DE69819478T2

DE69819478T2 - Verfahren zum Nachweis und zur Lokalisierung maligner menschlicher Pankreastumore

Info

Publication number: DE69819478T2
Application number: DE69819478T
Authority: DE
Inventors: C. J. Reubi
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1997-02-03
Filing date: 1998-02-02
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2018-02-03
Also published as: HUP0001316A2; EP0968001A1; IL131386A0; CA2279530A1; NO993846D0; JP2001511152A; EP0968001B1; DE69819478D1; US6312661B1; WO1998033531A1; CA2279530C; HUP0001316A3; ATE253381T1; AU6262298A; AU728712C; AU728712B2; US20020155064A1; NO993846L

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Gruppe von markierten Peptiden zur Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisierung maligner Tumore im Körper eines Menschen. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf die therapeutische Behandlung dieser Tumore im Körper dieser Menschen. Die Erfindung bezieht sich ebenso auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die in diesen Verfahren verwendet werden soll.
Neurotensin (NT) ist ein Neuropeptid, das zahlreiche Wirkungen im Verdauungskanal und im Gehirn ausübt, und ist bereits seit einigen Jahren bekannt. NT ist durch mehrere Gruppen hauptsächlich auf seine normale Funktion bei warmblütigen Tieren und Menschen untersucht worden. Außerdem ist es in der Technik bekannt, daß Neurotensinrezeptoren in mehreren Tumorzellen wie humanem Kolonkarzinom und humanen Meningiomen, die in oder um die Gewebe (Kolon, Gehirn) lokalisiert sind, vorliegen, die in gesunden Zuständen Neurotensinrezeptoren (siehe beispielsweise WO 95/22341) enthalten.
Kürzlich wurde radioaktiv markiertes Octreotid, ein cyclisches Peptid, das 8 Aminosäureteinheiten enthält, unter dem Markennamen OctreoScan^® 111 vermarktet. Dieses diagnostische Mittel, das mit Indium-111 markiert wird, ist speziell zur Tumorbildgebung, insbesondere von Tumoren im Bauch, vorgesehen (M-D-D-I-Berichte („The Gray Sheet") 2. Nov. 1992, S. 14).
Es ist beobachtet worden, daß jedoch verschiedene, häufig vorkommende maligne Tumore, wie Drüsengangpankreaskarzinom, unter Verwendung des radioaktiv markierten Octreotids nicht nachgewiesen und lokalisiert werden können.
Es ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Nachweis und zur Lokalisierung maligner menschlicher Tumore und den Metastasen davon, insbesondere der häufig vorkommenden duktalen Pankreastumore, im Körper des Menschen bereitzustellen.
Ein derartiges Verfahren würde ein starkes Hilfsmittel nicht nur bei der Diagnose derartiger Tumore, sondern auch beim Unterstützen einer wirksamen Therapie dafür sein. Um tatsächlich in der Lage zu sein, eine spezielle Therapie zur Kontrolle derartiger Tumore zu erreichen, ist der Nachweis und die Lokalisierung dieser Tumore und insbesondere ihrer Metastasen in einem frühen Stadium ihrer Entwicklung von äußerster Wichtigkeit. Verschiede Erfordernisse sollten von einem Mittel verlangt werden, daß in einem derartigen Diagnoseverfahren, verwendet wird, wie Nicht-Toxizität, kein nachteiliger Einfluß auf die Wirtsbeständigkeit und/oder auf die therapeutische Behandlung, gut nachweisbar und hochselektiv. Die erforderliche hohe Selektivität bedeutet, daß das diagnostische Mittel, nachdem es in den Körper eingeführt worden ist, in den Zieltumoren stärker akkumulieren muß, um dann in den umgebenen Geweben nachgewiesen oder visualisiert zu werden. Diese Selektivität, d. h. eine verhältnismäßig stärkere Konzentration des diagnostischen Mittels in den Zieltumoren im Vergleich zu Nicht-Zielgeweben, ermöglicht dem Anwender, die Malignität korrekt zu diagnostizieren. Um außerhalb des Körpers nachweisbar zu sein, sollte das diagnostische Mittel markiert werden, vorzugsweise mit einem Radionuklid oder mit einem paramagnetischen Metallatom. In dem letzteren Fall kann die radioaktive Strahlung unter Verwendung eines geeigneten Detektors (Scannen) nachgewiesen werden. Moderne Techniken in diesem Gebiet verwenden Emissionstomographie; wenn gamma-strahlende Isotope verwendet werden, kann die sogenannte Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) angewendet werden. Die Verwendung von paramagnetischen diagnostischen Mitteln ermöglicht einen Nachweis mittels Bildgebung durch magnetische Resonanz.
Der oben definierte Gegenstand kann gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung eines Peptids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Neurotensin (NT), NT-Rezeptoragonisten, NT-Rezeptorantagonisten, NT-Analoga und NT-Derivaten, wobei das Peptid markiert wird mit

(a) einem radioaktiven Metallisotop, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ^99mTc, ²⁰³Pb, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²As, ¹¹¹In, ^113mIn, ⁹⁷Ru, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁵²Fe, ^52mMn und ⁵¹Cr, oder
(b) mit einem paramagnetischen Metallatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Pr, Nd, Sm, Yb, Gd, Tb, Dy, Ho und Er, oder
(c) mit einem radioaktiven Halogenisotop, ausgewählt aus ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br und ⁸²Br,

Die oben markierten Peptide sind in geeigneten Modellexperimenten, die für in vivo-Anwendungen prognostisch sind, getestet worden. In diesen Modellexperimenten werden humane Tumorgewebeproben verwendet, um die in vivo-Anwendung zu simulieren. Die Experimente werden in den anhängenden Beispielen beschrieben. Aus den Ergebnissen wird es deutlich, daß die getesteten, markierten Peptide Eigenschaften aufweisen, die sie in erster Linie zum Nachweis und zur Lokalisierung maligner Tumore und deren Metastasen in diesen Geweben, die im gesunden Zustand keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, geeignet machen.
Die vorliegende Erfindung ist besonders zum Nachweis und zur Behandlung von duktalem Pankreasdrüsenkarzinom nützlich. Duktales Pankreasdrüsenkarzinom wird als eine der größten tödlichen Krebsarten betrachtet. Es ist normalerweise eine schnell fortschreitende und tödliche Krankheit: die meisten Patienten sterben innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose. Eine frühe Diagnose und systemisch wirksame Therapie ist erforderlich, um das Überleben der Patienten mit Pankreaskrebs zu verbessern.
In einer neuen Studie von Ishizuka et al. (Annals of Surgery 1993, 217, 439–46) wurde gezeigt, daß menschliche MIA PaCa-2 Pankreaskrebszellen Neurotensinrezeptoren aufweisen. Gemäß Yunis et al. (Int. J. Cancer 1977, 19, 128–35) entstehen diese Zellen jedoch aus einer Zellinie eines nicht differenzierten Pankreaskarzinoms, das histologisch und biologisch nicht mit einem duktalen Pankreasdrüsenkarzinom identisch ist. Außerdem kann aus früheren Studien von Reubi et al. (Gasteroenterology 1988, 95, 760–3) und Taylor et al. (Peptides 1994, 15, 1129– 36) auf Somatostatinrezeptoren geschlußfolgert werden, daß die Expression von Rezeptoren in prankreatischen Tumorzellinien (Ratte oder Mensch) hinsichtlich deren Expression in menschlichen, primären, exokrinen Pankreaskarzinomen überhaupt nicht prognostisch ist. Es ist daher ein überraschendes Phänomen, daß das duktale Pankreasdrüsenkarzinom, insbesondere die differenzierte Form, eine hohe Dichte an Neurotensinrezeptoren aufweist, während das normale, gesunde Pankreasgewebe keine wesentliche Menge an Neurotensinrezeptoren enthält. Es ist außerdem überraschend, daß Neurotensinrezeptoren nicht in chronischer Pankreatitis exprimiert werden, was ein vermuteter premaligner Zustand ist, der zu duktalen Pankreaskarzinomen führt und extrem schwierig differentiell von Pankreaskarzinomen zu diagnostizieren ist.
Die vorliegende Erfindung ist ebenso für den differentiell-diagnostischen Nachweis von duktalen exokrinen Pankreaskrebsarten im Vergleich zu endokrinen Pankreaskrebsarten nützlich, da sich herausstellte, daß endokrine Pankreaskrebsarten keine Neurotensinrezeptoren exprimieren. Daher ist die vorliegende Erfindung ein sehr spezifisches Verfahren, um duktale Pankreasdrüsenkarzinome im Gegensatz zu endokrinen Pankreaskrebsarten oder chronischer Pankreatitis, die nicht visualisiert wird, nachzuweisen.
Es ist ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum intraoperativen Nachweis und zur Lokalisierung bestimmter maligner menschlicher Tumore, insbesondere duktaler Pankreastumore, im Körper des Menschen bereitzustellen.
Dieser Gegenstand kann gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung eines Peptids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Neurotensin (NT), NT-Rezeptoragonisten, NT-Rezeptorantagonisten, NT-Analoga und NT-Derivaten, wobei das Peptid mit 161Tb, 123I oder 125I markiert ist, zur Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisierung von duktalen exokrinen Pankreastumoren in Geweben, welche im gesunden Zustand und in nicht-neoplastischen Zuständen chronischer Entzündung keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, im Körper eines Menschen erreicht werden.
Es ist noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur selektiven therapeutischen Behandlung ohne Zerstörung eines wesentlichen Teils des angrenzenden, gesunden Gewebes bereitzustellen.
Dieser Gegenstand kann unter Verwendung eines Peptids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Neurotensin (NT), NT-Rezeptoragonisten, NT-Rezeptorantagonisten, NT-Analoga und NT-Derivaten, wobei das Peptid mit einem Isotop markiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re, ⁷⁷As, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁹Er, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Rp, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au_, ¹⁹⁹Au, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁷Gd, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu,¹⁰⁵Rh, ¹¹¹Ag, ²⁴I und ¹³¹I, zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von duktalen exokrinen Pankreastumoren in Geweben, welche im gesunden Zustand und in nicht-neoplastischen Zuständen chronischer Entzündung keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, im Körper eines Menschen erreicht werden.
Das markierte Peptid, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, stammt vorzugsweise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder einem Säureamid davon, gebildet zwischen einer freien NH₂-Gruppe einer Ami nosäureeinheit und R₁COOH, worin
R₁ eine (C₁-C₃)Alkanoylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe oder eine Aryl-(C₁-C₃)Alkanoylgruppe ist,
oder einem Lactam davon, gebildet zwischen einer freien NH₂-Gruppe einer Aminosäureeinheit und einer freien CO₂H-Gruppe einer anderen Aminosäureeinheit;
oder einem Konjugat davon mit Avidin oder Biotin; und worin
Xaa Tyr oder Phe ist,
Xbb Gly, Lys oder Pro ist,
Xcc Arg, Cit oder Lys ist,
Xdd Arg, Cit oder Lys ist,
Xee Tyr, Phe oder Trp ist,
m, n, o, p, g, r und s jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
Geeignete Beispiele von Arylgruppen in R₁ sind: Phenyl, substituiertes Phenyl oder Indolyl; vorzugsweise Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2- oder 4-Brom-phenyl, 2-Iodphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Iod-4-hydroxyphenyl, 4-Fluor-2-bromphenyl und 4-Fluor-2-Iodpenyl.
Bei der Verwendung eines Konjugats des Peptids mit Avidin oder Biotin wird die Markierung anschließend durch die Umsetzung mit markiertem Biotin im Falle des Avidin-konjugierten Peptids, wie von Kalofonos et al. (J. Nucl. Med. 1990, 31, 1791) beschrieben, oder durch die Umsetzung mit markiertem Avidin im Falle des Biotinkonjugierten Peptids, wie von Paganelli et al. (Int. J. Cancer 1988, 2, 121) beschrieben, angelagert.
In den oben markierten Peptidverbindungen können ein oder mehrere der Aminosäuren die D-Konfiguration anstelle der normalen L-Konfiguration aufweisen.
Die markierten Peptidverbindungen der Erfindung können ebenso sogenannte Pseudopeptidbindungen, d. h. -CH₂-NH-Bindungen, zusätzlich zu den natürlichen Amidbindungen, d. h. -CO-NH-Bindungen, aufweisen. Derartige Modifikationen der Aminosäuren, die in den Peptiden natürlich vorkommen, liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Geeignete Beispiele der oben definierten Peptide, die nach dem Markieren im den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Neurotensin und Acetylneurotensin 8–13. In Formeln:

(1) Neurotensin: N-pGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH
(2) Acetylneurotensin 8–13: Ac-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH

Wenn das Peptid, wie oben definiert, mit einem radioaktiven Halogenatom markiert wird, wird dieses radioaktive Halogenatom vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³²I, ⁷⁵Br, ⁷⁷Br, ⁸²Br und ⁸²Br, ausgewählt, wobei dieses radioaktive Halogenisotop an eine Tyr- oder Trp-Einheit des Peptids oder an die Arylgruppe des Substituenten R₁ gekoppelt ist.
Die radiohalogenierten Peptidverbindungen können in einer an sich bekannten Weise für verwandte Verbindungen hergestellt werden. Ein Beispiel eines derartigen Herstellungsverfahrens ist eine Halogenaustauschreaktion, worin ein nichtradioaktives Brom- oder Jodatom, das an einen Tyrosinrest in der 2-Stellung des Phenylrings gekoppelt ist, mit einem wasserlöslichen radioaktiven Halogenid in Gegenwart von Kupfer(I)ionen, einer wasserlöslichen Säure (beispielsweise Zitronensäure) und eines Reduktionsmittels (beispielsweise Sn(II)-Salze, Gentisinsäure, Isoascorbinsäure, ein Monosaccharid und ein Suflit) umgesetzt wird. Eine derartige Halogenaustauschreaktion wird in EP 165630 beschrieben.
Wenn das Peptid, wie oben definiert, mit einem Metallatom markiert wird, wird dieses Metallatom vorzugsweise aus (a) der Gruppe, bestehend aus den radioaktiven Isotopen ⁹⁹Tc, ²⁰³Pb, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²As, ¹¹¹In, ^113mIn, ⁹⁷Ru, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁵²Fe, ^52mMn, ⁵¹Cr, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re_, ⁷⁷As, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁹Er_, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁶⁸Au, ¹⁹⁹Au, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁶⁶Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh und ¹¹¹Ag, oder (b) der Gruppe, bestehend aus den paramagnetischen Metallionen Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Pr, Nd, Sm, Yb, Gd, Tb, Dy, Ho und Er, ausgewählt, wobei das Metallatom an das Peptid mittels einer Chelatgruppe, die das Atom komplexiert, gekoppelt ist, wobei die Chelatgruppe durch eine Amidbindung oder durch eine Spacergruppe an das Peptidmolekül gebunden ist.
Geeignete Chelatgruppen zum Komplexieren des Metallatoms sind N_tS_(4–t) Tetradentatchelatmittel, worin t = 2 bis 4 ist, oder Gruppen, abgeleitet von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Cyclohexyl-1,2-diamintetraessigsäure (CDTA),Ethylenglykol-0,0'-bis(2-aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), N,N-Bis(hydroxybenzyl)-ethylendiamin-N,N'-Diessigsäuge (HBED), Triethylentetraminhexaessigsäure (TTHA), 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (DOTA), Hydroxyethyldiamintriessigsäure (HEDTA), 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (TETA), substituiertem DTPA, substituiertem EDTA, oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin
R ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Hydrocarbylrest ist, welcher durch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S und/oder durch eine oder mehrere NH-Gruppen unterbrochen sein kann, und
Q eine Gruppe ist, die befähigt ist, mit einer Aminogruppe des Peptids zu reagieren und die vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Carbonyl, Carbimidoyl, N-(C₁-C₆)alkylcarbimidoyl, N-Hydroxycarbimidoyl und N-(C₁-C₆)alkoxycarbimidoyl, ausgewählt ist.
N_tS_(4–t) Chelatmittel, worin t = 2 bis 4 ist, werden vorzugsweise aus
ausgewählt, worin
R₆-R₂₀ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder (C₁-C₄)Alkylgruppen sind, mit der Maßgabe, daß eines von C₆ bis C₉ das Symbol Y ist;
R₂₁ ein Wasserstoffatom oder eine CO₂(C₁-C₄)alkylgruppe ist;
R₂₂ und R₂₃ jeweils unabhängig voneinander (C₁-C₄)-Alkylgruppen oder Phenylgruppen sind;
v 0 oder 1 ist;
w 2 oder 3 ist;
R₂₄CH₂COOH oder ein funktionelles Derivat davon ist;
A(C₁-C₄)-Alkylen, wenn notwendig, mit CO₂-Alkyl, CH₂CO-Alkyl, CONH₂, CONHCH₂CO₂-Alkyl substituiert; Phenylen, Phenylen, das durch CO₂-Alkyl substituiert ist, ist, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen;
G NH oder S ist;
Y eine funktionelle Gruppe ist, die befähigt ist, mit einer freien Aminogruppe des Peptids oder mit der Spacergruppe zu binden;
und Z S oder O ist.
Diese funktionelle Gruppe Y umfaßt vorzugsweise Isocyanat, Isothiocyanat, Formyl, o-Halogennitrophenyl, Diazonium, Epoxid, Trichlor-s-triazinyl, Ethylenimin, Chlorsulfonyl, Alkoxycarbimidoyl, (substituiertes oder unsubstituiertes) Alkylcarbonyloxycarbonyl, Alkylcarbonylimidazolyl, Succinimido-oxycarbonyl; wobei diese Gruppe an ein (C₁-C₁₀)Kohlenwasserstoffbiradikal gekoppelt ist. Geeignete Beispiele von Kohlenwasserstoftbiradikalen sind Biradikale, die von Benzen, (C₁-C₆)-Alkanen, (C₂-C₆)-Alkenen und (C₁-C₄)-Alkylbenzenen stammen.
Beispiele von geeigneten Chelatbildnern der allgemeinen Formel II werden in der internationalen Patenanmeldung WO89/07456 beschrieben, wie beispielsweise unsubstituierte oder substituierte 2-Iminothiolane und 2-Iminothiacyclohexane, insbesondere 2-Imino-4-mercaptomethylthiolan. Bevorzugte Chelatgruppen sind Gruppen, die von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (DOTA), wie oben erwähnt, stammen.
Geeignete Beispiele von Spacergruppen, wenn sie in dem Metall-markierten Peptidmolekül vorliegen, sind Gruppen der allgemeinen Formel
worin R₃ eine C₁-C₁₀-Alkylengruppe, eine C₁-C₁₀-Alkylidengruppe oder eine C₁-C₁₀-Alkenylengruppe ist, und X eine Thiocarbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, worin z 1 bis 5 ist.
Konjugate mit Avidin oder Biotin werden gebildet, wie von Paganelli et al. (Int. J. Cancer 1988, 2, 121), Kalofonos et al. (J. Nucl. Med. 1990, 31, 1791) und Anderson et al. (FEBS LETT. 1991, 282/1, 35 bis 40) beschrieben.
Die Metall-markierten Peptide der Erfindung können in einer an sich bekannten Weise für verwandte Verbindungen und für einige Ausführungsformen, die in WO 95/22341 und FR 2687680-A1 beschrieben werden, hergestellt werden. Für diesen Zweck wird das Peptidmolekül mit dem gewünschten Chelatmittel, wie hierin zuvor definiert, beispielsweise N_tS_(4–t), EDTA, DTPA, DOTA usw., direkt oder nach dem Einführen einer Spacergruppe, wie oben definiert, derivatisiert, woraufhin die erhaltene Verbindung mit einem Metallisotop, wie hierin zuvor definiert, in Form eines Salzes oder eines Chelats, das an einen verhältnismäßig schwachen Chelatbildner gebunden ist, umgesetzt wird, um einen Komplex zu bilden.
Geeignete Beispiele von Salzen oder Chelaten des gewünschten Metallatoms sind: ¹¹¹In-oxinat, ^99mTc-tartrat, usw. Die Komplex-bildende Reaktion kann im allgemeinen in einer einfachen Weise und unter Bedingungen, die dem Peptid nicht schaden, durchgeführt werden.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung eines markierten Peptids, wie oben definiert, mit der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisierung oder zur therapeutischen Behandlung maligner menschlicher Tumore, einschließlich den Metastasen davon, in Geweben, welche im gesunden Zustand keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, im Körper eines Menschen.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für das oben definierte Verfahren verwendet werden soll, umfassend neben einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial und, wenn erwünscht, mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans als die aktive Substanz in einer Menge, die zur äußeren Bildgebung ausreichend ist, zum Nachweis durch eine Gammanachweissonde oder zum Bekämpfen oder Kontrollieren von Tumoren ein markiertes Peptid, wie in der allgemeinen Formel I oben definiert, mit der Maßgabe, daß r und s in der Formel I 1 sind.
Es ist häufig unmöglich, dem Anwender die gebrauchsfertige Zusammensetzung im Zusammenhang mit der oftmals schlechten Lagerfähigkeit der radioaktiv markierten Verbindung und/oder der kurzen Halbwertszeit des verwendeten Radionuklids zur Verfügung zu stellen. In derartigen Fällen wird der Anwender die Markierungsreaktion mit dem Radionuklid im Krankenhaus oder Labor durchführen. Für diesen Zweck werden die verschiedenen Reaktionsbestandteile dem Anwender dann in Form eines sogenannten „Kits" angeboten. Es wird eindeutig sein, daß die Manipulationen, die notwendig sind, um die gewünschte Reaktion durchzuführen, so einfach wie möglich sein sollten, um dem Anwender zu ermöglichen, aus dem Kit die radioaktiv markierte Zusammensetzung unter Nutzung der Möglichkeit, daß sie ihm zur Verfügung stehen, herzustellen. Daher bezieht sich die Erfindung ebenso auf einen Kit zum Herstellen einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung.
Ein derartiger erfindungsgemäßer Kit zum Herstellen einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisierung maligner Tumore und deren Metastasen in Geweben, welche im gesunden Zustand keine wesentlichen Mengen and Neurotensinrezeptoren enthalten, umfaßt (i) ein derivatisiertes Peptid mit der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, mit der Maßgabe, daß r und s in der Formel (I) 1 sind, wobei zu dem derivatisierten Peptid, wenn erwünscht, ein inerter pharmazeutisch verträglicher Träger und/oder Zubereitungsmittel und/oder Adjuvanzien zugegeben ist/sind, (ii) eine Lösung eines Salzes oder Chelates eines Metallisotops, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ²⁰³Pb, ⁶⁷Ga, ⁶⁷Ga, ⁷²As, ¹¹¹In, ^113mIn, ⁹⁷Ru, ⁶²Cu, ^99mTc, ¹⁸⁹Re, ¹⁸⁸Re, ⁶⁴Cu, ⁵²Fe, ^52mMn, ⁵¹Cr, ⁷⁷As, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁹Er, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸AV, ¹⁹⁹AV, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁷Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh und ¹¹¹Ag, und (iii) Anweisungen zur Verwendung mit einer Vorschrift zum Reagieren der im Kit vorhandenen Bestandteile.
Vorzugsweise ist die Peptidverbindung, die als Bestandteil des obigen Kits verwendet werden soll, durch eine Reaktion mit einem Chelatmittel, wie hierin oben definiert, derivatisiert worden. Das resultierende Peptidkonjugat stellt eine Möglichkeit zum festen Ankoppeln des Radionuklids in einer einfachen Weise bereit. Geeignete Chelatmittel zum Modifzieren des Peptids werden hierin zuvor ausführlich beschrieben. Es ist nachgewiesen worden, daß die N-enthaltenden Di- oder Polyessigsäuren oder deren Derivate, wie die zuvor genannten Verbindungen, zum Ankoppeln verschiedener Metallradionuklide, wie IN-111 und In-113m, an die Peptidmoleküle hervorragend geeignet sind. Der Kit, mit dem der Anwender versorgt werden soll, kann ebenso den/die Bestandteil(e), der/die oben in (i) definiert ist/sind, zusammen mit Anweisungen zur Verwendung umfassen, während die Lösung eines Salzes oder Chelates des Radionuklids, das oben in (ii) definiert wird, wobei die Lösung eine begrenzte Lagertähigkeit aufweist, dem Anwender getrennt zur Verfügung gestellt werden kann.
Falls der Kit dazu dient, eine radiopharmazeutische Zusammensetzung, die mit Tc-99m, Re-186 oder Re-188 markiert ist, herzustellen, kann ein derartiger erfindungsgemäßer Kit neben dem/den Bestandteil(en), der/die oben in (i) definiert ist/sind, (ii) ein Reduktionsmittel und, wenn erwünscht, einen Chelatbildner, und (iii) Anweisungen zur Verwendung mit einer Vorschrift zum Reagieren der Bestandteile des Kits mit Tc-99m in der Form einer Pertechnetatlösung oder mit Re-186 oder Re-188 in der Form einer Perrhenatlösung umfassen. Wenn erwünscht, können die Bestandteile des Kits kombiniert werden, vorausgesetzt, daß sie verträglich sind. Der Kit sollte ein Reduktionsmittel umfassen, um das Pertechnetat oder Perrhenat zu reduzieren, beispielsweise ein Dithionit, ein metallisches Reduktionsmittel oder ein Komplexstabilisierendes Reduktionsmittel, beispielsweise SnCl₂, Sn(II)-Tartrat, Sn(II)-Phosphonat oder Pyro-Phosphat oder Sn(II)-Glucoheptonat. Die Pertechnetat- oder Perrhenatlösung kann einfach durch den Anwender aus einem geeigneten Generator erhalten werden.
Wenn das Radionuklid in dem Kit selbst vorliegt, kann die Komplex-bildende Reakti on mit dem derivatisierten Peptid einfach hergestellt werden, indem die Komponenten in einem neutralen Medium kombiniert werden und ihr Reagieren herbeigeführt wird. Für diesen Zweck kann das Radionuklid zu dem derivatisierten Peptid in Form eines Chelats, das an einen verhältnismäßig schwachen Chelatbildner gebunden ist, wie hierin zuvor beschrieben, gegeben werden.
Wenn der Kit ein derivatisiertes Peptid, wie hierin zuvor beschrieben, umfaßt, und für die Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung, die mit Tc-99m, Re-186 oder Re-188 markiert ist, beabsichtigt ist, wird das Radionuklid vorzugsweise separat in Form einer Pertechnetat- oder Perrhenatlösung zugegeben. In diesem Fall wird der Kit ein geeignetes Reduktionsmittel und, wenn erwünscht, einen Chelatbildner umfassen, das erstere, um das Pertechnetat oder das Perrhenat zu reduzieren. Als Reduktionsmittel können beispielsweise ein Dithionit oder ein metallisches Reduktionsmittel verwendet werden. Die Bestandteile können gegebenenfalls kombiniert werden, vorausgesetzt, daß sie verträglich sind. Ein derartiger Monokomponentkit, in dem die kombinierten Bestandteile vorzugsweise lyophilisiert werden, ist zum Reagieren durch den Anwender mit der Radionuklidlösung ausgezeichnet geeignet. Als Reduktionsmittel für die obengenannten Kits wird vorzugsweise ein metallisches Reduktionsmittel, beispielsweise Sn(II), Ce(III), Fe(II), Cu(I), Ti(III) oder Sb(III), verwendet; wobei Sn(II) ausgezeichnet geeignet ist. Der Peptidbestandteil der obengenannten Kits, d. h. vorzugsweise das derivatisierte Peptid, kann als eine Lösung, vorzugsweise in Form einer physiologischen Kochsalzlösung oder in etwas Pufferlösung, bereitgestellt werden, liegt aber vorzugsweise im trockenen Zustand, beispielsweise im lyophilisierten Zustand, vor. Wenn es als eine Komponente für eine Injektionsflüssigkeit verwendet wird, sollte es steril sein, indem, wenn der Bestandteil im trockenen Zustand vorliegt, der Anwender vorzugsweise eine sterile physiologische Kochsalzlösung als Lösungsmittel verwenden sollte. Wenn erwünscht, kann der obengenannte Bestandteil in der konventionellen Weise mit geeigneten Stabilisatoren, beispielsweise Ascorbinsäure, Gentisinsäure oder Salzen von diesen Säuren, stabilisiert werden, oder er kann andere Hilfsmittel, beispielsweise Füllstoffe, wie Glukose, Laktose, Mannitol und dergleichen, umfassen.
Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden speziellen Beispiele ausführlicher beschrieben.
Beispiel 1
Die Rezeptorautoradiographie wird auf 10- und 20-mm dicken Kryostatschnitten der verschiedenen Tumorproben, wie von Reubi et al. (Cancer Res. 1990, 50, 5969– 5977) beschrieben, durchgeführt.
Nicht-markiertes Neurotensin, Neurotensin 1–11 und Acetylneurotensin 8–13 werden von Bachem AG, Bubendorf, Schweiz, erhalten.
Die ¹²⁵I-markierten Peptide werden durch das Chloramin-T-Iodierungsverfahren gemäß den Verfahrensweisen, wie früher von Greenwood et al. (Biochemical Journal 1963, 89, 114–123) berichtet, hergestellt.
Das ¹²⁵I-markierte Neurotensin wird durch HPLC unter Verwendung einer Umkehrphasen-RC₁₈-Säule und Butan-sulfonsäure als Elutionsmittel abgetrennt. Die mono¹²⁵iodierte Verbindung (pGlu-Leu-¹²⁵I-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu) wird als einzelner Peak aus der HPLC eluiert und durch Massenspektrometrie analysiert. Spezifische Aktivität: 2000 Ci/mmol. Die Gewebe werden auf einem Kryostat geschnitten, auf Objektträgern präpariert und dann bei –20°C für mindestens 3 Tage gelagert, um die Haftung des Gewebes an den Objektträger zu verbessern. Den Objektträger-präparierten Gewebeschnitten wird es ermöglicht, Raumtemperatur zu erreichen. Die Objektträger werden dann in einer Lösung aus 40.000 dpm/100 μl Monoiod[¹²⁵I]Tyr³-neurotensin (2000 Ci/mmol) in 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,6, enthaltend 5 mM MgCl₂, 0,2% Rinderserumalbumin und 5*10^–5 M Bacitracin, bei 4°C 60 Minuten inkubiert. Zusätzliche Schnitte werden in Gegenwart von 0,5 μM nativem Neurotensin zur Bestimmung des nicht-spezifischen Bindens inkubiert. Nach der Inkubation werden die Schnitte für acht Minuten bei 4°C in vier aufeinander folgenden Bädern, enthaltend 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,6, die in eiskaltes Wasser eingetaucht werden, gewaschen, und dann schnell in einem Kühlschrank unter kaltem Luftstrom getrocknet. Die Schnitte werden anschließend einem ¹H-Ultrofilm für 1 Woche ausgesetzt, um die genaue Lokalisierung der Radioaktivität nachzuweisen.
Verdrängungsexperimente unter Verwendung aufeinander folgender Schnitte eines Tumors werden mit zunehmenden Konzentrationen von verschiedenen biologisch aktiven oder inaktiven Peptiden durchgeführt (siehe die obengenannten Veröffentlichung von Reubi et al.). Im Vergleich zu Neurotensin werden Neurotensin 1–11 und Acetylneurotensin 8–13 verwendet.
Die beigefügte 1 zeigt Verdrängungskurven des [¹²⁵I]-Neurotensin-Bindens an Gewebeschnitte aus menschlichem, differenziertem, duktalem Pankreasdrüsenkarzinom. Die Gewebeschnitte werden mit 40.000 cpm/100 μl [¹²⁵I]-Neurotensin und zunehmenden Konzentrationen an nicht-markiertem Neurotensin, Neurotensin 1–11 oder Acetylneurotensin 8–13 inkubiert. Jeder Punkt stellt die optische Dichte des Bindens, die im Tumorbereich gemessen wurde, dar. Nicht-spezifisches Binden wird von allen Werten abgezogen. Komplette Verdrängung des Liganden wird durch Neurotensin oder Acetylneurotensin 8–13 erreicht, während Neurotensin 1–11 im nanomolaren Bereich inaktiv ist.
Dieses Experiment zeigt, daß duktale Pankreasdrüsenkarzinome Neurotensinrezeptoren mit hoher Affinität für nur biologisch aktive Neurotensinanaloga aufweist.
Beispiel 2
Rezeptorautoradiographie auf verschiedenen menschlichen Pankreasgeweben wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Hilfe des ¹²⁵I-markierten Neurotensins durchgeführt. Die Neurotensinrezeptordichte wird durch ein computerunterstütztes Bildverarbeitungssystem, wie von Reubi et al. (Cancer Res. 1990, 50, 5969–5977) beschrieben, unter Verwendung von Gewebestandards für jodierte Verbindungen von Amersham gemessen. Die Rezeptordichte wird in Desintegrationen pro Minuten (dpm)/mg Gewebe ausgedrückt.
Die beigefügte 2 zeigt die Dichte von Neurotensinrezeptoren auf:

A: duktalen Pankreasdrüsenkarzinomen (n = 24), 18 Fälle sind differenzierte (•) Tumore (Grad 1 oder 11), 6 Fälle sind schlecht differenzierte (0) Tumore (Grad II bis III oder III)
B: endokrine Pankreaskrebsarten (n = 20)
C: chronische Pankreatitis (n = 18)
D: normale Pankreas (n = 10)

Dieses Beispiel zeigt, daß Neurotensinrezeptoren in 75% der menschlichen Pankreaskarzinome (A) exprimiert werden, während sie in normaler menschlicher Pankreas (D), chronischer Pankreatitis (C) und in endokrinen Pankreaskrebsarten (B) vollständig abwesend sind. Ferner erscheint es, daß differenzierte Tumore (Grad 1 oder II) oftmals Neurotensinrezeptor-positiver als schlecht differenzierte Tumore (Grad II bis III und III) sind.
SEQUENZLISTE

Claims

Verwendung eines Peptids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Neurotensin (NT), NT-Rezeptoragonisten, NT-Rezeptorantagonisten, NT-Analoga und NT-Derivaten, wobei das Peptid markiert ist mit (a) einem radioaktiven Metallisotop, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ^99mTc, ²⁰³Pb, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²AS, ¹¹¹In, ^113mIn, ⁹⁷Ru, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁵²Fe, ^52m,Mn und ⁵¹Cr, oder (b) mit einem paramagnetischen Metallatom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Pr, Nd, Sm, Yb, Gd, Tb, Dy, Ho und Er, oder (c) mit einem radioaktiven Halogenisotop, ausgewählt aus ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br und ⁸²Br, zur Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisation von duktalen exokrinen Pankreastumoren und deren Metastasen in Geweben, welche im gesundem Zustand und in nicht-neoplastischen Zuständen chronischer Entzündung keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, im Körper eines Menschen.
Verwendung eines Peptids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Neurotensin (NT), NT-Rezeptoragonisten, NT-Rezeptorantagonisten, NT-Analoga und NT-Derivaten, wobei das Peptid mit ¹⁶¹Tb, '²³I oder '²⁵I markiert ist, zur Herstellung einer diagnostischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisation von duktalen exokrinen Pankreastumoren in Geweben, welche im gesundem Zustand und in nicht-neoplastischen Zuständen chronischer Entzündung keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, im Körper eines Menschen.
Verwendung eines Peptids, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Neurotensin (NT), NT-Rezeptoragonisten, NT-Rezeptorantagonisten, NT-Analoga und NT-Derivaten, wobei das Peptid mit einem Isoptop markiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁷⁷As, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁹Er, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁷Gd, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh, ¹¹¹Ag, ¹²⁴I und ¹³¹I zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von duktalen exokrinen Pankreastumoren in Geweben, welche im gesunden Zustand und in nicht-neoplastischen Zuständen chronischer Entzündung keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, im Körper eines Menschen.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die duktale exokrine Pankreatitis, welche nachgewiesen oder kontrolliert werden soll, in pankreatischem Gewebe vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das duktale exokrine Pankreatitiskarzinom unterschiedlich vom endokrinen Pankreatitiskarzinom nachgewiesen wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das markierte Peptid aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder einem Säureamid davon, gebildet zwischen einer freien NH₂-Gruppe einer Aminosäureeinheit und R₁COOH, worin R₁ eine (C₁-C₃)Alkanoylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe oder eine Aryl-(C₁-C₃)Alkanoylgruppe ist, oder einem Lactam davon, gebildet zwischen einer freien NH₂-Gruppe einer Aminosäureeinheit und einer freien CO₂H-Gruppe einer anderen Aminosäureeinheit, oder einem Konjugat davon mit Avidin oder Biotin stammt, und worin Xaa Tyr oder Phe ist, Xbb Gly, Lys oder Pro ist, Xcc Arg, Cit oder Lys ist, Xdd Arg, Cit oder Lys ist, Xee Tyr, Phe oder Trp ist, m, n, o, p, q, r und s jeweils unabhängig voneinander 0 oder 1 sind.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Peptid mit einem radioaktiven Halogenisotop, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br und ⁸²Br markiert ist, und wobei das radioaktive Halogenisotop an eine Tyr- oder Trp-Einheit des Peptids oder an die Arylgruppe des Substituenten R₁ gekoppelt ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, wobei das markierte Peptid gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist, und wobei das Peptid mit einem Metallatom markiert ist, ausgewählt aus (a) der Gruppe, bestehend aus den radioaktiven Isotopen ^99mTc, ²⁰³Pb, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²As, ¹¹¹In, ^113mIn, ^114mIn, ⁹⁷Ru, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁵²Fe, ^52mMn, ⁵¹Cr, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁷⁷As, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁹Er, ^117mSn, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵⁹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁷Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh und ¹¹¹Ag oder (b) der Gruppe, bestehend aus den paramagnetischen Metallatomen Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Pr, Nd, Sm, Yb, Gd, Tb, Dy, Ho und Er, wobei das Metallatom an das Peptid mittels einer Chelatgruppe, die das Atom komplexiert, gekoppelt ist, wobei die Chelatgruppe durch eine Amidbindung oder durch eine Spacergruppe an das Peptidmolekül gebunden ist.
Verwendung nach Anspruch 8, umfassend die Zusammensetzung eines markierten Peptids mit einem Metallatom, welches durch ein N_tS_(4–t) Tetradentat chelatmittel, wobei t = 2 bis 4 ist, oder durch eine Chelatgruppe, abgeleitet von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Cyclohexyl-1,2-diamintetraessigsäure (CDTA), Ethylenglycol-O,O'-bis(2-aminoethyl)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), N,N-Bis(hydroxybenzyl)-ethylendiamin-N,N'-diessigsäure (HBED), Triethylentetraaminhexaessigsäure (TTHA), 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (DOTA), Hydroxyethyldiamintriessigsäure (HEDTA), 1,4,8,11-Tetra-azacyclotetradecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure (TETA), substituiertem DTPA, substituiertem EDTA oder von einer Verbindung der allgemeinen Formel
komplexiert wird, worin R ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Hydrocarbylrest ist, welcher durch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S und/oder durch eine oder mehrere NH-Gruppen unterbrochen sein kann, und Q eine Gruppe ist, die befähigt ist, mit einer Aminogruppe des Peptids zu reagieren und die vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Carbonyl, Carbimidoyl, N-(C₁-C₆)alkylcarbimidoyl, N-Hydroxy-carbimidoyl und N-(C₁-C₆)Alkoxycarbimidoyl ausgewählt ist, und worin die gegebenenfalls vorliegende Spacergruppe eine Biotinyleinheit ist oder die allgemeine Formel aufweist
worin R₃ eine C₁-C₁₀ Alkylengruppe, eine C₁-C₁₀ Alkylidengruppe oder eine C₂- C₁₀ Alkenylengruppe ist, und X eine Thiocarbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist, worin z 1 bis 5 ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, umfassend neben einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial und, wenn erwünscht, mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Adjuvans als die aktive Substanz ein markiertes Peptid wie in Anspruch 6 definiert, mit der Maßgabe, daß r und s in der allgemeinen Formel I 1 sind.
Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisation oder für die therapeutische Behandlung von duktalen exokrinen Pankreastumoren und deren Metastasen in Geweben, welche im gesundem Zustand und in nicht-neoplastischen Zuständen chronischer Entzündung keine wesentlichen Mengen an Neurotensinrezeptoren enthalten, umfassend (i) ein Peptid wie in Anspruch 6 definiert, mit der Maßgabe, daß r und s in der allgemeinen Formel I 1 sind, wobei zu dem Peptid, wenn erwünscht, ein inerter pharmazeutisch verträglicher Träger und/oder Zubereitungsmittel und/oder Adjuvanzien zugegeben ist/sind, (ii) eine Lösung eines Salz oder Chelates eines Metalls, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den radioaktiven Isotopen ²⁰³Pb, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷²As, ¹¹¹In, ^113mIn, ^114mIn, ⁹⁷Ru, ⁶²Cu, ^99mTC, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ⁶⁴Cu, ⁵²Fe, ^52mMn, ⁵¹Cr, ⁷⁷AS, ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁶⁹Er, ^117mSn, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ¹⁴⁹Tb, ¹⁶¹Tb, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ¹⁴⁹Pm, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁷Gd, ¹⁶⁶Ho, ¹⁷²Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁰⁵Rh und ¹¹¹Ag und (iii) Anweisungen zur Verwendung mit einer Vorschrift zum Reagieren der im Kit vorhandenen Bestandteile.
Kit zur Herstellung einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung zum Nachweis und zur Lokalisation von duktalen exokrinen Pankreastumoren und deren Metastasen in Geweben, welche im gesundem Zustand und in nichtneoplastischen Zuständen chronischer Entzündung keine wesentlichen Mengen an Neurotensinsrezeptoren enthalten, umfassend (i) ein Peptid wie in Anspruch 11 definiert, wobei zu dem Peptid, wenn erwünscht, ein inerter pharmazeutisch verträglicher Träger und/oder Zubereitungsmittel und/oder Adjuvanzien zugegeben ist/sind, (iii) ein Reduktionsmittel und, wenn erwünscht, einen Chelator, wobei die Bestandteile (i) und (ii) gegebenenfalls kombiniert sein können, und (iii) Anweisungen zur Verwendung mit einer Vorschrift zum Reagieren der Bestandteile des Kits mit ^99mTc in der Form einer Pertechnetatlösung oder mit ¹⁸⁶Re oder ¹⁸⁸Re in der Form einer Perrhenatlösung.