DE4104308A1 - Therapeutische verwendung von somatostatinpeptiden - Google Patents

Therapeutische verwendung von somatostatinpeptiden

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DE4104308A1
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hydrogen
somatostatin
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polyaminopolycarboxyl
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Eric P Dr Krenning
Steven W J Prof Dr Lamberts
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Verwendung von Verbindungen aus der Gruppe der Somatostatinpeptiden, welche durch Polyaminopolycarboxylgruppen modifiziert sind, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und diese Verbindungen werden im folgenden kollektiv als Somatostatinpeptide bezeichnet.
Unter Somatostatinpeptiden sind Verbindungen zu verstehen, die eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe tragen. Diese Polyaminopolycarboxylgruppe ist über eine kovalente Bindung mit dieser Aminogruppe des Peptids verknüpft. Die Somatostatinpeptide besitzen mindestens eine Polyaminopolycarboxylgruppe und weitere funktionelle Gruppen, wobei diese Verbindungen in der Lage sind, eine Bindung mit Somatostatin- Rezeptoren einzugehen.
Der Ausdruck "Somatostatinpeptide" umfaßt natürlich auftretendes Somatostatin (Tetradecapeptid) und deren Analoge oder Derivate.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Derivate oder Analoge" sind beliebige geradkettige oder cyclische Polypeptide zu verstehen, die sich von dem natürlich vorkommenden Tetradecapeptid-Somatostatin ableiten, wobei eine oder mehrere Aminosäureeinheiten weggelassen und/oder durch eine oder mehrere Aminosäurereste ersetzt sind und/oder wobei eine oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt sind und/oder eine oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isostere Gruppen ersetzt sind. Im allgemeinen umfaßt der Ausdruck sämtliche modifizierten Derivate eines biologisch aktiven Peptids, das eine qualitativ ähnliche Wirkung wie die des unmodifizierten Somatostatinpeptids aufweist, die also beispielsweise eine Bindung mit Somatostatin-Rezeptoren eingehen und die Hormonausscheidung vermindern.
Cyclische, brückencyclische und geradkettige Somatostatinanaloge sind bekannte Verbindungen. Diese Verbindungen und ihre Herstellung sind beispielsweise in den europäischen Patentveröffentlichungen EP-A-1 295; 29 579; 2 15 171; 2 03 031; 2 14 872; 2 98 732 und 2 77 419 beschrieben.
Bevorzugte Somatostatinpeptide sind solche, die sich von folgenden Somatostatinanalogen ableiten:
  • A. Analoge der Formel I, worin
    A C1-12Alkyl, C7-10Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- bedeutet, wobei
    • i) R Wasserstoff, C1-11Alkyl, Phenyl oder C7-1OPhenylalkyl bedeutet, oder
    • ii) RCO-
      • a) einen L- oder D-Phenylalaninrest, der gegebenenfalls durch F, Cl, Br, NO₂, NH₂, OH, C1-3Alkyl und/oder C1-3Alkoxy ringsubstituiert ist;
      • b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, die von der vorstehenden Definition a) abweicht, oder einer entsprechenden D-Aminosäure oder
      • c) einen Dipeptidrest bedeutet, in dem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den vorstehend unter a) und/oder b) definierten Aminosäureresten ausgewählt sind,
  • A′ Wasserstoff, C1-12Alkyl oder C7-10Phenylalkyl bedeutet,
    Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung bilden oder die Reste Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest der Formeln (1) bis (5) bedeuten, worin
    Ra Methyl oder Ethyl bedeutet,
    Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
    m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
    n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
    Rc (C1-6)Alkyl bedeutet,
    Rd den an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten bedeutet,
    Re (C1-5)Alkyl bedeutet,
    Ra′ und Rb′ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
    R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-3)Alkyl oder (C1-3)Alkoxy bedeuten,
    p 0 oder 1 ist,
    q 0 oder 1 ist und
    r 0, 1 oder 2 ist,
    B -Phe-, das vorzugsweise durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C1-3Alkyl und/oder C1-3Alkoxy (unter Einschluß von Pentafluoralanin) ringsubstituiert ist, oder β-Naphthyl-Ala bedeutet,
    C (L)-Trp- oder (D)-Trp- bedeutet, die gegebenenfalls α-N-methyliert und gegebenenfalls am Benzolring durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C1-3Alkyl und/oder C1-3Alkoxy substituiert sind,
    D Lys, Lys, bei dem die Seitenkette in β-Stellung O oder S enthält, γF-Lys oder δF-Lys, gegebenenfalls α-N-methyliert, oder einen 4-AminocyclohexylAla- oder 4-AminocyclohexylGly-Rest bedeutet,
    E Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder einen Aminoisobuttersäure- oder Aminobuttersäurerest bedeutet,
    G einen Rest der Formeln bedeutet, wobei
    R₇ Wasserstoff oder C1-3Alkyl bedeutet,
    R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch verträglichen, physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
    R₁₁ Wasserstoff, C1-3Alkyl, Phenyl oder C7-10Phenylalkyl bedeutet,
    R₁₂ Wasserstoff, C1-3Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
    R₁₃ CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH bedeutet, oder den an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure gebundenen Substituenten (einschließlich Wasserstoff) darstellt, und
    X₁ eine Gruppe der Formel -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder -CONR₁₄R₁₅ bedeutet,
    worin
    R₇ und R₁₀ die vorstehend definierte Bedeutung haben,
    R₁₄ Wasserstoff oder C1-3Alkyl bedeutet und
    R₁₅ Wasserstoff, C1-3Alkyl, Phenyl oder C7-10Phenylalkyl bedeutet und
    R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
    mit der Maßgabe, daß
    wenn R₁₂ -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet, R₁₁ Wasserstoff oder Methyl ist, und
    A und A′ so gewählt sind, daß die Verbindung eine terminale -NH-Gruppe enthält, die mit einer Polyaminopolycarboxylgruppe verknüpft werden kann,
    wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration aufweisen und die Reste in der 2- und 7-Stellung und beliebige Reste Y₁ 4) und Y₂ 4) jeweils unabhängig voneinander die (L)- oder (D)-Konfiguration aufweisen.
  • B. Analogue der Formel II [vgl. Vale et al., Metabolism, Bd. 27, Supp. 1 (1978), Seite 139] (vgl. EP-A-2 00 188).
Der Inhalt sämtlicher vorstehender Druckschriften unter Einschluß der speziellen Verbindungen werden zum Gegenstand der vorliegenden Beschreibung gemacht.
In den Verbindungen der Formel I werden die folgenden Bedeutungen entweder einzeln oder in beliebigen Kombinationen oder Unterkombinationen bevorzugt:
  • 1. A bedeutet C7-10Phenylalkyl, insbesondere Phenethyl, oder eine Gruppe der Formel RCO. Vorzugsweise bedeutet A eine Gruppe der Formel RCO.
    • 1.1. Vorzugsweise bedeutet R C1-11Alkyl oder C7-10Phenylalkyl, insbesondere C7-10Phenylalkyl, ganz besonders Phenethyl oder RCO hat die Bedeutungen a), b) oder c).
    • 1.2. Wenn RCO die Bedeutung a) hat, handelt es sich vorzugsweise a′) um einen L- oder D-Phenylalanin- oder -Tyrosinrest. Vorzugsweise bedeutet a′) einen L- oder D-Phenylalaninrest.
    • 1.3. Wenn RCO die Bedeutung b) oder c) hat, ist der definierte Rest vorzugsweise lipophil. Bevorzugte Reste b) sind somit b′) α-Aminosäurereste mit einer Kohlenwasserstoffseitenkette, z. B. Alkyl mit 3, vorzugsweise 4 oder mehr C-Atomen, z. B. mit bis zu 7 C-Atomen, Naphthylmethyl oder Heteroaryl, z. B. ein 3-(2- oder 1-Naphthtyl)-alanin-, Pyridylmethyl- oder Tryptophanrest, wobei diese Reste die L- oder D-Konfiguration aufweisen. Bevorzugte Reste c) sind Dipeptidreste, bei denen die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und unter den vorstehend unter a′) und b′) definierten Resten ausgewählt sind.
      Ein Beispiel für einen Rest c) ist der 3-(2-Naphthyl)-alaninrest.
    • 1.4. Insbesondere weist RCO die Bedeutung a) und ganz besonders die Bedeutung a′) auf.
  • 2. B bedeutet B′, wobei B′ Phe oder Tyr ist.
  • 3. C bedeutet C′, wobei C′ (D)Trp ist.
  • 4. D bedeutet D′, wobei D′ Lys, MeLys oder Lys(ε-Me), insbesondere Lys, bedeutet.
  • 5. E bedeutet E′, wobei E′ Val oder Thr, insbesondere Thr, bedeutet.
  • 6. G bedeutet G′, wobei G′ eine Gruppe der Formel und insbesondere eine Gruppe der Formel bedeutet (wobei in diesem Fall R₁₁ = H oder CH₃). Im letztgenannten Fall weist der Rest -CH(R₁₃)-X₁ vorzugsweise die L-Konfiguration auf.
    • 6.1. R₁₁ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
    • 6.2. Als an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen Aminosäure (d. h. der Formel H₂N-CH(R₁₃)-COOH) gebundener Substituent bedeutet R₁₃ vorzugsweise -CH₂OH, -CH(CH₃)-OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH, Isobutyl, Butyl, Benzyl oder 3-Indolyl-methyl. Insbesondere weist es die Bedeutung -CH₂OH oder -CH(CH₃)OH auf.
    • 6.3. X₁ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der Formel insbesondere der Formel -CH₂-OR₁₀, und R₁₀ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
Die folgenden Einzelverbindungen dienen als Erläuterung für Verbindungen der Formel I:
auch bekannt als Octreotid
Geeignete Polyaminopolycarboxylgruppen sind z. B. solche, die sich von nicht-cyclischen Liganden ableiten, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), solche, die sich von makrocyclischen Liganden ableiten, wie 1,4,7,10-Tetra-azacyclododecan-N,N′,N′′,N′′′-tetraessigsäure (DOTA) oder 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N′,N′′,N′′′-tetraessigsäure (TETA). DTPA ist bevorzugt.
Die Somatostatinpeptide können beispielsweise in freier Form oder in Salzform vorliegen. Unter die Salze fallen Säureadditionssalze, z. B. mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren, wie Hydrochloride und Acetate, sowie Salzformen, die mit in der chelatbildenden Gruppe vorliegenden Carbonsäuregruppen erhältlich sind, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder substituierte oder unsubstituierte Ammoniumsalze.
Bevorzugte Somatostatinpeptide zur erfindungsgemäßen Anwendung sind beispielsweise Verbindungen der Formel Ia,
worin
B, C, D, E, G, Y₁ und Y₂ wie oben definiert sind,
A₁ Wasserstoff oder C1-3Alkyl bedeutet,
R₁ eine Diethylentriaminpentaessigsäuregruppe (DTPA) bedeutet, und
<N-CH(Z₁)-CO- ein Aminosäurerest wie oben unter a) oder b) definiert ist, wobei Z₁ einen in α einer solchen Aminosäure gebundenen Rest bedeutet,
in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
Die Polyaminopolycarboxylgruppe kann entweder direkt oder indirekt, z. B. über eine Brücken- oder Zwischengruppe, an die Aminogruppe des Somatostatinpeptids verknüpft sein. Geeignete Zwischengruppen sind beispielsweise -NH-Rx-CO-, worin Rx den in α einer Aminosäure gebundenen Rest bedeutet.
Die Somatostatinpeptide sind bekannt, z. B. in der britischen Patentanmeldung Nr. 22 25 579 A beschrieben.
Ganz bevorzugt ist
Wie in der britischen Patentanmeldung GB-A-22 25 579 beschrieben, wurde gefunden, daß die Somatostatinpeptide sich entweder als Abbildungsmittel von Tumoren oder als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumoren, besonders von Somatostatin-Rezeptor- positiven Tumoren, eignen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Somatostatinpeptide wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen und eignen sich daher als therapeutische Mittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft
  • 1. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen und Störungen, bei welchen eine Hemmung der GH-Sekretion erwünscht ist.
Bei einer Reihe spezieller oder wahlweiser Ausführungsformen gehört zur Erfindung auch
  • 1.1. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes Mellitus und die entsprechenden Komplikationen oder von Akromegalie.
    Komplikationen des Diabetes Mellitus sind beispielsweise Nephropathie, Angiopathie, proliferative Retinopathie und Dämmerungsstörungen. Die Somatostatinpeptide eignen sich für die Vorbeugung sowie für die Behandlung von Nephropathie, Angiopatie und proliferativen Retinopathie.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist
  • 2. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen.
    Als Beispiele von gastrointestinalen Störungen können Magengeschwüre, enterocutane und pankreaticocutane Fisteln, irritables Bowelsyndrom, Dumping Syndrom, wäßrige Durchfälle, gastrointestinale Blutungen, akute Pankreatitis und gastrointestinale Hormone abscheidende Tumore, beispielsweise Vipomas, Glucagonomas, Insulinomas, Carcinode, usw. genannt werden.
  • 3. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung dermatologischer Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen.
  • 4. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer degenerativen senilen Demenz.
  • 5. Die Verwendung eines Somatostatinpeptids wie oben definiert zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren.
    Die Somatostatinpeptide eignen sich besonders zur Behandlung von Somatostatin-Rezeptor-positiven Tumoren, beispielsweise Brustkrebs, Prostatakrebs, Dickdarmkrebs, Pankreaskrebs, Hirntumore, Lungenkrebs und Lymphomas.
Zu einer noch weiteren oder wahlweisen Ausführungsform der Erfindung gehört eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bzw. vorbeugend der obenerwähnten (Paragraph 1 bis 5) Zustände bzw. Störungen.
Die Eignung der Somatostatinpeptide zur Behandlung der obenerwähnten Zustände bzw. Störungen läßt sich in üblichen pharmakologischen Testmethoden und auch in der Klinik zeigen, wie sie beispielsweise die im folgenden beschriebenen Methoden darstellen.
1. Hemmung des Wachstumshormons (GH)
Die Somatostatinpeptide hemmen die GH-Ausscheidung, die z. B. durch die Herabsetzung des GH-Gehalts im Serum der Ratte nachgewiesen werden kann.
Männlichen Ratten wird eine Stunde nach s.c. Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in mehreren logarithmisch gestaffelten Dosen Blut entnommen. Die Bestimmung des GH- Spiegels im Serum erfolgt mittels Radio-immuno-assay. Bei diesen Versuchen sind die Somatostatinpeptide aktiv in Dosen von 0,02 bis 100 µg/kg s.c.
Weiter wurde die GH-senkende Wirkung der Somatostatinpeptide auch nach oraler Applikation an männlichen Ratten mit Oestradiolimplantaten untersucht. Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:
Männlichen OFA-Ratten im Gewicht von ca. 300 g wird in Äthernarkose ein Schlauch (Länge 50 mm, ⌀ 3 mm) aus Silastic mit 50 mg Oestradiol unter die Rückenhaut implantiert. Zu verschiedenen Zeiten (1 bis 6 Monate später) werden diese Tiere wiederholt für Versuche verwendet. Die Verabreichung der Testsubstanz erfolgt oral, wobei die Tiere ca. 16 Stunden vor dem Versuch ohne Futter gehalten werden. Der GH-Spiegel im Blutserum wird 1 und 2 Stunden nach oraler Verabreichung durch RIA bestimmt. Bei diesen Versuchen sind die Somatostatinpeptide aktiv in Dosen von 10 bis 5000 µg/kg peroral.
2. Hemmung der Magen- und der exokrinen und endokrinen Pankreassekretion und der Freisetzung von verschiedenen Peptiden im Magen-Darmtrakt
Diese hemmenden Wirkungen können durch Standardtests, z. B. an Ratten mit Magen- oder Pankreasfisteln, nachgewiesen werden. Beispielsweise werden die Somatostatinpeptide gefasteten Ratten mit im Magen implantierter Fistel durch Magenkatheter verabreicht. Nach einer Stunde wird die Fistel geöffnet und die Magensäfte werden in Zeitabschnitten von 30 Minuten gesammelt. Bei diesen Versuchen sind die Somatostatinpeptide aktiv in Dosen von 0,01 bis 10 mg/kg peroral.
3. Anti-Cancer Wirkung
Die Somatostatinpeptide eignen sich zur Behandlung von verschiedenen Tumoren, besonders Tumoren mit Somatostatin- Rezeptoren, wie aus Proliferationsversuchen mit verschiedenen Krebszellinien und in Tumorwachstumversuchen in der nackten Maus mit hormonabhängigen Tumoren (z. B. Magen-abhängiger Dickdarm- oder Pankreaskrebs) hervorgeht.
Die Somatostatinpeptide besitzen eine Affinität für Somatostatin- Rezeptoren, die durch Tumore und Metastasen exprimiert oder überexprimiert werden, wie in Standard-in-vitro- Bindungstests gezeigt.
Ein Somatostatin-Rezeptor-positiver Tumur aus dem menschlichen Magendarmtrakt wird einem Patienten entfernt, sofort auf Eis gelegt und innerhalb von maximal 30 Minuten auf -80°C eingefroren. Zur späteren Autoradiographie wird dieses gefrorene Material in einem Kryostaten (Leitz 1720) in 10-µm-Schnitte aufgeschnitten, auf vorgereinigten Mikroskop- Objektträgern befestigt und mindestens 3 Tage bei -20°C gelagert, um die Haftung des Gewebes am Objektträger zu verbessern. Die Schnitte werden in Tris-HCl-Puffer (50 millimolar, pH-Wert 7,4) mit einem Gehalt an CaCl₂ (2 millimolar) und KCl (5 millimolar) mindestens 10 Minuten bei Umgebungstemperatur vorinkubiert und sodann 2 Minuten im gleichen Puffer ohne weitere Salzzugabe gewaschen. Anschließend werden die Schnitte 2 Stunden bei Umgebungstemperatur mit
und steigernden Konzentrationen eines Somatostatinpeptids in Tris-HCl-Puffer (170 millimolar, pH-Wert 7,4) mit einem Gehalt an Rinderserumalbumin (10 g/Liter), Bacitracin (40 mg/Liter) und MgCl₂ (5 millimolar) zur Hemmung von endogenen Proteasen inkubiert. Inkubierte Schnitte werden zweimal 5 Minuten in kaltem Inkubationspuffer mit einem Gehalt an 0,25 g/Liter BSA gewaschen. Nach einer kurzen Eintauchzeit in destilliertes Wasser zur Entfernung von überschüssigen Salzen werden die Schnitte rasch getrocknet und auf [³H]-LKB-Filme gelegt. Es wird festgestellt, daß die Somatostatinpeptide eine gute Affinität für Somatostatin- Rezeptoren aufweisen.
Bei all diesen Indikationen sollen die Somatostatinpeptide in einer Tagesdosis von etwa 2 µg bis 20 mg verwendet werden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen auch in unterteilten Dosen bis 4mal täglich in Einheitsdosierungsform oder auch in Retardform verabreicht werden. Solche Einheitsdosen können etwa 0,5 µg bis 10 mg des jeweiligen Wirkstoffs enthalten.
Die Somatostatinpeptide können beispielsweise enteral, vorzugsweise peroral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, z. B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden.
Die Somatostatinpeptide werden mit den Dosierungen, wie für die vorliegende Erfindung eingesetzt werden, gut vertragen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salzformen weisen eine ähnliche Verträglichkeit und Wirkungshöhe wie die Somatostatinpeptide in freier Form auf.
Weiterhin wurde gefunden, daß die mit einem γ-emittierenden Metallion oder einem Positronen emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptide sich als Abbildungsmittel zur Sichtbarmachung von Zuständen wie z. B. Tuberkulose, Sarkoidose, Lymphomas, z. B. die Hodgkin-Krankheit und die nicht-Hodgkinschen Krankheiten, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkom, Chondrosarkom, fokale lymphozytische Reaktion, lokalisierte autoimmune Krankheiten und Transplantatabstoßung eignen.
Die Erfindung betrifft die Anwendung der mit einem γ-emittierenden Metallion oder einem Positronen-emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptide zur Herstellung eines Abbildungsmittels zur Sichtbarmachung der obenerwähnten Zustände.
Zu geeigneten γ-emittierenden Radionukliden gehören solche, die sich für diagnostische Techniken eignen. Die γ-emittierenden Radionuklide weisen vorteilhafterweise eine Halbwertszeit von 1 Stunde bis 40 Tagen, vorzugsweise von 5 Stunden bis 4 Tagen und insbesondere von 12 Stunden bis 3 Tagen auf. Beispiele hierfür sind von Gallium, Indium, Technetium, Ytterbium, Rhenium und Thallium abgeleitete Radionuklide, wie ⁶⁷Ga, ¹¹¹In, 99mTc, ¹⁶⁹Yb und ¹⁸⁶Re. Vorzugsweise wird das γ-Radionuklid je nach dem Stoffwechsel des verwendeten Somatostatinpeptids ausgewählt. Insbesondere wird das Somatostatinpeptid einer Chelatbildung mit einem γ-Radionuklid unterzogen, dessen Halbwertszeit länger als die Halbwertszeit des Somatostatinpeptids am Tumor ist.
Weitere, für Abbildungszwecke geeignete Radionuklide sind Positronen emittierende Radionuklide, z. B. ⁶⁸Ga.
Die Verteilung der γ-markierten Somatostatinpeptide geht z. B. aus folgendem Versuch bei der Ratte hervor:
Ratten mit transplantierbaren exokrinen, pankreatischen Somatostatin-Rezeptor-positiven Tumoren werden mit einer intravenösen Injektion eines mit einem γ-emittierenden Metallion komplexierten Somatostatinpeptids, z. B.
behandelt. Die Injektionsstelle ist die Penisvene. Unmittelbar nach der Verabreichung werden die Tiere auf den Kollimator einer gamma-Kamera gebracht. Die Radioaktivitätsverteilung wird zu verschiedenen Zeitpunkten aufgezeichnet.
Die biologische Radioaktivitätsverteilung kann auch serienmäßige Tötung einer Anzahl der auf diese Weise behandelten Ratten und durch Bestimmung der Organradioaktivität ermittelt werden.
Nach Verabreichung eines gamma-emittierenden Somatostatinpeptids in einer Dosis von 1 bis 5 µg/kg markiert mit 0,1 bis 2 mCi Radionuklid wird die Tumorstelle zusammen mit den Organen, in denen die Ausscheidung im wesentlichen stattfindet, nachweisbar.
Die zur Verwendung als Abbildungsmittel verwendeten markierten Somatostatinpeptide können parenteral, vorzugsweise intravenös, z. B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise in einer einzelnen Injektion, verabreicht werden. Die geeignete Dosis hängt selbstverständlich beispielsweise von dem Somatostatinpeptid und dem Typ des Radionuklids ab. Eine geeignete, zu injizierende Dosis liegt in dem Bereich, die eine Abbildung durch bekannte Photoscannung-Verfahren ermöglicht. Wird ein radioaktiv markiertes Somatostatinpeptid verwendet, kann es vorteilhaft sei, dieses in einer Dosis mit einer Radioaktivität von 0,1 bis 50 mCi, vorzugsweise von 0,1 bis 30 mCi zu verabreichen. Ein indizierter Dosisbereich kann 1 bis 200 µg Somatostatinpeptid betragen, der mit 0,1 bis 50 mCi, vorzugsweise 0,1 bis 30 mCi γ-emittierendem Radionuklid, je nach dem verwendeten γ-emittierenden Radionuklid, markiert ist. Beispielsweise ist es bei In bevorzugt, eine Radioaktivität im unteren Bereich zu verwenden, während bei Tc der Einsatz von Radioaktivität im oberen Bereich bevorzugt ist.
Die Anreicherung mit den markierten Somatostatinpeptiden an den Tumor erzeugenden Stellen können sich die entsprechenden Abbildungstechniken anschließen, z. B. unter Verwendung einer nuklearmedizinischen Abbildungsausrüstung, z. B. einem Scanner, γ-Kamera, rotierenden γ-Kamera, die vorzugsweise jeweils mit einem Computer versehen sind; PET-Scanner (Positron emission tomography); MRI-Ausrüstung oder CAT-Scanning-Ausrüstung.
Wenn die Somatostatinpeptide mit einem α- oder β-emittierenden Radionuklid komplexiert sind, weisen die Somatostatinpeptide wertvolle Eigenschaften auf und können als Radiopharmazeutika verwendet werden.
Geeignete β-emittierende Radionuklide sind solche, die sich für therapeutische Anwendungen eignen, z. B. ⁹⁰Y, ⁶⁷Cu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁶⁹Er, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹⁴³Pr, ¹⁹⁸Au, ¹⁰⁹Pd, ¹⁶⁵Dy, ³²P und ¹⁴²Pr. Das β-Radionuklid weist vorteilhafterweise eine Halbwertszeit von 2,3 Stunden bis 14,3 Tagen und insbesondere von 2,3 bis 100 Stunden auf. Vorzugsweise wird das β-emittierende Radionuklid so gewählt, daß seine Halbwertszeit länger als die Halbwertszeit des Somatostatinpeptids am Tumor ist.
Geeignete α-emittierende Radionuklide sind solche, wie sie für therapeutische Behandlungen verwendet werden, z. B. ²¹¹At und ²¹²Bi.
Weiter gehört auch zur Erfindung die Verwendung der mit einem α- oder β-emittierenden Radionuklid markierten Somatostatinpeptide zur Herstellung eines Radiopharmazeutika zur Behandlung von Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkomen oder Chondrosarkomen.
Die angewandten Dosen variieren selbstverständlich beispielsweise je nach dem zu behandelnden speziellen Zustand, z. B. dem Volumen des Tumors, dem verwendeten Somatostatinpeptid, z. B. der Halbwertszeit des markierten Somatostatinpeptids im Tumor, und der gewünschten Therapie. Im allgemeinen wird die Dosis auf der Grundlage der Radioaktivitätsverteilung auf die einzelnen Organe und gemäß der beobachteten Zielaufnahme berechnet. Beispielsweise kann das markierte Somatostatinpeptid mit einem täglichen Dosisbereich mit einer Radioaktivität von 0,1 bis 3 mCi/kg Körpergewicht verabreicht werden. Ein indizierter täglicher Dosisbereich beträgt 1 bis 200 µg Somatostatinpeptid, markiert mit 0,1 bis 3 mCi/kg Körpergewicht, z. B. 0,1 bis 1,5 mCi/kg Körpergewicht an α- oder β-emittierendem Radionuklid, zweckmäßigerweise verabreicht in unterteilten Dosen bis zu 4mal täglich.
Die α- oder β-emittierenden Somatostatinpeptide können auf beliebigen herkömmlichen Verabreichungswegen verabreicht werden, insbesondere parenteral, z. B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Sie können auch vorteilhafterweise durch Infusion verabreicht werden, z. B. durch eine Infusion von 30 bis 60 Minuten. Je nach der Tumorstelle werden sie so nahe wie möglich am Tumor verabreicht, z. B. mittels eines Katheters. Die gewählte Verabreichungsart kann von der Dissoziationsgeschwindigkeit des verwendeten markierten Somatostatinpeptids und der Ausscheidungsgeschwindigkeit abhängen.
Die markierten Somatostatinpeptide können in freier Form oder in pharmazeutisch annehmbarer Salzform verabreicht werden.
Vorzugsweise werden die markierten Somatostatinpeptide kurz vor der Verabreichung hergestellt. Die radioaktive Markierung mit dem gewünschten Radionuklid, insbesondere mit dem gewünschten α-, β- oder γ-Radionuklid, kann kurz vor der Verabreichung durchgeführt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung wie oben erwähnt, mit einem Gehalt an einem markierten Somatostatinpeptid in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmittel hierfür.
Derartige Zusammensetzungen lassen sich auf herkömmliche Weise zubereiten.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch in getrennter Verpackung zusammen mit Anweisungen zum Vermischen des Somatostatinpeptids mit dem Radionuklid und zur Verabreichung des erhaltenen markierten Somatostatinpeptids, z. B. in Form eines Kits, dargereicht werden.

Claims (8)

1. Verwendung eines Somatostatinpeptids, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen und Störungen, bei welchen eine Hemmung der Wachstumshormonsekretion gewünscht ist, von gastrointestinalen Störungen, von dermatologischen Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen, von degenerativer seniler Demenz und von Tumoren.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Zuständen und Störungen, bei welchen eine Hemmung der Wachstumshormonsekretion gewünscht ist, von gastrointestinalen Störungen, von dermatologischen Krankheiten, die mit einer krankhaften Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zusammenhängen, von degenerativer seniler Demenz und von Tumoren, enthaltend ein Somatostatinpeptid, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform.
3. Verwendung eines mit einem γ-emittierenden oder einem Positronen emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptids, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Sichtbarmachung von Tuberkulose, Sarkoidose, Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkom, Chondrosarkom, fokaler lymphozytischer Reaktion, lokalisierten autoimmunen Krankheiten und Transplantatabstoßung.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung als Abbildungsmittel zur Sichtbarmachung von Tuberkulose, Sarkoidose, Lymphomas, Merkelzelltumoren oder Haut, Osteosarkom, Chondrosarkom, fokaler lymphozytischer Reaktion, lokalisierten autoimmunen Krankheiten und Transplantatabstoßung, enthaltend ein mit einem γ-emittierenden oder einem Positronen emittierenden Radionuklid komplexiertes Somatostatinpeptid, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform.
5. Verwendung eines mit einem α- oder β-emittierenden Radionuklid komplexierten Somatostatinpeptids, das eine an der terminalen Aminogruppe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkomen oder Chondrosarkomen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Lymphomas, Merkelzelltumoren der Haut, Osteosarkomen oder Chondrosarkomen, enthaltend ein mit einem α- oder β-emittierenden Radionuklid komplexiertes Somatostatinpeptid, das eine an der terminalen Aminogrupe gebundene Polyaminopolycarboxylgruppe trägt, in freier Form oder in Salzform.
7. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Somatostatinpeptidanteil ein Somatostatinanalog der Formel I, worin
A C1-12Alkyl, C7-10Phenylalkyl oder eine Gruppe der Formel RCO- bedeutet, wobei
  • i) R Wasserstoff, C1-11Alkyl, Phenyl oder C7-1OPhenylalkyl bedeutet, oder
  • ii) RCO-
    • a) einen L- oder D-Phenylalaninrest, der gegebenenfalls durch F, Cl, Br, NO₂, NH₂, OH, C1-3Alkyl und/oder C1-3Alkoxy ringsubstituiert ist;
    • b) den Rest einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure, die von der vorstehenden Definition a) abweicht, oder einer entsprechenden D-Aminosäure oder
    • c) einen Dipeptidrest bedeutet, in dem die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den vorstehend unter a) und/oder b) definierten Aminosäureresten ausgewählt sind,
A′ Wasserstoff, C1-12Alkyl oder C7-10Phenylalkyl bedeutet,
Y₁ und Y₂ zusammen eine direkte Bindung bilden oder die Reste Y₁ und Y₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest der Formeln (1) bis (5) bedeuten, worin
Ra Methyl oder Ethyl bedeutet,
Rb Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
Rc (C1-6)Alkyl bedeutet,
Rd den an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure (unter Einschluß von Wasserstoff) gebundenen Substituenten bedeutet,
Re (C1-5)Alkyl bedeutet,
Ra′ und Rb′ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C1-3)Alkyl oder (C1-3)Alkoxy bedeuten,
p 0 oder 1 ist,
q 0 oder 1 ist und
r 0, 1 oder 2 ist,
B -Phe-, das vorzugsweise durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C1-3Alkyl und/oder C1-3Alkoxy (unter Einschluß von Pentafluoralanin) ringsubstituiert ist, oder β-Naphthyl-Ala bedeutet,
C (L)-Trp- oder (D)-Trp- bedeutet, die gegebenenfalls α-N-methyliert und gegebenenfalls am Benzolring durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, C1-3Alkyl und/oder C1-3Alkoxy substituiert sind,
D Lys, Lys, bei dem die Seitenkette in β-Stellung O oder S enthält, γF-Lys oder δF-Lys, gegebenenfalls α-N-methyliert, oder einen 4-AminocyclohexylAla- oder 4-AminocyclohexylGly-Rest bedeutet,
E Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder einen Aminoisobuttersäure- oder Aminobuttersäurerest bedeutet,
G einen Rest der Formeln bedeutet, wobei
R₇ Wasserstoff oder C1-3Alkyl bedeutet,
R₁₀ Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch verträglichen, physiologisch hydrolysierbaren Esters bedeutet,
R₁₁ Wasserstoff, C1-3Alkyl, Phenyl oder C7-10Phenylalkyl bedeutet,
R₁₂ Wasserstoff, C1-3Alkyl oder eine Gruppe der Formel -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet,
R₁₃ CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH bedeutet, oder den an das α-Kohlenstoffatom einer natürlichen oder synthetischen α-Aminosäure gebundenen Substituenten (einschließlich Wasserstoff) darstellt, und
X₁ eine Gruppe der Formel -COOR₇, -CH₂OR₁₀ oder -CONR₁₄R₁₅ bedeutet,
worin
R₇ und R₁₀ die vorstehend definierte Bedeutung haben,
R₁₄ Wasserstoff oder C1-3Alkyl bedeutet und
R₁₅ Wasserstoff, C1-3Alkyl, Phenyl oder C7-10Phenylalkyl bedeutet und
R₁₆ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
wenn R₁₂ -CH(R₁₃)-X₁ bedeutet, R₁₁ Wasserstoff oder Methyl ist, und
A und A′ so gewählt sind, daß die Verbindung eine terminale -NH-Gruppe enthält, die mit einer Polyaminopolycarboxylgruppe verknüpft werden kann,
wobei die Reste B, D und E die L-Konfiguration aufweisen und die Reste in der 2- und 7-Stellung und beliebige Reste Y₁ 4) und Y₂ 4) jeweils unabhängig voneinander die (L)- oder (D)-Konfiguration aufweisen,
oder der Formel II oder der Formel III ist.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316414B1 (en) 2000-07-31 2001-11-13 Dabur Research Foundation Somatostatin analogs for the treatment of cancer

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE181240T1 (de) * 1991-02-08 1999-07-15 Biomeasure Inc Verwendung von somatostatinanalogen zur behandlung von melanomen
US5650134A (en) * 1993-01-12 1997-07-22 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Peptides
US5583104A (en) * 1993-12-06 1996-12-10 Mayo Foundation For Medical Research And Education Treatment of proliferation of bile duct epithelium
US5686418A (en) * 1996-04-08 1997-11-11 Biomeasure Incorporated Prolonging survival of transplanted pancreatic cells
US20020156010A1 (en) * 2000-11-20 2002-10-24 Lustig Robert H. Method of treating obesity in adult patients exhibiting primary insulin hypersecretion
US10266579B2 (en) 2014-09-14 2019-04-23 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Synthetic somatostatin receptor ligands
EP3405429B1 (de) * 2016-01-21 2021-07-28 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Bildung von funktionalisierten nanopartikeln durch supramolekulare co-assemblierung
EP3568205B1 (de) 2017-01-12 2023-08-16 Radiomedix Inc. Behandlung von somatostatin rezeptoren überexprimierenden krebszellen mit mit radioisotope chelatgebundene octreotidderivaten
US10596278B2 (en) 2018-07-25 2020-03-24 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Stable, concentrated radionuclide complex solutions
US10596276B2 (en) 2018-07-25 2020-03-24 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Stable, concentrated radionuclide complex solutions
CN114401749B (zh) * 2020-06-29 2024-04-16 北京拓界生物医药科技有限公司 一种放射性核素标记物及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US30548A (en) * 1860-10-30 Tool-holdeb
US4812554A (en) * 1977-11-08 1989-03-14 Genentech, Inc. Somatostatin peptide conjugate
HUT42101A (en) * 1985-01-07 1987-06-29 Sandoz Ag Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4725577A (en) * 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
US4853371A (en) * 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
CH679045A5 (de) * 1987-06-29 1991-12-13 Sandoz Ag
GB8719042D0 (en) * 1987-08-12 1987-09-16 Parker D Conjugate compounds
MY106120A (en) * 1988-12-05 1995-03-31 Novartis Ag Peptide derivatives.
US5382654A (en) * 1992-02-05 1995-01-17 Mallinckrodt Medical, Inc. Radiolabelled peptide compounds
EP0600992B1 (de) * 1991-08-29 2000-09-20 Mallinckrodt Medical, Inc. Verwendung von gentisinsäure oder gentisylalkohol zur stabilisierung von radio-markierten peptiden und proteinen
US5225180A (en) * 1991-09-10 1993-07-06 Diatech, Inc. Technetium-99m labeled somatostatin-derived peptides for imaging

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316414B1 (en) 2000-07-31 2001-11-13 Dabur Research Foundation Somatostatin analogs for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
IT1244496B (it) 1994-07-15
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BE1004645A3 (fr) 1993-01-05
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FR2658421B1 (fr) 1995-01-20
GB2241167A (en) 1991-08-28
HK43497A (en) 1997-04-18
JPH05124979A (ja) 1993-05-21
US6123916A (en) 2000-09-26
GB9004017D0 (en) 1990-04-18
JP3288055B2 (ja) 2002-06-04
GB9103344D0 (en) 1991-04-03

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