化，纯化后为黄色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝233。
步骤3：2-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在室温下，经10min，将N-溴琥珀酰亚胺(472mg,2.03mmol)缓慢滴加至4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(501mg,2.81mmol)的THF(20mL)溶液中。添加后，将反应在室温搅拌2h。使用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应并用EtOAc(100mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用0-3％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(472mg,1.52mmol,75％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝311。
步骤4：2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯
在N2下，向2-溴-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(472mg,1.52mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(880mg,2.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(110mg,0.150mmol)和DIEA(1.40mL,7.97mmol)。将混合物用N2吹扫2分钟，在N2气氛下于120℃搅拌20h，且然后冷却至室温。将该反应混合物倒入H2O(100mL)并用EtOAc(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(390mg,1.19mmol,78％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝328。
步骤5：2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(190mg,0.581mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(202mg,0.957mmol)转化为标题化合物。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(96.1mg,0.185mmol,30％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝521。
步骤6：2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(96.1mg,0.185mmol)转化为标题化合物(47.2mg,0.0908mmol,49％)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝521。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,2H),8.38(d,1H),7.88(s,1H),7.72(m,1H),7.48(m,1H),6.06(d,1H),4.13(d,3H),3.86(m,1H),3.74(d,1H),3.36(d,2H),3.24(m,2H),2.40(d,3H),1.56(s,6H),1.55(s,2H),1.41(d,1H),1.24(d,1H)。
实施例28
2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
步骤1：2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯
按照类似于实施例18的步骤3中描述的步骤，将2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(来自于实施例27的步骤4,150mg,0.459mmol)和(5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(147mg,0.697mmol)转化为标题化合物(64.2mg,0.123mmol,27％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝521。
步骤2：2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸甲酯(64.0mg,0.123mmol)转化为标题化合物(14.3mg,0.0275mmol,22％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝521。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(t,1H),8.56(t,1H),8.47(d,1H),8.03(s,1H),7.74(m,2H),5.84(d,1H),4.16(d,3H),3.86(m,1H),3.74(d,1H),3.36(d,2H),3.25(m,2H),2.43(d,3H),1.58(s,6H),1.56(s,2H),1.36(d,1H),1.24(d,1H)。
实施例29
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例18的步骤3中描述的步骤，将6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(543mg,2.04mmol)和(3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(512mg,2.47mmol)转化为标题化合物(568mg,1.25mmol,61％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝456。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
除了反应是在80℃进行外，按照类似于实施例18的步骤4中描述的步骤，将6-溴-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(392mg,0.862mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(1.52g,3.94mmol)转化为标题化合物(280mg,1.84mmol,70％)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝473。
步骤3：2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶
按照类似于实施例5的步骤2中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(276mg,0.58mmol)转化为标题化合物(114mg,0.207mmol,36％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝551。
步骤4：1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮
按照类似于实施例6的步骤4中描述的步骤，将2-溴-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶(114mg,0.207mmol)转化为标题化合物(54.2mg,0.105mol,51％)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝515。
步骤5：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例6的步骤1中描述的步骤，将1-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-((3-甲基吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)乙-1-酮(54.2mg,0.105mmol)转化为标题化合物(6.2mg,0.0117mmol,11％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝531。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.48(d,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),7.39-7.44(m,1H),7.31-7.35(m,1H),6.15-6.17(d,2H),3.97(s,3H),3.85-3.89(d,1H),3.25-3.51(m,3H),2.91(s,3H),2.32(s,3H),1.82(s,6H),1.61(s,3H),1.26-1.47(m,4H),1.0–0.85(m,1H)。
实施例30
2-(1-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在N2，室温下，向B2Pin2(6.82g,26.9mmol)、dtbpy(2.12g,7.90mmol)和[Ir(cod)(ome)]2(882mg,1.33mmol)的THF(60mL)溶液中加入1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.88g,23.0mmol)。将所得溶液回流2h。然后将该反应冷却至室温，倒入H2O(50mL)中并用EtOAc(150mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-5％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.74g,14.9mmol,65％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝252。
步骤2：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在N2气流下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(7.82g,27.7mmol)的THF(100mL)和水(80mL)的溶液中加入5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.74g,0.015mol)、Pd(dppf)Cl2(1.78g,2.20mmol)、和K3PO4(9.58g,45.2mmol)。将所得混合物用氮气流吹扫2分钟，升温至回流并搅拌5h。然后将该反应混合物冷却至室温，倒入H2O(200mL)中，用EtOAc(2x100mL)萃取。用盐水洗涤收集的有机相，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-5％EtOAC的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(3.20g,9.82mmol,67％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝326。
步骤3：1-苯甲基-5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(552mg,1.69mmol)的DMF(10ml)溶液中加入(溴甲基)苯(358mg,2.09mmol)和K2CO3(687mg,4.97mmol)。在室温下，将该混合物搅拌2h。然后将该反应混合物倒入H2O中并用EtOAc(100mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-10％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(669mg,1.61mmol,95％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝416。
步骤4：1-苯甲基-6-溴-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
除了该反应是在180℃进行4h外，按照类似于实施例1的合成中步骤3描述的步骤，将1-苯甲基-5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(669mg,1.60mmol)转化为标题化合物(486mg,1.26mmol,79％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝386。
步骤5：1-苯甲基-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的合成中步骤1描述的步骤，将1-苯甲基-6-溴-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(486mg,1.26mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(510mg,2.41mmol)转化为标题化合物(567mg,0.984mmol,77％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝577。
步骤6：1-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
除了该反应是在85℃进行3h外，按照类似于实施例3的合成中步骤2描述的步骤，将1-苯甲基-6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(86.1mg,0.149mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(138mg,0.357mmol)转化为标题化合物(56.2mg,0.0945mmol,65％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝594。
步骤7：2-(1-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的合成中步骤6描述的步骤，将1-苯甲基-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(55.1mg,0.0929mmol)转化为标题化合物(28.2mg,0.0476mmol,51％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝594。
实施例31-33
如实施例9所述合成表2中的化合物：
表2
实施例34-35
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(对映体A)和
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(对映体B)
步骤1：(5-(甲氧酰基)-4-甲基噻吩-2-基)硼酸
在N2下，于-78℃，经10min，向搅拌的3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(7.13g,45.7mmol)的THF(100mL)溶液中滴加LDA(2.0M的THF溶液,34.5mL,68.9mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，这时滴加硼酸三甲酯(11.0g,58.4mmol)。将该溶液搅拌1小时，然后温热至0℃。加入70mL HCl(2N)淬灭该反应，并在搅拌下温热至环境温度。将混合物用EtOAc(200mL)萃取3次，且合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到半固体。用0-7％MeOH/DCM，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(8.31g，91％含量)。LC-MS[M+H]+＝201。
步骤2：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
在N2气流下，向2,5-二溴-3-硝基吡啶(17.3g,61.2mmol)的1,4-二氧六环(200mL)和水(50mL)的溶液中加入(5-(甲氧酰基)-4-甲基噻吩-2-基)硼酸(9.35g,46.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.58g,5.61mmol)、和K3PO4(21.5g,101mmol)。在N2中吹扫2分钟，然后在预热的油浴中加热到60℃，并搅拌12h。然后将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(200mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-10％EtOAc的正己烷，残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(8.85g,24.8mmol,53％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝357。
步骤3：6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2气氛下，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(6.77g,18.0mmol)和DPPE(8.70g,21.8mmol)在1,2-二氯苯(50mL)的混合物加热至150℃并搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温。在旋转蒸发仪上减压移去溶剂。使用0-30％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.87g,5.75mmol,31％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝325。
步骤4：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(807mg,2.48mmol)、(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体1,561mg,2.66mmol)和三苯基膦(1.68g,6.40mmol)的干燥THF(20mL)溶液脱气，并用氮气冲三次。在室温下，滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(1.54g,7.61mmol)并将所得溶液搅拌2h。然后将该反应混合物倒入H2O(50mL)中并用EtOAc(50mL)萃取。将所得有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.12g,87％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝518。
步骤5：4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.57g,3.03mmol)的DMF(30mL)溶液中加入1-甲基-4-(甲基-d3)-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(3.74g,9.60mmol)、四(三苯基膦)钯(0.491g,0.425mmol)、CuI(167mg,0.877mmol)和TEA(0.762g,1.05mL,7.67mmol)。使用氮气，将所得混合物脱气三次，密封并在110℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。分离后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-100％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.29g,79％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝538。
步骤6：2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的合成中步骤6描述的步骤，将4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(424mg,0.788mmol)转化为标题化合物(242mg,0.451mmol,57％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝538。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.6Hz,1H),8.37(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.81–7.71(m,1H),7.51(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),6.13(d,J＝10.7Hz,1H),5.79(s,1H),3.93(s,3H),3.83(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(d,J＝8.7Hz,1H),3.47–3.33(m,2H),3.20(t,J＝11.0Hz,1H),2.82(s,3H),1.65(s,6H),1.59(s,1H),1.44(s,1H),1.31(d,J＝7.7Hz,1H),0.72(d,J＝12.0Hz,1H)。
除了在步骤4中使用中间体2，按照实施例34中描述的相同步骤制备实施例35，得到另一对映体B，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝538。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.24(s,1H),7.81–7.70(m,1H),7.52(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),6.13(d,J＝11.6Hz,1H),5.79(s,1H),3.93(s,3H),3.83(d,J＝8.9Hz,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.38(d,J＝10.1Hz,2H),3.20(t,J＝11.6Hz,1H),2.82(s,3H),1.65(s,6H),1.59(s,1H),1.43(s,1H),1.31(d,J＝12.2Hz,1H),0.72(d,J＝12.5Hz,1H)。
实施例36
(S)-2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：(S)-6-溴-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2下，于0℃，向6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自实施例35的步骤3of,200mg,0.615mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(成都同创元药业有限公司,127mg,0.661mmol)和三苯基膦(416mg,1.58mmol)的干燥甲苯(10mL)溶液中加入DIAD(382mg,1.89mmol)。添加后，将该反应加热至110℃维持2h。然后，将反应缓慢冷却至室温并将反应混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(136mg,0.272mmol,43.9％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝500。
步骤2：(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2气流下，向(S)-6-溴-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(136mg,0.272mmol)的干燥的1,4-二氧六环(4ml)溶液中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)异噁唑(74.1mg,0.331mmol)、Pd(dppf)Cl2(16.2mg,0.0221mmol)、K3CO4(113mg,0.819mmol)和水(1ml)。将该反应混合物用N2吹扫2min、加盖、加热至100℃并搅拌2h。然后将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc(200mL)萃取。所得有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-4％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(106mg,0.206mmol,78％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝516。
步骤3：(S)-2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将(S)-6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(106mg,0.206mmol)转化为标题化合物(5.1mg,5％产率)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+H+]＝516。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝1.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.60(d,J＝7.1Hz,2H),7.35(s,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),5.73(s,2H),3.87(d,J＝8.9Hz,1H),3.77(d,J＝8.1Hz,1H),3.49(t,J＝10.9Hz,1H),3.24(d,J＝11.5Hz,1H),2.81(s,3H),2.55–2.51(m,1H),2.36(s,3H),2.17(s,3H),1.77(d,J＝12.3Hz,1H),1.66(s,6H),1.45(s,1H),1.32(d,J＝11.1Hz,1H),0.93(d,J＝12.2Hz,1H)。
实施例37
2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
除了步骤1中使用中间体1外，使用实施例36中描述的相同步骤，制备实施例37的化合物，得到标题化合物(32.0mg)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+H]+＝535。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝4.6Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.51-7.49(m,1H),6.12(d,J＝11.2Hz,1H),5.75(s,1H),3.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.37-3.35(m,2H),3.19-3.17(m,1H),2.82(s,3H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),1.65(s,6H),1.67-1.64(m,1H),1.41-1.39(m,2H),1.29-1.27(m,1H)。
实施例38
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例19的合成的步骤2中描述的步骤，将2,5-二溴-3-硝基吡啶(10.9g,53.2mmol)和(4-氟-5-(甲氧酰基)噻吩-3-基)硼酸(5.28g,25.88mol)转化为标题化合物，其为浅黄色固体(4.48g,12.4mmol,48％)。LC-MS[M+H]+＝361。
步骤2：6-溴-3-氟-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2下，将4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(1.94g,5.37mmol)、DPPE(3.45g,8.65mmol)在甲苯(40mL)中的混合物加热至100℃并搅拌12h。然后，将该反应混合物缓慢冷却至室温。在旋转蒸发仪上减压移去溶剂。使用0-25％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(0.671g,2.04mmol,38％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝329。
步骤3：(S)-6-溴-3-氟-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例19的步骤4中描述的步骤，将6-溴-3-氟-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(218mg,0.66mmol)和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(191mg,0.99mmol)转化为标题化合物(230mg,0.46mmol,69％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝503。
步骤4：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例5的合成中步骤3描述的步骤，将(S)-6-溴-3-氟-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(230mg,0.46mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(425mg,1.10mmol)转化为标题化合物(196mg,0.38mmol,82％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝520。
步骤5：(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-8-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(273mg,0.53mmol)转化为标题化合物(95mg,38％产率)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+H]+＝520.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,2H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H),5.90(s,1H),5.72(d,J＝11.3Hz,1H),4.07–3.98(m,3H),3.84(dd,J＝15.9,12.6Hz,2H),3.43-3.40(m,1H),3.34(d,J＝11.9Hz,1H),3.03(d,J＝5.7Hz,1H),2.34–2.25(m,3H),1.61(s,6H),1.40–1.33(m,1H),1.20-118(m,2H),0.89-0.86(m,1H)。
实施例39
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-8-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8H-噻吩并[3',2':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
除了在步骤3中使用中间体1代替(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，根据实施例38所述的步骤制备实施例39的化合物，得到标题化合物(56mg)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+H]+＝539.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,2H),8.49(s,1H),7.76(s,1H),7.53(s,1H),6.12(s,1H),5.81(s,1H),4.05(s,3H),3.79(d,J＝36.0Hz,2H),3.34(s,1H),3.22(s,2H),2.33(s,3H),1.57(d,J＝21.9Hz,6H),1.45(s,3H),0.82(s,1H)。
实施例40
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-3-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例18的步骤3中描述的步骤，将6-溴-3-甲基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自于实施例34的步骤3,216mg,0.66mmol)和4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁-1-醇(中间体7,182mg,0.82mmol)转化为标题化合物(294mg,0.56mmol,84％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝530。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例5的步骤3中描述的步骤，将6-溴-3-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(294mg,0.55mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(294mg,0.77mmol)转化为标题化合物(198mg,0.36mmol,65％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝547。
步骤3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(4,4,4-三氟-1-(3-氟吡啶-2-基)丁基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(198mg,0.36mmol)转化为标题化合物(91mg,46％产率)，其为灰白色固体。LC-MS：[M+H]+＝547。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.78–7.67(m,1H),7.58-7.50(m,2H),6.62(dd,J＝7.6,7.8Hz,1H),5.81(s,1H),3.85(s,3H),2.95-2.86(m,1H),2.78-2.65(m,2H),2.12(s,3H),2.10–1.96(m,2H),1.65(s,6H),1.28-1.18(m,2H)。
实施例41
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：3-(甲基-d3)噻吩-2-甲酸甲酯
在N2下，向NiI2(1.74g,5.56mmol)、Zn(6.43g,98.3mmol)、MgCl2(7.64g,80.2mmol)、TBAI(23.1g,62.6mmol)和dmbpy(1.45g,7.88mmol)的DMAC(150mL)溶液中加入3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(10.3g,46.4mmol)和4-甲基苯磺酸d3-甲酯(15.97g,84.4mmol)的DMAC(20mL)溶液。添加后，将反应在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(500mL)萃取。分离后，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。使用0-2％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到3-(甲基-d3)噻吩-2-甲酸甲酯(4.88g,30.69mmol,66％产率)，其为无色油状物。LC-MS[M+H]+＝160。
步骤2：(5-(甲氧酰基)-4-(甲基-d3)噻吩-2-基)硼酸
按照类似于实施例19的合成中步骤1描述的步骤，将3-(甲基-d3)噻吩-2-甲酸甲酯(2.40g,15.1mmol)转化为标题化合物(2.41g,11.87mmol,79％产率)。
步骤3：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-(甲基-d3)噻吩-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例19的步骤2中描述的步骤，将2,5-二溴-3-硝基吡啶(5.25g,18.64mmol)和(5-(甲氧酰基)-4-(甲基-d3)噻吩-2-基)硼酸(2.41g,11.87mmol)转化为标题化合物(2.31g,6.42mmol,55％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝360。
步骤4：6-溴-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3'：4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2下，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-(甲基-d3)噻吩-2-甲酸甲酯(2.21g,6.14mmol)、P(OEt)3(5.02g,43.26mmol)在二甲苯(25mL)的混合物加热至135℃并搅拌2h。然后，将该反应混合物冷却至室温。在旋转蒸发仪上减压移去溶剂。使用0-30％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到6-溴-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(642mg,1.96mmol,32％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝328。
步骤5：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将6-溴-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(287mg,0.87mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体1,231mg,1.09mmol)转化为标题化合物(403mg,89％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝521。
步骤6：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例1的步骤4中描述的步骤，将6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(467mg,0.87mmol)和1-甲基-4-(甲基)-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(1.07g,2.76mmol)转化为标题化合物(383mg,0.71mmpl,82％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝538。
步骤7：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-(甲基-d3)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(313mg,0.58mmol)转化为标题化合物(137mg,0.26mmol,44％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝538。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.52Hz,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.79-7.72(m,1H),7.7.55-7.48(m,1H),6.12(d,J＝11.0Hz,1H),5.80(s,1H),3.93(s,3H),3.82(d,J＝8.2Hz,1H),3.72(d,J＝8.68Hz,1H),3.48-3.32(m,3H),3.32-3.15(m,1H)，2.20(s,3H),1.65(s,6H),1.62-1.54(m,1H),1.48-1.35(m,1H),1.34-1.20(m,1H)。
实施例42
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
向来自于实施例30的步骤2的5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.68g,2.09mmol)的DMF(15ml)溶液中加入CH3I(352mg,2.48mmol)和K2CO3(0.55g,3.98mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)萃取，用盐水洗涤该萃取液，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-10％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(677mg,1.99mmol,95％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝340。
步骤2：6-溴-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
除了该反应是在180℃进行4h外，按照类似于实施例1的步骤3中描述的步骤，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(677mg,1.99mmol)转化为标题化合物。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(484mg,1.57mmol,79％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝308。
步骤3：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤1中描述的步骤，将6-溴-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(200mg,0.65mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(252mg,1.19mmol)转化为标题化合物。使用0-20％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(198mg,0.40mmol,62％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝501。
步骤4：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
除了该反应是在85℃进行3h外，按照类似于实施例3的步骤2中描述的步骤，将6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(111mg,0.22mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(354mg,0.92mmol)转化为标题化合物。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(55mg,0.11mmol,50％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝518。
步骤5：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-甲基-1,4-二氢吡咯并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(55mg,0.11mmol)转化为标题化合物。使用0-6％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(13mg,0.0251mmol,23％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝518。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.64Hz,1H),8.27(d,J＝7.04Hz,2H),7.71–7.63(m,1H),7.44(dt,J＝8.52,4.48Hz,1H),6.08(s,1H),5.89(d,J＝10.9Hz,1H),5.26(s,1H),4.19(s,2H),4.02(s,3H),3.83(d,J＝10.9Hz,1H),3.74(d,J＝9.56Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),3.30–3.17(m,3H),2.67(t,J＝1.68Hz,1H),2.31(s,3H),2.00(s,1H),1.55(d,J＝15.7Hz,6H),1.23(s,2H)。
实施例43
(S)-2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
根据实施例19所述的步骤制备实施例43的化合物。LC-MS[M+H]+＝536。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.21(s,1H),7.67(d,2H),7.37-7.34(m,2H),7.28-7.26(m,1H),6.28(d,1H),6.20(s,1H),3.89(s,3H),3.80-3.77(m,2H),3.48-3.45(m,2H),3.27-3.24(m,1H),2.20(s,3H),1.71-1.79(m,1H),1.73(s,6H),1.36-1.31(m,2H),1.03(d,1H)。
实施例44
2-(3-氯-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(对映体A)
除了中间体1(对映体a)代替实施例20的步骤1中的外消旋体外，按照实施例20所述的方法制备实施例44的化合物，LC-MS[M+H]+＝555。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.54-7.49(m,1H),6.68-6.66(d,1H),6.20(s,1H),3.93(s,3H),3.83(d,1H),3.74(d,1H),3.44-3.35(m,2H),2.20(s,3H),1.73(s,6H),1.64(d,1H),1.38-1.35(m,3H),0.82-0.79(m,1H)。
实施例45
(S)-2-甲基-4-(6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇
根据实施例14所述的步骤制备实施例45的化合物。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝529。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.38-7.37(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.30-7.29(m,1H),5.16(d,J＝10.8Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.93-3.92(m,1H),3.92(s,3H),3.49-3.40(m,2H),2.94-2.89(m,2H),1.69(s,6H),1.51-1.44(m,1H),1.41-1.36(m,2H),1.31-1.26(m,1H)。
实施例46
2-(6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-呋喃并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
根据实施例12所述的步骤制备实施例46的化合物。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝489。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.34(s,1H),7.60-7.58(m,3H),7.28-7.19(m,2H),7.16(s,1H),5.53(d,1H),4.02(s,3H),3.83(d,1H),3.78(d,1H),3.39-3.37(m,1H),3.28-26(m,2H),1.58(s,6H),1.39-1.37(m,2H),1.23-1.20(m,1H),1.17-1.15(m,2H)。
实施例47
2-(4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
根据实施例11所述的步骤制备实施例47的化合物。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝524。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,1H),8.49-8.48(m,1H),8.41(d,1H),7.71-7.69(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.39(s,1H),6.07(d,1H),4.02(s,3H),3.85(d,1H),3.73(d,1H),3.38-3.37(m,1H),3.25-3.32(m,2H),1.56(s,6H),1.51-1.49(m,2H),1.38-1.36(m,1H),1.35-1.32(m,2H)。
实施例48
(S)-2-(2-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
根据实施例10所述的步骤制备实施例48的化合物。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝505.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.24-7.21(m,1H),5.66(d,1H),4.14(s,3H),3.88(d,1H),3.77-3.76(m,1H),3.39(d,1H),3.32-3.30(m,2H),1.56(s,6H),1.49-1.47(m,2H),1.35-1.32(m,1H),1.19-1.17(m,2H)。
实施例49
(S)-2-(3-甲基-2-(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
根据实施例10所述的步骤制备实施例49的化合物。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝519。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.29-7.26(m,1H),5.79(s,1H),5.69(d,1H),3.93(s,3H),3.91-3.89(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.53-3.48(m,2H),3.30-3.27(m,1H),2.22(s,3H),1.77-1.75(m,2H),1.50(s,6H),1.36-1.34(m,1H),0.90-0.85(m,1H)。
实施例50
(S)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
根据实施例8所述的步骤制备实施例50的化合物。LC-MS[M+H]+＝528.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.29(s,1H),8.15(d,J＝1.24Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.24-7.22(m,1H),5.57(d,J＝11.32Hz,1H),5.24(s,1H),3.90-3.88(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.56(s,3H),3.40-3.38(m,2H),3.25-3.24(m,1H),2.50-2.48(m,2H),2.14(s,3H),1.57(s,6H),1.21-1.19(m,2H)。
实施例51
(S)-2-(2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)丙烷-2-醇
根据实施例5所述的步骤制备实施例51的化合物。LC-MS[M+H]+＝516。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.38-7.30(m,4H),5.72(s,1H),5.70(d,1H),3.93(s,3H),3.89-3.91(m,1H),3.76-3.78(m,1H),3.53-3.48(m,2H),3.30-3.23(m,1H),2.38(s,3H),2.27(s,3H),2.22-2.20(m,1H),1.75-7.77(m,1H),1.50(s,6H),1.36-1.34(m,1H),0.90-0.85(m,1H)。
实施例52
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-氟-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
根据实施例22所述的步骤制备实施例52的化合物。LC-MS[M+H]+＝520。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.44(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.25(m,1H),5.98(s,1H),5.59(d,1H),4.00(s,3H),3.83-3.79(m,2H),3.43-3.37(m,1H),3.28(s,3H),3.27-3.17(m,3H),1.64(s,6H),1.52-1.55(d,1H),1.34-1.43(m,2H)。
实施例53
(R)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
根据实施例9所述的步骤制备实施例53的化合物，LC-MS[M+H]+＝502。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.36(d,J＝1.44Hz,1H),7.66(s,1H),7.67-7.62(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.28-7.23(m,1H),5.73(s,1H),5.61(d,J＝11.3Hz,1H),4.00(s,3H),3.91-3.82(m,1H),3.81-3.72(m.1H),3.49-3.40(m,1H),3.32-3.28(m,1H),2.28(s,3H),1.64(s,3H),1.63(s,3H),1.51-1.36(m,2H),1.35-1.27(m,1H),1.26-1.12(m,2H)。
实施例54
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲氧-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
步骤1：(S)-6-溴-3-甲氧-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
将6-溴-3-甲氧-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自实施例25的步骤3,300mg,0.88mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(208mg,1.08mmol)和三苯基膦(561mg,2.14mmol)的干燥THF(20mL)溶液脱气并用氮气冲三次。在室温下，滴加偶氮二甲酸二异丙基酯(457mg,2.26mmol)并将所得溶液搅拌2h。然后用EtOAc(50mL)萃取该反应，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。使用0-40％EtOAc的正己烷，残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-6-溴-3-甲氧-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(403mg,89％产率)，其为白色固体。LC-MS[M+H]+＝515。
步骤2：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-甲氧-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例3的步骤2中描述的步骤，将(S)-6-溴-3-甲氧-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(403mg,0.78mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(728mg,1.88mmol)转化为标题化合物(390mg,94％产率)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝532。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝1.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.35-7.32(m,2H),7.27-7.25(m,1H),5.85(d,J＝11.4Hz,1H),4.23(s,3H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.86(d,J＝8.9,1H),3.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.45-3.42(m,1H),3.32(s,1H),3.28-3.25(m,1H),2.26(s,3H),1.66-1.62(m,1H),1.39–1.26(m,2H),1.17–1.08(m,1H)。
实施例55
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：3-乙烯噻吩-2-甲酸甲酯
在N2下，向3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(10.03g,45.37mmol)的二氧六环(150mL)溶液中加入三丁基(乙烯)锡烷(17.33g,54.65mmol)、CsF(14.03g,92.63mmol)、Pd(PPh3)4(5.26g,4.55mmol)。将混合物抽真空，回填N2且将该顺序重复三次。在N2下，将混合物用冷凝器回流16h。在反应混合物冷却至室温后，将其倒入水(100L)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-10％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到期望的中间体，3-乙烯噻吩-2-甲酸甲酯，其为黄色的油(4.19g,47％产率)。LC-MS[M+H]+＝169。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),5.72(dd,J＝18.0,1.6Hz,1H),5.44(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H),3.88(s,3H)。
步骤2：3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯
在N2下，向3-乙烯噻吩-2-甲酸甲酯(4.13g,24.55mmol)的MeOH(40mL)和EtOAc(20ml)的溶液中加入10％湿Pd/C(0.45g)。将混合物抽真空，回填H2且将该顺序重复三次。在H2下，将该混合物在室温带有冷凝器下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(50L)稀释并过滤。滤饼用EtOAc(3x100mL)洗涤。减压浓缩合并的滤液并将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-10％EtOAc的正己烷，得到期望的中间体，3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯，其为黄色的油(2.80g,67％产率)。LC-MS[M+H]+＝171。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.04(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：(4-乙基-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸
按照类似于实施例19的步骤1中描述的步骤，将3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯(2.76g,16.21mmol)转化为标题化合物(2.33g)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝215。
步骤4：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯
在N2下，向(4-乙基-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸(2.33g,10.89mmol)的EtOH(10mL)、甲苯(16mL)和水(16mL)的溶液中加入四(三苯基膦)钯(1.22g,1.06mmol)、Na2CO3(3.48g,32.83mol)和2,5-二溴-3-硝基吡啶(3.40g,12.06mmol)。将混合物抽真空，回填N2且将该顺序重复三次。在N2下，将混合物用冷凝器回流16h。将该反应冷却至室温，倒入水(50mL)中并用EtOAC(3x50mL)萃取，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-10％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯，其为浅黄色固体(1.70g,14％两步产率)。LC-MS[M+H]+＝343。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,1H),3.89(s,3H),3.00(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤5：6-溴-3-乙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
在N2下，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-乙基噻吩-2-甲酸甲酯(1.70g,4.58mmol)、P(OEt)3(5.36g,32.26mmol)在二甲苯(20mL)中的混合物加热至140℃并搅拌16h。然后，将反应缓慢冷却至室温并通过硅胶色谱纯化，使用0-20％EtOAc的正己烷，得到6-溴-3-乙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯，其为浅黄色固体(352mg,23％产率)。LC-MS[M+H]+＝339。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,1H),3.86(s,3H),3.22(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：(S)-6-溴-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向6-溴-3-乙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(352mg,1.04mmol)的干燥甲苯(8mL)溶液中加入(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(241mg,1.25mmol)和三苯基膦(548g,2.09mmol)。将混合物抽真空，回填N2，并将该过程重复三次。在室温下，向该溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(445mg,2.20mmol)。将所得溶液回流16h。然后将该反应倒入水(50mL)中，并用EA(3x50mL)萃取，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。使用0-20％EA的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-6-溴-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(391mg,73％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝513。
步骤7：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
向(S)-6-溴-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(299mg,0.58mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(463mg,1.19mmol)、Pd(dppf)2Cl2(85mg,0.12mmol)和DIPEA(234mg,1.81mmol)。将混合物抽真空，回填N2并将该过程重复三次，且然后在120℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EA(3x 50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩该滤液。使用0-5％MeOH的DCM，通过硅胶色谱法纯化残余物，并通过Prep-HPLC纯化，得到(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(129mg,42％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝530。
步骤8：(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-乙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(125mg,0.24mmol)转化为标题化合物(58mg,46％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+530。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.55-7.53(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.29-7.26(m,1H),5.55(d,J＝10.0Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.83(s,3H),3.78-3.72(m,1H),3.51-3.38(m,1H),3.29-3.17(m,3H),2.14(s,3H),1.87-1.79(m,2H),1.66(s,6H),1.53-1.28(m,6H),0.98-0.88(m,1H)。
实施例56
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：3-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯
在N2下，向3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(10.05g,45.46mmol)的二氧六环(100mL)和H2O(20mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼烷(12.09g,71.95mmol)、K2CO3(13.22g,95.66mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.86g,4.73mmol)。将混合物抽真空，回填N2且将该顺序重复三次。在N2下，将混合物用冷凝器回流16h。在反应混合物冷却至室温后，将其倒入水(100mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0-8％EtOAc的正己烷，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到目标中间体，3-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯，其为黄色的油(7.62g,92％产率)。LC-MS[M+H]+＝183.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝5.2Hz,1H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),5.22-5.20(m,1H),5.01-5.00(m,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：3-异丙基噻吩-2-甲酸甲酯
在N2下，向3-(丙-1-烯-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(7.62g,52.57mmol)的MeOH(100mL)和EtOAc(50ml)溶液中加入10％湿Pd/C(1.88g)。将混合物抽真空，回填H2且将该顺序重复三次。在H2下，将该混合物在带有冷凝器及室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(100L)稀释并过滤。滤饼用EtOAc(3x100mL)洗涤。减压浓缩合并的滤液且残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-10％EtOAc的正己烷，得到期望的中间体，3-异丙基噻吩-2-甲酸甲酯，其为黄色的油(7.62g,99％产率)。LC-MS[M+H]+＝185。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.86(s,3H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)。
步骤3：(4-异丙基-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸
按照类似于实施例19的步骤1中描述的步骤，将3-异丙基噻吩-2-甲酸甲酯(4.03g,21.87mmol)转化为标题化合物(5.26g,100％)，其为黄色固体。LC-MS[M+H]+＝229。
步骤4：5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-异丙基噻吩-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例55的步骤4中描述的步骤,将(4-异丙基-5-(甲氧酰基)噻吩-2-基)硼酸(5.26g,21.87mmol和2,5-二溴-3-硝基吡啶(6.13g,21.75mmol)转化为标题化合物(1.47g,18％两步产率)，其为浅黄色固体。LC-MS[M+H]+＝385。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(s,1H),3.86-3.80(m,4H),1.18(s,3H),1.16(s,3H)。
步骤5：6-溴-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯
在N2下，将5-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-3-异丙基噻吩-2-甲酸甲酯(1.42g,3.69mmol)、DPPE(2.63g,6.60mmol)在邻二氯苯(30mL)的反应混合物加热至150℃并搅拌4h。然后，将反应缓慢冷却至室温并通过硅胶色谱纯化，使用0-10％EtOAc的正己烷，得到6-溴-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯，其为浅黄色固体(501mg,38％产率)。LC-MS[M+H]+＝353.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),3.86(s,3H),1.43(s,3H),1.41(s,3H)。
步骤6：(S)-6-溴-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例55的步骤6中描述的步骤，将6-溴-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(231mg,0.65mmol)和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(154mg,0.80mmol)转化为标题化合物(152mg,45％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝527。
步骤7：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例55的步骤7中描述的步骤，将(S)-6-溴-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(148mg,0.28mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(232mg,0.60mmol)转化为标题化合物(149mg,96％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝544。
步骤8：(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(102mg,0.19mmol)转化为标题化合物(28mg,27％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝544。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.29-7.25(m,1H),5.79(d,J＝10.4Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.71(s,3H),3.30-3.65(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.26-3.13(m,1H),2.88-2.86(m,1H),2.13-2.07(m,1H),2.04(s,3H),1.67(s,3H),1.66(s,3H),1.59-1.57(m,2H),1.39-1.33(m,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例57
2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
步骤1：6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例55的步骤6中描述的步骤，将6-溴-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(来自实施例56的步骤5,233mg,0.66mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(中间体1,173mg,0.82mmol)转化为标题化合物(174mg,48％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝546。
步骤2：6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯
按照类似于实施例55的步骤7中描述的步骤，将6-溴-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(170mg,0.31mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡基)-1H-1,2,3-三氮唑(253mg,0.65mmol)转化为标题化合物(147mg,84％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝563。
步骤3：2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照类似于实施例1的步骤6中描述的步骤，将6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3-异丙基-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(116mg,0.21mmol)转化为标题化合物(32mg,28％产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝563。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),8.50-8.46(m,2H),7.90-7.75(m,1H),7.59-7.46(m,1H),6.11(d,J＝10.8Hz,1H),5.79(s,1H),4.12-4.01(m,1H),4.01(s,3H),3.85-3.80(m,1H),3.62-3.59(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.92-2.90(m,1H),1.65(s,6H),1.62(s,3H),1.61-1.45(m,2H),1.25-1.18(m,2H),1.18(d,J＝6.3Hz,6H),0.93-0.78(m,1H)。
实施例58
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-N,N-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸
向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(来自实施例56的步骤7,38mg,0.070mmol)的THF(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入LiOH(12mg)。将该混合物在室温下搅拌16h。减压浓缩该混合物并用1N HCl水溶液调节残余物的pH＝7。用EtOAc(3x20ml)萃取混合物且合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，及过滤。减压浓缩滤液，得到粗的标题化合物(29mg,78％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝530。
步骤2：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-碳酰氯
向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸(29mg,0.055mmol)的DCM(2mL)溶液中加入(COCl)2(2mL)。将混合物在N2气氛下用冷凝器回流2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到粗的化合物(53mg)，其为浅黄色固体，未经进一步出来，将该固体用于下一步。
步骤3：(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-N,N-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺
向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3-异丙基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯并[3,2-b]吡啶-2-碳酰氯(53mg,0.055mmol)的DCM(1mL)溶液中加入Et3N(0.5mL)和二甲基胺(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩该混合物并通过Prep-HPLC纯化得到标题化合物(17mg,39％三步产率)，其为灰白色固体。LC-MS(ES+)：[M+H]+＝557。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.64-7.51(m,2H),7.44-7.34(m,2H),7.33-7.23(m,1H),5.69(d,J＝8.8Hz,1H),3.96-3.69(m,4H),3.56-3.37(m,2H),3.30-3.17(m,1H),3.03(s,6H),2.14(s,3H),1.90-1.78(m,2H),1.47(s,6H),1.37-1.56(m,3H),0.98-0.82(m,1H)。
实施例59-67
表3中的化合物是根据上述实施例类似地合成的：
表3
药理学测试
1.BRD4(BD1)结合测试
该测试由上海睿智化学有限公司使用均相时间分辨荧光(HTRF)结合测试进行。
实验方法：
(1)根据板图(plate map)依次稀释Echo板中的化合物。DMSO的最终比例为0.1％。
(2)通过Echo将0.02μL的在每种浓度下的上述连续稀释的化合物溶液和媒介DMSO分别转移至384孔测定板。
(3)向该测定板加入10μL2×蛋白(BRD4(BD1)蛋白：5nM/孔，#RD-11-157，购自Reaction Biology Corp)和肽的混合物(肽混合物：5nM/孔，#329934，购自吉尔上海生化股份有限公司(JillBiochemical Shanghai co.LTD.))。
(4)向该测定板加入10μL2×检测混合物(检测混合物：Anti-GST-EU3+穴状化合物(Cryptate)(0.25nM/孔，#62BDAPEH，从Cisbio购买)，SA-XL-665(0.625nM/孔，#62BDAPEH，从Cisbio购买))，摇动30秒。
(5)将该测定板在室温下孵育2小时。
(6)在Envision上读取HTRF信号(Ex在340nm，Em在615nm和665nm)。
(7)曲线拟合。在Excel中拟合数据以获得抑制值。在GraphPad中拟合数据以获得IC50值。
结果：
BRD4(BD1)结合测试结果如下表4：
表4.BRD4(BD1)结合测试的结果
2.细胞增殖测试
MTS测定方案：
通过MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，内盐)测试进行MV-4-11细胞增殖分析。简而言之，在温度为37℃，5％CO2和95％湿度下，MV-4-11细胞用10％(v/v)FBS(胎牛血清)的IMDM(Iscove's Modified Dubecco'sMedium)培养基培养。收获对数生长期的细胞并用血细胞计数器(hemocytometer)计数。通过台盼蓝排除法(trypan blue exclusion)确保细胞存活率超过95％。用完全培养基将MV-4-11细胞浓度调节至1.2×105个细胞/mL。向96孔板中加入100μL细胞悬浮液(每个细胞浓度一式三份)，最终细胞密度为1.2×104个细胞/孔。第二天，用DMSO溶解测试化合物作为储备溶液。将5μL储备溶液分配到1mL培养基中，并将25μL药物培养基加入96孔板中。在用培养基连续稀释后，化合物的最终浓度为0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100nM。将平板培养3天，然后用MTS法检测。在加入含有细胞的培养板之前，立即将PMS(phenaziniummethosulfate)溶液加入到MTS溶液(1:20)中。将20μL组合的MTS/PMS溶液吸移到96孔测定板的每个孔中，所述96孔测定板在培养基中含有100μL细胞。将该板在37℃，潮湿的5％CO2气氛中孵育1-4小时。使用微孔板分光光度计(EnvisionR，PeikinElmer)记录490nm处的吸光度。使用GraphPad5.0拟合数据并获取IC50值。
结果：
细胞增殖活性测试的结果如下表2所示：
表2.细胞增殖活性测试的结果
3.免疫印迹分析
MV-4-11细胞用补充有10％(v/v)FBS(胎牛血清)的IMDM培养基中培养。将细胞以10nM的化合物预处理16h。收集细胞，并在含有蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液(放射免疫沉淀测定缓冲液)中裂解细胞。根据制造商的说明，使用BCA(二喹啉甲酸)测定法测量蛋白质浓度。将样品(总蛋白30μg)进行SDS-PAGE电泳(十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳)，然后将蛋白电泳转移到聚偏二氟乙烯膜上。将膜在5％BSA(牛血清白蛋白)中封闭1h，然后与适当的一抗(1:1000在2％BSA中稀释)一起在4℃温育过夜。然后清洗膜，并在室温下与二抗(1:2000在2％BSA中稀释)一起孵育1h。蛋白条带通过使用增强的化学发光检测***(Thermo Fisher Scientific)可视化。一抗是抗c-MYC抗体(#5605，Cell SignalingTechnology)，二抗是抗兔IgG HRP连接抗体(#7074，Cell Signaling Technology)，内参蛋白是GAPDH(#5174，Cell Signaling Technology)。
结果：
免疫印迹分析结果见表6：
表6.免疫印迹分析的结果
本发明的化合物优选配制成通过多种途径给药的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服施用。这样的药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的。参见，例如，《雷明顿(REMINGTON)：药学的科学和实践》(A.Gennaro等人编辑，第19版，Mack PublishingCo.，1995)。式的化合物通常在很宽的剂量范围内有效。
对于实施例，每天的剂量通常在约0.025mg至约200mg的每日总剂量的范围内，优选为0.025mg至150mg的每日总剂量，更优选为0.025mg至50mg的每日总剂量。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其他情况下，仍可以采用更大的剂量。以上剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。应当理解，实际给药的化合物的量将由医生根据相关情况来确定，包括要治疗的病状、选择的给药途径、实际给药的化合物或化合物的年龄、体重、个别患者的反应以及患者症状的严重程度。
Claims (180)
1.式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中一个
是单键，且另一个
是双键；
X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；
X2是CR2a、O、S或NR2b；
每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地任选地被取代或不取代；
每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地任选地被取代或不取代；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；
s是0、1、2、3、4或5；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代；
Z是H、或氘。
2.根据权利要求1所述的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物是式I：
一个
是单键且另一个
是双键；
X1是CR1a、O、S、S(O)、S(O)2或NR1b；
X2是CR2a、O、S或NR2b；
每个R1a或R2a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a或R2a独立地被取代或不被取代；
每个R1b或R2b独立地是不存在、H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b或R2b独立地被取代或不被取代；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-NH-C1-6烷基、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6烯基-OH、C2-6炔基、-C2-6烯基-OH、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)OH、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被取代或不被取代；
s是0、1、2、3、4或5；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)C1-6烷基、S(O)C1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被取代或不被取代；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被取代或不被取代；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被取代或不被取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1是CR1a、O、S或NR1b。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1或2个选自N、O或S杂原子。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中R1a是H、F或甲基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3亚烷基-C5-6芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-5元芳基、C1-3亚烷基-6元芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、亚甲基-5元芳基、亚甲基-6元芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R1b是不存在、H、甲基或苯基。
12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中X2是CR2a、O、S或NR2b。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、Br、NH2、CN、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、Br、NH2、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OCH2CH3、C(CH3)2OCH2CH2CH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2a独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、CN、甲基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
17.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中R2a是H、F、Cl、CN、甲基、CD3、乙基、异丙基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
or
18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R2b是不存在、H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R2b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中R2b是不存在、H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2b独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1或2个选自N、O或S的杂原子。
21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中R2b是不存在或H。
22.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-3烷基、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)C1-3烷基、S(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、-Cl-3亚烷基-NH-C1-3烷基、-Cl-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、C2-3烯基、C2-3烯基-OH、C2-3炔基、-C2-3烯基-OH、-C2-3炔基-OH、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)OH、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、CH2N(CH2CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、
-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
24.根据权利要求1-23任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙烯基、乙炔基、
-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-9杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
25.根据权利要求1-24任一项所述的化合物，其中s是1、2、3或4。
26.根据权利要求1-25任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
27.根据权利要求1-26任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
28.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中R3是H、CH3、C(O)NH2、
29.根据权利要求1-27任一项所述的化合物，其中R3是H、CH3、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、
30.根据权利要求1-29任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH-C1-3烷基、C(O)N(C1-3烷基)2、C(O)C1-3烷基、S(O)C1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
31.根据权利要求1-30任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
32.根据权利要求1-31任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、C(O)NH2、C(O)CH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代。
33.根据权利要求1-32任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
34.根据权利要求1-33任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
35.根据权利要求1-34任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、
或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
36.根据权利要求1-35任一项所述的化合物，其中R4是
37.根据权利要求1-36任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
38.根据权利要求1-37任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
39.根据权利要求1-38任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
40.根据权利要求1-39任一项所述的化合物，其中W1是H、F、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基或甲氧基取代或不被取代。
41.根据权利要求1-40任一项所述的化合物，其中W1是H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
42.根据权利要求1-40任一项所述的化合物，其中W1是H、F、甲基、乙基、丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、
43.根据权利要求1-42任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
44.根据权利要求1-43任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
45.根据权利要求1-44任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
46.根据权利要求1-45任一项所述的化合物，其中W2是H、
且每个W2独立地被F、Cl、甲基或甲氧基取代或不被取代。
47.根据权利要求1-46任一项所述的化合物，其中W2是H、
48.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(2)，
其中，
X1是O、S或NR1b；
R1b是H卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-3亚烷基-C5-6芳基；
R2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)OC1-6烷基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
49.根据权利要求1-48任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式II：
其中，
X1是O、S或NR1b；
R1b是H卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-3亚烷基-C5-6芳基；
R2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-N(C1-6烷基)-C5-10杂芳基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
50.根据权利要求48、或49所述的化合物，其中R1b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-5元芳基或C1-3亚烷基-6元芳基。
51.根据权利要求48-50任一项所述的化合物，其中R1b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、亚甲基-5元芳基或亚甲基-6元芳基。
52.根据权利要求48-51任一项所述的化合物，其中R1b是H、甲基或苯基。
53.根据权利要求48-52任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)C1-3烷氧基、C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
54.根据权利要求48-53任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、NH2、CN、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH(CH3)2、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3,C(CH3)2OCH3、C(CH3)2OCH2CH3、C(CH3)2OCH2CH2CH3、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个R2独立地被F、Cl、NH2、OH、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
55.根据权利要求48-54任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、CN、甲基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
56.根据权利要求48-54任一项所述的化合物，其中R2是H、F、Cl、CN、甲基、CD3、乙基、异丙基、甲氧基、CF3、C(O)OCH2CH3、CH2OH、CH2OCH3、
57.根据权利要求48-56任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、-Cl-3亚烷基-NH2、-Cl-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、-C2-3炔基-OH、-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
58.根据权利要求48-57任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、CH2CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、CH2N(CH2CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH2CH3)2、乙炔基、丙炔基、
-Cl-3亚烷基-O-C1-3烷基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-OH、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
59.根据权利要求48-58任一项所述的化合物，其中s是1、2、3或4。
60.根据权利要求48-59任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、乙炔基、
CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、CH2OCH2OH、C(CH3)2OCH2OH、C(CH3)2OCH2CH2OH、C(CH3)2OCH2CH2CH2OH、C(CH3)2-(OCH2)2-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)2-OH、C(CH3)2-(OCH2)3-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)3-OH、C(CH3)2-(OCH2)4-OH、C(CH3)2-(OCH2CH2)4-OH、CH2OCH2OCH3、C(CH3)2OCH2OCH3、C(CH3)2OCH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH2CH2CH2OCH3、C(CH3)2-(OCH2)2-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)2-OCH3、C(CH3)2-(OCH2)3-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)3-OCH3、C(CH3)2-(OCH2)4-OCH3、C(CH3)2-(OCH2CH2)4-OCH3、-C1-3亚烷基-(O-C1-3亚烷基)s-N(C1-3烷基)-C5-10杂芳基、-C0-3亚烷基-NH-C1-3亚烷基-C(O)-C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代。
61.根据权利要求48-60任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
62.根据权利要求48-61任一项所述的化合物，其中每个R3a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
63.根据权利要求48-62任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、
64.根据权利要求48-62任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、C(O)NH2、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N(CH3)2、
65.根据权利要求48-64任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2C1-3烷基、P(O)(C1-3烷基)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
66.根据权利要求48-65任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代。
67.根据权利要求48-66任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
68.根据权利要求48-67任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
69.根据权利要求48-68任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、
或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
70.根据权利要求48-69任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、
71.根据权利要求48-69任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、CH2OH、C(CH3)2OH、
72.根据权利要求48-71任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
73.根据权利要求48-72任一项所述的化合物，其中W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OCH2CH3、CH(CH3)OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O杂原子。
74.根据权利要求48-73任一项所述的化合物，其中W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、
75.根据权利要求48-73任一项所述的化合物，其中W1是H、F、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、CH2OCH3、CH2CH2CF3、CH2CH2OCH3、
76.根据权利要求48-75任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
77.根据权利要求48-76任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
78.根据权利要求48-77任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
79.根据权利要求1任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式(3)：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
80.根据权利要求1-47、或79任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式III：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
81.根据权利要求79、或80所述的化合物，其中R2b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
82.根据权利要求79-81任一项所述的化合物，其中R2b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
83.根据权利要求79-82任一项所述的化合物，其中X2是O、S或NH。
84.根据权利要求79-83任一项所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
85.根据权利要求79-84任一项所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
86.根据权利要求79-85任一项所述的化合物，其中R1是H、F或甲基。
87.根据权利要求79-86任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、C1-3亚烷基-OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N((CH3)2、
5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
88.根据权利要求79-87任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
89.根据权利要求79-88任一项所述的化合物，其中R3a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
90.根据权利要求79-89任一项所述的化合物，其中R3a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
91.根据权利要求79-90任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、C(CH3)2OH、
92.根据权利要求79-91任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
93.根据权利要求79-92任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
94.根据权利要求79-93任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
95.根据权利要求79-94任一项所述的化合物，其中R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
96.根据权利要求79-95任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH、或
97.根据权利要求79-95任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH、
98.根据权利要求79-97任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
99.根据权利要求79-98任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
100.根据权利要求79-99任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
101.根据权利要求79-99任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、CH2CH2CF3、
102.根据权利要求79-101任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
103.根据权利要求79-102任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
104.根据权利要求79-103任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、
105.根据权利要求1任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式(4)：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4杂原子选自N、O或S；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
106.根据权利要求1-47、或105任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式IV：
其中，
X2是O、S或NR2b；
R2b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子。
107.根据权利要求105、或106所述的化合物，其中R2b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
108.根据权利要求105-107任一项所述的化合物，其中R2b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
109.根据权利要求105-108任一项所述的化合物，其中X2是S或NH。
110.根据权利要求105-109任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、C1-3亚烷基-OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N((CH3)2、
5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
111.根据权利要求105-110任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
112.根据权利要求105-111任一项所述的化合物，其中R3a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
113.根据权利要求105-112任一项所述的化合物，其中R3a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
114.根据权利要求105-113任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、C(CH3)2OH或
115.根据权利要求105-114任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
116.根据权利要求105-115任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
117.根据权利要求105-116任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
118.根据权利要求105-117任一项所述的化合物，其中R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O的杂原子。
119.根据权利要求105-118任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH或
120.根据权利要求105-119任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
121.根据权利要求105-120任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
122.根据权利要求105-121任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
123.根据权利要求105-121任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、CH2CH2CF3、
124.根据权利要求105-123任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
125.根据权利要求105-124任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
126.根据权利要求105-125任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、
127.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式(5)：
其中，
X1是CR1a、O、S或NR1b；
R1a是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R1b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Z是H、或氘。
128.根据权利要求1-47、或127任一项所述的化合物，其中所述的化合物是式V：
其中，
X1是CR1a、O、S或NR1b；
R1a是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1a独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R1b是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个R1b独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
R3是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C(O)NH2、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、-Cl-6亚烷基-NH2、-Cl-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、-C2-6炔基-OH、-Cl-6亚烷基-O-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-OH、-C1-6亚烷基-(O-C1-6亚烷基)s-C1-6烷氧基、-C0-6亚烷基-NH-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷氧基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
s是1、2、3或4；
每个R3a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
R4是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)2C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、-Cl-6亚烷基-OH、C5-6杂芳基、C3-6杂环基、C3-6碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
每个R4a独立地是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8杂环基或C3-6碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)；
W1是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W1独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
W2是H、卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、6元芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂环基或C3-6碳环基；且每个W2独立地被卤素、NH2、CN、OH、NO2、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2、3或4杂原子选自N、O或S。
129.根据权利要求127、或128所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
130.根据权利要求127-129任一项所述的化合物，其中R1a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1a独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
131.根据权利要求127-130任一项所述的化合物，其中R1b是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
132.根据权利要求127-131任一项所述的化合物，其中R1b是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R1b独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
133.根据权利要求127-132任一项所述的化合物，其中X1是CH、O、S或NH。
134.根据权利要求127-133任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、C1-3亚烷基-OH、CH2NH2、CH(CH3)NH2、C(CH3)2NH2、CH2N(CH3)2、C(CH3)2N((CH3)2、
5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
135.根据权利要求127-134任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R3独立地被一个或多个R3a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
136.根据权利要求127-135任一项所述的化合物，其中R3a是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3亚烷基-OH；或
两个R3a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
137.根据权利要求127-136任一项所述的化合物，其中R3a是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
138.根据权利要求127-137任一项所述的化合物，其中R3是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、C(CH3)2OH或
139.根据权利要求127-138任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、S(O)2CH3、P(O)(CH3)2、-Cl-3亚烷基-OH、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
140.根据权利要求127-139任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OH、CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个R4独立地被一个或多个R4a取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
141.根据权利要求127-140任一项所述的化合物，其中每个R4a独立地是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子；或
两个R4a与它们连接的碳原子一起形成C(O)。
142.根据权利要求127-141任一项所述的化合物，其中R4a独立地是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且其中每个所述的杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
143.根据权利要求127-142任一项所述的化合物，其中R4是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、CH2OH、C(CH3)2OH或
144.根据权利要求127-143任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
145.根据权利要求127-144任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2CH2OCH3、C(CH3)2OCH3、5元杂芳基、6元杂芳基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W1独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
146.根据权利要求127-145任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、
147.根据权利要求127-145任一项所述的化合物，其中W1是H、F、Cl、甲基、甲氧基、CH2CH2CF3、
148.根据权利要求127-147任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、6元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个W2独立地被F、Cl、Br、I、NH2、OH、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
149.根据权利要求127-148任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基；且每个W2独立地被F、Cl、NH2、OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基取代或不被取代；且其中每个所述的杂芳基或杂环基包含1、2或3个选自N或O的杂原子。
150.根据权利要求127-149任一项所述的化合物，其中W2是H、F、Cl、NH2、OH、甲基、甲氧基、
151.根据权利要求1-150所述的化合物，其中所述的化合物是
152.化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物是：
153.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-152任一项定义的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
154.根据权利要求153所述的药物组合物，其中所述的化合物与所述的辅料的重量比的范围为约0.0001至约10。
155.一种联合药物产品，其包括权利要求1-152任一项所述的化合物，及一种或多种其他的治疗活性剂。
156.根据权利要求153或154定义的药物组合物在制备药物中的应用。
157.根据权利要求156在制备溴域抑制剂表征的疾病或病症的药物中的应用。
158.根据权利要求157所述的应用，其中，所述的疾病或病症是癌症。
159.根据权利要求158所述的应用，其中，所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其他实体瘤或其他血液癌。
160.根据权利要求158、159所述的应用，其中所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)。
161.根据权利要求158所述的应用，其中所述的癌症选自听神经瘤；急性白血病；急性淋巴细胞白血病；急性粒细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)；急性T细胞白血病；基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；脑癌；乳腺癌；支气管癌；***；软骨肉瘤；脊索瘤；绒毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病；慢性髓细胞性白血病；结肠癌；结直肠癌；颅咽管瘤；膀胱腺癌；弥漫性大B细胞T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；增生异常改变(发育不良和组织变形)；胚胎癌；子宫内膜癌；内皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；红白血病；食道癌；***受体阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌；原发性血小板增多症；尤因氏肿瘤(Ewing’s tumor)；纤维肉瘤；滤泡性T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；生殖细胞睾丸癌；胶质瘤；胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；重链疾病；血管母细胞瘤；肝癌；肝细胞癌；激素不敏感的***癌；平滑肌肉瘤；白血病；脂肪肉瘤；肺癌；***内皮细胞肉瘤；***肉瘤；淋巴细胞白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤(霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤和非霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤)；膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；淋巴瘤；髓样瘤；髓母细胞瘤；黑色素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；骨髓性白血病；骨髓瘤；黏液肉瘤；神经母细胞瘤；NUT中线癌(NMC)；非小细胞肺癌；少突胶质细胞瘤；成骨肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；***状腺癌；***状癌；松果体瘤；真性红细胞增多症；***癌；直肠癌；肾细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；***瘤；皮肤癌；小细胞肺癌；实体瘤(癌和肉瘤)；小细胞肺癌；胃癌；鳞状细胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲状腺癌；巨球蛋白血症；睾丸肿瘤；子宫癌；和威尔姆斯肿瘤(Wilms’tumor)；急性髓细胞性白血病(AML)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；肝癌；其他实体瘤或其他血液学癌症。
162.根据权利要求157所述的应用，其中所述的疾病或病症是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、肥大、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、急性肾病或病症、慢性肾病或病症、男性不育。
163.权利要求1-152中任一项中至少一种化合物在制备药物中的应用。
164.根据权利要求163所述的制备药物的应用，所述药物用于治疗溴域抑制剂表征的疾病或病症。
165.根据权利要求164所述的应用，其中，所述的疾病或病症是癌症。
166.根据权利要求165所述的应用，其中所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症。
167.根据权利要求165或166所述的应用，其中所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)。
168.根据权利要求165所述的应用，其中所述的癌症选自听神经瘤；急性白血病；急性淋巴细胞白血病；急性粒细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)；急性T细胞白血病；基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；脑癌；乳腺癌；支气管癌；***；软骨肉瘤；脊索瘤；绒毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病；慢性髓细胞性白血病；结肠癌；结直肠癌；颅咽管瘤；膀胱腺癌；弥漫性大B细胞T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；增生异常改变(发育不良和组织变形)；胚胎癌；子宫内膜癌；内皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；红白血病；食道癌；***受体阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌；原发性血小板增多症；尤因氏肿瘤(Ewing’s tumor)；纤维肉瘤；滤泡性T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；生殖细胞睾丸癌；胶质瘤；胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；重链疾病；血管母细胞瘤；肝癌；肝细胞癌；激素不敏感的***癌；平滑肌肉瘤；白血病；脂肪肉瘤；肺癌；***内皮细胞肉瘤；***肉瘤；淋巴细胞白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤(霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤和非霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤)；膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；淋巴瘤；髓样瘤；髓母细胞瘤；黑色素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；骨髓性白血病；骨髓瘤；黏液肉瘤；神经母细胞瘤；NUT中线癌(NMC)；非小细胞肺癌；少突胶质细胞瘤；成骨肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；***状腺癌；***状癌；松果体瘤；真性红细胞增多症；***癌；直肠癌；肾细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；***瘤；皮肤癌；小细胞肺癌；实体瘤(癌和肉瘤)；小细胞肺癌；胃癌；鳞状细胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲状腺癌；巨球蛋白血症；睾丸肿瘤；子宫癌；和威尔姆斯肿瘤(Wilms’tumor)；急性髓细胞性白血病(AML)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；肝癌；其他实体瘤或其他血液学癌症。
169.根据权利要求164所述的应用，其中所述的疾病或病症选自获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、肥大、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、急性肾病或病症、慢性肾病或病症、男性不育。
170.用于治疗溴域抑制剂表征的疾病或病症的如权利要求1-152任一项定义的至少一种化合物。
171.权利要求1至152中任一项所定义的至少一种化合物在制备用作溴结构域抑制剂的药物中的用途。
172.一种治疗患有溴域抑制剂表征的疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-152中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
173.根据权利要求172所述的方法，其中所述的疾病或病症是癌症。
174.根据权利要求173所述的方法，其中所述癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症。
175.根据权利要求173或174所述的方法，其中，所述的癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)。
176.根据权利要求173所述的方法，其中所述的癌症选自听神经瘤；急性白血病；急性淋巴细胞白血病；急性粒细胞性白血病(单核细胞的、成髓细胞的、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞的和早幼粒细胞的)；急性T细胞白血病；基底细胞癌；胆管癌；膀胱癌；脑癌；乳腺癌；支气管癌；***；软骨肉瘤；脊索瘤；绒毛膜癌；慢性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病；慢性髓细胞性白血病；结肠癌；结直肠癌；颅咽管瘤；膀胱腺癌；弥漫性大B细胞T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；增生异常改变(发育不良和组织变形)；胚胎癌；子宫内膜癌；内皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；红白血病；食道癌；***受体阳性乳腺癌；三阴性乳腺癌；原发性血小板增多症；尤因氏肿瘤(Ewing’s tumor)；纤维肉瘤；滤泡性T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；生殖细胞睾丸癌；胶质瘤；胶质母细胞瘤；胶质肉瘤；重链疾病；血管母细胞瘤；肝癌；肝细胞癌；激素不敏感的***癌；平滑肌肉瘤；白血病；脂肪肉瘤；肺癌；***内皮细胞肉瘤；***肉瘤；淋巴细胞白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤(霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤和非霍奇金T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤)；膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤；白血病；淋巴瘤；髓样瘤；髓母细胞瘤；黑色素瘤；脑膜瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；骨髓性白血病；骨髓瘤；黏液肉瘤；神经母细胞瘤；NUT中线癌(NMC)；非小细胞肺癌；少突胶质细胞瘤；成骨肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；***状腺癌；***状癌；松果体瘤；真性红细胞增多症；***癌；直肠癌；肾细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；***瘤；皮肤癌；小细胞肺癌；实体瘤(癌和肉瘤)；小细胞肺癌；胃癌；鳞状细胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；甲状腺癌；巨球蛋白血症；睾丸肿瘤；子宫癌；和威尔姆斯肿瘤(Wilms’tumor)；急性髓细胞性白血病(AML)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；肝癌；其他实体瘤或其他血液学癌症。
177.根据权利要求172所述的方法，其中所述的疾病或病症是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、肥大、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病变、急性肾病或病症、慢性肾病或病症、男性不育。
178.用作药物的至少一种如权利要求1-152中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
179.用于治疗癌症的权利要求1-152中任一项的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。
180.一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述的癌症选自由小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其他实体瘤或其他血液学癌症组成的群组，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的至少一种如权利要求1-152中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
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