DE1695955A1 - Tertiaere 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Tertiaere 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Dr. Walter Beil
Alfred Ho rpnener 24. Äug. 1967
Dr.HiES Jj:.-ihj Wolff
Dr, E^iiS C-ir, Beil
Frankfurt a. M.-Höchst
Unsere Ho. 14 051
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich. V.St.A.
Tertiäre 1,3-Aminoalkohole und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Dies Erfindung betrifft neue tertiäre 1,^-Aminoalkohole, deren Äther,
Ester, IT-Oxyde, SäureanlagerungaEalze und quaternäreji Alkylammoniumhalogenidsalae
sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die Verbindungen und das Verfahren gemäß der Erfindung können durch ™
folgende Pormelgleichung dargestellt werden:
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ft' · '
ti t
Ια den vorstehenden Formeln bedeuten:
η eine Zahl von 1 bis 4»
,—
-N Z einen heterocyclischen Aminorest mit 5 bis 10 Ringatomen;
R eine Alkylgruppe mit 1 bie 4 Kohlenatoffatomen;
R1, R11 und R111 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy - wobei die
Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält - oder -GP^;
R2 und R-z Wasserstoff, -Gi1,, Alkyl oder Alkoxy, wobei die
Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;
den Säurerest einer geradkettigen Alkancarbonaäure mit 2
bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure, monosubstituierte Benzoesäuren, Phenylessig- oder Pheny!propionsäure.
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Die Erfindung betrifft auch. Verbindungen der Formeln II, III und IV
in Form der N-Oxyde, Säureanlagerungssalze und quaternären Alkylammoniumhalogenidsalze,
in welchen die Alky!gruppe 1 bis 12 Kohienstoffatome
aufweist und das Halogenatom aus Chlor, Brom oder Jod be steht, Beispiele für den Gycloalkylrest, der durch die Formel
dargestellt werden kann, sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl.
Beispiele für den heterocyclischen Aminorest - N_j5 mit 5 bis 10 Ringatomen
sind: die Pyrrolidingruppe, die 2-Methyl-, 2-Äthyl-, 2,2-Dimethyl-,
3,4-Dimethyl-, 2-Isopropyl- und 2-sek-Butylpyrrolidingruppe
sowie ähnliche Alkylpyrrolidingruppen; die Morpholingruppe, die 2-Äthyl-,
2-Äthyl-5-methyl- und 3,3-Dimethylmorpholingruppe, die Thiamorpholingruppe,
die 3-Methyl- und 2,3,6-Trimt;thylthiamorpholingruppe,
die 4-Methyl- und 4-Butylpiperazingruppe, die Piperidingruppe,
die 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 4-Propyl-, 2-Propyl- und 4-Isopropylpiperidingruppe
sowie ähnliche Alkylpiperidingruppen, die Hexamethylenimino-, 2-Methyl- und Sjö-Dimethylhexamethyleniminogruppen,
die Homomorpholin-, 1,2,3»4-3?etrahydrochinolyl-, Heptamethylenimino-,
Octamethylenimino-, 3-Azabicyclo(3,2,2)nonan-3-yl~
und 2-Azabicyclo(2,2,2)octan-2-ylgruppen u.a.
Beispiele für Älkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl. Beispiele für
Älkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind zusätzlich zu den schon genannten tert-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl,
2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl u.a.
Älkylgruppen für quaternäre Ammoniumhalogensalze sind außer den
schon genannten Älkylgruppen Heptyl, Octyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl,
die verzweigtkettigen Isomeren derselben u.a. Der Halogenteil in diesen Salzen kann Jod, Brom oder Chlor sein.
Beispiele für Acylgruppen Ac von geradkettigen Alkancarborisäuren
miu 2 bis S Kohlenstoffatomen sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl,
Hexanoyl, Heptanoyl und Octanoyl.
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Die monosubstituierten Benzoesäuren, die im vorliegenden Zusammenhang
in Betracht gezogen werden, sind o-, m- und p-Nitrobenzoesäure -Methoxybenzoesäure, -Chlor- und -Brombenzoesäure.
Die Halogensubstituenten für R1, R11 und Rltf können Fluor, Chlor,
Brom und Jod sein.
Die neuen Verbindungen II, III und IV existieren in verschiedenen stereoisomeren Formen, d.h. in geometrischen und optisch aktiven
Formen sowie in Form racemischer Gemische. Die Verbindungen der Formeln II, III und IV beispielsweise weisen wenigstens zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome auf (drei, wenn die aromatischen Ringe voneinander verschieden sind). Diese optisch aktiven Formen und racemischen
Gemische sowie die geometrischen Isomeren fallen ebenfalls
in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft wie folgt ab: man behandelt
eine Ketoverbindung der Formel I mit einem ausgewählten aromatischer
Grignard-Reagenz in einem inerten organischen Lösungsmittel, so daß
man den tertiären 1,5-Aminoalkohol der Formel II erhält. Die Verbindung
II kann in einen Äther der Formel III unter basischen Bedingungen umgewandelt werden, z.B. mit Natriumamid in flüssigem
Ammoniak und einem Alkylhalogenid wie Methyl^odid, Äthylbromid u.a.
Ester (Formel IV) der tertiären Alkohole Il können nach den Methoden
von Hevitt et al., J. Amer. Chem. Soc. 76, 4124 (1954) und
Bartlett et al., J. Amer. Chem. Soc. 77, 2804 (1955)) hergestellt werden, wie in den Beispielen im einzelnen erläutert ist.
Mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure u.a.
sowie mit organischen Säuren wie Milch-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Essig-, Methansulfon-, p-'foluolsulfonsäure u.a. lassen sich die
Säureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel II, III und IV herstellen. Mit Persäuren, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure,
Perphthalsäure,m-Chlorbenzoesäure, Perbenzoesäure u.a. können die
N-Oxyde der Verbindungen der Formeln II, III und IV gewonnen werden
Mit Alkylhalogenideu, insbesondere den Jodiden und Bromiden von
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I, _
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl,
Deoyl, Undecyl und Dodecyl (einschließlich der bekannten verzweigtkettigen
isomeren derselben) lassen sich quaternäre Alkylammoniumhalogenidsalze
herstellen, was im einzelnen in den Beispielen noch erläutert wird.
Verbindungen der Formeln II, III und IV einschließlich der Säureanlagerungssalze,
dex* Η-Oxyde und der quaternären Alkylammoniumhalogeuidsalze
sind kräftige Diuretika. Die Verbindungen können Säugetieren und Vögeln sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Zur
oralen Verabreichung können die neuen Verbindungen der !formeIn II, III
und IV sowie deren Saureanlageru ngssalze, N-Oxyde und quaternären
Alkylammoniiimhalogenidsalze in flüssige und feste pharmazeutische
Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen, Syrupe, Elixiere
u.a. überführt werden, die in der Einheit die für die Behandlung notwendigen
i-Lmgen enthalten. Für Tabletten können übliche pharmazeutische
Trägermaterialien wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat
u.a. verwendet werden. Die Verbindungen der Formeln II, III und IV
können auch als Pulver, insbesondere in Gelatinekapseln,/öder ohne
TrägermaterialIen wie Me thy !cellulose, Magnesiumstearat, Oalciumstearsi
TuIkum u.a. verabreicht werden . Für flüssige Verabreichungsformen
LJunen ti ie Verbindungen in wäßrigen alkoholischen Trägern gelöst oder
atupendiert werden, wobei man ggfs. Puffermittel und geschmacksgebende
en mitverwenden kanu.
Die so gewonnenen pharmazeutischen Präparate werden ödematösen Tieren
üur Behandlung von Zuständen verabreicht, die mit der Rücktialtung
überschüssiger Elektrolytmengen und überschüssiger Flüssigkeit verbunden
Bind. Die Verbindungen sind beispielsweise zur Behandlung folgender ürankheitszustände brauchbar: udeme in Verbindung mit lebererkrankungtm,
udeme und Blutvergiftungen, die bei Schwangerschaft auftreten, Hochdruck-Gefäßerkrankungen, pr^ämenstrueller Flüssigkeitsstau und
kongeutivor Harzkollaps. Mit Dosierungen zwischen 0,5 und 30 mg pro kg
Kurpergewicht erzielt man eine merklich erhöhte Diurese. So erreicht
man beispielsweise mit trans-α,a-bis(p-Meb^toxyphenyl)-2-piperiäinoeyclohexarimebhariol
mit F.: 112-1150C bei einer Dosierung von 5 mg pro kg
Körpergewicht bei Hatten eine 46/eige Erhöhung der Diurese (bestimmt
nach Lipschitz et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 79,97 (1943)).
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- 6 - n
BAD ORIGINAL
Wie bereits gesagt, können die neuen Verbindungen der Formeln II, III
und IY in Form ihrer Säureanlagerungssalze mit anorganischen, und organischen
Säuren eingesetzt werden. So erhöht beispielsweise das Oxalat von trans-α,oc-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyelohexanmethanol die
diuretische Aktivität bei Ratten, und zwar bei einer Dosierung von
5 mg pro kg um 84$.
Die Fluosilikate der erf indungsgeiaäßen Verbindungen sind brauchbare
Mottenschutzmittel (vgl. hierau die UJA Patentschrift 1.915.334 und
die USA Patentschrift 2.075.359). Die Thiocyansäureanlagerungssalze
derselben Verbindungen können mit Formaldehyd kondensiert werden und ergeben dann harzartige Polymere, welche gemäß USA Patentschriften
2.425.320 und 2.606.155 als Ätzinhibitoren verwendet werden können.
Die Anlagerungssalze der Verbindungen der Formeln II, III und IV mit Trichloressigsäure sind als Herbizide brauchbar, und zwar beispielsweise
gegen Johnson-Gras, gelben Fuchsschwanz, grünen Fuchsschwanz, Bermuda-Gras und Quecken.
Die quaternären Alkylammoniumhalogenidsalze der Verb ndungen der Formeln
II, III und IV besitzen hohe Netzkraft und Elektroleitfähigkeit und sind infolgedessen zur Herstellung von Gelees für die Elektrokardiographie
geeignet.
Ein Gelee für die Elektrokarfliographie kann beispielsweise folgende
Zusammensetzung aufweisen:
Teile
Glycerin | 5 |
Stärke | 10 |
quaternäres Ammoniumsalz | 60 |
Wasser | 100 |
Das Gelee wird hergestellt, indem man Stärke, Glycerin und Wasser vermischt
und dann das quaternäre Alkylammoniumhalogenidsalz zusetzt. Man läßt die Mischung dann wenigstens 2 Guage stehen, wobei man gelegentlich
umrührt, so daß sich das Gel bildet.
Die Ausgangsmaterialien der Formel I werden hergestellt, indem man
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— Ύ —
ein Cycloalkanon mit einem heterocyclischen Amia wie Pyrrolidin zu
dem entsprechenden Enamin umsetzt und das Enamin dann mit einem ausge
wählten Benzoylchlorid umsetzt, dessen Acylrest sich in 2-Stellung
an dem Gycloalkenylteil des Enamins festsetzt. Am Ende der Umsetzung'
wird der Aminoteil des Enamins durch Hydrolyse abgespalten. Das so
erhaltene 2-Benzoyl- oder substituierte 2-Benzoylcycloalkanon wird
erneut mit einem heterocyclischen Amin umgesetzt, welches 5 bis 10
Rigatome ausweist wie weiter oben ausgeführt.Die zweite Methode wird
in einigenPallen wegen der besseren Ausbeuten vorgezogen. Die auf
diese V/eise erhaltene ungesättigte Verbindung, ein Phenyl- oder substituiertes Phenyl-(2-Qieterocyclisches}amino-1-cycloalkeri-1-yl)-ke- ·
ton wird dann selektiv mit einem Moläquivalent Wasserstoff pro MoI-äqui\aLent
ungesättigtes Keton in Anwesenheit eines Platinoxydkatalysators hydriert, wodurch man das Ausgangsmaterial der Formel I gewinnt.
Die Herstellung dieses Ausgangsmateriales ist im einzelnen in den Präparaten beschrieben.
Zur Durchführung der Erfindung wird eine ausgewählte Ketoverbindung
der Pormel I unter üblichen Bedingungen einer Grignard-Umsetzung
unterworfen, wobei das Grignard-Reagenz aromatischer Natur ist und
die iOrmel
XMg
aufweist, in welcher X Brom oder Jod bedeutet und R1, R2 und R, die
bereits angegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten organischen mittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol u.a. unter wasserfreien
Bedingungen bei einer !Temperatur zwischen O0O und dem Siedepunkt von
Diäthyläther (34-35°C) oder in anderen Lösungsmitteln bis zu 500C
durchgeführt. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird
die Grignard-Umsetzung bei der herrschenden Raumtemperatur durchgeführt.
Das gewünschte Grignard-Reagenz wird im allgemeinen in'der üblichen Weise hergestellt, indem eine Brom- oder Jod-substituierte
Pheny!verbindung mit Magnesium in Ätherlüsung umsetzt. Das Grignard-Reagenz
wird im allgemeinen im Überschuß verwendet, d.h. in Mengen να
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1,2 "bis 4 Moläquivalent pro Moläquivalent der Verbindung I, wobei es
jedoch möglich ist, auch kleinere oder größere Mengen zu verwenden.
Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur und entsprechend längere Zeiten bei ratdrigaren Temperaturen. Zur
Beendigung der Umsetzung wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, wodurch ggfs. noch vorhandenes Grignard-Reagenz zersetzt wird. Das
Produkt wird aus der Ätherschicht des Reaktionsgemir.-ches isoliert;
die V.asserschicht wird verworfen. Die Isolierung wird in üblicher Weise
durchgeführt, z.B. durch Befreien der Ättierschicht von festen, suspendierten
Teilchen durch Filtrieren und Eindampfen derselben aur Gewinnung der rohen Verbindung. Diese rohe Verbindung wird dann in üblicher
Weise durch Umkristallisieren, Extrahieren-ttüä-der Verunreinigungen
mit Lösungsmitteln, durchChromatographieren u.a. gereinigt.
Die Umwandlung des so gewonnenen tertiären Alkoholes (II) in den entsprechenden
tertiären Äther (III) wird im allgemeinen in alkalischem Medium vorgenommen. So gewinnt man die Äther z.B. durch Umsetzung des
tertiären. Alkoholes in flüssiger Ammoniaklösung, die Natriumamid oder
Kaliumamid enthält,mit einer Lösung von Alkylbromid oder Alkyljodid
bei einer Temperaturen zwischen -20° und -SO0G.
Die Ester (IV) der tertiären Alkohole (II) werden in bekannter Weise
nach den Methoden von Ifevitt et al. und Bartlett et al., l.G. hergestellt.
Präparat 1
2-(5,4,5-Trimethoxybenzoyl)cyclohexanon (1)
Eine Mischung aus 147 g (1»5 Mol) Cyclohexanon und 213,3 g (3 Mol)
Pyrrolidin wurde in 2250 ml Benzol in einem Kolben mit Azeotrop-Abscheider
zum Rückfluß erhitzt. Sobald die berechnete, während der Reaktion gebildete Menge Wasser übergegangen war, wurde die Lösung im
Vakuum zur Trockne eingedampft; das auf diese Weise erhaltene rohe Ul,
welches aus 1-Pyrrolidino-i-cyclohexen bestand, wurde direkt für die
nächste Stufe verwendet.
Sine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (138,3 g = Ü,6 Mol)
in 2fj ml Chloroform wurde im Verlauf von 2 Stunden zu einer LüBung
des rohen 1-Pyrrolidino-1-cyclohexene in ο JO ml Chloroform unter einer
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Stickstoffefcmosphäre und bei kontinuierlichem Rühreng<7geben, wobei man
die !Temperatur zwischen 5 und 100G hielt. Die lösung wurde über Nacht
(etwa 13 Stunden) bei .Raum υ emp era tür (etv/a 22 bis 250O) gerührt und
dann mit 900 ml einer 10bigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure versetzt.
JDLe so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die wäßrige Schicht zweimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert;
die Ohloroformextrakte wurden mit der zunächst gewonnenen ühloroformschicht vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser
gesättigter, wäßriger Hatriumbicarbonatlösung, V/asser und gesättigter
Salzlösung gewaschen. Die danach vorliegende Chloroformlösung wurde
durch überleiten über wasserfreies natriumsulfat getrocknet; die trocknu
JLosuiifa wurde eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus
i-iüfchanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 100 g der Verbindung
(1) in Form langer farbloser !Tadeln mit einem Schmelzpunkt vou 1 f1-1420G.
Analyse: berechnet für 0-IgH20Oc: 0, 65,74; H, 6,90.
gefunden U, 65,4-8; H, 6,84.
Präparat 2
2-(3, 4,5-'i'rime thoxybenzoyl)cyclopentanon (2)
Jine HL£schurig aus 126 g (1,5 Mol) Cyclopentanon und. 213,3 g (3 Mol)
Pyrrolidin in 2250 ml Benzol wurde in einem Kolben mit Azeotrop-Abscheider
zum Rückfluß erhitzt. Uachdem die berechnete, während der
Kondensat; Lon entstehende Waasermenge übergegangen v/ar, v/urde die Losung
im 7akaum zur Trockne eingedampft; man erhielt als Rückstand ™
öliges i-Pyrrolidino-i-cyeloperiten, welches direkt für die nächste
Stufο vurw&ndet wurde.
:'ilne Lorjuny aus 3,4,5-'i1rimethoxyberizoylchlorid (138,3 g; 0,6 Mol) in
Chloroform wurde zu einer Chloroformlösung des öligen 1-Pyrrolidinol-cyolop&ntens
im Verlauf von einer Stunde gegeben. Das ReaktionsgemLach v/uj'dc; anschließend wie in Präparat 1 angegeben aufgearbeitet,
jjbei und υItL braunes Ul in einer Menge von 190 g erhielt. Dieses Ul
wurdo iij 1SJJ ml Äthanol gelöst; die Äthanollösung wurde zu einer Löfjung
von 172 g Cupriacetat-Monohydrat in 2600 ml V/asser gegeben. Die
MLhοhung wurde eine halbe Stunde gerührt und danach abgekühlt und fil-Iriurt.
Mau erhielt auf diese Woiae den rohen Kupferkomplex des 2-(3,
10982/?84 η
» 10 - DORieiNM
*deren Schmelzpunkt zunächst bei 81-86~C lag. Durch nochmaliges υηικη-stallisieren
erhielt man die Verbindung (2)
Ί695955
'4,5-Trimethoxybenzöyl)cyclopentanon. Dieses Produkt wurde aus Mathylenchlorid
umkristallisiert; man erhielt so 70 g des reinen Kupferkomplexes mit F.: = 2ü6-208°C.
Analyse: berechnet für G50H54GuO10: G, 58,29; H, 5,54; Cu, 10,28;
gefunden G, 58,58; H, 5,81; Cu, 9,49.
Der so erhaltene Kupferkomplex (70g) wurde in 350 ml Chloroform gelöst
und mit 670 ml 10biger wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man
erhielt so 60 g (36$ige Ausbeute) der Verbindung (2),*niit F.: 92°-95°C.
Analyse: berechnet für C.|,-H.jqO · G, 64,73; H, 6,52;
gefunden 0, 64,95; H, 6,52.
Präpara b 3
2-(3 j 4,5-Trimethoxybenzoyl)cyclohep canon (3)
Eine Mischung aus 500 g Gycloheptaiiori (4,5 Mol), 785 g Morpholin (9 Mol)
900 ml Toluol und 5 g p-Toluolsulfurisäure wurde 23 Stundon zum Rückfluß
erhitzt; das während der Reaktion gebildete V/asser v;urde in einem
Azeotrop Abscheider aufgefangen. Die verbleibende Mischung v/urde dann
im Vakuum zur Trockne eingedampft; das verbleibende ül v/urde destilliert
Die zwischen 119-1250C siedende Fraktion bestand im v/esenblichen aus
262,7 g 1-Morpholino-i-cyclohepben (32yjige Ausbeute).
fc In der bei Präparat 1 angegebenen T.<eise wurde 3,4,5-1'rimethoxybenzoylchlorid
(92,5 g = 0,4 Mol) mit 181,37 g (1 Mol) 1-Morpholino-i-cyclohepten
umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus 500 ml Methanol umkristallisiert man erhielt so eine erste Ausbeute von 26 g der Verbindung (3) mit
F.: 99-10O0G. Nach zweimaligem v/eiteren Umkristallisieren aus Methanol
wies das Produkt einen Schmelzpunkt von 107-1080G auf.
Analyse: berechnet für G.,,-,H22O1..: G, 66,65; H, 7,24;
gefunden C, 66,16; H, 7,48.
Präparat 4
2-(p-Methoxybenzoyl)cyclohexanon (4)
Eine Lösung von 167 g (0,98 Mol) p-Anisoylchlorid in 4βύ ml Chloroform
wurde im Verlauf von 1,5 Stunden zu einer Lösung von 371,7 g (2,46 Mol)
1098 2?/? 284 BAD ORIGINAL1
— 1 1 — i *
destilliertem i-Pyrrolidino-i-cyclohexen in 1260 ml Chloroform gegeben.
Die Temperatur wurde durch Kühlen mit Eis zwischen 5 und 100C gehalten.
Nach etwa 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Zugabe von 1800 ml 10biger wäßriger Chlorwasserstoffsäure im Verlauf
von 20 Minuten zersetzt. Die Mischung wurde nochmals 2 Stunden gerührt und dann zum Absetzen abgestellt; danach wurde die organische
Schicht abgetrennt; die wäßrige Schicht wurde zweimal mit je 250 ml
Chloroform extrahiert. Die ursprüngliche organische Schicht und die
Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung
gewaschen, durch Überleiten über v/asserfreies natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der nach dem Eindampfen vorliegende Rückstand
war ein braunes Öl, welches in 1 1 Äthanol gelöst wurde; diese Lösung wurde au einer Lösung von 344 g Cupriacetat-Monohydrat in 5200
ml Wasser, die auf 650C vorgewärmt war, gegeben. Die Mischung wurde ™
0,5 Stunden gerührt, dann abgekühlt auf Raumtemperatur und filtriert.
Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser und dann mit Äther gewaschen.
Der niederschlag wurde in 800 ml Chloroform gelöst; die Lösung wurde zu einer Lösung von 300 ml konzentrierter Clilorwass erst off säure
in 100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt. Die
organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde einmal mit Chloroform extrahiert. Die ursprüngliche Chloroformschicht und
die Extrakte wurden vereinigt; danach wurde mit V/asser und gesättigter Salzlösung gewäsehen, durch Überleiten über wasserfreies Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Auf diese V/eise erhielt man eine feste Substanz, die aus 7 1 Methanol umkristallisiert wurde. Auf oe-Wel-eelt
aas- eine feste Substanz,- 4ie aus -7 1-Methanol-uakr-istallisiert ä
e, Ausbeute: 136,5 g der Verbindung (4) mit F.: 115-1280C. Eine
aus Methanol uinkristallisierte Probe derVerbindung (4) wies einen
Schmelzpunkt von 117-1220C auf.
Analyse: berechnet für Cj .H^Ü,,: C, 72,39; H, 6,94;
gefunden C, 72^0 ; H, 7,05.
Präparat 5
2-(p-Methoxybenzoyl)cyclopentanon (5)
In der bei Präparat 2 beschriebenen Weise wurden 204 g (1,2 Mol) p-Anisoylchlorid
mit i-Pyrrolidino-i-cyclopenten, welches aus 252 g
(3 Mol) Cyclopentanon hergestellt worden war, umgesetzt. Das Rohprodukt
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- 12 -
wurde in der in Präparat 4 beschriebenen V/eise in den Kupferkomplex
umgewandelt; der Komplex wurde aus Chloroform-Äther umkristallisiert, so daß man 80 g des Kupferkomplexes der Verbindung (5) mit F.: 2520O.
(unter Zersetzung) erhielt. Der Kupferkomplex wurde mit Chlorwasserstoff säure zersetzt; man erhielt 67 g eines Öles, welches aus Methanol
umkristallisiert wurde. Ausbeute: 13,9 g derVerbindung (5) mit J1.:
32-830C. Das Piltrat der ersten Kristallisation wurde zur Trockne eingedampft
und der Rückstand wurde aus Ather-SSB* umkristallisiert. Ausbeute:
30,1 g einer zweiten Ernte der Verbindung (5) mit F.: 76-77°C. Gesamtausbeute: 17/j. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol
lag die Verbindung (5) mit Έ.: 83-870G vor.
Analyse: berechnet für G .H14O5: C, 71,54; H, 6,47;
gefunden C, 71,83; H, 6,48.
Präparat 6
2-(p-AthoxybeLZoyl)cyclohexanon (6)
(En den folgender. Präparaten 6 bis 19 wird jeweils die Arbeitsweise
angewandt, die bei Präparat 2 beschrieben ist. Das zunächst gewonnene
Rohproduk" mL.-u jeweils der Kupferkomplex-Reinigungsoperation, die
ebenfalls in Präparat 2 beschrieben ist, -unterworfen.)
Durch Umsetzung von 1 -Piperidino-1-cyclohexen mit p-Äthoxybenzoylchlo·
rid gewinnt man die Verbindung (6).
Präparat 7
2-(o-Methoxybensc.,,-1;cyclohexanon (7)
Durch Umsetzung 7^n 1-i-*iperid ino-1-cyclohexen mit o-Methoxybenzoylchlorij
gewinnt :.;i.u ά...3 Verbindung (7) mit J1.: = 65-680G.
■ 3313 = Sitellysolve B = Gemisch technischer Hexane
— 1 "'S —
-13- · I695955
Präparat 8 2-(2-Hethoxy-4-iiie-fchylt>enzoyl)cyclohexanon (8)
Durch Umsetzung von i-PLperidino-i-cyclohexen mit 2-Methoxy-4-methylbenzoylchlorid
in Ghloroformlösung gewinnt man die Verbindung (8).
Präparat 9 2~(i5,5-Dimethyl-4-methoxyl3ensoyl)cyclohexanon (9)
Durch Umsetzung von i-Pyrrolidino-i-cyclohexen mit 3>5-Dimethyl-4-methoxybenzoyljichloriä
in Ghloroformlösung gewinnt man die Verbindung (9) mit F.: 125-1260C.
Präparat 10 2-(p-i'rii'luormeöiylbenzoyl)cyclohexanon (10)
Durch Umsetzung von 1-Piperidino-1-cyclohexen mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid
gewinnt man die Verbindung (10).
Präparat 11 2-(p-öhlorbenzoyl)cyclohexanon (11)
Durch Umsetzung von p-öhlorbenzoylchlorid mit 1-Piperidino-i-cyclo
hexon gewinnt man die Verbindung (11).
Präparat 12 ^
2-(o-Hethylbenzoyl)cyclohexanon (12)
Durch ümsützung von 1-Piperidino-1-cyclohexen mit o-Methylbenzoylchloricl
gev/innt man die Verbindung (12)
Präparat 13 2-(p-Ifetihylbenzoyl)cyclohexanon (13)
Durch Umsofesiiiig /on 1-Piperidino-1-cyclohexen mit p-Methylberizoyld
gewinnt loan die Verbindung (13) mit F.: = 108-1100G
Präparat 14 2-(2-4-Dimethylbenzoyl) cyclohexanon^C
-14 -
-H-
Durch Umsetzung von 1-Pyrrolidino-l-oyclohexen mit 2,4-Dimethylbenzoyl~
ohlorid gewinnt man die Verbindung (14) mit Fot = 51-52,50G.
Präparat 15 2-(2-Methoxy-4-niethyll3enzoyl) cyclohexanon (15)
Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cyclohexen mit 2~Methoxy-4-methylbenzoyl
chlorid gewinnt man die Verbindung (15)·
Präparat 16 2-(p-Äthoxybenzoyl)oyclooctanon
Durch Umsetzung von l-Morpholino-l-cycloocten mit p-Äthoxybenzoylchlorid
gewinnt man die Verbindung (l6).
Präparat 17 2-(2,3»4-Trimethoxybenzoyl)cyolooctanon (17)
Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cycloocten mit 2,3,4~Trimethoxybenzoylchlorid
gewinnt man die Verbindung (17)·
Präparat 18 2—(p-Brombenzoyl)cyclooctanon (iß)
fc Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cycloocten mit p-Brombenzoylchlorid
gewinnt man die Verbindung (l8).
Präparat 19 2-(3-Methylbenzoyl)oyoloootanon (19)
Durch Umsetzung von l-Piperidino-l-cycloocten mit 3-Methylbenzoylchlorid
gewinnt man die Verbindung (19)·
In derselben Weise wie vorstehend erläutert lassen sich auch andere
2-Benzoyloyoloalkanone durch Umsetzung von l-(oyel.)-Amino-l-cyGloalkenen,
in welchen der Cyoloalkenteil 5 bis 8 Eingkohlenetoffatome und der oyolische
Aminoteil 5 big 10 Ringatome aufweist, mit entsprechend ausgewählten
109827/7284
-15-
Benzoylchloriden herstellen. Folgende Verbindungen können hergestellt werdeni
2-(3,5-Dijodbenzoyl)cyclopentanone 2-(p-Fluorbenzoyl)-, 2-(2-Methoxy-4-chlorbenzoyl)-,2-(2-Jiethoxy-3-methylbenzoyl)-
und 2-(2-Methyl-4-trifluormethylbenzoyl)cyclohexanone
2-(3,4-Di-propylbenzoyl)- und 2-(2,5-Dichlorbenzoyl)cycloheptanone
2-(3,4-3)ichlorbenzoyl)- und 2-(p-Propoxybenzoyl)cyclooctanone
2-(2,5-Dijodbenzoyl)cycloheptanone 2-(3-JFluorbenzoyl)-f 2-(p-Brombenzoyl)und
2-(p-Hexylbenzoyl)cyclopentanone 2-(3-Pentylbenzoyl)- und 2-(2-Butylbenzoyl)cyclohexanone 2-(2-Propylbenzoyl)cycloheptanone 2-(3-Äthylbenzoyl)cyclooctanone
2-(2~Methoxy-5-t>rombenzoyl)cyclopentanone
2-Benzoylcyclooctanone 2-Benzoylcycloheptanon u.a.
Präparat 20
3»4»5-Trimethoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen--l-yl-keton (20)
Eine Mischung aus 35 g (0,12 Mol) 2-(3,4»5~Trimethoxybenzoyl)oyelohexanon,
30,6 g (O,36 Mol) Piperidin, 96O ml Toluol und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure
wurde 23 Stunden unter Stickstoff unter Verwendung eines Aaeotrop-Abscheiders
zum Rückfluß erhitzt (während dieser Zeit wurden 1,8 ml Wasser aufgefangen).
Die Mischung wurde anachliesaend zur Trockne eingedampfte erhielt so die teilweise kristalline Verbindung (20).
Präparat 21
3,4»S-Trimethoxyphenyl^-morpholino-l-eyclohexen-l-yl-keton (21)
In der bei Präparat 20 beschriebenen Weise wurden 8,75 g 2-(3,4,5-T^imethoxybenzoyl)cyclohexanon,
7»84 g Morpholin, 24O ml Benzol und 0,2 g
p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff 23 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
wobei 0,49 ml Wasser aufgefangen wurdene Anschliessend wurde die Lösung
zur Trockne eingedampft, wodurch man die Verbindung (2l) erhielt»
1695355 "
Präparat 22
3»4»5-T3?imethoxyphenyl-2-(4-methyl-l-piperaainyl)-l-cyolohexen-l-yl-ketoii
(22)
Eine Mischung aus 8,75 g (0»03 Mol) 2-(3,4»5-Trimethoxy-benaoyl)cyclohexanon,
9 g (0»09 Mol) N-Methylpiperazin, 240 ml Toluol und 0,2 g p-Toluolsulfoneäure
wurde unter Stickstoff 7 Stunden zum Bäckfluß erhitzte Naoh 7 Stunden
hatten sich in der Azeotropfalle 0,6 Mol Wasser angesammelt· Das Reaktionsgemisch wurde ansohliessend zur Trockne eingedampft, wosdurch man die Verbindung
(22) erhielt·
Präparat 25
p-Methoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (23)
In der bei Präparat 20 beschriebenen Weise wurden 23,2 g (0,1 Mol)
2-(p-Methoxybenzoyl)cyclohexanon mit 25,5 g (0,3 Mol) Piperidin in 800 ml
Toluol in Gegenwart von 0,67 g p-Toluolsulfonsäure' erhitzt. Man erhielt
auf diese Weise die Verbindung (23)·
Präparat 24
Cis-p-methoxyphenyl-2-piperidinooyclohexyl-keton (24)
Eine Mischung aus 139 g (0,6 Mol) 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon, 153 g
(1,8 Mol) Piperidin, 4800 ml Toluol und 4,02 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat
wurde 20 Stunden in einem Kolben, der mit Azeotropfalle ausgerüstet war, ZUB Rückfluß erhitzt. In dieser Zeit sammelten sich insgesamt 10,1 ml
Wasser an· Anschliessend wurde das Reaktionsgemiach auf einem Dampfbad
zur Trockne eingedampft, wodurch man einen Rückstand erhielt, der in 1 200 ml Äthanol gelöst wurde» Diese Lösung wurde in Tier gleiche Teile
geteilt. Jeder Teil wurde in Anwesenheit von 1,5 g Platinoxyd bei einem
Wasserstoff-Anfangsdruck von 3»5 kg/cm hydriert. Die Hydrierung wurde
abgebrochen, sobald 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen worden war·
-17-
Ib95955
Me hierfür notwendige Zeit betrug 25 Ms 55 Minuten» Ans ohliessend wurde
die vereinigte Mischung durch Diatomeenerde filtriertf die Lösung wurde
zur Trockne eingedampft· Man erhielt ein tief gelbes Öl, welches in 1200 ml Äther gelöst wurde; die Lösung Hess man 15 Minuten stehen» Danach wurde die
Lösung filtriert, wobei man einen Niederschlag von 5»3 g gewann» Das
ätherische Filtrat wurde mit 1 Liter 10$iger wässriger Chlorwasserstoffsäure
45 Minuten gerührt» Die saure Schicht wurde abgetrennt, filtriert und mit
2Obiger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht» Das auf diese Weise
gewonnene Öl, welches sich nach kurzer Zeit verfestigte, wurde mit Methylenchlorid
(fünfmal, je 200 ml) extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt, mit
Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so ein Rohprodukt in einer Menge von
116 g» Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Petroläther lagen
75 S (42 $ Ausbeute) der Verbindung (24) in Form farbloser Nadeln mit
]?♦: 36 - 08 C vox·. £urch nochmaliges Umkristallisieren aus Petroläther
(für Analysenzwecke) erhielt man die Verbindung (24) niit E1·* 86,5 - 88 G·
Ultraviolett ι L* max. 2I7 (11.850)* 273 (l5.8OO)j
278 (15»500).
Analyse« berechnet für c 1gH27W02t G» 75»71* * H» 9fO3f N, 4>65»
gefunden C, 76,19* H, 9»19f H. 4»88.
Präparat 25
Trane-p-methoxyphenyl-2-piperidinocyolohexyl-keton (25)
Eine Lösung aus 68,3 g (0,227 Mol) cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinooyolohexylketon
wurde 68 Stunden in 683 ml Piperidin zum Rückfluß erhitzt» Sas
Reaktionsgeaiaoh wurde dann zur Trockne eingedampft* man erhielt so 55 S
eines Öles al· Rückstand, welches in 500 ml Äther gelöst wurde· Si· Ätherlösung
wurde viermal mit je 100 ml lOJ&Lger wässriger Essigsäure extrahiert·
-18-
L* " f 109827/7 7.84
Die sauren Extrakte wurden vereinigt, in Bis gekühlt, mit 20?&Lger wässriger
Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und anschliessend viermal mit je
I30 ml liethylenchlorid extrahiert· Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft» Man erhielt so 22 g einer farblosen festen
Substanz, die aus I50 ml Petroläther (Siedebereich 30 - 60°C) umkristallisiert
wurde, -Ausbeute» 12,05 g der Verbindung (25) mit E.t 100 - 1010G.
Sine zweite Ausbeute von 3*5 g desselben Materialee konnte ebenfalls gewonnen
werden) Gesamtausbeute 23 $·
Ultraviolettt L* max, 216 (12»900)* 271 (15.350)ο
Analyse* berechnet für G19H27NO2 t C, 75,71* H, 9»O3f N, 4,65·
gefunden G, 75»28* H, 8,66js N, 4,62.
Präparat 26
3»4»5~Trimethoxyphenyl-2-piperidinocyclopentyl-keton (26)
Eine Lösung aus 15i! g (0,1 Mol) 1-Piperidino-l-oyclopenten wurde in einer
Stickstoff atmosphäre unter Eiskühlung zu einer Lösung von 10,1 g (.0,1 Mol)
Triäthylamin in 42 ml Chloroform (gereinigt durch Überleiten über eine
Kolonne mit basischem Aluminiumoxyd) gegeben. Zu dieser Lösung wurde dann noch eine Lösung von 23»0 g (0fl Mol) 3»4»5-^*iniei'hoxybenzoylchlorid in
40 ml Chloroform im Verlauf von 1,5 Stunden zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische» bei 5 - 100C gehalten wurde· Die Mischung wurde dann
über Nacht bei Raumtemperatur (22 - 25 G) gerührt und danach filtriert*
man erhielt so 6,91 g Triäthylamin-Hydroohlorid. Das Piltrat wurde bei 50.C
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Äthanol gelöst. Zu
der Lösung wurden 12 g (0,2 Mol) Essigsäure und 1 g Platinoxyd zugesetzt*
die Hydrierung wurde bei einem Anfangsdruok von 3,6 kg/om durchgeführt«
Die Mischung wurde dann filtriert und zur Trookne eingedampft· Danach
10982 ? / ? ? 8 4 -19-
setzte man 100 ml Äther und 100 ml 10j6ige wässrige Chlorwasserstoff»äure zu
und rührte die so gewonnene Beaktionsmischung 1,5 Stunden« Sie Schichten
wurden getrennt und die wässrige Schicht wurds einmal mit Äther extrahiert·
Die Ätherextrakte wurden gewaschen, so daß man eine "neutrale Schicht·* erhielt.
Die saure Schicht wurde in JSie gekühlt und mit 20$igem wässrigen
Natriumhydroxyd basisch gemacht. Diese Schicht wurde darm zweimal mit Äther
extrahiert· Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampfte
Man erhielt so 14»6 g eines braunen Öles, welches sich beim Stehen
im Vakuum über Naoht verfestigte· Die feste Substanz wurde in I50 ml Petrol- ™
äther (Siedebereich 30 - 60°G) und 20 ml Äther gelöst und mit Eis 2 Stunden
gekühlt» Die danach vorliegende Suspension wurde dekantiert, so daß man eine feste Substanz A und ein Filtrat 2 gewann· Das Filtrat E wurde auf etwa
die Hälfte des Volumens eingedampft und abgekühlt« Die sich bildende feste
Substanz, 1,2 g mit P.1 120 - 1300G, wurde abfiltriert* Nach dem Umkristallisieren
aus Äther lagen farblose Nadeln mit Fet 133»5 - 134»5 C vor. Der
Schmelzpunkt des Materiales konnte durch weiteres Umkristallisieren aus Äther nicht mehr verändert werden· Die Ultraviolett-, Infrarot- und NMR-Spektren
ebenso wie die Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoff-Analyse A
zeigten an, daß dieses Produkt ein Gemisch war.
Die feste Substanz A- und der Rückstand aus dem Filtrat B wurden vereinigt,
so daß man I3,3 S einer gelben festen Substanz gewann· Diese feste Substanz
wurde in 50 ml Benzol gelöst und über 400 g neutralem Aluminiumoxyd chromatografiert,
wobei sechs Benzolfraktionen von je 250 ml abgenommen wurden. Sie Fraktion 2 enthielt 2,378 g eines Materialee, welches aus 20 ml SSB
umkristallisiert wurde. Man erhielt so 1,5 g der Verbindung (26) mit»F.»
79 - 8O0C.
-20-
109B??/??84
Ultraviolettt L* max. 217 (29.400)j 283 (10.700).
Analyse» berechnet für C_ H-gNO.t C, 69,13$ H, 8,41$ N, 4,03.
gefunden C, 69,21$ H, 8,58$ N, 4,14.
Bei den folgenden Präparaten 27 "bis 31 wird jeweils die Arbeitsweise wie bei
Präparat 20 angewandt, d.h. Piperidin wird in Gegenwart von p-Toluolsulfon-■äure
mit dem genannten Ausgangsmaterial zu dem im Titel des Präparates genannten
Produkt umgesetzt.
Präparat 27 p-Äthoxyphenyl-2-piperidino-l-eyolohexen-l-yl-keton (27)
Man verwendet Z-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclohexanon als Ausgangsmaterial.
Präparat 28 o-Methoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (28)
Man verwendet 2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon als Ausgangematerial·
Präparat 29 2-Methoxy-4-methylphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (29)
Man verwendet 2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)cyclohexanon als Jhisgangsma/terial.
fe Präparat 30 3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton (30)
Man verwendet 2-(3,5-Dimethyl-4-methoxybenzoyl)cyclohexanon als Ausgangsmaterial.
Präparat 31 p-Trifluormethylphenyl-2-piperidino-l-CyClohexen-l-yl-keton (3l)
Man verwendet 2-(p-Trifluormethylbenzoyl)cyclohexanon als Ausgangsmaterial.
Präparat 32 p-Chlorphenyl-2-(2-isopropy}ipyrrolidino)-l-cyclohexen-l-yl-keton (32)
109 8 7?/??»* "21"
Zur Herstellung dieser Verbindung setzt man 2-(p-Chlorbenzoyl)cyolohexanon
mit 2-Isopropylpyrrolidin in Gegenwart von p-Brombenzolsulfonsäure um.
In entsprechender Weise können andere ungesättigte Ketoverbindungen durch
Umsetzung eines 2-Benzoyl-cyoloalkanons mit einem heterocyclischen Amin
in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.Bo p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulf
onsäure u.a., gewonnen werden« Beispiele für Verbindungen, die so hergestellt
werden können, sind: o- und p-Methylphenyl-2-pyrrolidino-, 2,4-Dimethylphenyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-
und 2-Methoxy-4-methylphenyl-2-morpholino-1-cyclohexen-l-yl-ketonf
p-Äthoxyphenyl-2-pyrrolidino-l-oyclo- ύ
hepten-1-yl-ketonf 2,3»4-T^iHiethoxyphenyl-2-piperidino- und p-Bromphenyl-2-(4-butyl-l-piperazinyl)-l-cycloocten-l-yl-keton$
5»5~Dijodphenyl-2-(5-methylpiperidino)-j2-Methoxy-4*-chlorphenyl-2-piperidino-
und 2-Methyl-4~"trifluormethylphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton;
3,4-Dipropylphenyl-2-pyrrolidino-
und 2,5-Dichlorphenyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-l-cyolohepten-l-yl-ketoni
3,4-Di'chlorphenyl-2-(3-methylpiperidino)- und p-Propoxyphenyl-2-(4-butylpiperazino)-l-cyoloocten-l-yl-ketonf
2,5-Dijodphenyl-2-(2-methylhexamethylenimino)-l-cyolohepten-l-yl-ketonf
3-Fluorphenyl-2— pyrrolidino-, p-Bromphenyl-2-(4-äthyl-l-piperazinyl)- und 2-Hexylphenyl- j
2-piperidino-l-cyclopenten-l-yl-ketonf 3-Pentylphenyl-2-piperidino- und
2-Butylx;henyl-2-morpholino-l-cyclohexen-l-yl-ketonf 2-ProEyl-phenyl-2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)-l-cyclohepten-l-yl-ketonf
3-Äthylphenyl-2-piperidino-l-cycloocten-l-yl-keton|
2-Methoxy-5-bromphenyl-2-pyrrolidino-1-cyolopenten-l-yl-ketonf
Phenyl-2-octamethylenimino-l-cycloocten-l-ylketonj
Phenyl-2-(2,3f6-trimethylmorpholino)-l-cyclohepten-l-yl-keton u„ä.
Durch die bei Präparat 24 beschriebene katalytische Reduktion (vorzugsweise
mit Platinoxyd) können die vorstehend aufgeführten ungesättigten Ketone in
109822/2284 -22-
Ketone der Formel I1 doho die Ausgangsmaterialien, umgewandelt werden, z„B.
in die folgenden« cis-3,4>5~TrimetßO:ii:yphenyl""2-piperidinocyclohexyl-keton,
cis-p-Äthoxyphenyl-2-piperidinocyclohexyl-keton, cis^-Methoxy-lJ-bromphenyl-2-pyrrolidinocyolopentyl-keton,
ois-3,4-Dipropylphenyl-2-pyrrolidinooycloheptyl-keton,
cis^-p-Trifluormethylphenyl^-piperidinocyclohexyl-keton,
cis-2-Propylphenyl-2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolyl)cycloheptyl-keton,
cis-p-Ghlorphenyl-2-(2-isopropylpyrrülidino)cyolohexyl-keton, cis-2,3i4-Trimethoxyphenyl-2-piperidinocyclooctyl-keton,
cis-p-Bromphenyl-2-(4-niethyl-
-l-piperazinyl)oyclooctyl-keton, cis~3,5-Dijodphenyl-2-(3-niethylpiperidino)-cyclohexyl-keton,
cis-2,5-3)ichlorph.enyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cycloheptyl-keton,
cis-p-Bromphenyl-2-(4-l>utyl-l-piperazinyl)-cyclopentyl-keton,
cis-2,3»4~Trimethoxyphenyl-2-morpholino-cyclooctyl-keton, cis-3»4-Di°lilorphenyl-2-(3-iftethylpiperidino)-cyclooctyl-keton,
ci3-2,5-Diohlorphenyl-2-(h.exa
hydro-lH-azepin-l-ylJcycloheptyl-keton, cis-Phenyl-2-octamethylenimino-cyclooctyl-keton
u.äe
Beispiel 1
cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyolohexanmethanol (Bl)
cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyolohexanmethanol (Bl)
CH1O
109822/2284
-23-
1ti95955
Eine Lösung aus 9,05 g (0,03 Mol) Gis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinooyolOr·
hexyl-keton in 100 ml wasserfreiem Ätlier wird im Verlauf von 25 Minuten · ·
zu einer Lösung von p-Methoxyphenylmagnesiuabromid gegeben, die durch Umsetzung
von 11,2 g (0,06 Mol) g-Bromanieol und 1,45 S (0,06 Mol) Magneeiumspane
in 125 ial wasserfreiem itther hergestellt worden ware Die Mischung wurde
3 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von 50 ml Wasser zersetzt· Die
Losung wurde von der gebildeten amorphen fasten Substanz dekantiert, welche
mit Äther gewaschen wurde· Die vereinigten Äther- und Waschlösungen wurden
mit Wasser, dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt so 15 g
eines Rohproduktes· Dieses Produkt wurde aus Ather-Petroläther (Siedebereich
30 bis 60 C) umkristallisiert: 5 S frablose Prismen mit F.» 135 136°C
und 3 g einer zweiten Ernte mit IO* I34 - 135°C$ ßesamtausbeute 59 #·
Durch Umkristallisieren aus Äther konnte die reine Verbindung (Bl) mit
F.1 136 - 137 C gewonnen werden.
Ultraviolett» sh 224 (13.6QO)j L* max« 235,5 (l7.65O)f
273 (3.100)| sh 283 (1.800).
Analyse» berechnet für C„/R Ή0λ C, 76,24f H, 8,6lf N, 3,42.
gefunden
C, 75,92* H, 8,96* N, 3,61.
Beispiel 2
trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyolohexanmethanol (B2)
trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyolohexanmethanol (B2)
OCH,
«tJ
10982 2 / ? ? 8
-24-
169b955
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden 5,01 g (0,01 Mol) transp-Methoxyphenyl-2-piperidinoayelohexyl-keton
mit p-Methoxyphenylmagnesium-
bromid (hergestellt wie in Beispiel l) umgesetzte Nach Beendigung der
Reaktion wurde die Mischung mit 20 ml Wasser zersetzte Sie Lösung wurde von der amorphen festen Substanz abgegossen, welche mit Äther gewaschen
wurde« Sie Ätherfraktion und die Ätherwaschlösung wurden vereinigty mit
Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt so 4,8 g eines
Rohmaterialeso Dieses Rohmaterial wurde zerst durch Extraktion mit lO^iger
wässriger Essigsäure (viermal mit je 75 ml) gereinigt· Sie Essigsäureextrakte
wurden vereinigt und mit 20$iger wässriger Natriumhydroxydlöeung basisch
gemacht. Das abgeschiedene Öl wurde viermal mit je 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Sie getrocknete Lösung wurde eingedampftf man erhielt so
3,8 g eines Materiales, welches über 190 g Florisil (synthetisches wasserfreies
Magnesiumsilikat) chromatografiert wurdet fünf Eluate mit 250 ml (je 6$>
Aceton, 949ε SSB). Die Fraktionen werden vereinigt und eingedampft,
wodurch man 2,9 g (71 i° Ausbeute) der Verbindung (B2) als amorphe farblojo
feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100 C (unter Aufschäumen)
erhält.
Ultraviolett» L* max. 228 (l9»35O)f 275 (3·Ο5θ)* 281,5 (2.750).
Analyse» berechnet für G26H31-NO,: C, 76,24* H, 8,6lf N, 3,42.
gefunden C, 76,01» H, 8,69* N, 3,56.
Dieses Produkt wurde in das Oxalat umgewandelt. Macht man das Salz basisch,
so erhält man die Verbindung (B2) in kristalliner Form mit F.« 112-115 C.
-25-
cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)5-piperidino-cyolo-
hexanmethanol
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wird eine Lösung von ois-2-Methoxy-5-3nethylphenyl-2-piperidinocyclohexyl-keton
in Diäthyläther mit 2-Methoxy-5-meth/lphenylmagnesiu3lbromid (hergestellt aus 2-Brom-4-aiethylanieol
und Magneaiumspänen) umgesetzt. Die Mischung wurde mit Wasser zersetzt;
auf diese Weise erhielt man die Verbindung(B3), die nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol als Äthanolsolvat mit F»: 169-170 C vorlag·
ultraviolett« L* max. si sh 230 (12.240)# 282 (4·ββΟ>#
288 (4.815)ο
Analyse ι berechnet für COQHZQNO · (C0H1-OH), zt C, 76|O9* H, 9fHf
κ, 3,io# C2H5OH, 3,1
gefunden C, 75|67# H, 9,52| N, 3,18# G2H5OH, 3,29.
Bas Äthanolsolvat wurde bei einem Druck von 0,1 mm Quecksilber und einer
Temperatur von 80 C 48 Stunden getrocknet, und zwar in Gegenwart von
Calciumchlorid. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B3)o
cis-a,a-bis(p-Äthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexan-methanol
(B4)
Man stellte zunächst aus 40 g (0,2 Mol) l-Brom-4-äthoxybenzol und 4»9 g
(0,02 Mol) Magneeiumspänen in 100 ml Tetrahydrofuran ein G-rignard-Beagenz
her.
Zu dar Grignard-Miaohung gab man bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf
von 30 Minuten eine Lösung von 12 g ois-p-Äthoxyphenyl-2-piperidinooyclo-
109827/2284 26
ί b 9 b 9 b 5
hexyl-keton. Die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt und dann über Nacht abgestellt»
Danach wurde mit 25 ml Wasser zersetzt; die Lösung wurde durch Celite (Diatomeenerde) filtriert. Bas Eiltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt,
der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde in Äther-Wasser aufgenommen·
Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser and dann mit
gesättigter Natrimnohloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneto Die Ätherschicht wurde dann eingedampft)
der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über 1 kg Floriail mit
Methylenchlorid chromatografierto Die Kolonne wurde mit 500 ml Fraktionen
1Obiger wässriger Essigsäure eluiert* Die wässrigen sauren Extrakte wurden
mit 20$iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemachtf das sich abscheidende
Öl wurde mit Methylenchlorid extrahierte Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und danach mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft· -Auf diese Weise erhielt man eine feste Substanz, die
nach zweimaligem Umkristallisieren aus SSB die Verbindung (B4) mit F.:
164-1650G darstellte«
Ultraviolett» L* max. sh 231 (10.950)* 236 (I3.I60)*
274 (2.23O)f sh 284 (I.3IO).
Analyse» berechnet für G28H39NO5* G, 76,85# H, 8,98j N, 3,20.
gefunden G, 76,97» H, 9|12i N, 3»22.
ois-a,a-bis(m-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexan-
methanol (B5)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von. oism-Methoxyphenyl-2-piperidiiocyclohexyl-keton
in Diäthyl-Äther mit 3-Methoxy-
10982?/2284 . „27-
169S9S5
phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus 3~3romanisol und Magneeiumspänen in
Sther) um und zersetzt die so gewonnene Mischung mit Wasser* Auf dieee
Weise erhält man die Verbindung (B5) mit F·* 145-146 C»
Ultraviolett ι L* max. 274 (4·155)>
282 (3.740).
Analyse» berechnet für C26H55NO5I C, 76j24j H, 8,61$ N, 3»42.
gefunden 76»48# H, 8,88* N, 3,53«
Beispiel 6
cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyi)-2-piperidinocyclohexan-
cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyi)-2-piperidinocyclohexan-
methanol (Bö)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung τοη cis-o-Methoxyphenyl-2-piperidinocyolohexyl~keton
in Diäthyl-äther mit o-Methoxyphenylmagnesiumbromid
(hergestellt aus 2~Broaianisol und Magnesiumspänen) um und zersetzt die so gewonnene Mischung mit Wassero Auf diese Weise erhält
man die Verbindung (B6) mit Fot 197-1980G.
Ultraviolett« L* max· si sh 227 (9„20O)f 274 (4*150)* 281 (4.200).
Analyses berechnet für C26H55NO3S C, 76#24f H, 8,6lj N,
gefunden C, 76fO4* H, 8,48$ N, 3,34·
Beispiel 7
cis-a,a-bis(o-Xthoxyphenyl)-2-piperidinoeyclohexan~
cis-a,a-bis(o-Xthoxyphenyl)-2-piperidinoeyclohexan~
methanol (B7)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von cig-o-Athoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon
in Diäthyl-äther mit 2-Äthoxyphenylmagnesiuinbromid
(hergestellt aus 2-Bromphenetol und Magnesiumspänen)
um und zersetzt die Mischung mit Wasser. Auf diese Weise erhält man 'die Verbindung
(Bj mit P. 185-187°Co
10982 7. /??8 4 -28~
Ultraviolettι L* max, el sh 228 (l2.15O)t 275 (4·7Οθ)* 282 (4·9Οθ).
Analyset berechnet für C. H^gNO.t C, 76,85« H, 8,98f N, 3,20.
gefunden C, 77,04* H, 9»O6f N, 3»11.
a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinooyclopentan-
methanol (B8)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von cis-(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentylketon
in Diäthyl-äther mit 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid (hergestellt aus o-Bromanisol und Magnesiumspänen)
um und zersetzt die Mischung mit Wasser. Auf diese Weise erhält man die Ver bindung (Be) mit F.: 123-126 G. (Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus
Xthanol)
Ultraviolett« L* max* sh'^233 (I4o080)# 273 (3·83θ)# 279,5 (3-780).
Analyse» berechnet für C H53UO3! G, 75»91# H, 8,41| N, 3,54
gefunden °» 15'8^ H» 8^* ^, 3,4Oo
Engt man die Äthanol-Mutterlaugen ein, so erhält man eine isomere Verbindung
(B8) mit F.: 129-13O°C (umkristallisiert aus SSB).
Ultraviolett» L* max. si sh -^22S (I3.I6O)« 273 (4·33θ)»
279 (4.270).
Analyset berechnet für C Η,,ΝΟ,» C, 75ι91* H, 8,41| N, 3,54.
gefunden C, 75,8Of H, 8,27$ N, 3,59.
cis-a-(p-Hydroxyphenyl)-a-(p-methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
(B9)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung aus
10982?/??. 84
-20-
cis-(p-lIethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexylketon in Tetrahydrofuran mit
p-(2-2?etrahydropyranyl)phenylmagnesiumbromid (hergestellt aus p-(2-Tetrahydropyranyl)bromphenol
und Magnesiumspänen) um und zersetzt die bo gewonnene Mischung mit Wasser« Man erhält die Verbindung (B9) als Hydrat,
wie in der nachfolgenden Elementarformel angegeben; IO t 215 - 216 C
(nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und danach Benzol-SSB).
Ultraviolett» L* max. 225 (l3<»150); 235 (16.450); 274 (3.100)*
si sh 283 (1,850).
Analyse» berechnet für Ο^Η,,ΗΟ- · l/4H_0t A
C, 75,06, H, 8,44* S, 3,50; H3O, 1,12.
gefunden G, 74,80; H, 8,18; N, 3,73* H3O, 1,06·
Sie Mutterlaugen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampfte» Der so erhaltene
Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über Florisil mit
einem Gemisch aus 80$ SSB und 20$ Iceton chromatografiert. Sas so gewonnene
Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert, wonach die Verbindung (B9) mit
F.» 219 - 220°G vorlag.
Ultraviolett» 1* max. sh 224 (ll<,700); 236 (15.200);
274 (2.900)* sh 284 (I.75O). - I
Analyse» berechnet für C25H33NO3I C, 75,91? H, 8,41* N, 3,54.
gefunden G, 75,85; H, 8,52; H, 3,93·
Die Produkte dieses Beispieles weisen diuretische Wirkung auf.
Beispiel 10
a~(p-A*thylphenyl)-a-(2-methoxy-4-niethylphenyl)-2"*piperidinooyolohexanmethanol (BIO)
a~(p-A*thylphenyl)-a-(2-methoxy-4-niethylphenyl)-2"*piperidinooyolohexanmethanol (BIO)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus 2-Methoxy-4-methylpkenyl-2-piperidinooyalohexylketon
mit p-Äthylphenylmagneaiumbromid
109822/2284
-30-
umgesetzt· Das gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt, wodurch man die
Verbindung (BIO) erhielt.
a-(3i4»5-T3rimethoxyphenyl)-a-(p-trifluormethylphenyl)-2-morpholinooyclohexanmethanol
(BIl)
In der in Beispiel 1 beschriebenen tfeise wurde eine Lösung aus 3» 4» 5-^i-*
methoxyphenyl-^-morpholinocyclohexylketon mit p-Trifluormethylphenylmagneeiumbromid
umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde mit Wasser zersetzt, woduroh man die. Verbindung (BIl) erhielt.
&-(3*4»5-Trimethoxyphenyl)-a-(m-propylphenyl)-2-(4~methyll-piperazinyl)oyolohexanmethanol
(B12)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus methoxypheByl-2-(4-methyl-l-piperazinyl)cyolohexylketon mit m-Eropylphenylmagnesiumbromid
umgesetzte Bas gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt,
wodurch man die Verbindung (B 12) erhielt.
a~(2ι5-Dichlorphenyl)-a-(p-butylphenyl)-2-(hexahydrolH-azepin-l-yl)cyoloheptanmethanol
(Β 13)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus 2,5-Diohlorphenyl-2-(hexahydro-lH-azepin~l-yl)oyoloheptylketon
mit p-Butylphenylmagneeiumbromid
umgesetzt. Das gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt, wodurch man die Verbindung (Β 13) erhielt.
-30-109822/2284
Beispiel 14
cis-a-(2,5-Dichlorphenyl)-a-(3,4»5-trimethoxyphenyl)-2-octamethylen- " ·
iminocycloootanmethanol (B I4)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Lösung aus eis-2,5"*
Dichlorphenyl-2-octamethyleniminooyolooctv:lketon mit 3»4»5-T^imethoxyphenylmagnesiumbromid
umgesetzt· Das gewonnene Produkt wurde mit Wasser zersetzt. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B 14)0
a-(3»5-Dijodphenyl)~a-(3»5-<limethylphenyl)~2-(3-methylpiperidino)~ ™
cyclohexanmethanol (B I5)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung von 3» 5-Dijodphenyl-2-(3-Biethylpiperidino)cyelohexylketon
mit 3»5-Dimethylphenylmagnesiumbromid
um und zersetzt das so gewonnene Produkt mit Wasser» Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B 15)ο
Beispiel l6 a-(2-liethoxy-5-bromphenyl)-a-(3-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyclo-
pentanmethanol (b 16) -
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise setzt man eine Lösung aus 2-Methoxy-5-bromphenyl-2-pyrrolidinocyclopentylketon
mit 3~Butylphenylmagnesiumbromid um· Das gewonnene Produkt wird mit Wasser zersetzt| wodurch man die
Verbindung (B 16) gewinnt·
a-(3»4-Dipropylphenyl)-a-(o-äthylphenyl)-2-pyrrolidinocycloheptan-
methanol (B I7)
In der in Beispiel 1 beschriebenen V/eise setzt man eine Lösung aus 3,4-Dipropylphenyl-2-].yrrolidinocyclohepty!keton
mit o-Athylphenylmagnesiumbromid
um· Dae gewonnene Produkt wird mit Wasser zersetzt, wodurch man die Yer-.
bindung (B 17) erhält·
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise lassen sich auch andere 1,3-Aminoketone
der Formel I in die tertiären 1,3-"AmInOalkohole der Formel II umwandeln.
Typische Verbindungen der Formel II sind» a,a-bis(2,4**Dimethyl—
phenyl)-2-(^methyl-l-piperazinyljcyclohexanmethanol, a-(2»3»4"^riniethoxyphenyl)-a-(2,4~diäthoxy-phenyl)-2-piperidinocyclooctanmethanol|
a-(p-Bromp/henyl)-a-(2-methoxy-4-Pe'fcliyl)-2-(4-butyl-l-piperaainyl)cyolooctanmethanol,
a-(3,5-Dijodphenyl)-a-(4~isobutylphenyl)-2-(3-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol,
a-(2,5-Bichlorphenyl)-a-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cycloheptanmethanol,
a-Cp«4iethoxyphenyl)-a-(opropylphenyl)-2-(l,2,
3i 4-i;etrahydro-l-chinolyl)cycloheptanmethanol>
a-(p-Bromphenyl)-a-(3,5-dipropylphenyl)-2-(4-äthyl-piperazinyl)oyclopentanmethanol,
a,a-bis(3-Äthylphenyl)-2-piperidinocyclooctanmethanol, a-(2-Methoxy-5'"hromphenyl)-a-(o-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyolopentaniiethanolf
aya-Diphenyl-2-piperidinooyclohexanmethanol Uoäe
cis-l-(2-(Me thoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)-cyclohexyl)piperidin
(B 18)
Zu 75 ml flüssigem Ammoniak gibt man die minimale Menge Natriummetall,
die eine bleibende blaue Farbe erzeugt· Danach gibt man einen Kristall Ferrinitrat und 0,2J g (o,Ol Mol) Natriummetall zu. Nach einigen Minuten
verändert sich die blaue Lösung in eine braune Suspension. Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren ein.; Lösung von 4»O g cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-Verbindung
(Bl) gemäss Beispiel 1- in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Minuten.
Die Mischung wird eine Stunde gerührt, in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf
10982? /??84
1695855
-70 C gekühlt und mit einer Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in
10 ml trockenem Äther im Verlauf von 10 Minuten versetzte Die Mischung wird
bei -70 C 30 Minuten gerührt; danach wird das Aceton-Trockeneis-Bad entfernt.
Das Material wird weitere 4 Stunden gerührt und dann über Nacht abgestellt, damit das Ammoniak verdampfen kann» Der Rückstand wird in
150 ml einer Mischung aus 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gelöst.
Die entstehende wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid (zweimal mit je 75 ml) extrahierte Die ursprüngliche Methylenchloridschicht
und die Waschlösungen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft« Auf diese Weise erhält man 4*38 g eines gummiartigen Materiales·
Verreibt man dieses Material mit 100 ml Äther, so gewinnt man 0,90 g Ausgangsmaterial
zurück» Nach Entfernen des Äthers im Vakuum und Umkristallisieren des zurückbleibenden Gummis (3,51 g) aus SSB erhält man 1,95 S des
Ausgangsmaterialesβ Durch Einengen der Mutterlaugen konnten 0,80 g eines
viskosen Öles gewonnen werden, welches beim Stehen nachdunkelteβ Dieses Öl
wurde über 75 8 neutralem Aluminiumoxyd, welches in SSB suspendiert war, chromatografiert» Die Kolonne wurde zunächst mit 5 ο ml SSB und dann mit
1,5 1 eines Semisches aus 5$ Äther und 95$ SSB eluiert, wobei Fraktionen
von je 100 ml aufgefangen wurdene Die Fraktionen 8-15 wurden vereinigt,
in SSB gelöst, die Lösung wurde filtriert, um etwas braunes Material zu
entfernen, und das Piltrat wurde im Vakuum eingeengte Man erhielt auf diese
Weise 260 mmg der Verbindung (B 18) in Form eines Gummis·
Ultraviolett* L* max. 229 (l7«2OO)f 275 (3«5OO)j sh 283 (3·Ο5θ).
Analyse« berechnet für G27H57NO,! G, 76,56f H, 8,81* N, 3ι31·
gefunden C, 76,561 H, 8,72, N, 3t44·
In derselben Weise wie in Beispiel 18 beschrieben, können auoh die Äthyl-,
109827/2284 ~34~
Propyl- und Butyläther der Verbindung (B 1) gemäss Beispiel 1 hergestellt
werden, wenn man anstelle von Methyljodid Äthyl-, Propyl- oder Butyljodid,
ithylbromid, Propylbromid oder Butylbromid verwendet.
cis-l-(2-(5thoxybis(2-methoxy-5~methylphenyl)methyl)cyclohexyl)-
piperidin (B 19)
In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise wird cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
-das ist die Verbindung (B 3)~ in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid (zuvor in situ gebildet)
mit ithylbromid. behandelt* Man erhält auf diese Weise die Verbindung (B 19)·
cis-1-(2-(Propoxybis(2-methoyphenyl)methyl)-cyclohexyl)-
piperidin (B 20)
In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man cis-a,a-bis(2-Methoxyphenyl)piperidino3yclohexanmethanol
in flüssigem Ammoniak mit Propyljodid in Anwesenheit von Natriumamid (zuvor in situ gebildet) um· Auf diese Weise
erhält man die Verbindung (B20).
l-(2-(l£ethoxy(3,4f 5~t:riiaethoxyphenyl) (m-propylphenyl)methyl)-cyolohexyl)-4-niethylpiperazin
(B 21)
In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man a-(3,4,5-Triiaethoxyphenyl)-a-(m-propylphenyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-cyclohexaniaethanol
in flüssigem Ammoniak mit Methyljodid in Anwesenheit von Natriumamid
(auvor in situ gebildet) um· Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B 21)
-35-
109822/2284
l-(2-(Ä^;hoxy(2-methoxy-5«bromphenyl)(3~butylphenyl)methyl)-cyclopentyl)pyrrolidin
(B 22)
In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man a-(2~Methoxy-5-bromphenyl)-a-(3~butylphenyl)-2-pyrrolidinQcyclopentanmethanol
in flüssigem Ammoniak mit Athyljodid in Anwesenheit von Natriumamid (zuvor in situ
gebildet) um* Auf diese Weise erhält man die Verbindung (B 22)β
l-(2-(Methoxy(2,5-dichlorphenyl)(p-butylphenyl). -methyl)oycloheptyl)hexahydro-lH-azepin
(B 23)
In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise setzt man a-(2f5-Eichlorphenyl)-a-(p-butylphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cycloheptanmethanol
in flüssigem Ammoniak mit Methylbromid in Anwesenheit von Katriumamid
(zuvor in situ gebildet) um· Auf diese Weise erhält man die Verbindung
(B 23).
In der in Beispiel 18 beschriebenen Weise können andere ither der Formel
III in die erwähnten tertiären 1,3-Aminoalkohole der Formel II umgewandelt
werden, und zwar indem man den tertiären Alkohol in flüssigen Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid oder Kaliumamid mit Methyl-, jfcthyl-, Propyl-,
Butyljodid oder -bromid umsetzt· Folgende Verbindungen lassen sich ζ·Β·
auf diese Weise gewinnen! trans-l-(2-(Ä*thoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)-
^Bathyl)cyclohexyl)piperidin; l-(2-(Methoxybis(2,4-dimethylphenyl)methyl)-cyc)ilohexyl)-4-methyl-piperazinf
l-(2-Äthoxy(2-methoxy-5-bromphenyl)(obutyl-phenyl)methyl)cyclopentyl)pyrrolidin!
cis-l-(2-(Proppxybis(omethoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin^
cis-l-(2-(Butoxybis(o-ätho<Kypheny] methyl)cyclohexyl)piperidin>
l-(2-(Methoxy(p-äthylphenyl)(2-methoxy-4-methylphenyl)methyl)cyclohexyl)-piperidin!
4-(2-(Äthoxy(3,4,5-trimethoxyphenyl)~
-36-
(p-trifluor-methylphenyl)methyl)cyclohexyl)morpholinf l-(2-(Propoxy(2,5-diohlorphenyl)(3,4»5-trimethoxyphenyl)methyl)cycloootyl)-octamethylenimin
cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclo-hexanmethanol-Essigsäureester
(B 24)
Man stellt eine Lösung von 4»09 g (0,01 Mol) ois-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol,das
ist die Verbindung (B l) gemäss Beispiel 1, in 50 ml Cyclohexan hero Zu dieser Lösung gibt man unter schnellem
Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 5»6 ml einer 1,9 molaren Lösung von
Butyllithium in Hexan (0,01 Mol). Die Reaktion wird bei einer Temperatur
^zwischen -60 und -70 C durchgeführt und die Mischung wird anschliessend
eine Stunde gerührt· Danach wird das Kühlbad entfernt und die Flüssigkeit im Vakuum bei Raumtemperatur verdampfte
Der so gewonnene Rückstand, das rohe Lithiumsalz der Verbindung (B l),
wird mit Äther bei O0C aufgenommen und unter Rühren mit 0,015 Mol Aoetylchlorid
versetzt· Bas Rühren wird eine Stunde fortgesetztf anschliessend wird
die Mischung im Vakuum eingedampfte Das Rohmaterial wurde dreimal aus Aceton-SSB
umkristallisiert, worauf die gewünschte Verbindung (B 24) vorlag.
Verwendet man anstelle von Acetylchlorid Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-,
p-Nitrobenzoyl-, Phenylaoetyl-, Valeryl-, Hexanoyl-,Heptanoyl- oder
Octanoylchlorid, so erhält man die entsprechenden Ester der Verbindung (B l).
In den folgenden Beispielen 25 bis 29 wird ebenfalls wie in Beispiel 24
beschrieben gearbeitet, d.h. der Jeweils ale Ausgangsmaterial genannte
Alkohol wird durch Umsetzung mit Butyllithium in das Lithiumaala umgewandelt,
das dann durch Umsetzung mit einem Säureohlorid oder Säurebromid in den
im Xitel des Beispiels genannten Ester überführt wird·
β η 10 98 2 27 ?28 A -37-
cis-a,a-'bis(2-lIethoxy-5-methylphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol-Propionsäureester
(B 25)
Sas betreffende Methanol wird mit Butyllithium und Propionylchlorid
behandelt·
ois-a,a-bis(o-liethoxyphenyl)-2-piperidinooyclo-pentanmethanol-Hexanoarbonsäureester
(B 26)
Das betreffende Methanol wird mit Butyllithium und dann mit Hexanoylbromid λ
behandelt.
a-(p-&thylphenyl)-a-(2~methoxy-4-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-Buttersäureester
(B 27)
Sas betreffende Methanol wird zunächst mit Butyllithium und dann mit
Butyrylchlorid behandelt·
a-(2,5-Dichlorphenyl)-a-(p-butylphenyl)-2-(hexa-hydro-lH-azepinl~yl)aycloheptanmethanol-Yaleriansäureester
(B 28) d
Das betreffend· Methanol wird mit Butyllithium und Valerylchlorid behandelt·
a-(p-Bromphenyl)-a-(2-methoxy-4-methylphenyl)-Z-(4-methyl-1-piperazinyl)oyolooctanmethanol£ssigsäureester
(B 29)
Das betreffend· Methanol wird zunächst mit Butyllithium und dann mit loetyl·
chlorid behandelt·
In der in Beispiel 24 beschriebenen Weise können auch andere Ester der
Formel χΤ in tertiäre 1,3-Aminoalkohole der Formel II umgewandelt werden,
109822/2284 -58-
16 9 b 9 b 5
indem man zunächst den Alkohol mit Butyllithium in das Lithiumsalz umwandelt
und dieses dann mit einem SäureChlorid oder Säurebromid umsetzt. Auf
diese Weise lassen sich die Acetate, Propionate, Butyrate, Valeriate,
Hexanoate, Beneate, Phenylacetate, p-Nitrobenzoate, p-Chlorbenzoate, m-Brombenzoate
u.a. Ester aus den genannten Alkoholen gewinnenο Typische
Beispiele für solche Ester sindt trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-propionat,
a-(3»4i5-Trimethoxyphenyl)-a-(g>trifluormethylphenyl)-2-morpholinocyclohexanmethanol-T3enzoat,
a,a-bis(3-Äthylphenyl)-2-piperidinocyolooctanmethanol-phenylacetat,
a-(2-Methoxy~ . 5-bromphenyl)-a-(o-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyclopentanmethanol-hexanoat
u.a.
cis-a,a~bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-lioxid-Hydrat
(B 30)
Eine Lösung von 4»! S (0»01 Hol) cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2~piperidinocyolohexanmethanol
und 3»45 S (0,02 Mol) m-Chlorperbensoesäure in 15Ο ml
Chloroform Hess man bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen. Danaoh wurde die
Chloroformschicht mit gesättigter wässriger Natriumbioarbonatlösung und
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natrium· sulfat getrocknet· Nach dem Verdampfen verblieb ein dunkles gummiähnliches
Material zurück, welches mit siedendem Äther extrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde filtriert, mit SSB verdünnt und über Nacht abgestellt· Das
feste Material, welches sich nach dieser Zeit abgeschieden hatte, wurde aus
absolutem Äthanol umkristallisiertt Ausbeute 0,9 g eines Produktes mit F.s
145 - 153°C· Diese feste Substanz wurde aus absolutem Äthanol, welches einen
Tropfen Wasser enthielt, umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B 30) mit P.t 145 - 0
109822/2284 .
Ultraviolett! L* max. 237 (I7o050)f 274 (3«15O)f si sh 284 (I.95O.).
Analyse» berechnet für C26H35NO.. HgO» G, 70,4O| H, 8,41| N1 3,16* HgO, 4»O6.
gefunden C, 70,04* H, 8,6lj N, 3|H* H3O, 3»81.
Beispiel 31
cis-l-(2-Methoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin-N-oxid
(B 31)
Zu einer eiskalten Lösung von cis-l-(2^ethoxybis(p-methoxy-phenyl)methyl)
cyclohexyl)piperidin in Methanol wurde m-Chlorperbencesäure gegeben· Die
entstehende farblose Lösung liess man 6 Stunden in Eis und dann etwa 18
Stunden bei Raumtemperatur stehene Danach wurde die Lösung bei 35 0 zur
Trockne eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbliebo Dieser Rückstand
wurde zunächst mit Wasser und dann mit 5$iger wässriger Natriumhydroxydlösung
versetzt, worauf die Mischung dreimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde· Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, zweimal mit gesättigter
Salzlösung gewaschen,durch Überleiten über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft· Das so gewonnene Produkt wurde in heißem Äthylacetat gelöst,
diese Lösung wurde mit Wasser gesättigt und die wolkige Lösung wurde durch einen (Jlasfrittentrichter filteriert. Die danach vorliegende klare Lösung
wurde auf 10 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mehrere Male aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man die Verbindung (B 3I) in
kristalliner Form.
ois-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-EsBigeäureester-N-oxid
(B 32)
Zu einer Lösung des gemäss Beispiel 24 hergestellten Esters (Verbindung
(B 24)) in Methanol gab man unter Kühlung (in Eis) m-Chlorperbenzoesäure«
Da.s Reaktionsgemisch liess man sunrichst in Eis 7,5 Stunden und dann bei
10982 ?./??84
-40-
bei Raumtemperatur l6 Stunden stehen» Danach wurde im Vakuum bei 40 zur
Trockne eingedampft· Der so gewonnene Rückstand wurde mit Wasser und dann
mit 50 ml einer 5$>igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit
100 ml Methylenchlofid versetzt» Die Mischung wurde geschüttelt, bis Lösung
eintrat· Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Überleiten über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der auf diese
Weise gewonnene Rückstand wurde in lOo ml Äthylacetat gelöst, die Lösung
wurde mit Wasser gesättigt und dann 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt, wobei
sioh eine Suspension bildete. Diese ließ man abkühlen; nachdem Filtrieren
wurde der Niederschlag mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen« Das gewonnene
Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und stellt die Verbindung (B 52) dar„
cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol-N-oxid
(B 33)
In der in Beispiel 3I beschriebenen Weise wurde cis~a,a-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
mit m-Chlorperbenzoesäure zu der Verbindung (B 33) umgesetzt.
cis-1-(2-(Xthoxybis(2-methoxy-5-niethylphenyl)methyl)cyclohexyl)
piperidin-N-oxid (B 34)
In der in BeiBpiel Jl beschriebenen Weise wurde cis-l-(2-(Xthoxybis(2-methoxy-5-methylphenyl)methyl)oyclohexyl)piperidin
durch Behandlung mit Peressigsäure in die Verbindung (B 34) umgewandelt.
1098??/??84
Beispiel 35
cis-a,a-bis(Methoxy-5-Dieth.ylphenyl)-2-piperidino-cyolohexanniethanol-Propionsäureester-N-oxid
(B 35)
In der in Beispiel ^5 "beschriebenen Weise wurde cis-a,a~bis(2-Methoxy-5~
meth.ylplienyl)-2-piperidinocyclohexaninethanol-propionsäureester durch Behandlung
mit Perbenzoesäure in die Verbindung (B 35) umgewandelte
In der in Beispiel 31 beschriebenen Weise lassen sich auch andere tertiäre
1,3-Aminoalkohole, Äther oder Ester derselben, durch Behandlung mit organischen
Persäuren, z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure,
in
Perbenzoesäure, m- Chlorperbenzoesäure, Perphthaisäure u.a., die entsprechenden
N-Öxide umwandeln» Typische Beispiele für so gewinnbare N-Oxide sindt
cis-a,a-bis(m-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-li-oxidi ois-ay
a-bis(o-MGthoxy-phenyl)-2-piperidinocyclohexanolethanol-N-oxidf cis-a,a-bis(p-Äthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-N-oxidj
trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-N-oxid$
a-(3»4»5-^inietho»yphenyl)-a-(2,4-diäthoxyphenyl)-2-piperidino-cyclooctanmethanol-Ii-oxid|
a-(p-Bromphenyl)-a-(2-methoxy-4-methylphenyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)cycloootanmethanol-N-oxidf
a-(3i5-Dijodphenyl)-a-(4-isobutylphenyl)-2-(3-methylpiperidino)cyclohexanmethanol-M-oxid;
a-(2,5-Dichlorphenyl)-a-(2,5-'iimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)cyclohe^an-methanol-li-oxid>
cis-l-(2-(Propoxybis(2-methoxyphenyl)methyl)-cyolohexyl)piperidin-ll-oxid#
l-(2-(Methoxy (3 t4i5-'fcrimethoxy-phenyl)(m-p/ropylphenyl)]nethyl) cyclohexyl)-»4-butylpipera.
zin-N-oxid| l-(2-(Äthoxy(2-methoxy-5-bromphenyl)(3-butylphenyl)-methyl)cyolopentyl)pyrrolidin-N-oxidfi-(2-(Methoxy(2,5-diohlorphenyl)(p-butylphenyl)-cycloheptyl)heptamethylenimin-N-oxid
sowie die Acetate, Propionate, Butyrate, Valeriate und Hexanoate der erwähnten tertiären 1,3-Aminoalkohole u.a.
-42-
109822/2284
~ 42 -
cis-a, a-bis (p-Methoxyphenyl) -2-piperidino cy clohexanme thanolmethjodid
(B 36)
Eine Lösung von cis-a,a-Ms(p-Methoxyphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol
wurde mit 5 Moläquivalent Methyljodid 8 Stunden zum Rückfluß
erhitzt. Danach wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mehrere Male aus einer Mischung aus Methanol und Äthe^umkristallisiert.
Man erhielt so die Verbindung (B36)„
Verwendet man anstelle von Methyljodid Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-
oder Hexyljodid oder -bromid, so gewinnt man die entsprechenden quaternären
Alkyljodide oder -bromide des betreffenden Methanols·
In den folgenden Beispielen 37 bis 42 wird jeweils die Arbeitsweise von
Beispiel 36 angewandte
trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanoläthjodid
(B 37)
Zur Herstellung der Verbindung (B 37) wird trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)
-2-piperidinocyclohexanmethanol mit Äthyljodid behandelt.
cis-a,a-bie(2-Me thoxy-5-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-methjodid
(B 38)
Zur Herstellung der Verbindung (Β 38) wird cis-a, a-bis(2-Methoxy-5-methy!phenyl)^-piperidinooyolohexanmethanol
mit Methyljodid behandelt.
10982 ?/??8A ~45"
Beispiel 39
cis-l-(2-(ÄthoxyMs(2-methoxy-5-niethylphenyl)methyl)
eyclohexyl)piperidin-butyljodid (B 39)
Zur Herstellung der Verbindung (B 39) wird cis-l-(2-(Äthoxybis(2~
methoxy-^-methylphenylJmethylJcyclohexylJpiperidin mit Butyljodid ungesetzt·
cis-l-(2-(Me thoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)
piperidin-propylbromid (B 40)
Zur Herstellung der Verbindung (B 40) wird cis-l-(2-(Methoxybis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin
mit Propylbromid umgesetzt.
cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolessigsäureester-äthjodid
(B 4I)
Zur Herstellung der Verbindung (B 41) wird cis-a,a~bis(p-l£ethoxyphenyl)—2-piperidinocyclohexanmethanol-essigsäureester
mit JLthyljodid umgesetzt«
trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolpropionsäureester-octylbromid
(B 42)
Zur Herstellung der Verbindung (B 42) wird trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-propionsäureester
mit Octylbromid umgesetzt.
109827/7784 "44"
Ί695955
Beispiel 45
a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-a-(p-trifluormethylphenyl)-2-morpholinooyclohexanmethanol-benzoesäureesterdodecyljodid
(B 45)
Zur Herstellung der Verbindung (B 43) wird a-(3»4»5-^iInethylphenyl)~a~
(p-trif luormethylphenyl)-2-niorph.olinocyclohexan-methanol-benzoesäurfcester
mit Dodecyljodid umgesetzte
In der in Beispiel 36 beschriebenen Yieise können auch andere quaternäre
Alkylammoniumhalogenidsalze aus den Verbindungen der Formeln II, III und
IV hergestellt werden, so z.B. a-(2,5-Dichlorphenyl)-a—(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-octamethyleniminocyolooctanmethanol-äthjodidf
a,a-bis(o-Äthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-butyljodidi
a-(2-Methoxy-5~broniphenyl)-a-(3-butylphenyl)-2-pyrrolidinocyclopentanmethanol-methobromid|
a,a-bis(2-Methoxy-5-niethylphenyl)-2-piperidinodyclohexanmethanol-propyljodid>
cis-a,a-bis(in-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolbutyljodidj
cis-ata-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinooyolohexanmethanoläthobromidi
cis-aia-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanolmethjodid
sowie die Acetate, Propionate, Butyrate, Valeriate, Hexanoate,
Benzoate und Phenylacetate und die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyläther
derselben u.äo
In den folgenden Beispielen 44 bis 61 werden die Umsetzungen mit folgenden
Methanolen durchgeführt«
cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)~2-piperidinocyclohexanolethanol « cis-(p-MP)
PCHM
cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanolethanol » cis-(o-MP)
PCHM
trans-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol « trans-(p-
MP)PCHM
cis-a,a-bis(2-Methoxy-5-öi3thylphenyl)-2-piperidinocyclohexanaethanol » cis-
(MOMP)PCHM
Der Einfachheit und der grösseren Übersichtlichkeit halber werden im
folgenden lext die angegebenen Abkürzungen verwendet.
cis-(p-MP)PCHM-Methansulfonat (B 44)
Zu einer Lösung von 0,82 g (0,002 Mol) eis-(p-MP)PCHM in 100 ml Xther
wurde eine Lösung von 0,19 g (0,002 Mol) Methansulfonsäure in 100 ml
Äther gegebene Die Mischung wurde 5 Minuten geschüttelt* die weiße
Substanz, die sich bildete, wurde abfiltrierte Diese weiße feste Substanz wurde zweimal aus Aoetonitril-Äther umkristallisiert, indem man zunächst ™
in Acetonitril löste, die Lösung filtrierte und die Lösung dann mit Äther versatzte bis die Kristallisation einträte Die Mischung wurde in einem
Kühlschrank bei 5 C gekühlt; auf diese Weise erhielt man 0,45 S der Verbindung
(B 44) mit F.» 201 - 2020C.
Analyse» berechnet für C-Z-H^1-IiO,' CH,SO7Hi
26 35 3 3 3
c, 64,13* H, 7,77* N, 2,77.
gefunden C, 63,63; H1 7,99* N, 2,90*
Beispiel 45 . %
cis-(o-MP)PCHM-Hydrochlorid (B 45)
5 g eis-(o-MP)PCHM wurden in 50 ml reinem Tetrahydrofuran gelöst· Man versetzte
anschliessend mit einem kleinen Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff; das Hydrochlorid wurde mit weiterem Äther ausgefällt· Die
feste Substand wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methyläthylketon-Äther
umkristallisiert· Auf diese Weise erhielt man 5,4 β
eines Produktes mit F.t 217 - 22O°G. Dieses Material wurde aus warmem
Wasser (6o°C) umkristallisiert und abfiltriert. Man erhielt so 4 g
Auebeute) der Verbindung(B 45) mit F.» 107 - 109°C.
109827/2284 Ac
Analyse« berechnet für Co^H,cli0, · (H0Oi ι
26 35 3 2 3,5
C, 61,34* H, 8,51* N, 2,75* HnO, 12,4»
gefunden C, 60,95* H, 8,13* N, 2,62* HnO, 12,20, 12,65.
Das so gewonnene Hydrat wurde bei einem Druck von 0,1 mm Quecksilber
und einer Temperatur von 8O0C über Calciumchlorid getrocknet, wodurch
man die wasserfreie Verbindung (B 45) erhielt»
trans-(p-MP)PCHM-Oxalat (.B 46)
Eine Lösung von 8,06 g von trans-(p-MP)PCHM in 30 ml Isopropylalkohol
wurde mit 1,8. g (ein Äquivalent) Oxalsäure in 20 ml Isopropylalkohol
vermischt» Die Lösung wurde mit 200 ml Äther verdünnt und über Nacht
abgestellt» Die ausgefallene feste weiße Substanz wurde abfiltriert, und aus einem LösungsmittelgemBch umkristallisiert, welches aus 100 ml
absolutem Äthanol und 250 ml Äther bestand» Die Ausfällung erfolgte beim Stehen in einem Kühlschrank bei 5 C. Die feste Substanz (4i9 g) wurde
abfiltriert und aus einer Mischung von 100 ml Methanol und 900 ml Äther bei 5°C umkristallisiert. Man erhielt so 2,88 g eines Produktes
mit Fet I47 - 1490Ce Dieses Material wurde nochmals aus einer Mischung
von 50 ml absolutem Äthanol und 325 ml Äther bei 5 C und dann noch einmal
aus Methyläthylketon umkristallisierte Danach lagen 0,95 S d-61" Verbindung
(B 46) mit P.t 164*5 - 165,50C vor«
Analyeet berechnet für <*26E35NO3* C2H2°4I
C,, 67,31» H, 7t47l N, 2,80,
gefunden · C, 67,41| H, 7»53» N, 2,72.
Eine zweite Ernte an demselben Material mit F.i 166 - 166,5°C lag nach
Umkristallisieren aus Isopropanol-Äther, Äthanol-Äther und Methyläthylketon
vor. 109827/7284
1696955
Ein Teil des Oxalates wurde mit wässriger Natriumbicarbonat-Lösung in
Anwesenheit von Methylenchlorid in die freie Base umgewandelt. Die organische
Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gummiartigen
Material eingedampft. Dieses Material wurde mit SSB verrieben, so daß eine feste Substanz zurückblieb, die in SSB gelöst wurde β Naoh Impfen der
Lösung fielen farblose Kristalle aus, die einen Schmelzpunkt von 112 115°C aufwiesen und sich als trans-(p-MP)POHM erwiesen.
trans-(p-MP)PCHM-Methansulfonat (B 47)
Zu einer Lösung von 4,1 g trans-(p-MP)PCHM in 250 ml Äther wurde eine
Lösung von 0,965 S Methansulfonsäure in 20 ml Äther gegebeno Die sich abscheidende
feste weiße Substanz wurde abfiltriert, gut mit Älther gewaschen
und aus Methyläthylketon-Äther umkristallisiert· Auf diese Weise erhielt
man 3,2 g der VnrV-f.nd-in^ (b 47) mit F. ί 181 - 183°C.
Ultraviolett» L* max. 230,5 (22.570)f Inflektion 268 (3«O5O)f
282 (2,750).
Analyse» berechnet für C0 ,-H, ,-NO-, * CH,SO-Ht
« 35 3 3 3
C, 64,13» H, 7,77* N, 2,77.
gefunden C, 64,O5# H, 7,96» N, 2,75.
cis-(p-MP)POHM-p-Toluolsulfonat (B 48)
Eine Mischung aus 4,1 g cis-(p-MP)PCHM und 5,6 g (0,03 Mol) Methylp-toluolsulfonat
wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Reerktionsgemisch
wurde abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei sich eine feste weiße Substanz abschied. Diese weiße Substanz wurde abfiltriert und
zweimal aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Äther umkristallisiert.
Man erhielt so die "Verbindung (B 48) mit F.t 218,5 - 219,5°C.
Analyse* berechnet für C, H43NO^Si
33 45 ο
C, 68,14* H, 7,45* N1 2,41.
gefunden C, 68,60* H, 7,81* N1 2,51.
Dieses Produk-t fies eine diuretische Wirkung auf.
In den folgenden Beispielen 49 bis 61 wird jeweils die Arbeitsweise gemäss
Beispiel 47 angewandte
eis-(MOMP)PCHJi-Hydrojodid (B 49)
Zur Herstellung der Verbindung (B 49) wird cis-(MOMP)PCHM mit Jodwasserstoff
umgesetzt«
eis-(MOMP)PCHM-Hydrobromid(B 50)
Zur Herstellung der Verbindung (B50) wird cis-(MOMP)PCHM mit Bromwasserstoff
umgesetzte
cis-(MOMP)PCHM-Aoetat (B 51)
Zur Herstellung der Verbindung (B 51) wird eis-(MOMP)PCHM mit Essigsäure
umgesetzt·
eis-(MOMP)PCHM-Perchlorat (B 52)
Zur Herstellung der Verbindung (B 52) wird eis-(MOMP)PCHM mit Perchlorsäure
umgesetzt.
cis-(MOMP)PCHM-Sulfat (β 53)
Zur Herstellung der Verbindung (B 53) wird eis-(MOM?)PGHM mit Schwefelsäure
umgesetzt·
eis-(MOMP)PCHM-Propionat (B 54)
Zur Herstellung der Verbindung (b 54) wird eis-(MOMP)PCHM mit Propionsäure
umgesetzt.
Beispiel 55
%
eiS-(MOHP)PCHM-Methansulf0nat (B 55)
Zur Herstellung der Verbindung (B 55) wird cis-(MOMP)PGHM mit Methansulf
onsäure umgesetzt·
eis-(IK)MP)PCHM-Benzoat (B 56)
Zur Herstellung der Verbindung (B 5.6.) wird cis-(MOMP)PCHM mit Benzoesäure
umgesetzt»
Gi3-(MDJiP)PGHM-LaOtSt (B 57) -
Zur Herstellung der Verbindung (B 57) wird ois-(MDMP)PCHM mit Milchsäure
umgesetzt·
ois-(MOMP)PGHM-Tartrat (B 58)
Zur Herstellung der Verbindung (B 58) wird eis-(MUMP)PCHM mit Weinsäure
umgesetzt·
cis-(MOMP)PCHM-Zitrat (B59) Zur Herstellung der Verbindung (B 59) wird eis-(mDMP)PGHM mit Zitronen-
säure umgesetzt. 1 Q 9 8 ? 7 / ?. 2 8 4
-50-
cis-(lÄDMP)PCHM-Benzolsulfonat (B 60)
Zur Herstellung der Verbindung (B 60) wird eis-(MOMP)PCHM mit Benzolsulfonaäure
umgesetzt·
cis-(MOMP)PGHk-Phosphat (B 6l)
Zur Herstellung der Verbindung (B 6l) wird eis-(MOMP)PCHM mit Phosphorsäure
umgesetzt·
In der beschriebenen Weise können auch noch andere Säureanlagerungssalze
der Verbindungen der Formel II (tertiäre lf3-^minoalkohole) und der Verbindungen
der Formel III und IV (Äther und Ester der tertiären 1,3-Aniinoalkohole)
hergestellt werden* z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide,
Hydrojodide, Perchlorate, Sulfate, Methansulfonate, Phosphate, Acetate,
Propionate, laurate, Lactate, Tartrate, Zitrate, Eenzolsulfonate u.a.
109822/2284
Claims (1)
- Patentansprüche-IT Z einen heterocyclischen Aminorest mit 5 "bis 10 Ringatomen j ^jR1, R" und R1" Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy - wobei die Alky!gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält - oder -CI^iR1, R2 und R, Wasserstoff, -Gl^, Alkyl oder Alkoxy, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;bedeuten, sowie die Säureanlagerungssalze, N-Oxyde und quaternäret Alkylammoniumhalogenidsalze derselben, in welchen die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.2) Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher η = 2; -N__Z Piperidino;R1, R11, R1 und R2 Wasserstoff und R111 und R, p-Methoxygruppen j sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 136-1370C aufweist und ™ welche demnach das cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.3) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -Ii Z Piperidino; R1, R*·, R1 und R2 Wasserstoff und R1·' und R, p-Methoxygruppen sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 112-1150G aufweist und welche demnach das trans-α,oc-bis(p-MethoKyphenyl)-2-piperidinocyclohexaamethanol ist.4) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -IT Z Piperidino; R1 und R1 2-Methoxygruppen sind, R*· und R2 5-Methylgruppen und R111■ und R, Wasserstoff bedeuten und welche demnach das cis-oc,oc-bis(2-Methoxy-5-methylphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol ist._ 2 _ 109822/22845). Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -N_^Z Piperidino; R1, R11, R1 und R2 Wasserstoff und R111 und R^ p-Äthoxygruppen sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 164-1650O aufweist und demnachdas cis-a,a-bis(p-lthoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist «6) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -N_^Z Piperidino; R1, R1 f, R1 und R2 Wasserstoff, R111 und R- m-Methoxygruppen sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 145-1460C aufweist und welche demnach das cis-a,a-bis(m-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.7) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -NZ Piperidino; R1und R1 o~Methoxygruppen und R11, R111, R2 und R- Wasserstoff sind,ο welche einen Schmelzpunkt von etwa 197-198 C aufweist und welche demnach das cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.8) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 2; -N_^Z Piperidino; R1 und R1 o-Äthoxygruppen, R11, R111, R2 und R^ Wasserstoff sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 185-1870C aufweist und welche demnach das cis-a,a-bis(o-Äthoxyphenyl)-2-piperiäinocyclohexanmethanol ist.9) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η = 1; -NJ3 Piperidino; R' und R1 o-Methoxy gruppen; R11, R111, R2 und R, Wasserstoff sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 123-1260C aufweist und welche demnach das a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanol ist.10) Verbindung nach Anspruch 1, in welcher η =1; -N^1Z Piperidino; R1 und R1 o-Methoxygruppen; R11, R111, R2 und R- Wasserstoff sind, welche einen Schmelzpunkt von etwa 129-13O0O aufweist und welche demnach das α,α-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanol ist.11) Ois-a-(p-Hydroxyphenyl)-α-(p-methoxyphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol mit einem Schmelzpunkt von etwa 219-22O0O.109827/2284ORIGINAL INSPECTED1ü) Das F-Oxyd der Verbindung nach Anspruch. 2, nämlich das cis-α,α-lDis(p-Methoxyphenyl)-2-piperiäinocyclohexanmethanol-N-oxyä in Form des Monohydrates mit einem ochmelzpunkt von etwa 145-1480C.13) Das Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 7> nämlich das cis-a,a-bis(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-IIydrochlorid.14) Das Methansulfonat der Verbindung nach Anspruch 2, nämlich das cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-Methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von etwa 201-2020O.15) Das Oxalat der Verbindung nach Anspruch 3» nämlich das transoc ,a-bis (p-Methoxyphenyl)-2-piperidiQocyclohexanmetharnL-0xalat mit einem Schmelzpunkt von etwa 164,5-165,50O.16) Das Methansulfonat der Verbindung nach Anspruch 3} nämlich das trans-α,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperid inocyclohexanmethanol-Methansulfonat mit einem Schmelzpunkt von etwa 181-1830O.17) Das p-Toluolsulfonat der Verbindung nach Anspruch 2, nämlion das cis-a,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-p-ϊο-luolsulfonat mit einem ochmelzpunkt von ebwa 218,5-219,50C,18) !Dertiäre Aminoäther der Formelin welchereine Zahl von 1 bis 4einen heterocyclischen Aminoreat mit 5 bis 10 Ringatomeh; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Eohlenstoffatomen\109822/228^R1, R" und R111 Wasserstoff, H31OSeH, Alkyl, Alkoxy - wobei die Alkylgruppe 1 "bis 6 Kohlenstoffatome enthält - oder -.JR2 und^ Wasserstoff, -Ci1^, Alkyl oder Alkoxy, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;bedeuten, sowie die Säureanlagerungssalze, IT-Oxyde und quaternären Alkylammoniumhalogenidsalze derselben, in welchen die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.19) Verbindung nach Anspruch 18, in welcher η = 2; -IT Z Piperidino; R1, R11, R^ und R2 Wasserstoff und R111 und R* p-Methoxygruppen sind und R Methyl ist; die ein U.V.-AbsorptionsSpektrum von λ max. 229 (171200); 275 (3,500); sh 283 (3.050) aufweist und demnach das cis-1-(2-(Methoxy-bis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperi din ist»20) lertiäre Aminoester der Pormelin welcherIV-N Zeine Zahl von 1 bis 4;einen heterocyclischen Aminorest mit 5 bis 10 Ringatomen;R1, R11 und R111 Wasserstoff, H^-jogen, Alkyl, Alkoxy- wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält - oder -CI^R^, R2 und R^ Wasserstoff, -Ci1,, Alkyl oder Alkoxy, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält;AG den Säurerest einer geradkettigen Alkancarbonaäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure, monosubstituierteh, Benzoesäure , Phenylessig- oder Phenylpropionsäurebedeuten, sowie die SäureanlagerungsBalze, If-Oxyde und quaternä-T0982i/228Ären Alkylammoniumhalogenidsalze derselben, in welchen die Alkyl■ gruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist.21) Verfahren zur Herstellung von tertiären 1,3-Aminoalkoholen der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ketoverbindung der Formel I1 —L p"r-\— :/° V.in welcher n, R1, R", R111 und -N Z die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der Formelin welcher X aus Brom oder Jod besteht und R1, R2 und R* die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt und den entstandenen Komplex mit "Wasser zersetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält.22) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die A Ketoverbindung I cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon. das Grignard-Reagenz p-Methoxyphenylmagnesiumbromid und das Produkt demnach eis-ocja-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.23) Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Ketoverbindung I ti">ans-p~Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon, das Grignard-Reagenz p-Methoxyphenylmagnesiumbromid und das Produkt demnach das trans-α,a-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol ist.24) Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt ausätzlich mit m-Chlorperbenzoesäure behandelt wird und1098??/??84Sbso das ciB-afa-bis(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmetha- * nol-N-Oxyd ergibt.25) Verfahren zur Herstellung tertiärer Aminoäther der Formel III gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ketoverbindung der Formel I gemäß Anspruch 21 mit einem Grignard-Reagenz der in Anspruch 21 genannten Art umsetzt, den gebildeten . Komplex mit Wasser zersetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält, die man dann mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak und anschließend mit einem Alkylbromid oder -jodid, in welchem die AIlEy !gruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, umsetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält.26) Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß die Keto· verbindung cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon, das Grignard-Reagenz p-Methoxyphenylmagnesiumbromid und das Alkylhalogenid Methyljodid ist und das Produkt demnach das cis-1(2-(Methoxy-bis(p-methoxyphenyl)methyl)cyclohexyl)piperidin darstellt.27) Verfahren zur Herstellung tertiärer Aminoester der Formel IV gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 21 mit einem Grignard-Reagenz der in Anspruch 21 genannten Art behandelt, den gebildeten Komplex mit Wasser zersetzt, so daß man die Verbindung der Formel II erhält, die man dann mit Butyllithium in das Lithiumsalz umwandelt, welches mit einem Acylchlorid, welches von einer geradkettigen Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure und monosubstituierter Benzoesäure, Phenylessigsäure oder Pheny!propionsäure abgeleitet ist, in den Ester der Formel IV umgewandelt wird.Für !Ehe Upjohn CompanyKalamazoo, Mich., V.St.A.Rechtsanwalt109822/2284
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---|---|---|---|
US58173066A | 1966-09-26 | 1966-09-26 |
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