DE2501649A1 - Thiophen-carbonsaeuresalze des papaverins, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Thiophen-carbonsaeuresalze des papaverins, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2501649A1 DE2501649A1 DE19752501649 DE2501649A DE2501649A1 DE 2501649 A1 DE2501649 A1 DE 2501649A1 DE 19752501649 DE19752501649 DE 19752501649 DE 2501649 A DE2501649 A DE 2501649A DE 2501649 A1 DE2501649 A1 DE 2501649A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- papaverine
- thiophene
- carboxylic acid
- acid salt
- effect
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papavarine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 128
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 title claims description 62
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 PAPAVERINE THIOPHEN CARBONIC ACID SALT Chemical class 0.000 title description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 229960003207 papaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 6
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 4
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 4
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000008557 oxygen metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
λ jr r\ λ r>
ι Q
Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Dipl.-Ing. H.Weickmann,
Dipl.-Ing. F. A-Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/th
Case 0722 74 B
CHOAY S.A., 48, Avenue Theophile Gautier, 75782 - Paris Cedex 16/Frankreich
Thiophen-carbonsäuresalze des Papaverine, Verfahren zu deren Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft neue Papaverinsalze und diese Salze enthaltende
Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Salze des Papaverins mit
Thiophen-carbonsäuren.
Das Papaverin, das am häufigsten in Form des Hydrochlorids der
Papaverinbase verwendet wird, ist ein wohlbekannter Arzneimittelwirkstoff, der insbesondere krampflösend auf die glatte Muskulatur
509829/1005
wirkt und eine Wirkung auf Blutplättchenadhäsion entfaltet. Die
Verabreichung des Papaverins in wiederholten Dosierungen kann jedoch Nebeneffekte verursachen, die seine Verwendung erschweren
(Schlaftrunkenheit,, Verstopfung, gesteigerte Reizbarkeit der Reflexe und Verdauungsstörungen).
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue Papaverinsalze bereitzustellen, die eine der Papaverinbase eigene Papaverinwirkung
entfalten, die deutlich größer ist als die der derzeit in der Therapie verwendeten Papaverinsalze, und demzufolge
Arzneimittel bereitzustellen, die bei gleich großer therapeutischer Wirkung einen geringeren Papaveringehalt besitzen als
die bislang verwendeten Arzneimittel dieser Art.
Bei den erfindungsgemäßen Produkten handelt es sich um Thiophencarbonsäuresalze
des Papaverins.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die Papaverinbase mit der entsprechenden Thiophen-carbonsäure umsetzt.
Die Thiophen-carbonsäuresalze des Papaverins und insbesondere das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins entfalten eine der
Papaverinbase entsprechende Papaverinwirkung, die deutlich größer ist als die der bislang verwendeten Papaverinsalze und
sie besitzen insbesondere eine stärkere Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion
einerseits und Sauerstoff- und Glukose-Stoffwechsel störungen im Bereich des Gehirns andererseits, wie
sie beispielsweise bei Zerebralödemen auftreten. Diese gesteigerten Wirkungen sind umso überraschender, als die entsprechenden
Thiophen-carbonsäuren als solche frei von einer Wirkung dieser Art sind.
Weitere Ausführungsformen, Gegenstände und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Beispielen, die Thiophen-carbonsäuresalze
des Papaverins, ihre Herstellungsweisen und ihre
509829/100S
physiochemischen und pharmakologischen Eigenschaften betreffen.
Herstellung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverine
der folgenden Formel *
OClI
Ί- J OCH,
CH3O
ooc.
Man löst 5,02 g Papaverinbase in 250 ml warmem Methanol. Dann
gibt man eine Lösung von 1,90 g Thiophen-2-carbonsäure zu und
rührt während einer Stunde. Man verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und läßt den Rückstand (über Nacht) auskristallisieren,
wonach man den Rückstand aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält das Thiophen-2-carbonsäuresalz des
Papaverins mit einer Ausbeute von 90% bis 93%. Das Material besitzt die folgenden Analysenwerte:
Analyse:
ber.: 64,22 gef.: 64,41
MG: 467,53 ; Smp.: 147°C;
H N-5,39 3,00 % 5,37 3,20 %
Löslich in Methanol und in der Wärme löslich in Äthanol.
509829/100 5
Herstellung des Thiophen-3-carbonsäuresalzes des Papaverine
der folgenden Formel
3CH.
OCH,
COO
Man wendet die in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen an, mit dem Unterschied, daß man anstelle der Thiophen-2-carbonsäure
die Thiophen-3-carbonsäure einsetzt.
Man erhält das Thiophen-3-carbonsäuresalz des Papaverine, das
die folgenden Analysenwerte besitzt:
| Analyse: C01-H ..NO ,-S J 25 25 6 |
64 | C | .H | 39 | N |
| 64 | ,22 | 5, | 30 | 3,00 | |
| ber. : | ,53 | ,10 | 5, | 3,04 | |
| gef. : | 57°C | ||||
| MG: 467 | in | - ■ | |||
| Smp.: 1 | in | Methanol | der | ||
| löslich | Äthanol | in | Wärme | ||
| löslich | |||||
Das Thiophen-3-carbonsäuresalz des Papaverine liegt in Form von weißen Kristallen vor.
Man kann Lösungen dieses Salzes in Wasser herstellen, die bis zu 1% des Gewichtes enthalten und kann Lösungen in Dimethyl-
509829/1005
sulfoxid bereiten, die insbesondere 5 bis 10 Gew.-% des Produktes
enthalten.
Pharmakologische Eigenschaften der Thiophen-carbonsäuresalze des
Papaverine. .
1. Untersuchung der in vitro- und in vivo-Wirkung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes
des Papaverins auf die Blutplättchenadhäsion.
Man verwendet die von C.Raby in "Coagulations intravasculaires
disseminees et localisees" (Masson et Cie, 1970/ Seiten 91-93) beschriebene Technik.
Der bei dieser Technik bestimmte Parameter ist der Grad der Blutplättchenadhäsion. Das zu untersuchende Blut wird über eine mit
Glaskügelchen gefüllte Säule geführt. Man zählt die Blutplättchen
in dem Blut vor und nach dem überführen über die Glaskügelchen aus. Der Unterschied zwischen den beiden Zählungen ermöglicht es,
den Grad der Blutplättchenadhäsion zu bestimmen. Durch einen Vergleich der an den behandelten Tieren und den Vergleichstieren
bestimmten Adhäsionsgrade wird es möglich, die Wirkung des zu untersuchenden Produktes zu bewerten.
Bei den in vitro-Untersuchungen vergleicht man den Grad der Blutplättchenadhäsion,
den man an Proben von Vergleichsblut bestimmt hat,mit dem entsprechenden Grad der Blutplättchenadhäsion, den
man an Blutproben bestimmt hat, die man zuvor mit entsprechenden Dosierungen des zu untersuchenden Produktes versetzt hat.
Bei den in vivo-Untersuchungen injiziert man dem zu untersuchenden
Tier (Kaninchen) auf intravenösem Wege (20 Einheiten) Thrombin, um die Blutplättchen zu sensibilisieren, und injiziert anschliessend
das zu untersuchende Produkt. Man untersucht dann das Verhalten der Blutplättchen, indem man entsprechende Blutproben vor
und nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes entnimmt .
509829/1005
Das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverine wird bei allen diesen Untersuchungen in Form einer 1%igen wässrig-methanolischen
Lösung in isotonischer Chloridlösung verwendet, die pro 100 ml 13 mg des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins
enthält.
Bei den in vitro-Untersuchungen ist zu beobachten, daß das
Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins bei einer Dosis von 2,88 jrVml des Blutes (das heißt einer Dosis, die 2,10 f/ml
Papaverinbase äquivalent ist) eine Wirkung entfaltet, die einer Dosis von 80 γ'/να.Ι Papaverincitrat (das heißt dem Äquivalent
von 51,2 lf/ml der Papaverinbase) und einer Dosis von 50
Papaverin-hydrochlorid (das heißt dem Äquivalent von 45
Papaverinbase) äquivalent ist.
Diese Ergebnisse zeigen, daß das Thiophen-carbonsäuresalz des Papaverins bei dieser Untersuchung eine wesentlich stärkere
Wirkung entfaltet als die bekannten Papaverinsalze (die in Dosierungen verwendet werden, die gleichen Dosierungen der
Papaverinbase entsprechen). Diese Ergebnisse sind umso überraschender, als die Thiophen-carbonsäure bei der gleichen
Untersuchung in Dosierungen von 8 bzw. 16 /VmI völlig inaktiv
ist.
Bei der in vivo-Untersuchung sind 30 Tiere behandelt worden,
nämlich:
10 Tiere mit lediglich Thrombin (Kontrolltiere), 10 Tiere mit Thrombin und 32 /"/ml Papaverin-citrat, das heißt
dem Äquivalent von 20 J'/ml Papaverinbase und
10 Tiere mit Thrombin und 2,88 jVml des Thiophen-2-carbonsäure
salzes des Papaverins, das heißt dem Äquivalent von 2,10^/ml Papaverinbase.
Bei diesen Dosierungen erweist sich das Papaverin-citrat als inaktiv, während das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins
eine günstige Wirkung auf den Grad der Blutplättchenadhäsion ausübt.
509829/1005
2. Wirkung auf Sauerstoff- und Glukose-Stoffwechselstörungen
im Bereich des Gehirns, das heißt auf Störungen der Gehirnströme, die am Kaninchen durch ein einseitiges Gehirnödem
hervorgerufen werden.
Man verursacht beim Kaninchen ein Gehirnödem, das die Versorgung
der Gehirngefäße stört und daher die Zuführung von Sauerstoff und Glukose vermindert. Die Wirkung eines Arzneimittels auf
den Sauerstoff- und Glukose-Stoffwechsel zeigt sich bei dieser
Untersuchung in einer Verminderung der schädlichen Wirkung des Ödems auf gewisse Parameter und dies im Vergleich zu den
Kontrolltieren.
Die verwendete Technik ist von M.G.Borzex, M.Labos und J.Cahn
in "Agressology" (1972, 13, Vol. IV, Seiten 257 - 259) beschrieben
worden. Das Prinzip dieses Tests besteht darin, im Bereich des Hinterkopfes einseitig ein Knochenstück mit einem Durchmesser
von 7 bis 10 mm Durchmesser abzunehmen. Der 48 Stunden später erfolgende Einschnitt in die Dura mater encephali (die das
Gehirn umgebende harte Hirnhaut) führt zu einer Bildung eines Ödems.
Es werden zwei wesentliche Parameter dazu ausgewählt, die Stärke
des Ödembefalls zu beurteilen, und später die Wirkungen der untersuchten Verbindungen zu bewerten, nämlich die Elektrogenese
in der "verletzten" Gehirnhälfte und die Entwicklung des in dieser Gehirnhälfte verbliebenden Reaktionsvermögens der
Hirnrinde.
Die Elektrogenese wird durch die Veränderung des Index (R)
beurteilt, der das Verhältnis der Anzahl der schnellen Wellen (Thetawellen des Erwachens) zu der Anzahl der langsamen Wellen
des Elektrokortikogramms (das elektroencephalographisch bestimmt wird). Auf der verletzten Seite neigen die langsamen Wellen zuzunehmen
und die Thetawellen, die mit dem Aufwachen verbunden sind, nachzulassen. Das ödem bewirkt somit eine Verminderung des
Index "R".
509829/10 0 5
— ο —
Das verbliebene Reaktionsvermögen in der das Gehirnödem enthaltenden
Gehirnhälfte drückt den Prozentsatz des Reaktionsvermögens aus, das trotz der Ödemschädigung gegenüber einer
Reizung der Sinne (einer Reizung des Gehörsinnes oder des Tastsinnes durch eine Reizung der Hautnervenenden durch ein
Zwicken der Rückenhaut) bestehen bleibt.
Ein aktives Arzneimittel führt zu einer Steigerung des Wertes des Index "R" und einer Rückbildung des verbliebenen Reaktionsvermögens
der Hirnrinde der behandelten Tiere. Die Wirkung des Arzneimittels wird in einer prozentualen Zunahme des Index "R"
und einer prozentualen Zunahme des restlichen Hirnrindenreaktionsvermögens gegenüber den Ergebnissen ausgedrückt, die
man an den Kontrolltieren beobachtet hat.
Die Untersuchung erfolgt an 42 männlichen nüchternen Kaninchen mit einem mittleren Gewicht von 2,5 kg (und an 8 Kontrolltieren).
Das zu untersuchende Produkt (Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins) wird auf intraduodenalem Wege 48 Stunden nach der
Abnahme des Knochenstücks und unmittelbar vor dem Einschneiden der harten Hirnhaut verabreicht. Dieser Verabrexchungsweg ist
ausgewählt worden, da er einer oralen Verabreichung entspricht.
Die zu untersuchenden Kaninchen werden wie folgt in Untersuchungsgruppen
aufgeteilt:
Eine Gruppe von 8 "Kontroll"-Tieren,die lediglich mit 2 mg/kg
der isotonischen Chloridlösung behandelt werden, 3 Gruppen von 8 Kaninchen, die jeweils mit 5, 10 bzw. 20 mg/kg
Papaverin-hydrochlorid behandelt werden, 2 Gruppen von jeweils 8 Tieren, die jeweils mit 6,2 bzw.
12,4 mg/kg des Thidphen-2-carbonsäuresalzes des Papverins
(in Form einer wässrig-alkoholischen Lösung, die pro 30 ml Wasser 1 ml Alkohol enthält) behandelt werden und
2 Kaninchen, die mit 2 mg/kg Papaverin-hydrochlorid in Form einer wässrig-alkoholischen Lösung behandelt werden.
Die Dosierungen von 5 bzw. 10 mg/kg Papaverin-hydrochlorid ent-
50982 9/1005
sprechen jeweils Dosierungen von 6,2 bzw. 12,4 mg/kg des
Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins, wenn man sie
auf entsprechende Dosierungen der Papaverinbase (4,51 bzw.
9,02 mg/kg) bezieht.
Die Entwicklung der beiden obengenannten Parameter (die im folgenden als Mittelwerte angegeben sind) wird während der
30 Stunden beobachtet, die nach dem Einschnitt der harten Hirnhaut
ablaufen.
Papaverin-hydrochlorid erweist sich bei einer Dosis von 5 mg/kg als praktisch inaktiv.
Bei einer Dosis von 10 mg/kg beobachtet man bei Papaverinhydrochlorid
eine biologische Wirkung bei etwa 50% der behandelten Tiere. Die Steigerung des Index "R", die an den 8 Tieren
beobachtet wird, beträgt während der ersten 4 Stunden 19%, wird dann schwächer und nimmt zwischen 4 und 6 Stunden auf 14%
ab. Das restliche Reaktionsvermögen der Hirnrinde wird nur während der ersten beiden der Verabreichung folgenden Stunden bei
4 Tieren von 8 Tieren verbessert (was einem Mittelwert von 29% bei 8 Kaninchen entspricht).
Bei einer Dosis von 20 mg/kg sind die Wirkungen von Papaverinhydrochlorid
sehr deutlich. Die mittlere Steigerung des Index "R" beträgt etwa 40% bis 4 5% und dieser Wert wird während der
ersten 6 Stunden stabilisiert. Die Wirkung tritt bei 6 von 8 Tieren auf. Das restliche Reaktionsvermögen der Hirnrinde wird in
gleichem Ausmaß während 4 Stunden verbessert, wobei dieser Prozentsatz zwischen der vierten und der sechsten Stunde sich vermindert,
jedoch noch etwa 23% beträgt.
Im Fall des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins beobachtet
man bereits bei einer Dosis von 6,2 mg/kg eine sehr deutliche Verbesserung der beiden Parameter bei 5 von 8 Kaninchen während
mindestens 4 Stunden, wobei ein geringes Überwiegen des restlichen
Reaktionsvermögens der Hirnhaut auftritt. Die Verlängerung
509829/10 05
2BO1649
der Dauer der Wachreaktionen in der "geschädigten" Gehirnhälfte beträgt im Mittel bei den 8 Tieren 45,4% zwischen der zweiten
und der vierten Stunde. Die mittlere Veränderung der Hirnrindenelektrogenese liegt bei den 8 Kaninchen zwischen 24 und 28%.
Bei einer Dosis von 12,4 mg/kg beobachtet man eine deutliche Steigerung des Index "R" (im Mittel um 36,5%). Die Wirkung auf
das restliche Reaktionsvermögen der Hirnrinde ist besonders deutlich bis zu einem Wirkungsmaximum, das zwischen 2 und 4 Stunden
auftritt,wobei die mittlere Verbesserung bei den 8 Kaninchen
54,2% beträgt und dieser Wert während der ersten 6 Stunden im wesentlichem stabil bleibt. Die Wirkung ist besonders deutlich
bei 7 von 8 Kaninchen.
Die im Verlaufe dieser Untersuchung, bei der die Wirkstoffe auf intraduodenalem Wege verabreicht werden, erhaltenen Ergebnisse
der fraglichen Tests zeigen, daß das Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins wesentlich wirksamer ist als Papaverin-hydrochlorid.
Das Thiophen-carbonsäuresalz des Papaverins ist bei einer Dosis von 6,2 mg/kg wirksam, während das Papaverin-hydrochlorid bei
einer äquivalenten Dosis praktisch ohne Wirkung ist. Bei einer Dosis von 6,2 mg/kg übt das Thiophen-2-carbonsäuresalz des
Papaverins eine günstige Wirkung aus, die vergleichbar mit der Wirkung ist, die mit einer Dosis von 20 mg/kg Papaverin-hydrochlorid
erreicht wird (was einer mit dem Faktor 4 multxplxzierten Dosis entspricht, wenn man sich auf die Menge der Papaverinbase
bezieht).
Bei einer Dosis von 12,4 mg/kg übt das Thiophen-carbonsäuresalz
des Papaverins eine geringfügig intensivere und wesentlich längere Wirkung aus als eine doppelt so große Dosis des
Papaverin-hydrochlorids (20 mg/kg).
509829/1 0OB
Weiterhin hat die stärkere Wirkung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes
des Papaverins gegenüber dem restlichen Reaktionsvermögen der Hirnrinde einen besonders interessanten Unterschied in der
Art der therapeutischen Wirkung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes
und des Hydrochlorids des Papaverins zur Folge. Für therapeu- . tische Behandlungen, die auf eine Wiederherstellung der Gehirnfunktion,
insbesondere im Bereich des Sauerstoff- und Glukose-Stoffwechsels abzielen, ist die Verwendung des Thiophen-2-carbonsäuresalzes
des Papaverins besser indiziert als die des Hydrochlorids, selbst wenn man von den oben angegebenen Unterschieden
absieht, die sich aufgrund der Dosierungen ergeben.
3. Untersuchung der Toxizität an der Maus (DLj-o)
Die Untersuchung der (oralen) Toxizität (DL ) bei der Maus
verdeutlicht die vollständige Unschädlichkeit der Thiophencarbonsäuresalze des Papaverins. So beträgt die DLrn des Thiophen-2-carbonsäuresalzes
des Papaverins bei der Maus 1300 mg/kg (Schwankungen zwischen 1035 mg/kg und 1632 mg/kg im Verlaufe von
48 Stunden bei P = 0,005).
Aus den obigen Ausführungen geht hervor, daß die über den Verdauungstrakt verabreichten Thiophen-carbonsäuresalze des
Papaverins die Wirkungen der normalerweise in der Therapie verwendeten Papaverinsalze besitzen, jedoch - und insbesondere im
Fall des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins - in einem wesentlich größeren Ausmaß. So üben sie eine klassische vasomotorische
Wirkung aus, die zur Behandlung von starken Krampfzuständen der glatten Muskulatur benutzt werden kann. Sie entfalten ferner eine Wirkung auf die Blutplättchenadhäsion und
die Störungen der Elektrogenese im Bereich des Gehirns. Weiter·^
hin unterscheiden sich die Eigenschaften, insbesondere diejenigen des Thiophen-2-carbonsäuresalzes des Papaverins, qualitativ
von den Eigenschaften der oben erwähnten bekannten Papaverinsalze, insbesondere was ihre Wirkung im Bereich des Hirnrindenreaktionsvermögens
anlangt. -
5 0 9 b2ü/ Ί Ü 0 5
In allen Fällen erzielt man mit den Thiophen-carbonsäuresalzen
des Papaverine, verglichen mit den klassischen Papaverinealζen,'
bei niedrigeren Dosierungen, ausgedrückt als Papaverinbase, erheblich überlegene Ergebnisse, die sich in der Intensität und
der Dauer der Wirkung manifestieren. Insbesondere was die Wirkung auf das Hirnrindenreaktionsvermögen anlangt, die die
der Base eigene physiologische Wirkung auf das Gehirn wiederspiegelt, besitzen die klassischen Papaverinsalze nur eine
kurze und unregelmäßige Wirkung, während die erfindungsgemäßen Salze bei gleicher Dosierung, bezogen auf die Papaverinbase,
konstante intensivere und länger anhaltende Ergebnisse herbeiführen.
Ganz allgemein sind die erfindungsgemäßen Salze für folgendes
indiziert:
Hyperkrampfzustände der glatten Muskulatur, insbesondere:
Des peripheren (des Peripherien Arteriensystems) oder des
zentralen Gefäßsystems,
des Arteriensystems des Gehirns, des Herzens, der Lungen und der Augen,
des Eingeweidesystems (Verdauungstrakt, Leber-Gallen-Trakt,
Harntrakt und weiblicher Genitaltrakt).
Störungen der Blutplättchenadhäsion,
Störungen der Gehirnelektrogenese, die sich aufgrund von Gefäßstörungen, insbesondere aufgrund des Alterns ergeben.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vorzugsweise auf oralem
oder rektalem Wege verabreicht. Vorzugsweise verwendet man für die orale Verabreichung feste pharmazeutische Verabreichungsformen
(Tabletten, Gelkügelchen oder Pillen) und für die rektale Verabreichung Suppositorien.
Die erfindungsgemäßen Salze können mit sämtlichen pharmazeutisch
verträglichen Trägermaterialien oder Zusatzstoffen, die für den Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert werden, wobei man
für die oralen Verabreichungsformen vorzugsweise feste Träger-
509829/1005
oder Zusatzstoffe verwendet und für die rektal zu verabreichenden
Produkte Glycerid-Träger oder analoge Produkte einsetzt.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind für die Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung geeignet,
wozu man Trägermaterialien und Zusatzstoffe verwendet, die für
diesen Verabreichungsweg geeignet sind.
Die Dosierungen erstrecken sich bei dem Menschen normalerweise zwischen 125 und 750 mg (das heißt 90 bis 500 mg Papaverinbase)
pro Tag, wobei diese Dosierungen auf 2 bis 6 Einzeldosierungen aufgeteilt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können
auch in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Tieren mit ähnlichen Krankheitszuständen verwendet werden.
509829/ 1005
Claims (4)
- PatentansprücheΊ . Thiophen-carbonsäuresalze des Papaveriris.
- 2. Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Papaverinbase mit der entsprechenden Thiophen-carbonsäure umsetzt.
- 4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einem Thiophen-carbonsäuresalz des Papaverins nach einem der Ansprüche 1 und 2 als Wirkstoff und für die Verabreichung auf oralem oder rektalem Wege geeigneten, insbesondere festen Bindemitteln oder Zusatzstoffen besteht.509829/1005
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7401460A FR2257277B1 (de) | 1974-01-16 | 1974-01-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2501649A1 true DE2501649A1 (de) | 1975-07-17 |
| DE2501649B2 DE2501649B2 (de) | 1979-03-15 |
| DE2501649C3 DE2501649C3 (de) | 1979-11-08 |
Family
ID=9133551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2501649A Expired DE2501649C3 (de) | 1974-01-16 | 1975-01-16 | Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4055648A (de) |
| JP (1) | JPS50101514A (de) |
| AU (1) | AU506238B2 (de) |
| BE (1) | BE824443A (de) |
| CA (1) | CA1040202A (de) |
| CH (1) | CH605777A5 (de) |
| DE (1) | DE2501649C3 (de) |
| DK (1) | DK137641B (de) |
| ES (1) | ES433702A1 (de) |
| FR (1) | FR2257277B1 (de) |
| GB (1) | GB1481249A (de) |
| IE (1) | IE40461B1 (de) |
| NL (1) | NL7500272A (de) |
| SE (1) | SE420200B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4559403A (en) * | 1983-05-19 | 1985-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted isoquinolines |
| US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
| US5665731A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Hennessey; Richard K. | Method and composition for treating with a vasodilator inflammation, bone loss and detachment of teeth as associated with periodontal |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2027722A (en) * | 1934-04-04 | 1936-01-14 | Univ Minnesota Board Of | Therapeutic agent |
| US2507086A (en) * | 1949-02-19 | 1950-05-09 | New York Quinine And Chemical | Method for producing pure papaverine hydrochloride |
| FR2129833B1 (de) * | 1971-03-16 | 1974-08-02 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay |
-
1974
- 1974-01-16 FR FR7401460A patent/FR2257277B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-01-03 IE IE15/75A patent/IE40461B1/xx unknown
- 1975-01-06 GB GB444/75A patent/GB1481249A/en not_active Expired
- 1975-01-09 NL NL7500272A patent/NL7500272A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-01-09 CA CA217,663A patent/CA1040202A/en not_active Expired
- 1975-01-10 ES ES433702A patent/ES433702A1/es not_active Expired
- 1975-01-13 AU AU77265/75A patent/AU506238B2/en not_active Expired
- 1975-01-13 CH CH31075A patent/CH605777A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-14 SE SE7500371A patent/SE420200B/xx unknown
- 1975-01-15 DK DK8975AA patent/DK137641B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-01-15 US US05/541,279 patent/US4055648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-01-16 BE BE152428A patent/BE824443A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-16 DE DE2501649A patent/DE2501649C3/de not_active Expired
- 1975-01-16 JP JP50007396A patent/JPS50101514A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE40461B1 (en) | 1979-06-06 |
| DK137641C (de) | 1978-09-25 |
| NL7500272A (nl) | 1975-07-18 |
| DE2501649C3 (de) | 1979-11-08 |
| AU7726575A (en) | 1976-07-15 |
| DK137641B (da) | 1978-04-10 |
| DK8975A (de) | 1975-09-15 |
| GB1481249A (en) | 1977-07-27 |
| FR2257277B1 (de) | 1978-02-03 |
| DE2501649B2 (de) | 1979-03-15 |
| CA1040202A (en) | 1978-10-10 |
| ES433702A1 (es) | 1976-12-01 |
| IE40461L (en) | 1975-07-16 |
| SE420200B (sv) | 1981-09-21 |
| JPS50101514A (de) | 1975-08-12 |
| AU506238B2 (en) | 1979-12-20 |
| US4055648A (en) | 1977-10-25 |
| SE7500371L (de) | 1975-07-17 |
| CH605777A5 (de) | 1978-10-13 |
| BE824443A (fr) | 1975-07-16 |
| FR2257277A1 (de) | 1975-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0188810B1 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Verhinderung oder Behandlung posttraumatischer Nervenschäden nach unfallbedingten Rückenmarks- und/oder Gehirntraumen | |
| CH638513A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-amino-4-arylcyclohexanonketale. | |
| CH649921A5 (de) | Festes cerebralwirksames mittel. | |
| DE3587321T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit gehalt an einer organo-germaniumverbindung und ihre anwendung. | |
| DE3786893T2 (de) | Piperidinderivat zur Schmerzbehandlung. | |
| DE3876963T2 (de) | Tablette für Haustiere. | |
| DE3883606T2 (de) | Verwendung von Fluoxetin zur Behandlung des Diabetes. | |
| EP0472501A2 (de) | Codeinsalz einer substituierten Carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| DE3511609C2 (de) | ||
| CH642085A5 (de) | Verfahren zur gewinnung der polaren fraktion mit antipsoriatischer wirksamkeit eines extraktes aus farnpflanzen sowie ein gemaess diesem verfahren hergestelltes praeparat. | |
| DE3779842T2 (de) | Antiallergisches mittel. | |
| DE2660486C2 (de) | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel | |
| DE2501649A1 (de) | Thiophen-carbonsaeuresalze des papaverins, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3202561A1 (de) | Lysinsalze der ((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)-oxy)-essigsaeure, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3141970C2 (de) | ||
| DE1900772C3 (de) | Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2633891C2 (de) | Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der 2-(5-Benzoylthienyl)-α-methylessigsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2755017C2 (de) | ||
| DE2104851A1 (de) | ||
| EP0192098B1 (de) | Verwendung des 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo[4,5-d]azepins zur Herstellung eines zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung bzw. des Parkinsonismus geeigneten Arzneimittels | |
| DE2916880C2 (de) | Arzneimittel mit sedativer und schlafinduzierender Wirkung | |
| DE1617508C3 (de) | Antidepressive Mittel | |
| DE3511236C2 (de) | ||
| DE3237438C2 (de) | 2-Thiazolamin-Derivate und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE3522894A1 (de) | Verwendung von tergurid als geriatrikum |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BI | Miscellaneous see part 2 | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |