CH660008A5 - Pharmazeutisches mittel, enthaltend isosilybinfreies silibinin, und verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin. - Google Patents

Pharmazeutisches mittel, enthaltend isosilybinfreies silibinin, und verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin. Download PDF

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CH660008A5
CH660008A5 CH4854/85A CH485485A CH660008A5 CH 660008 A5 CH660008 A5 CH 660008A5 CH 4854/85 A CH4854/85 A CH 4854/85A CH 485485 A CH485485 A CH 485485A CH 660008 A5 CH660008 A5 CH 660008A5
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Description

60 Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend isosilybinfreies Silibinin, und Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin.
Die Mariendistel - Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L.) - ist eine seit dem Altertum bekannte 65 Heilpflanze. Von den in den Früchten dieser Pflanze vorkommenden Flavolignanen wurde eine Komponente, Sily-bin, von R. Münster isoliert, vgl. Dissertation R. Münster, München, 1966. Die chemische Struktur dieser Verbindung
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wurde von A. Pelter und R. Hänsel, vgl. Tetrahedron Letters, London, Band 25, Seiten 2911-2916 (1968), aufgeklärt.
Es ist bekannt, dass Silybin, früher auch Silymarin I genannt, ein wertvolles Lebertherapeutikum ist, vgl. DE-AS 17 67 666. Ein technisches Verfahren zur Herstellung von Silybin (Silymarin I) ist z.B. in der DE-AS 19 23 082 beschrieben.
Bereits 1974 hatten H. Wagner, P. Diesel und M. Seitz, Arzneimittelforschung, Band 24 (4), Seiten 466-471, in be-zug auf Silybin zwei Stellungsisomere vermutet, nämlich So-lybin und Isosilybin. Diese Vermutung wurde von A. Anione, L. Merlini und A. Zanarotti, Journal Chemical Society Chem. comm., 1979, Band 16, Seiten 696/97, präzisiert und experimentell bestätigt. Demnach besteht das bekannte Silybin aus zwei verschiedenen Verbindungen, nämlich den Verbindungen der nachstehenden Strukturformeln A und B:
OB O
OB 0 (B) Isosilybin
Aus diesen Strukturformeln ist ersichtlich, dass es sich bei diesen Verbindungen um Stellungsisomere handelt. Die Verbindung der Formel (A) hat neuerdings die INN-Be-zeichnung Silibinin. Diese Bezeichnung wird auch in der vorliegenden Anmeldung für die Verbindung der Formel (A) verwendet.
Die beiden oben bezeichneten Verbindungen A und B sind bisher nur in analytischen Mengen getrennt und hergestellt worden, und über pharmakologische Wirkungen der einzelnen Isomeren ist nichts bekannt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin sowie silibininhaltige pharmazeutische Mittel bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend isosilybinfreies Silibinin, gegebenenfalls in einem pharmazeutischen Träger und/oder zusammen mit einem Hilfsstoff.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Silibinin der Formel:
Ol o wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt von 5
bis 10% aufweisenden Pressrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehen-5 den Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der io multiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfliessende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1:1 erhalten bleibt, und anschliessend aus der abfliessenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges i5 Polyhydroxyphenylchromanongemisch (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe; siehe auch DE-AS 19 23 082) als bräunliches Pulver isoliert, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das erhaltene bräunliche Pulver in der 3-5 fachen Gewichtsmenge Methanol suspendiert, die erhaltene Suspen-20 sion unter Rühren zum Sieden erhitzt, anschliessend V3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt, das Konzentrat bei Raumtemperatur stehen lässt, das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1-3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 40-60fachen Ge-25 wichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflussbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf etwa 1 /io des ursprünglichen Volumens einengt, das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa V1" des Volumens des Kon-30 zentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt, vor dem Abnutschen des ausgefallenen Produktes mit einem Intensivmischer aufrührt, das abgesaugte Produkt 1-3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Vakuum trocknet.
35 Isosilybinfreies Silibinin lässt sich auch dadurch herstellen, dass man a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, welches nachstehend als Mengenbezug genommen wird, in 0,7 bis 1,5 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat sus-
40 pendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage stehen lässt und den Niederschlag absaugt,
b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichtsteilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet,
45 c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen wasserfreiem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteile Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluss behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 °C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von ca. '/12 bezüglich des zugesetzten 50 Lösungsmittels Liter einengt,
d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 10 Stunden abfiltriert und e) das Silibinin in 0,9 bis 1,5 Gewichtsteilen technischem 55 Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30
bis 50 °C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet.
Das in Stufe a) als Ausgangsprodukt verwendete bräunliche Pulver bzw. Rohsilymarin ist ein Gemisch aus den Sily-60 marinen I-IV. Durch die Behandlung des Rohsilymarins mit wassergestättigtem Ethylacetat erfolgt im wesentlichen die Abtrennung der Hauptanteile an Silymarinen II bis IV (Silibinin ist Silymarin I) und der 20 bis 30% Begleitstoffe im Rohsilymarin sowie ein Teil Isosilybin. Man erhält auf diese 65 Weise in Stufe b) Rohsilibinin mit einer Ausbeute je nach Rohsilymarinqualität von 80 bis 85% (bezogen auf den Sili-biningehalt im Rohsilymarin) und mit einem Gehalt von 80 bis 84%.
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Das Rohsilibinin ist wie im Stand der Technik beschrieben ein Gemisch aus Isosilybin und Silibinin im Verhältnis von ca. 1:4.
In den Stufen c) bis e) erfolgt die Abtrennung der Hauptanteile an Isosilybin vom Silibinin sowie des Rests an anderen vorhergenannten Bestandteilen.
Fin besonderer Vorteil dieses Abtrennungsverfahrens ist die Verwendung von nur einem einzigen Lösungsmittel, nämlich Ethylacetat, allerdings mit verschiedenen Wassergehalten. Dabei ist es wesentlich, in Stufe c) wasserfreies Ethylacetat und in Stufe d) wassergesättigtes Ethylacetat einzusetzen. Man erhält anhand des erfindungsgemässen Verfahrens Silibinin in einer Ausbeute von 79-85% (bezogen auf Silibinin im Rohsilibinin) und mit einem Gehalt von 96-98% Silibinin.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt und den erhaltenen Niederschlag absaugt,
b) den Niederschlag mit 0,09 Teilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum trocknet,
c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluss erhitzt, filtriert und bei 50 °C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 1 /12 bezüglich des zugesetzten Lösungsmittels einengt,
d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt und das ausgefallene Produkt abfiltriert,
e) dieses Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert und filtriert, 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vortrocknet, vermahlt und 48 Stunden im Vakuum bei 40 °C nachtrocknet.
Es wurde gefunden, dass isosilybinfreies Silibinin für pharmazeutische Zwecke sehr geeignet ist. Überraschenderweise fand man, dass es wesentliche Vorteile gegenüber den anderen bekannten Bestandteilen von Silybum-marianum-Extrakten hat. Es ist besonders geeignet zur Behandlung von Leberzirrhose und toxisch-metabolischen Leberschäden. Es kann auch vorbeugend angewendet werden, so dass die geschilderten Schäden erst gar nicht auftreten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die Silibinin enthalten. Sie werden meist systemisch angewendet, z.B. in Form von Pillen, Kapseln, Lösungen, in üblichen Trägern und gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen. Die Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50-500 mg, je nach Zustand des Patienten und der Schwere der Krankheitssymptome.
Beispiel 1
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin:
500 g eines Polyhydroxyphenylchromanongemisches (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe; Gehalt ca. 70%), das erhalten wurde gemäss Spalte 8, Zeilen 14-19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen wird, suspendiert man in
2 kg Methanol = 2,53 1 und erhitzt unter Rühren 15 Minuten zum Sieden. Aus der so erhaltenen Lösung kann nach dieser Zeit bereits etwas Silibinin ausfallen. Anschliessend zieht man im Vakuum 0,75 bis 1,25 kg = 0,96-1,58 1 Methanol ab und lässt den Rückstand 10-28 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Silibinin wird filtriert und zweimal mit je
50 ml kaltem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen bei 40 °C im Vakuum wird das isolierte Rohsilibinin wie folgt weitergereinigt:
60 g Rohsilibinin werden in 31 technischem Essigester unter Erhitzen gelöst; anschliessend mit 20 g Aktivkohle ver-5 setzt und weitere 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Danach wird klarfiltriert und die Lösung bei 50 °C unter vermindertem Druck auf ca. 250 ml eingeegnt. Das Konzentrat wird 15 min unter Verwendung eines Ultra-Tur-raxgeräts aufgerührt und unter Rühren mit 25 ml Methanol
10 versetzt. Anschliessend wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Vor dem Abnutschen des dabei ausgefallenen Silybins wird nochmals 5 min ebenfalls mit Hilfe eines Ultra-Turraxgerätes aufgerührt. Der abge-nutschte Niederschlag wird 2mal mit 50 ml Essigester nach-
15 gewaschen und im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 40 °C getrocknet. Anschliessend wird das Produkt vermählen und unter den gleichen Bedingungen 48 Stunden nachgetrocknet.
20 Beispiel 2
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin:
I kg eines Polyhydroxyphenylchromanongemisches (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe; Gehalt ca. 70%) als bräunliches Pulver auch hier Rohsilymarin genannt, das er-
25 halten wurde gemäss Spalte 8, Zeilen 14-19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen wird, suspendiert man in
II wassergesättigtem Essigester 30 min mit dem Turrax. Nach 48 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird der Nie-
30 derschlag abgesaugt, mit
100 ml kaltem, wassergesättigtem Essigester gewaschen und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute dieses Zwischenproduktes, Rohsilibinin, beträgt je nach Rohsilymarinqualität 80-85% - bezogen auf Silibinin-
35 gehalt im Rohsilymarin - bei einem Gehalt von 80-84%. Das Rohsilibinin wird in
40 1 trockenem Essigester in der Siedehitze gelöst, mit 360 g Aktivkohle 2 Stunden am Rückfluss gekocht, filtriert und auf
40 3330 ml Gesamtvolumen bei 50 °C im Vakuum eingeengt. Dieser Lösung wird unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur
667 ml wassergesättigter Essigester zugesetzt. Nach 1-3 Stunden setzt danach die Kristallisation des Silibinins ein.
45 Nach Stehen über Nacht wird das ausgefallene Silibinin durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je
1200 ml technischem Essigester 5-10 min suspendiert, erneut filtriert und 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vorgetrocknet. Nach dem Vermählen wird 48 Stunden bei 40 °C
50 im Vakuum nachgetrocknet.
Silibininausbeute - bezogen auf Silibinin in Rohsilibinin - 79—85% bei einem Gehalt von 96-98,5% Silibinin je nach Rohsilibininqualität.
55 Klinische Versuche mit Silibinin
Toxische Leberschäden haben in den letzten Jahrzehnten ausserordentlich stark zugenommen. Die häufigste Schädigungsursache ist nach wie vor der Alkohol.
Durch kontrollierte Studien konnte man die Überlegen-
60 heit von Silibinin gegenüber einer Scheintherapie (Plazebo) oder anderen Vergleichstherapien beweisen. In einer Doppelstudie wurde bei 66 Patienten mit alkoholischem Leberschaden Silibinin (n = 31) gegen Plazebo (n = 35) randomisiert geprüft.
Die statistisch ausgewerteten Ergebnisse zeigten, dass Silibinin dem Plazebo signifikant überlegen ist. Auffällig war dabei die wesentlich kürzere Ausheilungszeit gegenüber dem Plazebo. In einer zweiten Doppelblindstudie mit 76 Patien65
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ten, von denen 39 Silibinin und 37 eine Kontrolltherapie bekamen, waren die Unterschiede zugunsten von Silibinin hochsignifikant.
Bei den lebertoxischen Auswirkungen der Narkose im Zusammenhang mit Operationen der Bauchorgane konnte nachgewiesen werden, dass die präoperative Gabe von Silibinin den postoperativen Anstieg der Leberenzyme im Blut signifikant senkt. Auch der heute immer häufigere, durch bestimmte Arzneimittel induzierte Leberschaden wird durch Silibinin wirkungsvoll verhindert. Dies konnte am Beispiel einer Phenylhydantoin-induzierten Hepatose gezeigt werden, bei der sich trotz weiterer Verordnung des unbedingt notwendigen, krampfverhindernden Medikamentes bei gleichzeitiger Verabreichung von Silibinin sämtliche Laborwerte innerhalb kurzer Zeit normalisierten.
Weitere Untersuchungen bei Kranken mit Schizophrenien und schweren Leberschäden durch Verordnung von Chlorpromazin zeigten ebenfalls die positive Wirkung von Silibinin. Andere Versuche betreffen die Verhinderung leberschädigender Auswirkungen von z.B. Chloroquin oder As-paraginase. Bei berufsbedingten Leberschäden konnte man bei allen behandelten Patienten die pathologisch erhöhten Laborbefunde wesentlich verbessern, unabhängig von der jeweiligen Ursache oder von möglichen zusätzlichen Erkrankungen.
Darüber hinaus gibt es genügend Hinweise, dass Silibinin auch bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose wesentliche Besserungen hervorruft. Beispielsweise wurden Patienten mit Leberzirrhose im Rahmen einer
Langzeitstudie in eine randomisierte Doppelblindstudie aufgenommen, in der Silibinin gegen ein Plazebo geprüft wurde. Kriterium für die Bewertung des therapeutischen Erfolgs war vor allem die Überlebenszeit. Hier zeigte sich eine deut-s liehe Überlegenheit von Silibinin gegenüber der Plazebo-Be-handlung.
Wirkungsvergleich zwischen Silibinin und Isosilybin und Silybin (Silibinin/Isosilybin gemisch) im Modell der Phalloi-din- und Praseodymintoxikation bei der Maus nach intrave-io nöser Gabe.
Die antihepatotoxische Wirkung von Silibinin, Isosilybin Silybin als N-Methylglucaminsalze wurde in den Dosen 50 und 100 mg kg-1, bezogen auf Silibinin, im Modell der Phalloidin- und Praseodymvergiftung der Maus nach intra-i5 venöser Applikation untersucht. Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgte 1 Std. vor Phalloidin bzw. 1 Std. vor und 6 Std., 24 Std. und 48 Std. nach Praseodym. Ausgewertet wurden bei der Phalloidinvergiftung die Überlebensrate und bei der Praseodymvergiftung verschiedene Serum- und Leberpa-2orameter 72 Std. nach Intoxikation.
Bei der Phalloidin-Intoxikation betrug die Überlebensrate nach Silibinin in beiden Dosen 100%, mit den übrigen Substanzen wurde die Überlebensrate von 40% bei den unbehandelten, geschädigten Kontrollen nicht überschritten. 25 Isosilybin erwies sich im Zusammenhang mit der Praseo-dym-Intoxikation als unverträglicher, so dass die Dosis von 100 mg kg-1 in zwei Teilapplikationen aufgesplittet werden musste.
C

Claims (4)

  1. 660 008
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend isosilybinfreies Silibinin, gegebenenfalls in einem pharmazeutischen Träger und/oder zusammen mit einem Hilfsstoff.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der Formel:
    oi o wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10% aufweisenden Pressrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60 °C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der mul-tiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfliessende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1:1 erhalten bleibt, und anschliessend aus der abfliessenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges Poly-hydroxyphenylchromanongemisch als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene bräunliche Pulver in der 3-5 fachen Gewichtsmenge Methanols suspendiert, die erhaltene Suspension unter Rühren zum Sieden erhitzt, anschliessend >/3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt, das Konzentrat bei Raumtemperatur stehen lässt, das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1-3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 40-60fachen Gewichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflussbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf etwa 1/io des ursprünglichen Volumens einengt, das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa '/io des Volumens des Konzentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt, vor dem Abnutschen des ausgefallenen Produktes mit einem Intensivmischer aufrührt, das abgesaugte Produkt 1-3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Vakuum trocknet.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der Formel:
    wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10% aufweisenden Pressrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden
    Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60 °C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert und in 5 diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der mul-tiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfliessende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1:1 erhalten bleibt, und anschliessend aus der abfliessenden Unterphase durch Ein-
    10 dampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges Poly-hydroxyphenylchromanongemisch als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, welches nachstehend als Mengenbezug genommen wird, in
    15 0,7 bis 1,5 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage stehen lässt und den Niederschlag absaugt,
    b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichtsteilen kaltem wassergesättigten Ethylacetat wäscht
    20 und bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet,
    c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen wasserfreiem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluss behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 °C im Vakuum auf
    25 ein Gesamtvolumen von ca. V'2 bezüglich des zugesetzten Lösungsmittels einengt,
    d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsanteile wassergesättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 12 Stunden abfiltriert und
    3o e) das Silibinin in 0,9 bis 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30 bis 50 °C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 °C im Vakuum trocknet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    35 dass man a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt und den erhaltenen Niederschlag absaugt,
    4o b) den Niederschlag mit 0,09 Teilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und 48 Stunden bei 40 °C im Vakuum trocknet,
    c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen
    45 Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluss erhitzt, filtriert und bei 50 °C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 1/i2 bezüglich des zugefügten Lösungsmittels einengt,
    d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei so Raumtemperatur stehen lässt und das ausgefallene Produkt abfiltriert,
    e) dieses Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert und filtriert, 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vortrocknet, vermahlt und 48 Stunden
    55 im Vakuum bei 40 °C nachtrocknet.
CH4854/85A 1984-11-22 1985-11-12 Pharmazeutisches mittel, enthaltend isosilybinfreies silibinin, und verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin. CH660008A5 (de)

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DE3442641 1984-11-22
DE19853537656 DE3537656A1 (de) 1984-11-22 1985-10-23 Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin

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