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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel
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in welcher Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder in der Phenylgruppe durch einen oder mehrere der Reste Nitro- oder Aminogruppe, Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxygruppen oder 3, 4-Methylendioxygruppe substituiert sein kann und in der die Phenylgruppe mit der Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die Carbonylgruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Alkanoyloxymethylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyliminogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen verbunden sein kann, oder die Cinnamylgruppe (CHg-CH=CH-CH-), R2 die Methyl- oder die Äthylgruppe,
und Rg Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antitussive Wirksamkeit, bei günstigem therapeutischem Index besitzen. Mit Ausnahme der Verbindungen der Formel I, in denen Ri Alkyl bedeutet, zeigen sie auch eine analgetische Wirkung mittlerer Stärke, die sowohl bei entzündungsbedingten als auch bei wärmebedingten Schmerzreaktionen nachgewiesen werden kann.
Die neuen Piperidinderivate eignen sich daher als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Dämpfung des Hustenreizes, sowie zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese, bei deren Anwendung nicht mit der Ausbildung von Gewöhnungs- und Suchterscheinungen gerechnet werden muss.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Rl beispielsweise durch Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-oder n-Nonylgruppe, durch die Benzylgruppe, die p-Fluor-, 0-, m-oder p-Chlor-, p-Brom-, 3, 4-Dichlor-, die Nitro-, die Amino-, p-Methoxy-, p-Äthoxy-, p-Isopropoxy-, 3, 4-Dimethoxy-, 3, 4, 5-Trimethoxy- oder 3, 4-Methylen-dioxy-benzylgruppe, die im Benzolkern unsubsti-
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3-phenylpropyl-, 3-Propionoxy-3-phenylpropyl- oder 4-Acetoxy-4-phenylbutylgruppe oder die entsprechenden, im Benzolkern analog den vorgenannten Benzylgruppen substituierten Gruppen ;
durch Äthyl-, n-Propyl-und n-Butylgruppen, die in ihrer -Stellung durch die Anilin-, m-Fluoranilino-, p-Fluoranilino-, o-Chloranilino-, m-Chloranilin-, p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, mAnisidino, p-Anisidino, o-Phenetidino-, m-Phenetidino-, p-Phenetidino, p-Propoxy-anilino-, (N-m-
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gruppe verkörpert.
Zur Herstellung der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R2 und Ra dite unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel R1-OH (IH) in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischenLösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Aceton, Diäthylketon oder Dimethylformamid.
Gewünschtenfalls wird sie durch Zusatz säurebindender Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, und/oder von Katalysatoren, wie z. B. Kaliumjodid, beschleunigt. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III eignen sich insbesondere Halogenwasserstoffsäureester, wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter Aren- sulfonsäureester, z. B. p-Toluolsulfonsäureester. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen, deren Herstellung in der Folge erläutert wird.
Zu gewissen Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II gelangt man beispielsweise durch Hydratisierung von niederen 4- (2-Alkinyl) -isonipecotinsäure-alkylestern (erhältlich durch Umsetzung einer Alkalimetallverbindung eines niederen 1-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäurealkylesters mit einem
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Benzyloxycarbonyl-4- (2-alkinyl) -isonipecotinsäurealkyl-Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich auch durch Umsetzung von Alkalimetallverbindungen von niederen 1-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäure-alkylestern mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel
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gebene Bedeutung hat, gefolgt von der Freisetzung der Ketogruppe und der Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe, gegebenenfalls im gleichen Arbeitsgang, herstellen.
Wenn man eine Alkalimetallverbindung des 1-Benzyloxycarbonylisonipetonitrils mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel
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oder Ra-C==-C-CH2-OH (V) in welchen R4 und R5 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, und Rg die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, vor oder nach der Ketalspaltung bzw. Hydratisierung die Benzyloxycarbonylgruppe mittels Bromwasserstoff in Eisessig oder vor der Ketalspaltung hydrogenolytisch abspaltet und die so erhaltenen, in 1-Stellung noch nicht substituierten 4- (2-0xoalkyl)-isonipecotonitrile der Alkoholyse unterwirft, so erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicber Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ätbansulfonsäure, 3-Hydroxy- äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1, 5Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 600 mg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1% und 90% eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes eines solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise aus Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Ferner kommen besonders für die Behandlung des Hustens z. B. auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : 2, 13 g 4-Acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester werden mit 3 g 2-Phenyläthylbromid, 6 g Natriumcarbonat und 0, 2 g Kaliumjodid in 50 ml Aceton 16 hunter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktions-
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gemisch filtriert, das Filtergut mit Aceton nachgewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der erhaltene 1-(2-Phenyläthyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 140-146 /0, 08 Torr. Das mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 199-200 .
In analoger Weise werden erhalten : I-Methyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-methylester, Kp. 134-136 /12 Torr, Citrat Smp. 177-178 (mit Citronensäure in Aceton hergestellt, aus Methanol-Dimethylformamid umkristallisiert) ; 1-Methyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 130-136 /12 Torr, Citrat 172-173 ;
1-Äthyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester,Kp.138-151 /12Torr,HydrochloridSmp.177-178 ; 1-n-Heptyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 170-190 /0, 05 Torr (Luftbad), Fumarat Smp. 108-110 ;
1-(3-Phenylpropyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester siedet bei 150-164 /0, 01 Torr, Hydrochlorid Smp. 165 ; 1-n-Octyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 123-125 /0, 02 Torr, Hydrochlorid Smp. 108 bis 111 ;
1-Benzyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 143-152 /0, 06 Torr, Hydrochlorid Smp. 183 bis 184 ;
1-(4-Phenylbutyl)-4-acetonyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 170-195 /0, 1 Torr, Hydrochlorid Smp. 192-193 ;
1-(2-Phenoxyäthyl)-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 172-179 /0, 1 Torr, Hydrochlorid Smp. 164-165 ;
1-Cinnamyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 170-175 /0, 01 Torr, Hydrochlorid Smp. 166 bis 168 ; 1-n-Nonyl-4-acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester, Fumarat Smp. 104-106 ;
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Der als Ausgangsstoff genötigte 4-Acetonyl-isonipecotinsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt :
a) In einem 750 ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 22, 8 g Brombenzol in 180 ml abs. Äther unter Rühren 2, 03 g in kleine Stücke zerschnittener und mit Petroläther gewaschener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Äther zu sieden beginnt. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2# h unter Rückfluss gekocht. Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 35, 4 g Triphenylmethan in 150 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur werden 42, 3 g 1-Benzyloxycarbonylisonipecotinsäure-äthylester (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotinsäure-äthylester mit Chlorameisensäure-benzylester in Gegenwart von 1-n.
Natriumbicarbonatlösung) in 50 ml abs. Äther bei 280 zugegeben. Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 18 g Propargylbromid (3-Brompropin) in 50 ml abs. Äther auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2# h bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer fast bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Äther aufgenommen und dreimal mit 2-n. Salzsäure ausgezogen. Die Ätherlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Nacht stehengelassen, wobei das Triphenylmethan auskristallisiert.
Dann wird das ganze Gemisch in kaltem Methanol suspendiert, das Triphenylmethan abgenutscht, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der 1-Benzyl- oxycarbonyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäure-äthylester, geht bei 170-192 /0, 07 Torr über. b) 8 g 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-propinyl)-isonipecotinsäureäthylester werden mit 40 ml einer 25 bis 30% igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 9 ml abs. Äther in einem 100 ml Rundkolben mittels Magnetrührer 2 h gerührt. Die am Anfang starke Kohlendioxidentwicklung lässt allmählich nach. Dann wird die Reaktionslösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 6-n. Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Äther ausgezogen, dann unter guter Kühlung mit konz.
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der zurückbleibende 4-(2-Pyopinyl)-isonipecotinsäure-äthylester sofort weiter umgesetzt.
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Analog a) und b) lassen sich auch andere niedere Alkylester der 4- (2-Propinyl)-isonipecotinsäure herstellen.
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weiter umgesetzt.