BG65997B1

BG65997B1 - Метод за получаване на силибинин

Info

Publication number: BG65997B1
Application number: BG109099A
Authority: BG
Inventors: Светлана ЯНКУЛОВА; Сийка ПЕЕВА; Валентина Пендоловска; Мария Клисарова; Пенка ГРИГОРОВА; Драгомир ДИНЧЕВ; Ваня ЛАЗАРОВА; Анна ЗЛАТИНОВА
Original assignee: "Софарма" Ад
Priority date: 2005-03-29
Filing date: 2005-03-29
Publication date: 2010-09-30
Also published as: BG109099A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на чист силибинин, свободен от изосилибинин от сух екстракт от плодовете на Silybum marianum L. (бял трън), който ще се използва като средство за профилактика и лечение на заболявания на черния дроб и тежки токсични чернодробни увреждания и като изходна субстанция за получаване на хидрофилни и липофилни производни на силибинина, намерили приложение в медицинската практика като антидот при остри отравяния и хронични поражения на черния дроб. Чрез метода, съгласно изобретението, могат да се преработват и по-нискокачествени изходни субстанции, както по отношение на съдържанието на силимарин, така и по отношение на завишено съдържание на примеси, като дъбилни вещества, тлъсти масла и др. Постига се по-висок добив и качество на технически силибинин. Значително се съкращава реакционното време. Процесите значително се опростяват. Повишава се добивът и качеството на крайния продукт силибинин. Матерните луги, получени след отнучване на технически силибинин, могат да бъдат преработени до получаване на полезен продукт, с което се постига екологично издържано елиминиране на един отпадък, съдържащ органичен разтворител.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на чист силибинин, свободен от изосилибинин, от сух екстракт от плодовете на Silybum marianum L. (бял трън), който ще се използва като средство за профилактика и лечение на заболявания на черния дроб и тежки токсични чернодробни увреждания и като изходна субстанция за получаване на хидрофилни и липофилни производни на силибинина, намерили приложение в медицинската практика като антидот при остри отравяния и хронични поражения на черния дроб.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че хепатопротективната активност на плодовете на Silybum marianum L се дължи на флаволигнаните. Главният компонент Силибин, известен също така като Силимарин 1, е изолиран от R. Munster още през 1966 г.

Силибининът, главният компонент на сместа, е бензодиоксан, който представлява смес от два диастереоизомера в отношение 1:1/ 7R, 8R и 7S,8S/. Другите компоненти на силимарина са силидианин, силикристин, таксифолин и други общо 12 съединения, според последни данни /В. А. Куркин, “Химико-фармацевтический журнал” т. 37, № 4, 2003/.

О-.0Н ~ о _о^ом* он

ОН 0

Silybinin

ОМе ⁰ S он но ₀ о СН.ОН ^он

ОН о

Imylibkiin

Известни са два варианта на метод за получаване на чист силибинин, свободен от изосилибинин [GB 2167746].

Съгласно първия вариант, сух екстракт от Silybum marianum L., съдържащ около 70 % полихидрокси-фенилхроманоновасмес - Силимарин Ι-IV, се суспендира в 3-5-кратно количество метанол, нагрява се до кипене при разбъркване. При понижено налягане се отделя 1/3 до 2/ 3 от метанола, получената суспензия се оставя при стайна температура 10 до 28 дни, полученият преципитат се промива с метанол и суши. Сухият продукт - технически силибинин - се разтваря в 40-60-кратно количество етилацетат, обработва се с активен въглен, след филтруване филтратът се изпарява до 1/10 от първоначалния обем, прибавя се метанол и се оставя да престои няколко часа при стайна температура при интензивно разбъркване, полученият преципитат се филтрува под вакуум, промива се с етилацетат, суши се под вакуум.

Съгласно втория вариант, Силимарин I-IV се суспендира в наситен с вода етилацетат и се оставя да престои 1-2 дни, след филтруване се промива със студен наситен с вода етилацетат, суши се под вакуум при 30-50°С, полученият сух продукт се разтваря в безводен етилацетат при температурата му на кипене, разтворът се обработва с активен въглен на обратен хладник, след филтруване се концентрира под вакуум, прибавя се етилацетат, оставя се 5 до 10 h, полученият преципитат се филтрува, суспендира се два пъти в етилацетат, суши се предварително при 40°С в продължение на 24 h под вакуум и след това се доизсушава под вакуум в продължение на 48 h при 40°С.

Постига се добив от 79 до 85 %, изчислен спрямо съдържанието на силибинин в техническия суров силибинин, с чистота от 96 до 98 %.

Както се вижда от описанието, тези два варианта на метода са твърде продължителни. Освен това, изходната субстанция трябва да е с доста високо съдържание на силимарин I-IV.

Проблемите, които трябва да се решат са: постигане на висок добив на силибинин с повисока чистота при използване на изходна субстанция с по-ниско съдържание на силибинин, намаляване продължителността и опростяване на процесите на извличане.

65997 Bl

Техническа същност на изобретението

Тези проблеми се решават чрез метод, съгласно настоящото изобретение, който се състои в следното.

Субстанция сух екстракт от Silybum marianum L се третира при нагряване и разбъркване с 4- до 6-кратно количество 70 до 98%-ен етанол, след престояване до 24 h утаеният продукт се филтрува, промива се с охладен етанол, и се суши под вакуум. Получава се технически силибинин с добив не по-малко от 80% и със съдържание на силибинин не по-малко от 90%, определен чрез ВЕТХ.

Следващият етап на пречистване се провежда по два еквивалентни варианта - с разтворител етанол или с разтворител смес етилацетатетанол.

При първия вариант техническият силибинин се разтваря при температура на кипене и разбъркване в 50- до 60-кратно количество етанол, прибавя се активен въглен, филтрува се, филтратът се концентрира, падналата утайка се филтрува, промива се с охладен етанол и се суши под вакуум. Получава се продукт с не по-малко от 98% съдържание на силибинин с добив 85% по отношение на вложения технически силибинин.

При втория вариант техническият силибинин се прекристализира из 40-60-кратно количество смес етилацетат-етанол. Използването само на етилацетат за пречистване на получения съгласно изобретението технически силибинин (аналогично на известния метод) се оказва технически неприемливо. Оптимално разтваряне се постига само със смес етилацетат-етанол. Прибавя се активен въглен, филтрува се, филтратът се концентрира, към концентрата се прибавя етанол, след престояване 6 до 12 h при стайна температура, падналата утайка силибинин се филтрува, промива се с охладен етилацетат и се суши под вакуум. Получава се продукт, съдържащ не по-малко от 98% силибинин с добив 90% по отношение на вложения технически силибинин.

Методът съгласно настоящото изобретение позволява използване на изходна субстанция с по-ниско съдържание - минимум 65% силимарин, т.е. позволява да се преработват понискокачествени изходни субстанции, както по отношение на тоталната смес от хидроксифенил хроманони - силимарин, така и по отношение на завишено съдържание на примеси, като дъбилни вещества, тлъсти масла и др. Повишава се добивът и качеството на технически силибинин. Неочаквано значително се съкращава реакционното време за получаване на технически силибинин. Процесите значително се опростяват. Повишава се добивът и качеството на крайния продукт силибинин.

Изненадващо, методът съгласно изобретението позволява оползотворяване на матерните луги, получени след отнучване на технически силибинин. Те могат да бъдат преработени по познат начин до получаване на продукт със съдържание на тотални флавонолигнани не по-малко от 65 %, обеднен на силибинин и обогатен на силидианин, силикристин и изосилибинин. Този продукт може да бъде оползотворяван например чрез включване в хранителни добавки, ветеринарни препарати, както и да бъде изследван за нови приложения. Така се постига екологично издържано елиминиране на един отпадък, съдържащ органичен разтворител.

Примерни изпълнения на изобретението

Пример 1. Получаване на технически силибинин

100 g сух екстракт от Silybum marianum със съдържание на силимарин 65% се суспендират в 500 ml (442,7 g) 70%-ен етанол. При температура на кипене се разбърква в продължение на 15 min. След 24-часово престояване утаеният продукт - технически силибинин, се филтрува, промива се двукратно с по 25 ml охладен 70%ен етанол и се суши под вакуум. Добив на технически силибинин - 80% спрямо съдържанието на силибинин в изходната субстанция, със съдържание на силибинин 90%.

Пример 2. Пречистване на технически силибинин g технически силибинин, получен съгласно пример 1, се разтваря в 600 ml (540 g) етанол при нагряване и разбъркване. Прибавят се 3,6 g активен въглен и разбъркването продължава при температура на кипене 2 h при включен обратен хладник. Разтворът се филтрува и концентрира до 50 ml. Престоява 24 h при стайна темперазура. Пада кристална утайка, която се отнучва, промива се двукратно с по 20 ml

65997 Bl охладен етанол и се суши под вакуум при температура не по-висока от 40°С. Получава се продукт със съдържание на силибинин 98,2% и добив 87% по отношение на вложения технически силибинин. 5

Пример 3. Пречистване на технически силибинин

Към 12 g технически силибинин, получен съгласно пример 1, се прибавят 600 ml етилацетат при нагряване до кипене и разбъркване и се добавя на капки абсолютен етанол в количество до 1/20 от обема. Прибавят се 3,6 g активен въглен и разбъркването продължава 2 h при нагряване на обратен хладник. Разтворът се филтрува и концентрира до 50 ml. При дестилацията етанолът се отделя ацеотропно с етилацетата. Към концентрата се прибавят 5 ml абсолютен етанол. Престоява 12 h при стайна температура. Кристалната утайка се отнучва, промива двукратно с по 10 ml охладен етилацетат и суши под вакуум при температура не по-висока от 40°С. Полученият продукт е със съдържание на силибинин 98 % при добив 90 % по отношение на количеството вложен технически силибинин.

Пример 4.

Матерните луги, отделени при получаването на технически силибинин, се концентрират до 1/3 от обема и концентратът се изкапва в 10кратно количество 3%-ен разтвор на натриев хлорид при стайна температура и разбъркване. След престояване утаеният продукт се филтрува и промива с дестилирана вода. Суши се при температура не по-висока от 60°С. Полученият продукт представлява смес от флавонолигнани със съдържание над 65%, обогатен на силидианин, силикристин и таксифолин и др. и обеднен по отношение съдържанието на силибинин. Добив на вторичен силимарин - 50-60% от изходното количество субстанция сух екстракт от Silybum marianum.

Claims

1. Метод за получаване на чист, свободен от изосилибинин, силибинин чрез извличане на технически силибинин от стандартизирана субстанция сух екстракт от Silybum marianum с полярен органичен разтворител, пречистване на получения сух технически силибин чрез прекристализиране из органичен разтворител, обработка с активен въглен, филтруване, концентриране, промиване и сушене, характеризиращ се с това, че извличането на технически силибин се извършва с 4- до 6-кратно количество 70 до 98%ен етанол, като след престояване на разтвора около 24 h, получената утайка се филтрува, промива с охладен етанол и се суши, след което полученият сух технически силибинин се разтваря в 40-60-кратно количество етанол или етилацетат, съдържащ етанол, при кипене, и след обработка с активен въглен, филтруване и концентриране, получената утайка се промива с охладен етилацетат или етанол и се суши под вакуум.

2. Метод за получаване на чист, свободен от изосилибинин, силибинин, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че след разтварянето на технически силибинин в етилацетат, съдържащ етанол, след обработката с активен въглен, филтруване и концентриране, допълнително се прибавя етанол и след престояване 6 до 12 h при стайна температура, получената утайка се промива с охладен етилацетат и се суши под вакуум.