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Natives
Somatostatin umfasst sowohl eine 14-Aminosäure-Isoform (Somatostatin-14) als auch eine 28-Aminosäure-Isoform
(Somatostatin-28). Heiman et al., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987). Wegen
der kurzen Halbwertszeit des nativen Somatostatins wurden verschiedene
Somatostatin-Analoga entwickelt, z.B. zur Behandlung von Akromegalie.
Raynor et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993). Verschiedene
Somatostatin-Analoga, welche wirksam sein können, um eine Ausschüttung von
Wachstumshormon zu inhibieren, sowie auch eine Insulin-, Glukagon- und exokrine Bauchspeicheldrüsen-Sekretion
zu inhibieren, sind in
US 4,904,642 und
US 4,853,371 offenbart.
Fünf unterschiedliche
Somatostatin-Rezeptoren wurden identifiziert und charakterisiert.
Hoyer et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350:441 (1994).
Somatostatin führt
zu einer Vielzahl von Wirkungen, einschließlich einer Modulation der
Freisetzung von Hormonen, z.B. der Freisetzung von Wachstumshormon,
Glukagon, Insulin, Amylin und Neurotransmittern. Einige dieser Wirkungen
wurden mit seiner Bindung an einen spezifischen Somatostatin-Rezeptor assoziiert.
Zum Beispiel wurde die Inhibierung von Wachstumshormon auf den Somatostatin
Typ 2 Rezeptor ("SSTR-2") zurückgeführt (Raynor
et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993), Lloyd et al., Am. J.
Physiol. 268:G102 (1995)), während
die Inhibierung von Insulin auf den Somatostatin Typ 5 Rezeptor
zurückgeführt wurde
("SSTR-5") (Coy et al., 197:366371
(1993)). Die folgende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse
von Somatostatin-Analoga, die Antagonisten für Somatostatin-Rezeptoren sind.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
Erfindung stellt eine Verbindung der Formel
bereit, worin
A
1 ein D- oder L-Isomer einer aromatischen
Aminosäure
ist oder fehlt;
A
2 ein D-Isomer ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Cys, Pen, einer aromatischen Aminosäure oder einer
aliphatischen Aminosäure
ist;
A
3 eine aromatische Aminosäure ist;
A
4 Trp oder D-Trp ist;
A
6 Thr,
Thr (Bzl), Gly, Ser, ein Eaa oder eine aliphatische Aminosäure ist;
A
7 Cys, Pen oder eine aromatische oder eine
aliphatische Aminosäure
ist;
A
8 ein D- oder L-Isomer ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Thr, Ser, einer aromatischen Aminosäure oder
einer aliphatischen Aminosäure
ist;
jedes von R
1 und R
2 unabhängig voneinander
H oder substituiertes (z.B. ein- oder vierfach) oder unsubstituiertes
Niederalkyl, Aryl, Aryl-Niederalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus-Niederalkyl, E
1SO
2 oder E
1CO ist (wobei E
1 Aryl,
Aryl-Niederalkyl,
Heterocyclus oder Heterocyclus-Niederalkyl ist), wobei der Substituent
Halogen, Niederalkyl, Hydroxy, Halogen-Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl
ist, und
R
3 OH, NH
2,
C
1-12-Alkoxy oder NH-Y-CH
2-Z
ist, wobei Y eine C
1-12-Kohlenwasserstoffeinheit ist und Z H,
OH, CO
2H oder CONH
2 ist,
oder R
3 zusammen mit der daran gebundenen
Carbonylgruppe von A
8 unter Bildung von
H, Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl
reduziert ist; mit der Maßgabe,
dass, wenn A
2 D-Cys oder D-Pen ist und A
7 Cys oder Pen ist, dann eine Disulfidbrücke die
Seitenketten von A
2 und A
7 verbindet,
und, wenn A
1 D-Phe oder p-NO
2-Phe
ist; A
2 D-Cys ist; A
3 Phe
oder Tyr ist; A
6 Thr oder Val ist; und A
7 Cys ist; dann A
8 β-Nal ist.
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In
einer Ausführungsform
ist A2 D-Cys, A7 ist
Cys und A4 ist D-Trp. In einer weiteren
Ausführungsform ist
A1 eine aromatische L-Aminosäure.
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In
einer noch weiteren Ausführungsform
sind A1 und A3 unabhängig voneinander β-Nal, o-X-Phe
(wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN, oder
NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist),
m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp, Dip,
2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal sind;
A6 Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile,
Leu, Gly, Nle, β-Ala,
Gaba oder Val ist; und A8 das D- oder L-Isomer
von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H,
OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal.
In noch einer anderen Ausführungsform
ist A1 β-Nal,
Npa, Igl, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe oder p-CN-Phe ist; A3 ist Tyr, Tyr(I) oder Pal; A6 ist
Val, Tle, Nle, Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr,
Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe; R1 ist
H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, oder
4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl;
R2 ist H und R3 ist
NH2.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
ist A1 eine aromatische D-Aminosäure. In
noch einer anderen weiteren Ausführungsform
ist A1 D-β-Nal,
D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen,
OCH3, NH2, CN oder
NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen,
OCH3, NH2, CN oder
NO2 ist), F5-Phe,
D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip,
D-Npa oder D-Pal;
A3 ist β-Nal,
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp,
Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl),
His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A6 ist Thr,
Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba
oder Val ist und A8 ist das D- oder L-Isomer von
Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH,
CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
Tyr(Bzl), Igl oder β-Nal.
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In
noch einer anderen weiteren Ausführungsform
ist A1 D-β-Nal, D-Npa, D-Igl,
D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe oder D-p-CN-Phe; A3 ist
Tyr, Tyr(I) oder Pal; A6 ist Val, Tle, Nle,
Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr,
Dip, p-Cl-Phe, Igl, oder p-CN-Phe; R1 ist
H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl
oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 ist
H und R3 ist NH2.
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In
noch einer anderen weiteren Ausführungsform
fehlt A1, R1 ist
substituiertes oder unsubstituiertes E1CO
und R2 ist H. In noch einer weiteren Ausführungsform
ist R1 substituiertes oder unsubstituiertes
E1CO (wobei E1 Phenyl, β-Naphthylmethyl, β-Pyridinylmethyl oder
3-Indolylmethyl ist); A3 ist β-Nal, o-X-Phe (wobei X H, OH,
CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His,
Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A6 ist
Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba
oder Val; und A8 ist das D- oder L-Isomer
von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H,
OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
ist R1 E1CO ist
(wobei E1 4-Hydroxyphenyl, β-Naphthylmethyl oder
Phenyl ist); A3 ist Tyr, Tyr(I) oder Pal;
A6 ist Val, Tle, Nle, Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl
oder p-CN-Phe; R3 ist NH2.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
ist R3 zusammen mit der daran gebundenen
Carbonylgruppe von A8 unter Bildung von
H, Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl reduziert. In noch einer
anderen weiteren Ausführungsform
ist A1 das D- oder L-Isomer von β-Nal, o-X-Phe
(wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp,
Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal;
A3 ist β-Nal,
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
m-X-Phe (wobei X
H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist),
F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His,
Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A6 ist
Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba
oder Val; und A8 ist das D- oder L-Isomer von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal.
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In
noch einer anderen weiteren Ausführungsform
ist A1 das D- oder L-Isomer von β-Nal, Phe,
p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe oder p-CN-Phe;
A3 ist Tyr, Tyr(I) oder Pal; A6 ist
Val, Tle, Nle, Ile oder Leu; A8 ist p-F-Phe, β-Nal, Tyr,
Dip, p-Cl-Phe, Igl oder p-CN-Phe; R1 ist
H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl
oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 ist
H und R3 ist zusammen mit der daran gebundenen
Carboxylgruppe von A8 unter Bildung von
H oder CH3OH reduziert.
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In
einer anderen Ausführungsform
ist A2 eine aromatische D-Aminosäure oder
eine aliphatische D-Aminosäure,
A7 ist eine aromatische Aminosäure oder
eine aliphatische Aminosäure
und A4 ist D-Trp. In einer weiteren Ausführungsform
ist A1 eine L-Aminosäure und A2 eine
aromatische D-Aminosäure.
In noch einer weiteren Ausführungsform
sind A1, A3 und
A7 unabhängig
voneinander voneinander β-Nal,
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), F5-Phe, Trp,
Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl),
His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa oder Pal; A2 ist
D-β-Nal,
D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen,
OCH3, NH2, CN oder
NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen,
OCH3, NH2, CN oder
NO2 ist), D-F5-Phe,
D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His,
D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal ist; A6 ist
Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba
oder Val; und A8 ist das D- oder L-Isomer
von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H,
OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
Tyr(Bzl), Igl oder β-Nal.
-
In
noch einer weiteren Ausführungsform
ist A1 β-Nal
oder Phe, A2 ist D-Cpa oder D-Phe; A3 ist Phe oder Tyr; A6 ist
Abu, Thr oder Val; A7 ist Phe und A8 ist Thr; R1 ist
H, CH3CO, 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl oder
4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl;
R2 ist H und R3 ist
NH2.
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In
einer anderen weiteren Ausführungsform
ist A1 eine D-Aminosäure und A2 eine
aromatische D-Aminosäure.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
sind A1 und A2 unabhängig voneinander
D-β-Nal,
D-o-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen,
OCH3, NH2, CN oder
NO2 ist), D-p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist),
D-m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen,
OCH3, NH2, CN oder
NO2 ist), D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip,
D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa oder D-Pal;
A3 und A7 sind unabhängig voneinander β-Nal, o-X-Phe (wobei
X H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
p-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist),
F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(I),
Bta, Bip, Npa, Tyr(Bzl) oder Pal; A6 ist
Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba
oder Val und A8 ist das D- oder L-Isomer
von Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (wobei X H,
OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
o-X-Phe (wobei X
H, OH, CH3, Halogen, OCH3,
NH2, CN oder NO2 ist),
m-X-Phe (wobei X H, OH, CH3, Halogen, OCH3, NH2, CN oder NO2 ist), Igl, Tyr(Bzl) oder β-Nal.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
ist A1 D-β-Nal
oder D-Phe ist, A2 D-Cpa oder D-Phe ist;
A3 Phe oder Tyr ist; A6 Thr
oder Val; A7 ist Phe und A8 ist
Thr; R1 ist H, CH3CO,
4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl
oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl;
R2 ist H und R3 ist
NH2.
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Beispiele
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die
Folgenden ein:
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 2);
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 5);
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 3);
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 4);
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 (Analog Nr. 6);
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-β-Nal-NH2; oder
H2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (Analog Nr. 10);
H2-F5-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (Analog
Nr. 11);
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 13);
H2-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 14);
H2-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 15);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 12);
H2-F5-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (Analog
Nr. 16);
H2-F5-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (Analog
Nr. 17);
H2-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (Analog Nr. 19);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 20);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (Analog Nr. 21);
H2-β-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 22);
H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 24);
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 25);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 28);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 29);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 30);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 31);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 32);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 33);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 34);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 35);
H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2 (Analog Nr. 36);
H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 38);
H2-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH2 (Analog Nr. 39);
H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 40);
H2-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 41);
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (Analog Nr. 42);
H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2 (Analog Nr. 43);
H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2 (Analog Nr. 44);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (Analog Nr. 45);
H2-β-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 46);
H2-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH2 (Analog Nr. 47);
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (Analog Nr. 48);
H2-β-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (Analog Nr. 49);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 50);
H2-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH2 (Analog Nr. 52);
H2-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2 (Analog Nr. 53);
H2-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 54);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 55);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 56);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2 (Analog Nr. 57);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
H2-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 9);
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 26);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2 (Analog Nr. 27);
H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 37);
H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 18);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 51);
H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2 (Analog Nr. 7);
p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[p-Hydroxyphenyl])-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Naphthyl]propionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-Phenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-Phenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)
propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid; (H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(CH3CO)Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-Naphthyl)ethylamid;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-Hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 (Analog Nr.)
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2; oder
(H)(4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2 (Analog Nr. 23);
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 (Analog Nr. 8); oder
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
derselben.
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Mit
der Ausnahme der N-terminalen Aminosäure stehen alle Abkürzungen
(z.B. Ala oder A2) von Aminosäuren in
dieser Offenbarung für
die Struktur von -NH-CH(R)-CO-, wobei R eine Seitenkette einer Aminosäure ist
(z.B. CH3 für Ala). Bei der N-terminalen
Aminosäure
steht die Abkürzung
für die
Struktur von =N-CH(R)-CO-, wobei R eine Seitenkette einer Aminosäure ist.
Pen, β-Ala,
Gaba, Nle, Nva, Pal, F5-Phe, 2,4-Dichlor-Phe,
Cpa, β-Nal, β-1-Nal, Abu,
Dip, 2-Pal, Bip, Npa, Igl, Bta, Tle, Bpa, Iph, Cha, Thr(Bzl), Tyr(Bzl) und
Aib sind jeweils Abkürzungen
der folgenden α-Aminosäuren: Penicillamin,
3-Aminopropionsäure,
4-Aminobuttersäure,
Norleucin, Norvalin, β-[3-Pyridyl]-alanin, β-[2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl]-alanin, β-[2,4-Dichlorphenyl]-alanin, β-[4-Chlorphenyl]-alanin, β-[2-Naphthyl]-alanin, β-[1-Naphthyl]-alanin,
2-Aminobuttersäure, 3,3'-Diphenylalanin, β-[2-Pyridyl]-alanin,
4,4'-Biphenylalanin,
p-NO2phenylalanin, 2-Indanylglycin, 3-Benzothienylalanin, α-[t-Butyl]glycin,
4-Bromphenylalanin, 4-Iodphenylalanin, β-(Cyclohexyl)alanin, O-Benzylthreonin,
O-Benzyltyrosin und 2-Aminoisobuttersäure. Tyr(I) bezieht sich auf
einen iodierten Tyrosinrest (z.B. 3-I-Tyr, 5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr),
wobei das Iod ein radioaktives Isotop sein kann, z.B. I125,
I127 oder I131.
Eine aliphatische Aminosäure
ist eine α-Aminosäure mit
einer oder zwei Seitenketten, welche unabhängig voneinander Kohlenwasserstoffe
sind, z.B. eine gerade oder verzweigte Kette von 1 bis 6 Kohlenstoffen.
Beispiele aliphatischer Aminosäuren
umfassen Ala, Aib, Val, Leu, Tle, Ile, Nle, Nva oder Abu. Eine aromatische
Aminosäure ist
eine α-Aminosäure, deren
Seitenkette einen neutralen (z.B. nicht sauren oder basischen) aromatischen Substituenten
aufweist, z.B. ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl,
Naphthyl oder eine aromatische heterocyclische Gruppe (z.B. Pyridyl
oder Indolyl). Beispiele aromatischer Aminosäuren umfassen Phe, p-X-Phe
(wobei X ein Halogen (z.B. F, Cl, Br oder I) ist, OH, OCH3, CH3 oder NO2), o-X-Phe (wobei X ein Halogen, OH, OCH3, CH3 oder NO2 ist), m-X-Phe (wobei X ein Halogen, OH,
OCH3, CH3 oder NO2 ist), His, Pal, Trp, β-Nal, 2,4-Dichlor-Phe, Tyr(I), β-[3,4,5-Trifluorphenyl]-alanin,
Bta, β-[3-Cyanophenyl]-alanin, β-[4-Cyanophenyl)-alanin, β-[3,4-Difluorphenyl]-alanin, β-[3,5-Difluorphenyl]-alanin, β-[2-Fluorphenyl]-alanin, β-[4-Thiazolyl]-alanin,
Bip, Dip, Npa, igl, Bpa, Iph, Homophenylalanin, 2-Pal, β-[4-Pyridyl]-alanin, β-[4-Thiazolyl]-alanin, β-[2-Thiazolyl]-alanin,
para-(CF3)-Phenylalanin und F5'-Phe. Was unter "Eaa" verstanden wird,
ist eine Aminosäure
der Formel -NH-[CH(R)n, -CO- (wobei n 2
bis 6 und R H, Niederalkyl oder Hydroxy-Niederalkyl ist). Beispiele
einer Eaa umfassen β-Ala
und Gaba.
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Wie
hierin verwendet, soll "Niederalkyl" sowohl verzweigtals
auch geradkettige gesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
einschließen.
Beispiele von Niederalkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl und Ähnliches
ein.
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Wie
hierin verwendet, soll "Aryl" jegliche stabile
monocyclische, bicyclische oder tricyclische Kohlenstoffring(e)
von bis zu 7 Gliedern in jedem Ring einschließen, wobei mindestens ein Ring
aromatisch ist. Beispiele für
Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Biphenyl, Tetrahydronaphthyl,
Indanyl, Phenanthrenyl und Ähnliches.
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Die
Bezeichnung "Heterocyclyl", wie hierin verwendet,
schließt
einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder einen stabilen
8- bis 11-gliedrigen bicyclischen oder einen stabilen 11- bis 15-gliedrigen
tricyclischen heterocyclischen Ring ein, welcher entweder gesättigt oder
ungesättigt
ist und welcher aus Kohlenstoffatomen und aus 1 bis 4 Heteroatomen
besteht, die ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, und jegliche bicyclische
Gruppe einschließen,
in der jeglicher der oben definierten heterocyclischen Ringe mit
einem Benzenring fusioniert ist. Der heterocyclische Ring kann mit
jeglichem Heteroatom oder Kohlenstoffatom verbunden sein, das zur
Herstellung einer stabilen Struktur führt. Beispiele solcher heterocyclischer Elemente
umfassen, sind aber nicht begrenzt auf Azepinyl, Benzimidazolyl,
Benzisoxazolyl, Benzofurazanyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl,
Benzofuryl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Chromanyl,
Cinnolinyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl,
Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Furyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl,
Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl,
Isothiazolidinyl, Iosothiazolyl, Isothiazolidinyl, Morpholinyl,
Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, 2-Oxoazepinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopyrrolidinyl,
Piperidyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Chinoxalinyl, Tetrahydrofuryl,
Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl,
Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiazolyl, Thiazolinyl,
Thienofuryl, Thienothienyl, Thienyl, und Ähnliches.
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Die
Bezeichnung "substituiert" soll die aufgezählten chemischen
Gruppen einschließen
(z.B. Niederalkyl, Heterocyclus, Aryl, Cycloalkyl usw.), die mit
1 bis 4 der aufgezählten
Substituenten substituiert sind (z.B. Halogen, Hydroxy, Niederalkyl
usw.). Der Substituent kann an jegliches Atom in der chemischen
Gruppe gebunden sein.
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Die
Struktur von 4-(2-Hydroxyethyl)]-1-piperazinylacetyl und 4-(2-Hydroxyethyl)]-1-piperizinethansulfonyl
sind jeweils wie folgt:
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze zur Verfügung gestellt
werden. Annehmbare Salze umfassen, sind aber nicht begrenzt auf
Säureadditionssalze
von anorganischen Säuren
wie Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Hydrobromid und
Nitrat oder von organischen Säuren
wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Laktat,
Methansulfonat, p-Toluensulfonat, Pamoat, Salicylat, Oxalat und
Stearat. Ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung, soweit
anwendbar, sind mit Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildete
Salze. Für
weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen siehe "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.
66:1 (1977).
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Wenn
der Aminosäurerest
optisch aktiv ist, wird von dem L-Isomer ausgegangen, sofern nicht
anderweitig angegeben. In den hierin angegebenen Formeln ist die
Disulfidbrücke
zwischen der Thiolgruppe der Seitenkette des Rests A2 (z.B.
Cys, Pen, D-Cys oder D-Pen) und der Thiolgruppe der Seitenkette
von Rest A7 (z.B. Cys oder Pen) nicht gezeigt.
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Die
erfindungsgemäßen Peptide
können
verwendet werden, um die Freisetzung von Wachstumshormon oder Insulin
in einem Subjekt (z.B. einem Säugetier
wie einem menschlichen Patienten) zu fördern. Damit sind die Peptide
nützlich
bei der Behandlung physiologischer Zustände, bei denen die Förderung
der Freisetzung von Wachstumshormon oder Insulin von Vorteil ist.
Die erfindungsgemäßen Peptide
können
auch verwendet werden, um Wundheilung zu verbessern oder Angiogenese
zu fördern.
Erfindungsgemäße Peptide, welche
einen Tyr(1)-Rest aufweisen, können
zur Bildgebung von Zellen verwendet werden, die Somatostatin-Rezeptoren enthalten.
Solche erfindungsgemäßen Peptide
können
entweder in vivo verwendet werden, um Zellen mit Somatostatin-Rezeptoren (z.B.
Krebszellen) nachzuweisen oder in vitro als radioaktiver Ligand
bei einem Somatostatin-Rezeptorbindungstest.
Das erfindungsgemäße Peptid
kann auch als Vektor verwendet werden, um radioaktive Isotope gezielt
zu Zellen zu bringen.
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Eine
therapeutisch wirksame Menge eines Peptids dieser Erfindung und
eine pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanz (z.B. Magnesiumcarbonat,
Laktose oder ein Phospholipid, mit dem die therapeutische Verbindung
eine Mizelle bilden kann) bilden zusammen eine therapeutische Zusammensetzung
(z.B. eine Pille, Tablette, Kapsel oder Flüssigkeit) zur Verabreichung
(z.B. oral, intravenös,
transdermal, pulmonar, vaginal, subkutan, nasal, iontophoretisch
oder intratrachial) an ein Subjekt, welches das Peptid benötigt. Die Pille,
Tablette oder Kapsel kann mit einer Substanz beschichtet sein, die
in der Lage ist, die Zusammensetzung vor der Magensäure oder
vor den Verdauungsenzymen im Magen des Subjekts für eine Zeitspanne
zu schützen,
die ausreichend ist, um der Zusammensetzung zu er lauben, unverdaut
in den Dünndarm
des Subjekts zu gelangen. Die therapeutische Zusammensetzung kann
auch die Form einer bioabbaubaren oder nicht bioabbaubaren verzögerten Freisetzungsformulierung
zur subkutanen oder intramuskuläre
Verabreichung aufweisen. Siehe z.B. US-Patent 3,773,919 und 4,767,628
und PCT-Anmeldung Nr. WO 94/00148. Fortwährende Verabreichung kann auch
erhalten werden, indem man eine implantierbare oder externe Pumpe
verwendet (z.B. INFUSAID TM pump), um die therapeutische Zusammensetzung
zu verabreichen.
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Die
Dosis eines erfindungsgemäßen Peptids
zur Behandlung der oben erwähnten
Erkrankungen oder Störungen
ist unterschiedlich, und hängt
von der Art der Verabreichung, dem Alter und dem Körpergewicht
des Subjekts und der zu behandelnden Erkrankung des Subjekts ab
und wird schließlich
von dem betreuenden Arzt oder Tierarzt bestimmt werden. Solch eine
Menge des Peptids, wie sie von dem behandelnden Arzt oder Tierarzt
festgelegt wird, wird hierin als "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet.
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Im
Rahmen dieser Erfindung wird auch ein Peptid, das unter die obige
allgemeine Formel fällt,
sowohl zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die mit dem Bedarf
assoziiert sind, die Freisetzung von Wachstumshormonen oder Insulin
zu fördern,
in Betracht gezogen, als auch zur Verwendung bei dem Nachweis von
Somatostatin-Rezeptoren, z.B. zur Radiobildgebung.
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Andere
Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der
ausführlichen
Beschreibung und aus den Ansprüchen
offensichtlich sein.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Es
wird angenommen, dass ein Fachmann basierend auf der Beschreibung
hierin die vorliegende Erfindung im vollen Ausmaß verwenden kann. Die folgenden
spezifischen Ausführungsformen
sollen daher nur als beispielhaft gesehen werden und nicht in irgendeiner
Art begrenzend für
den Rest der Offenbarung.
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Sofern
nicht anderweitig definiert, haben alle hierin verwendeten technischen
und wissenschaftlichen Bezeichnungen die gleiche Bedeutung, wie
sie normalerweise von einem durchschnittlichen Fachmann in dem Bereich,
zu dem diese Erfindung gehört,
verstanden werden. Außerdem
sind alle Publikationen, Patentanmeldungen, Patente und andere hierin
erwähnten
Referenzen durch Bezugnahme eingeschlossen.
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Synthese
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Die
Synthese kurzer Peptide ist in der Technik der Peptide gut untersucht.
Siehe z.B. Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce
Chemical Co., 2d ed., 1984). Im folgenden wird die Synthese von D-β-Nal-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2 und
D-β-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2 beschrieben. Andere erfindungsgemäße Peptiden
können
analog von einem durchschnittlichen Fachmann hergestellt werden.
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(a) Synthese von H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2.
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1) Boc-β-Naphthylalanin-S-methylbenzyl-D-Cystein-3-pyridyl-2-Alanin-D-Tryptophan-Ne-benzyloxycarbonyl-Lysin-Valin-S-methylbenzyl-Cystein-β-naphthylalanin-benzhydrylamin-Harz
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Benzhydrylaminpolystyren-Harz
(Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (1,2 g; 0,5 mmol) in Chloridionen-Form
wurde in dem Reaktionsgefäß eines
Advanced ChemTechTM-Peptid-Synthesegerät platziert, das
programmiert war, den folgenden Reaktionszyklus durchzuführen: (a)
Methylenchlorid; (b) 33 % Trifluoressigsäure in Methylenchlorid (2-mal
für jeweils
1 und 25 min); (c) Methylenchlorid; (d) Ethanol; (e) Methylenchlorid;
und (f) 10 % Triethylamin in Chloroform.
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Das
neutralisierte Harz wurde mit Boc-O-β-Naphthylalanin und Diisopropylcarbodiimid
(jeweils 1,5 mmol) in Methylenchlorid 1 Stunde lang gerührt und
das erhaltene Aminosäure-Harz
wurde dann in einem Zyklus der Schritte (a) bis (f) in dem obigen
Waschprogramm geführt.
Die folgenden Aminosäuren
(1,5 mmol) wurden dann nacheinander mit dem gleichen Verfahren gekoppelt:
Boc-S-Methylbenzyl-Cys, Boc-Val, Boc-Ne-Benzyloxycarbonyl-Lysin,
Boc-D-Trp, Boc-Pal und Boc-S-Methylbenzyl-D-Cys
und Boc-β-Nal.
Nach Waschen und Trocknen wog das endgültige Harz 2,0 g.
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2) Boc-β-Naphthylalanin-c[D-Cystein-3-pyridyl-2-Alanin-D-Tryptophan:Lysin-Valin-Cystein]-β-naphthylalanin-NH2
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Das
vollständige
in (1) beschriebene Harz (1,0 g, 0,25 mmol) wurde mit Anisol (5
ml), Dithreitol (100 mg) und wasserfreiem Hydrogenfluorid (35 ml)
bei 0°C
gemischt und 45 Minuten lang gerührt. Überschüssiges Hydrogenfluorid
wurde unter einem Strom trockenen Stickstoffs schnell verdampft
und das freie Peptid wird gefällt
und mit Ether gewaschen. Das Rohpeptid wurde dann in 500 ml 90%iger
Essigsäure
gelöst,
zu der eine konzentrierte Lösung
von I2/MeOH hinzugefügt wurde, bis eine andauernd
braune Farbe beobachtet wird. Überschüssiges I2 wird durch Hinzufügen von Ascorbinsäure entfernt
und die Lösung
auf ein kleines Volumen eingedampft, welches auf eine Säule (2,5 × 90 cm)
aus SephadexTM G-25 aufgebracht wurde, welche
mit 50 % AcOH eluiert wurde. Fraktionen, die gemäß ultravioletter (UV)-Absorption
und Dünnschichtchromatographie einen Hauptanteil
enthielten, wurden dann vereinigt, auf ein kleines Volumen eingedampft
und auf eine Säule (1,5 × 70 cm
VydacTM Octadecylsilan-Silica (10 bis 15 μm) aufgebracht.
Diese wurde mit einem linearen Gradienten von Acetonitril in 0,1
% Trifluoressigsäure
in Wasser eluiert. Die Fraktionen wurden mit Dünnschichtchromatographie (TLC)
und analytischer Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (high
performance liquid chromatography, HPLC) untersucht und vereinigt,
um eine maximale Reinheit zu erhalten. Wiederholte Lyophilisierung
der Lösung
aus Wasser ergab das erwünschte
Produkt als weißes
flockiges Puder. Es wurde mit HPLC und TLC gezeigt, dass das Produkt
homogen war. Aminosäureanalyse
eines Säurehydrolysats
und Matrix-gestützte
Laserdesorption (matrix-assisted laser desorption, MALD) Massenspektroskopie
bestätigten die
Zusammensetzung des Octapeptids.
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(b) Synthese von H2-D-β-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2.
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1) Boc-β-D-Naphthylalanin-D-4-chlorphenylalanin-O-dichlorbenzyl-Tyrosin-D-Tryptophan-Ne-benzyloxycarbonyl-Lysin-Valin-S-Phenylalanin-O-benzyl-Threonin-benzhydrylamin-Harz
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Benzhydrylamin-Polystyren-Harz
(Advanced ChemTechTM, Inc.) (1,2 g, 0,5
mmol) in der Chloridionen-Form wurde in das Reaktionsgefäß eines
Advanced ChemTech-Peptid-Synthesegerät platziert, das programmiert
war, um den folgenden Reaktionszyklus durchzuführen: (a) Methylenchlorid;
(b) 33 % Trifluoressigsäure
in Methylenchlorid (2-mal für
jeweils 1 und 25 min); (c) Methylenchlorid; (d) Ethanol; (e) Methylenchlorid; und
(f) 10 % Triethylamin in Chloroform.
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Das
neutralisierte Harz wurde dann mit Boc-O-Benzylthreonin und Diisopropylcarbodiimid
(jeweils 1,5 mmol) in Methylenchlorid 1 Stunde lang gerührt, und
das erhaltene Aminosäure-Harz
wurde in dem obigen Waschprogramm in einem Zyklus durch Schritte
(a) bis (f) geführt.
Die folgenden Aminosäuren
(1,5 mmol) wurden dann nacheinander mit dem gleichen Verfahren gekoppelt:
Boc-Phenylalanin, Boc-Val, Boc-Ne-Benzyloxycarbonyl-Lysin, Boc-D-Trp,
Boc-O-Dichlorbenzyl-Tyr und Boc-D-4-Chlorphenylalanin und Boc-β-D-Nal. Nach
Waschen und Trocknen wog das endgültige Harz 2,1 g.
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2) β-D-Naphthylalanin-D-4-chlorphenylalanin-Tyrosin-D-Tryptophan-Lysin-Valin-phenylalaninthreonin-NH2
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Das
Peptid-Harz aus (1) wurde, wie oben beschrieben, einer HF-Spaltung
unterworfen. Säulenreinigung,
wie beschrieben, ergab die erwünschte
Verbindung als weißes
flockiges Pulver (170 mg), dessen Homogenität mit HPLC und TLC gezeigt
wurde. Aminosäureanalyse
eines Säurehydrolysats
und MALD Massenspektroskopie bestätigen die Zusammensetzung des
Peptids.
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C-terminal
substituierte Amide enthaltende Peptide können mit Festphasenmethoden
hergestellt werden, indem man das geeignete Peptid von der Festphase
durch das entsprechende Amin ersetzt. Alternativ können diese
Analoga mit Flüssigphase-Peptid-Syntheseverfahren
synthetisiert werden, bei denen die wachsende Peptidkette während der
Synthese in einem organischen Lösungsmittel
in Lösung
gehalten wird und durch iterative Kopplungs-/Entschützungs-Zyklen
zusammengesetzt wird. Entfernung der Seitenketten-Schutzgruppen
am Ende führt
nach geeigneter Reinigung zu dem gewünschten Peptid. Peptide mit
N-terminalen Substitutionen (z.B. wobei R1 E,
CO oder E1SO2 ist
(wobei E1 Heterocyclus-Niederalkyl ist),
substituiert mit Hydroxy-Niederalkyl, und R2 H
ist, wie 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl
oder 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperdinethansulfonyl)
können
wie in PCT Anmeldung Nr. WO 95/04852 synthetisiert werden.
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Bioassay bezüglich der
in vitro-Freisetzung von Wachstumshormon
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(a) Ratten Hypophysen
Zell-Dispersion
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Hypophysen
aus erwachsenen männlichen
Charles River CD Ratten (Wilmington, MA), die unter kontrollierten
Bedingungen gehalten wurden, wurden dispergiert und unter Verwendung
aseptischer Techniken unter Modifikation bereits beschriebener Verfahren
kultiviert (Hoefer, M.T., et al., Mol. Cell. Endocrinol. 35:229 (1984);
Ben-Jonathan, N., et al., Methods Enzymol. 103:249 (1983) und Heiman,
M.L., et al., Endocrinology 116:410 (1985)). Hypophysen wurden aus
getöteten
Ratten entfernt, aufgeteilt und dann in ein mit Silikon beschichtetes
Flüssigkeits-Szintillationsgefäß gegeben,
welches 2 ml 0,2 Trypsin (Worthington Biochemicals, Freehold, NJ)
in steril filtriertem Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer, ergänzt mit
1% bovinem Serumalbumin, 14 mM Glucose, modifiziertem Eagle-Medium
(MEM)-Vitaminlösung
und MEM-Aminosäuren
(Gibco Laboratories, Grand Island, NY) (KRBGA) enthielt. Alle Glasgefäße wurden
wie von Sayers et al., Endocrinology 88:1063 (1971) beschrieben
silikonisiert. Die Fragmente wurden in einem Wasserbad unter Schütteln 25
Minuten bei 37°C
inkubiert. Die Inhalte des Gefäßes wurden
dann in ein Szintillationsgefäß geschüttet, welches 2
ml 0,1% DNase (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) in KRBGA enthielt
und 2 Minuten lang bei 37°C
unter Schütteln
inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Gewebe in ein 15 ml Zentrifugenröhrchen dekantiert
und ihm wurde erlaubt, sich abzusetzen. Das Medium wurde entfernt
und die Hypophysensektionen wurden dreimal mit 1 ml frischem KRBGA
gewaschen. Die Zellen wurden dann in 2 ml 0,05 % LBI (Limabohnen-Trypsin-Inhibitor, Worthington
Biochemicals) dispergiert, indem die Fragmente vorsichtig in eine
silikonisierte feuerbehandelte Pasteurpipette aufgezogen und ausgestoßen wurden.
Dispergierte Zellen wurden dann durch ein Nylonnetz mit einem Durchmesser von
630 μm (Tetko,
Elmsford, NY) in ein frisches 15 ml Zentrifugenröhrchen filtriert. Zusätzliche
2 ml der 0,05%igen LBI-Lösung wurden
verwendet, um das erste Röhrchen
zu spülen,
und sie wurden unter Filtrieren in das zweite Röhrchen transferiert.
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(b) Zellkultur
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Die
dispergierten Zellen wurden dann weiter mit etwa 15 ml steril-filtriertem
Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (GIBCO) verdünnt, welches
mit 2,5 % fetalem Kälberserum
(GIBCO), 3 % Pferdeserum (GIBCO), 10 % frischem Rattenserum (auf
Eis nicht länger
als 1 Stunde lang gelagert) von den Hypophysen-Donoren, 1 % MEM nicht-essentielle Aminosäuren (GIBCO)
und Gentamycin (10 ng/ml; Sigma) und Nystatin (10 000 U/ml; GIBCO)
ergänzt
war. Die Zellen wurden in ein 50 ml Glasextraktionsgefäß mit Rundboden
und einer Öffnung
mit großem
Durchmesser gegeben und dann zufällig
bei einer Dichte von etwa 200 000 Zellen/Vertiefung ausplattiert
(Co-star Cluster 24; Rochester Scientific Co., Rochester, NY). Die
ausplattierten Zellen wurden in dem obigen Dulbecco-Medium in einer
feuchten Atmosphäre
von 95 % Luft und 5 % CO2 bei 37°C 4 bis 5
Tage lang kultiviert.
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(c) Experimentelle Inkubation
und IC50-Bestimmung
-
Als
Vorbereitung für
eine Behandlung mit Hormonen wurden die Zellen dreimal mit Medium
199 (GIBCO) gewaschen, um altes Medium und abgelöste Zellen zu entfernen. Jede
Vertiefung enthielt zur Behandlung ein Gesamtvolumen von 1 ml Medium
199, welches 1 % BSA (Fraktion V; Sigma) mit den unten beschriebenen Behandlungen
enthielt. Jeder Antagonisten-Kandidat wurde unter Verwendung einer
einzelnen Zellkulturplatte mit 24 Vertiefungen getestet. Jede Behandlung
wurde dreifach durchgeführt.
Jede Platte enthielt 8 Behandlungsgruppen: eine mit 1 nM Wachstumshormon
Freisetzungsfaktor (growth hormone releasing factor, GRF) (1-29)NH2-stimulierte Kontrollgruppe; eine mit 1
nM Somatostatin inhibierte Kontrollgruppe in der Anwesenheit von
1 nM GRF(1-29)NH2; und 6 Dosierungen eines
vorgegebenen Antagonisten in der Anwesenheit sowohl von 1 nM SRIF
als auch von 1 nM GRF pro Platte. Nach 3 Stunden bei 37°C in einer
Luft/Kohlendioxidatmosphäre
(95/5 %) wurde das Medium entfernt und bei –20°C gelagert, bis es mit einem
Radioimmunoassay auf Wachstumshormongehalt untersucht wurde. Die
IC50 von jedem Antagonisten gegenüber 1 nM
@ SRIF wurde unter Verwendung eines Computerprogramms (SigmaPlot,
Jandel Scientific, San Rafael, CA) berechnet, wobei die maximale
Antwort auf den Wert der mit 1 nm GRF(1-29)NH2 stimulierten
Kontrolle begrenzt wurde. Diese IC50-Werte
sind in Tabelle I präsentiert.
-
-
Weiteres
-
Es
soll verstanden werden, dass, während
die Erfindung in Verbindung mit ihrer ausführlichen Beschreibung beschrieben
wurde, die vorangehende Beschreibung zur Veranschaulichung und nicht
zur Begrenzung des Rahmens der Erfindung dienen soll, welche durch
den Rahmen der angefügten
Ansprüche
definiert wird. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen sind
im Rahmen der Ansprüche.