CH683318A5 - Verwendung von Somatostatinpeptiden zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen. - Google Patents
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Description
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CH 683 318 A5
Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung von Verbindungen aus der Gruppe der Soma-tostatinpeptiden, welche durch Polyaminopolycarboxylgruppen modifiziert sind, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und diese Verbindungen werden im folgenden kollektiv als Somatostatinpeptide bezeichnet.
Unter Somatostatinpeptiden sind Verbindungen zu verstehen, die eine an der terminalen Aminogrup-pe gebundene Poiyaminopolycarboxylgruppe tragen. Diese Polyaminopolycarboxylgruppe ist über eine kovalente Bindung mit dieser Aminogruppe des Peptids verknüpft. Die Somatostatinpeptide besitzen mindestens eine Polyaminopolycarboxylgruppe und weitere funktionelle Gruppen, wobei diese Verbindungen in der Lage sind, eine Bindung mit Somatostatin-Rezeptoren einzugehen.
Der Ausdruck «Somatostatinpeptide» umfasst natürlich auftretendes Somatostatin (Tetradecapeptid) und deren Analoge oder Derivate.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck «Derivate oder Analoge» sind beliebige geradkettige oder cyc-lische Polypeptide zu verstehen, die sich von dem natürlich vorkommenden Tetradecapeptid-Somatosta-tin ableiten, wobei eine oder mehrere Aminosäureeinheiten weggelassen und/oder durch eine oder mehrere Aminosäurereste ersetzt sind und/oder wobei eine oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt sind und/oder eine oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isostere Gruppen ersetzt sind. Im allgemeinen umfasst der Ausdruck sämtliche modifizierten Derivate eines biologisch aktiven Peptids, das eine qualitativ ähnliche Wirkung wie die des unmodifizierten Somatostatinpeptids aufweist, die also beispielsweise eine Bindung mit So-matostatin-Rezeptoren eingehen und die Hormonausscheidung vermindern.
Cyclische, brückencyclische und geradkettige Somatostatinanaloge sind bekannte Verbindungen. Diese Verbindungen und ihre Herstellung sind beispielsweise in den europäischen Patentveröffentlichungen EP-A 1 295; 29 579; 215 171; 203 031; 214 872; 298 732 und 277 419 beschrieben.
Bevorzugte Somatostatinpeptide sind solche, die sich von folgenden Somatostatinanalogen ableiten:
A. Analoge der Formel I,
A' CH2-S-Y! Y2-S-CH2
\ ! I
N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-G I
/
A
worin
A Ci-i2Alkyl, C7-ioPhenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- bedeutet, wobei i) R Wasserstoff, Ci-nAlkyl, Phenyl oder Cz-ioPhenylakyl bedeutet, oder ii) RCO-
a) einen L- oder D-Phenylalaninrest, der gegebenenfalls durch F, CI, Br, NO2, NH2, OH, Ci-3Alkyl und/oder Ci-3Alkoxy ringsubstituiert ist;
b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen a-Aminosäure, die von der vorstehenden Definition a) abweicht, oder einer entsprechenden D-Aminosäure oder c) einen Dipeptidrest bedeutet, in dem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den vorstehend unter a) und/oder b) definierten Aminosäureresten ausgewählt sind,
A' Wasserstoff, Ci-nAlkyl oder Cz-ioPhenylalkyl bedeutet,
Yi und Y2 zusammen eine direkte Bindung bilden oder die Reste Yi und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest der Formeln (1 ) bis (5) bedeuten,
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Ra
I
-c0-c-(ch2)m-h
I
Rb ch2
/
-c0-ch
-co-nhrc
\
(ch2)n
(1)
(2)
(3)
-co-nh-ch-coor.
I
Rd
-co-(nh)p-
Ra'^
C
!
Rb '
~(ch2)r r8
r9
(4) (5)
worin
Ra Methyl oder Ethyl bedeutet,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
Rc (Ci-6)Alkyl bedeutet,
Rd den an das a-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen a-Aminosäure (unter Einschluss von Wasserstoff) gebundenen Substituenten bedeutet,
Re (Ci-5)Alkyl bedeutet,
Ra' und Rb' unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
Rb und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (Ci-3)Alkyl oder (Ci-3)Alkoxy bedeuten, p 0 oder 1 ist,
q 0 oder 1 ist und r 0, 1 oder 2 ist,
B -Phe-, das vorzugsweise durch Halogen, NO2, NH2, OH, Ci_3Alkyl und/oder Ci-3Alkoxy (unter Einschluss von Pentafluoralanin) ringsubstituiert ist, oder ß-Naphthyl-Ala bedeutet,
C (L)-Trp- oder (D)-Trp- bedeutet, die gegebenenfalls a-N-methyliert und gegebenenfalls am Benzolring durch Halogen, NO2, NH2, OH, Ci-3Alkyl und/oder Ci-3Alkoxy substituiert sind,
D Lys, Lys, bei dem die Seitenkette in ß-Stellung O oder S enthält, yF-LYs oder sF-Lys, gegebenenfalls a-N-methyliert, oder einen 4-AminocyclohexylAla- oder 4-AminocyclohexylGly-Rest bedeutet,
E Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder einen Aminoisobuttersäure- oder Aminobuttersäurerest bedeutet, G einen Rest der Formeln
Rix
/
-COOR7, -ch2orio, -con
\
R12
bedeutet, wobei
R7 Wasserstoff oder Ci-3Alkyl bedeutet,
R10 Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch verträglichen, physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R11 Wasserstoff, Ci-3Alkyl, Phenyl oder C7-ioPhenylalkyl bedeutet,
R12 Wasserstoff, Ci-3Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(Ri3)-Xi bedeutet,
R13 CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH oder -CH(CH3)OH bedeutet, oder den an das a-Kohlenstoff-
Rl6
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atom einer natürlichen oder synthetischen a-Aminosäure gebundenen Substituenten (einschliesslich Wasserstoff) darstellt, und
Xi eine Gruppe der Formel -COOR7, -CH2OR10 oder -CONR14R15 bedeutet,
worin
R7 und R10 die vorstehend definierte Bedeutung haben,
R14 Wasserstoff oder Ci —3Alkyl bedeutet und
R15 Wasserstoff, Ci-3Alkyl, Phenyl oder C7-ioPhenylalkyl bedeutet und R16 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
mit der Massgabe, dass wenn R12 -CH(Ri3)-Xi bedeutet, R11 Wasserstoff oder Methyl ist, und
A und A' so gewählt sind, dass die Verbindung eine terminale -NH-Gruppe enthält, die mit einer Polyaminopolycarboxylgruppe verknüpft werden kann,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration aufweisen und die Reste in der 2- und 7-Stellung und beliebige Reste Yi 4) und Y2 4) jeweils unabhängig voneinander die (L)- oder (D)-Konfiguration aufweisen.
B. Analogue der Formel II
l i
H-Cys-Phe-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-ol II
[vgl. Vale et al., Metabolism, Bd. 27, Supp. 1, (1978) Seite 139]
1 - - ■ — - 1 1
H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH III
(vgl. EP-A-200,188).
Der Inhalt sämtlicher vorstehender Druckschriften unter Einschluss der speziellen Verbindungen werden zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht.
In den Verbindungen der Formel I werden die folgenden Bedeutungen entweder einzeln oder in beliebigen Kombinationen oder Unterkombinationen bevorzugt:
1. A bedeutet Ci-ioPhenylalkyl, insbesondere Phenethyl, oder eine Gruppe der Formel RCO. Vorzugsweise bedeutet A eine Gruppe der Formel RCO.
1.1. Vorzugsweise bedeutet R Ci-nAlkyl oder C7-ioPhenylalkyl, insbesondere C7-ioPhenylalkyl, ganz besonders Phenethyl oder RCO hat die Bedeutungen a), b) oder c).
1.2. Wenn RCO die Bedeutung a) hat, handelt es sich vorzugsweise a') um einen L- oder D-Phenylalanin- oder -Tyrosinrest. Vorzugsweise bedeutet a') einen L- oder D-Phenylalaninrest.
1.3. Wenn RCO die Bedeutung b) oder c) hat, ist der definierte Rest vorzugsweise lipophil. Bevorzugte Reste b) sind somit b') a-Aminosäurereste mit einer Kohlenwasserstoffseitenkette, z.B. Alkyl mit 3, vorzugsweise 4 oder mehr C-Atomen, z.B. mit bis zu 7 C-Atomen, Naphthylmethyl oder Heteroaryl, z.B. ein 3-(2- oder 1-Naphthyl)-alanin-, Pyridylmethyl- oder Tryptophanrest, wobei diese Reste die L-oder D-Konfiguration aufweisen. Bevorzugte Reste c) sind Dipeptidreste, bei denen die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und unter den vorstehend unter a') und b') definierten Resten ausgewählt sind.
Ein Beispiel für einen Rest c) ist der 3-(2-Naphthyl)-alaninrest.
1.4. Insbesondere weist RCO die Bedeutung a) und ganz besonders die Bedeutung a') auf.
2. B bedeutet B', wobei B' Phe oder Tyr ist.
3. C bedeutet C', wobei C' (D)Trp ist.
4. D bedeutet D', wobei D' Lys, MeLys oder Lys(e-Me), insbesondere Lys, bedeutet.
5. E bedeutet E', wobei E' Val oder Thr, insbesondere Thr, bedeutet.
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Ru
/
6. G bedeutet G', wobei G' eine Gruppe der Formel -CO-N
\
Rl 2
Ru
/
und insbesondere eine Gruppe der Formel -CO-N bedeutet
\
CH(Ri 3)-Xi
(wobei in diesem Fall Ru = H oder CH3). Im letztgenannten Fall weist der Rest -CH(Ri3)-Xi vorzugsweise die L-Konfiguration auf.
6.1. R11 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
6.2. Als an das a-Kohlenstoffatom einer natürlichen Aminosäure (d.h. der Formel H2N-CH(Ri3) -COOH) gebundener Substituent bedeutet R13 vorzugsweise -CH2OH, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, Isobutyl, Butyl, Benzyl oder 3-lndolyl-methyl. Insbesondere weist es die Bedeutung -CH2OH oder -CH(CH3)OH auf.
Ri 4
/
6.3. Xi bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der Formel -C0-N
\
&i 5
oder -CH2-OR10, insbesondere der Formel -CH2-OR10, und R10 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Die folgenden Einzelverbindungen dienen als Erläuterung für Verbindungen der Formel I:
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i I
H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol auch bekannt als Octreotid
(D)Phe-Cys-Thr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
i 1
(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2
, ,
(D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
i i
(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
3-(2-Naphthyl)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
3-(2-Naphthyl)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ßNal-NH2
i 1
(D)Phe-Cys-ßNal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-Nfl2
i 1
(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ßNal-NH2
Geeignete Polyaminopolycarboxylgruppen sind z.B. solche, die sich von nicht-cyclischen Liganden ableiten, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), solche, die sich von makrocyclischen Liganden ableiten, wie 1,4,7,10-Tetra-azacyclododecan-N,N',N",N'"-tetraessigsäure (DOTA) oder 1,4,8,11-TetraazacycIotetradecan-N,N',N",N'"-tetraessigsäure (TETA). DTPA ist bevorzugt.
Die Somatostatinpeptide können beispielsweise in freier Form oder in Salzform vorliegen. Linter die Salze fallen Säureadditionssalze, z.B. mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren, wie Hydrochloride und Acetate, sowie Salzformen, die mit in der chelatbiidenden Gruppe vorliegenden Carbonsäuregruppen erhältlich sind, z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder substituierte oder unsubstituierte Ammoniumsalze.
Bevorzugte Somatostatinpeptide zur erfindungsgemässen Anwendung sind beispielsweise Verbindungen der Formel la,
Zx Ai CHa-S-Yi Y2-S-CH2
III I
Ri-NH - CH - CO - N - CH-CO-B-C-D-E-NH - CH - G la worin
B, C, D, E, G, Yi und Y2 wie oben definiert sind,
Ai Wasserstoff oder Ci-3Aikyl bedeutet,
Ri eine Diethylentriaminpentaessigsäuregruppe (DTPA) bedeutet, und
> N-CH(Zi)-CO- ein Aminosäurerest wie oben unter a) oder b) definiert ist, wobei Zi einen in a einer solchen Aminosäure gebundenen Rest bedeutet,
in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Die Polyaminopolycarboxylgruppe kann entweder direkt oder indirekt, z.B. über ein Brücken- oder
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Zwischengruppe, an die Aminogruppe des Somatostatinpeptids verknüpft sein. Geeignete Zwischengruppen sind beispielsweise -NH-Rx-CO-, worin Rx den in a einer Aminosäure gebundenen Rest bedeutet.
Die Somatostatinpeptide sind bekannt, z.B. in der britischen Patentanmeldung Nr. 2 225 579 A beschrieben.
Ganz bevorzugt ist h00ch2c ch2cooh
\ /
N-CH2CH2-NCH2CH2-N / | \ , ,
H00CH2C CH2C00H CH2CO-DPhe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
Wie in der britischen Patentanmeldung GB-A 2 225 579 beschrieben, wurde gefunden, dass die Somatostatinpeptide sich entweder als Abbildungsmittel von Tumoren oder als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumoren, besonders von Somatostatin-Rezeptorpositiven Tumoren, eignen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Somatostatinpeptide wertvolle pharmakody-namische Eigenschaften aufweisen und eignen sich daher als therapeutische Mittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft
1. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen und Störungen, bei welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist.
Bei einer Reihe spezieller oder wahlweiser Ausführungsformen gehört zur Erfindung auch
1.1. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes Mellitus und die entsprechenden Komplikationen oder von Akromegalie.
Komplikationen des Diabetes Mellitus sind beispielsweise Nephropathie, Angiopathie, proliferative Retinopathie und Dämmerungsstörungen. Die Somatostatinpeptide eignen sich für die Vorbeugung sowie für die Behandlung von Nephropathie, Angiopathie und proliferativen Retinopathie.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist
2. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von gastrointestlnalen Störungen.
Als Beispiele von gastrointestinalen Störungen können Magengeschwüre, enterocutane und pankrea-ticocutane Fisteln, irritables Bowelsyndrom, Dumping Syndrom, wässrige Durchfälle, gastrointestinale Blutungen, akute Pankreatitis und gastrointestinale Hormone abscheidende Tumore, beispielsweise Vi-pomas, Glucagonomas, Insulinomas, Carcinoïde, usw. genannt werden.
3. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung dermatologischer Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen.
4. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer degenerativen senilen Demenz.
5. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren.
Die Somatostatinpeptide eignen sich besonders zur Behandlung von Somatostatin-Rezeptor-positiven Tumoren, beispielsweise Brustkrebs, Prostatakrebs, Dickdarmkrebs, Pankreaskrebs, Hirntumore, Lungenkrebs und Lymphomas.
Zu einer noch weiteren oder wahlweisen Ausführungsform der Erfindung gehört eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bzw. vorbeugend der oben erwähnten (Paragraph 1 bis 5) Zustände bzw. Störungen.
Die Eignung der Somatostatinpeptide zur Behandlung der oben erwähnten Zustände bzw. Störungen lässt sich in üblichen pharmakologischen Testmethoden und auch in der Klinik zeigen, wie sie beispielsweise die im folgenden beschriebenen Methoden darstellen.
1. Hemmung des Wachstumshormons fGH)
Die Somatostatinpeptide hemmen die GH-Ausscheidung, die z.B. durch die Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann.
Männlichen Ratten wird eine Stunde nach s.c. Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen Blut entnommen. Die Bestimmung des GH-Spiegels in Serum erfolgt mittels Radio-immuno-assay. Bei diesen Versuchen sind die Somatostatinpeptide aktiv in Dosen von 0,02 bis 100 ng/kg s.c.
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Weiter wurde die GH-senkende Wirkung der Somatostatinpeptide auch nach oraler Applikation an männlichen Ratten mit Oestradiolimplantaten untersucht. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:
Männlichen OFA Ratten im Gewicht von ca. 300 g wird in Aethernarkose ein Schlauch (Länge 50 mm, 0 3 mm) aus Silastic mit 50 mg Oestradiol unter die Rückenhaut implantiert. Zu verschiedenen Zeiten (1 bis 6 Monate später) werden diese Tiere wiederholt für Versuche verwendet. Die Verabreichung der Testsubstanz erfolgt oral, wobei die Tiere ca. 16 Stunden vor dem Versuch ohne Futter gehalten werden. Der GH-Spiegel im Blutserum wird 1 und 2 Stunden nach oraler Verabreichung durch RIA bestimmt. Bei diesen Versuchen sind die Somatostatinpeptide aktiv in Dosen von 10 bis 5000 ug/ kg peroral.
2. Hemmung der Manen- und der exokrinen und endokrinen Pankreassekretion und der Freisetzung von verschiedenen Peptiden im Maaen-Darmtrakt
Diese hemmenden Wirkungen können durch Standardtests, z.B. an Ratten mit Magen- oder Pank-reasfisteln, nachgewiesen werden. Beispielsweise werden die Somatostatinpeptide gefasteten Ratten mit im Magen implantierter Fistel durch Magenkatheter verabreicht. Nach einer Stunde wird die Fistel geöffnet und die Magensäfte werden in Zeitabschnitten von 30 Minuten gesammelt. Bei diesen Versuchen sind die Somatostatinpeptide aktiv in Dosen von 0,01 bis 10 mg/kg peroral.
3. Anti-Cancer Wirkung
Die Somatostatinpeptide eignen sich zur Behandlung von verschiedenen Tumoren, besonders Tumoren mit Somatostatin-Rezeptoren, wie aus Proliferationsversuchen mit verschiedenen Krebszelllinien und in Tumorwachstumversuchen in der nackten Maus mit hormonabhängigen Tumoren (z.B. Magen-abhängiger Dickdarm- oder Pankreaskrebs) hervorgeht.
Die Somatostatinpeptide besitzen eine Affinität für Somatostatin-Rezeptoren, die durch Tumore und Metastasen exprimiert oder überexprimiert werden, wie in Standard-in vitro-Bindungstests gezeigt.
Ein Somatostatin-Rezeptor-positiver Tumor aus dem menschlichen Magendarmtrakt wird einem Patienten entfernt, sofort auf Eis gelegt und innerhalb von maximal 30 Minuten auf -80°C eingefroren. Zur späteren Autoradiographie wird dieses gefrorene Material in einem Kryostaten (Leitz 1720) in 10 um Schnitte aufgeschnitten, auf vorgereinigten Mikroskop-Objektträgern befestigt und mindestens 3 Tage bei -20°C gelagert, um die Haftung des Gewebes am Objektträger zu verbessern. Die Schnitte werden in Tris-HCI-Puffer (50 millimolar, pH-Wert 7,4) mit einem Gehalt an CaCl2 (2 millimolar) und KCl (5 millimolar) mindestens 10 Minuten bei Umgebungstemperatur vorinkubiert und sodann 2 Minuten im gleichen Puffer ohne weitere Salzzugabe gewaschen. Anschliessend werden die Schnitte 2 Stunden bei Umgebungstemperatur mit l l
[125I-Tyr3 ]DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol und steigernden Konzentrationen eines Somatostatinpeptids in Tris-HCI-Puffer (170 millimolar, pH-Wert 7,4) mit einem Gehalt an Rinderserumalbumin (10 g/Liter), Bacitracin (40 mg/Liter) und MgCb (5 millimolar) zur Hemmung von endogenen Proteasen inkubiert. Inkubierte Schnitte werden zweimal 5 Minuten in kaltem Inkubationspuffer mit einem Gehalt an 0,25 g/Liter BSA gewaschen. Nach einer kurzen Eintauchzeit in destilliertes Wasser zur Entfernung von überschüssigen Salzen werden die Schnitte rasch getrocknet und auf [3H]-LKB-Filme gelegt. Es wird festgestellt, dass die Somatostatinpeptide eine gute Affinität für Somatostatin Rezeptoren aufweisen.
Bei all diesen Indikationen sollen die Somatostatinpeptide in einer Tagesdosis von etwa 2 ug bis 20 mg verwendet werden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen auch in unterteilten Dosen bis 4-mal täglich in Einheitsdosierungsform oder auch in Retardform verabreicht werden. Solche Einheitsdosen können etwa 0,5 ug bis 10 mg des jeweiligen Wirkstoffs enthalten.
Die Somatostatinpeptide können beispielsweise enterai, vorzugsweise peroral, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden.
Die Somatostatinpeptide werden mit den Dosierungen, wie für die vorliegende Erfindung eingesetzt werden, gut vertragen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salzformen weisen eine ähnliche Verträglichkeit und Wirkungshöhe wie die Somatostatinpeptide in freier Form auf.
Weiterhin wurde gefunden, dass die mit einem y-emittierenden Metallion oder einem Positronen emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptide sich als Abbildungsmittel zur Sichtbarmachung von Zuständen wie z.B. Tuberkulose, Sarkoidose, Lymphomas, z.B. die Hodgkin-Krankheit und die nicht-Hodgkinschen Krankheiten, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkom, Chondrosarkom, fokale lymphozytische Reaktion, lokalisierte autoimmune Krankheiten und Transplantatabstossung eignen.
Die Erfindung betrifft die Anwendung der mit einem ^emittierenden Metallion oder einem Positronenemittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptide zur Herstellung eines Abbildungsmittels zur Sichtbarmachung der oben erwähnten Zustände.
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Zu geeigneten remittierenden Radionukliden gehören solche, die sich für diagnostische Techniken eignen. Die ^emittierenden Radionuklide weisen vorteilhafterweise eine Halbwertszeit von 1 Stunde bis 40 Tagen, vorzugsweise von 5 Stunden bis 4 Tagen und insbesondere von 12 Stunden bis 3 Tagen auf. Beispiele hierfür sind von Gallium, Indium, Technetium, Ytterbium, Rhenium und Thallium abgeleitete Radionuklide, wie 67Ga, 111ln, 99mTc, 169Yb und 186Re. Vorzugsweise wird das y-Radionuklid je nach dem Stoffwechsel des verwendeten Somatostatinpeptids ausgewählt. Insbesondere wird das Somato-statinpeptid einer Chelatbildung mit einem -/-Radionuklid unterzogen, dessen Halbwertszeit länger als die Halbwertszeit des Somatostatinpeptids am Tumor ist.
Weitere, für Abbildungszwecke geeignete Radionuklide sind Positronen emittierende Radionuklide, z.B. 68Ga.
Die Verteilung der y-markierten Somatostatinpeptide geht z.B. aus folgendem Versuch bei der Ratte hervor:
Ratten mit transplantierbaren exokrinen, pankreatischen Somatostatin-Rezeptor-positiven Tumoren werden mit einer intravenösen Injektion eines mit einem -/-emittierenden Metallion komplexierten Somatostatinpeptids, z.B. [X11ln]DTPA-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol behandelt.
Die Injektionsstelle ist die Penisvene. Unmittelbar nach der Verabreichung werden die Tiere auf den Kollimator einer gamma-Kamera gebracht. Die Radioaktivitätsverteilung wird zu verschiedenen Zeitpunkten aufgezeichnet.
Die biologische Radioaktivitätsverteilung kann auch serienmässige Tötung einer Anzahl der auf diese Weise behandelten Ratten und durch Bestimmung der Organradioaktivität ermittelt werden.
Nach Verabreichung eines gamma-emittierenden Somatostatinpeptids in einer Dosis von 1 bis 5 ug/ kg markiert mit 0,1 bis 2 mCi Radionuklid wird die Tumorstelle zusammen mit den Organen, in denen die Ausscheidung im wesentlichen stattfindet, nachweisbar.
Die zur Verwendung als Abbildungsmittel verwendeten markierten Somatostatinpeptide können parenteral, vorzugsweise intravenös, z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise in einer einzelnen Injektion, verabreicht werden. Die geeignete Dosis hängt selbstverständlich beispielsweise von dem Somatostatinpeptid und dem Typ des Radionuklids ab. Eine geeignete, zu injizierende Dosis liegt in dem Bereich, die eine Abbildung durch bekannte Photoscanning-Verfahren ermöglicht. Wird ein radioaktiv markiertes Somatostatinpeptid verwendet, kann es vorteilhaft sein, dieses in einer Dosis mit einer Radioaktivität von 0,1 bis 50 mCi, vorzugsweise von 0,1 bis 30 mCi zu verabreichen. Ein indizierter Dosisbereich kann 1 bis 200 ug Somatostatinpeptid betragen, der mit 0,1 bis 50 mCi, vorzugsweise 0,1 bis 30 mCi ^emittierendem Radionuklid, je nach dem verwendeten remittierenden Radionuklid, markiert ist. Beispielsweise ist es bei In bevorzugt, eine Radioaktivität im unteren Bereich zu verwenden, während bei Tc der Einsatz von Radioaktivität im oberen Bereich bevorzugt ist.
Die Anreicherung mit den markierten Somatostatinpeptiden an den Tumor erzeugenden Stellen können sich die entsprechenden Abbildungstechniken anschliessen, z.B. unter Verwendung einer nuklearmedizinischen Abbildungsausrüstung, z.B. einem Scanner, y-Kamera, rotierenden rKamera, die vorzugsweise jeweils mit einem Computer versehen sind; PET-Scanner (Positron émission tomography); MRI-Ausrüstung oder CAT-Scanning-Ausrüstung.
Wenn die Somatostatinpeptide mit einem a- oder ß-emittierenden Radionuklid komplexiert sind, weisen die Somatostatinpeptide wertvolle Eigenschaften auf und können als Radiopharmazeutika verwendet werden.
Geeignete ß-em Merende Radionuklide sind solche, die sich für therapeutische Anwendungen eignen, z.B. 9°Y, 67-cu, 186Re, i88Re, 189Er, 12iSn, ^Te, 143Pr, 198Au, ™9Pd, i65Dy, 32p uncj i42pr. Das ß-Radio-nuklid weist vorteilhafterweise eine Halbwertszeit von 2,3 Stunden bis 14,3 Tagen und insbesondere von 2,3 bis 100 Stunden auf. Vorzugsweise wird das ß-emittierende Radionuklid so gewählt, dass seine Halbwertszeit länger als die Halbwertszeit des Somatostatinpeptids am Tumor ist.
Geeignete a-emittierende Radionuklide sind solche, wie sie für therapeutische Behandlungen verwendet werden, z.B. 211At und 212Bi.
Weiter gehört auch zur Erfindung die Verwendung der mit einem a- oder ß-emittierenden Radionuklid markierten Somatostatinpeptide zur Herstellung eines Radiopharmazeutika zur Behandlung von Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkomen oder Chondrosarkomen.
Die angewandten Dosen variieren selbstverständlich beispielsweise je nach dem zu behandelnden speziellen Zustand, z.B. dem Volumen des Tumors, dem verwendeten Somatostatinpeptid, z.B. der Halbwertszeit des markierten Somatostatinpeptids im Tumor, und der gewünschten Therapie. Im allgemeinen wird die Dosis auf der Grundlage der Radioaktivitätsverteilung auf die einzelnen Organe und gemäss der beobachteten Zielaufnahme berechnet. Beispielsweise kann das markierte Somatostatinpeptid mit einem täglichen Dosisbereich mit einer Radioaktivität von 0,1 bis 3 mCi/kg Körpergewicht verabreicht werden. Ein indizierter täglicher Dosisbereich beträgt 1 bis 200 ug Somatostatinpeptid, markiert mit 0,1 bis 3 mCi/kg Körpergewicht, z.B. 0,1 bis 1,5 mCi/kg Körpergewicht an a- oder Remittierendem Radionuklid, zweckmässigerweise verabreicht in unterteilten Dosen bis zu 4mal täglich.
Die a- oder ß-emittierenden Somatostatinpeptide können auf beliebigen herkömmlichen Verabrei9
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chungswegen verabreicht werden, insbesondere parenteral, z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Sie können auch vorteilhafterweise durch Infusion verabreicht werden, z.B. durch eine Infusion von 30 bis 60 Minuten. Je nach der Tumorstelle werden sie so nahe wie möglich am Tumor verabreicht, z.B. mittels eines Katheters. Die gewählte Verabreichungsart kann von der Dissoziationsgeschwindigkeit des verwendeten markierten Somatostatinpeptids und der Ausscheidungsgeschwindigkeit abhängen.
Die markierten Somatostatinpeptide können in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform verabreicht werden.
Vorzugsweise werden die markierten Somatostatinpeptide kurz vor der Verabreichung hergestellt. Die radioaktive Markierung mit dem gewünschten Radionuklid, insbesondere mit dem gewünschten a-, ß-oder -/-Radionuklid, kann kurz vor der Verabreichung durchgeführt werden.
Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem markierten Somatostatinpeptid in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmittel hierfür bereitgestellt.
Derartige Zusammensetzungen lassen sich auf herkömmliche Weise zubereiten.
Eine erfindungsgemässe Zusammensetzung kann auch in getrennter Verpackung zusammen mit Anweisungen zum Vermischen des Somatostatinpeptids mit dem Radionuklid und zur Verabreichung des erhaltenen markierten Somatostatinpeptids, z.B. in Form eines Kits, dargereicht werden.
Claims (7)
1. Verwendung eines Somatostatinpeptids, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen und Störungen, bei welchen eine Hemmung der Wachstumshormonsekretion gewünscht ist, von gastrointestinalen Störungen, von dermatologischen Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen, von degenerativer seniler Demenz und von Tumoren.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung als Mittel zur Behandlung von Zuständen und Störungen, bei welchen eine Hemmung der Wachstumshormonsekretion gewünscht ist, von gastrointestinalen Störungen, von dermatologischen Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen, von degenerativer seniler Demenz und von Tumoren, enthaltend ein Somatostatinpeptid, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform.
3. Verwendung eines mit einem remittierenden oder einem Positronen emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptids, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Sichtbarmachung von Tuberkulose, Sarkoidose, Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkom, Chondrosarkom, fokaler lymphozytischer Reaktion, lokalisierten autoimmunen Krankheiten und Transplantatabstossung.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung als Abbildungsmittel zur Sichtbarmachung von Tuberkulose, Sarkoidose, Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkom, Chondrosarkom, fokaler lymphozytischer Reaktion, lokalisierten autoimmunen Krankheiten und Transplantatabstossung, enthaltend ein mit einem remittierenden oder einem Positronen emittierenden Radionuklid komplexiertes Somatostatinpeptid, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform.
5. Verwendung eines mit einem a- oder ß-emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptids, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkomen oder Chondrosarkomen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung als Mittel zur Behandlung von Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkomen oder Chondrosarkomen, enthaltend ein mit einem a- oder ß-emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptid, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform.
7. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2, 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Somatostatinpeptidanteil ein Somatostatinanalog der Formel I,
A' CHî-S-YX Y2-S-CH2
\ I 1 T
N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-G L
/
A
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worin
A Ci-nAlkyl, C7-ioPhenylalkyI oder eine Gruppe der Formel RCO- bedeutet, wobei i) R Wasserstoff, C1-11 Alkyl, Phenyl oder C7-ioPhenylakyl bedeutet, oder ii) RCO-
a) einen L- oder D-Phenylalaninrest, der gegebenenfalls durch F, CI, Br, NO2, NH2, OH, Ci-3Alkyl und/oder Ci-3Alkoxy ringsubstituiert ist;
b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen a-Aminosäure, die von der vorstehenden Definition a) abweicht, oder einer entsprechenden D-Aminosäure oder c) einen Dipeptidrest bedeutet, in dem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den vorstehend unter a) und/oder b) definierten Aminosäureresten ausgewählt sind,
A' Wasserstoff, Ci-i2Alkyl oder C7-ioPhenylalkyl bedeutet,
Yi und Y2 zusammen eine direkte Bindung bilden oder die Reste Yi und Y2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest der Formeln (1 ) bis (5) bedeuten,
Ra
I
-c0-c-(ch2)m-h
I
Rb ch2
/
-c0-ch
-c0-nhrc
\
(ch2)n
(1)
(2)
(3)
-c0-nh-ch-c00r.
I
Rd
-C0-(NH)p-
Ra'^
c
I
V Rb'J
-(ch2)r-( o
Rß
r9
(4) (5)
worin
Ra Methyl oder Ethyl bedeutet,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
Rc C-|-6Alkyl bedeutet,
Rd den an das a-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen a-Aminosäure, unter Einschluss von Wasserstoff, gebundenen Substituenten bedeutet,
Re Ci_5Alkyl bedeutet,
Ra' und Rb' unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R8 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Ci-3Alkyl oder Ci-3Alkoxy bedeuten, p 0 oder 1 ist,
q 0 oder 1 ist und r 0, 1 oder 2 ist,
B -Phe-, das vorzugsweise durch Halogen, NO2, NH2, OH, Ci-3Alkyl und/oder Ci-3Alkoxy, unter Einschluss von Pentafluoralanin ringsubstituiert ist, oder ß-Naphthyl-Ala bedeutet,
C (L)-Trp- oder (D)-Trp- bedeutet, die gegebenenfalls a-N-methyliert und gegebenenfalls am Benzolring durch Halogen, NO2, NH2, OH, Ci-3Alkyl und/oder Ci-3Alkoxy substituiert sind,
D Lys, Lys, bei dem die Seitenkette in ß-Stellung O oder S enthält, yF-LYS oder SF-Lys, gegebenenfalls a-N-methyliert, oder einen 4-AminocyclohexylAla- oder 4-AminocyclohexylGly-Rest bedeutet,
E Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder einen Aminoisobuttersäure- oder Aminobuttersäurerest bedeutet,
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G einen Rest der Formeln
Ri 6
/
-COOR7, -CH2OR10, -CON
oder -CO-N-
\
bedeutet, wobei
R7 Wasserstoff oder Ci-3Alkyl bedeutet,
R10 Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch verträglichen, physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R11 Wasserstoff, Ci-3Alkyl, Phenyl oder C7-ioPhenylalkyl bedeutet,
R12 Wasserstoff, Ci-3Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(Ri3)-Xi bedeutet,
R13 -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-0H oder -CH(CH3)OH bedeutet, oder den an das a-Kohlenstoff-
atom einer natürlichen oder synthetischen a-Aminosäure gebundenen Substituenten, einschliesslich
Wasserstoff, darstellt, und
Xi eine Gruppe der Formel -COOR7, -CH2ORio oder -CONR14R15 bedeutet,
worin
R7 und R10 die vorstehend definierte Bedeutung haben,
R14 Wasserstoff oder C-|-3Alkyl bedeutet und
R15 Wasserstoff, Ci-3Alkyl, Phenyl oder C7-ioPhenylalkyl bedeutet und R16 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
mit der Massgabe, dass wenn R12 -CH(Ri3)-Xi bedeutet, Rh Wasserstoff oder Methyl ist, und
A und A' so gewählt sind, dass die Verbindung eine terminale -NH-Gruppe enthält, die mit einer Polyaminopolycarboxylgruppe verknüpft werden kann,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration aufweisen und die Reste in der 2- und 7-Stellung und die Reste Yi und Y2 der Formel 4) jeweils unabhängig voneinander die (L)- oder (D)-Konfiguration aufweisen,
oder der Formel II
H-Cys-Phe-Phe-(D)-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-ol
II
oder der Formel III
H-Cys-His-His-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH III
ist.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: SANDOZ AG TRANSFER- NOVARTIS AG |
|
| PL | Patent ceased |