DE1568690C - Verfahren zur Herstellung von 17alpha Acyloxy 20 keto steroiden der Pregnan reihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17alpha Acyloxy 20 keto steroiden der Pregnan reiheInfo
- Publication number
- DE1568690C DE1568690C DE1568690C DE 1568690 C DE1568690 C DE 1568690C DE 1568690 C DE1568690 C DE 1568690C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- hydroxy
- diene
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Description
Verschiedene I7oc-Monoester von 17«-Hydroxy-20-keto-Verbindungen
der Pregnanreihe besitzen eine nützliche entzündungshemmende Wirkung, wobei besonders
wertvolle Beispiele solcher Verbindungen in der deutschen Offenlegungsschrift 1 518 915 beschrieben
sind. Verbindungen mit enzündungshemmender Wirkung weisen bekanntermaßen bestimmte, für die
Aktivität notwendige Substituenten im Steroidgerüst auf, nämlich eine Ketogruppe in 3-Stellung,' eine
Doppelbindung in 4- oder 1- und 4-Stellung und entweder
eine Sauerstoffunktion, z. B. eine Hydroxyin llß-Stellung oder Chlor sowohl in 9a- als auch
11/9-Stellung. Zusätzliche Substituenten, die die Aktivität
verstärken oder modifizieren, können ebenfalls anwesend sein, z. B. ein Fluoratom in 9-Stellung und/
oder Fluoratome, Methyl- und Hydroxylgruppen, z. B. in 2,6- oder 16-Stellung.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein bequemes Verfahren zur Herstellung solcher 17oc-Monoester
von Verbindungen zu schaffen, die eine zusatzliehe Hydroxydgruppe im Gerüst aufweisen, wie in
11-Stellung. Derartige Versuche zur Acylierung einer
ll/^na-Dihydroxy-lO-keto-pregnanverbindunginna-Stellung
führen im allgemeinen nicht zu einem zufriedenstellenden Ergebnis, und oft tritt eine zusätzliche as
Acylierung in 11-Stellung ein.
17«-Monoestervon 17a,21-Dihydroxy-20-ketosteroiden
können in vergleichsweise einfacher Weise dadurch hergestellt werden, daß man die 17<x,21-Dihydroxyverbindung
zunächst in einen 17a,21-Orthoester überführt, der dann mit Säure zum 17a-Monoester
hydrolysiert werden kann (vgl. USA.-Patentschrift 3 152 154). Dieses Herstellungsverfahren bringt
im allgemeinen nur ein geringes Risiko mit sich, daß eine gegebenenfalls in 11-Stellung vorhandene Hydroxygruppe
acyliert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 17a-Acyloxysteroids der Pregnanreihe
mit der Partialstruktur in 17-Stellung:
CH3
40
CO
OCOR
(H)
45
das darin besteht, daß man ein 21-Jo"d-17a-acyloxysteroid
der Pregnanreihe mit der Partialstruktur in 17-Stellung:
CHoJ
CO
(III)
OCOR
55
wobei R in den Partialstrukturen (II) und (III) einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest
bedeutet, mit einem tertiären Amin oder Dialkylsulfoxyd
erhitzt, oder daß man eine Pregnanverbindung mit der Partialstruktur in 17-Stellung:
CHoX
CO
(D
65
OCOR
in der X einen Kohlenwasserstoff-Sulfonyloxyrest oder ein Bromatom und R einen Alkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Metalljodid wie einem Alkali- oder Erdalkalijodid in
Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Dialkylsulfoxyds erhitzt.
Der Rest R stellt vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 7 oder mehr Kohlenstoffatomen
dar.
Die Cycloalkylreste enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome, und die Cycloalkylalkylreste stellen
vorzugsweise eine Cycloalkylmethylgruppe dar.
Als Beispiele für tertiäre Amine, die verwendet werden können, können genannt werden, Pyridin,
Collidin, Dimethylanylin und Tri-niedrigalkylamine wie Triäthylamin oder Tripropylamin. Als Beispiele
für Dialkylsulfoxyde können die Niedrigalkylsulfoxyde wie Dimethylsulfoxyd genannt werden.
Die obigen Umsetzungen können erforderlichenfalls in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels
durchgeführt werden, und zu bevorzugten inerten Lösungsmitteln gehören Ketone wie Aceton
und Methyläthylketon, Alkanole wie Äthanol, Methanol und Isopropanol, und substituierte Amidlösungsmittel,
wie Dimethylformamid.
Der Kohlenwasserstoffrest der Sulfonylgruppe kann eine bequeme Alkyl-, Aryl- oder Alkarylgruppe, wie
ein niedermolekularer Alkyl- oder Niedrigalkylarylrest sein, insbesondere ein solcher, dessen Alkylanteil
1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl oder p-Tolyl usw.
Die Umwandlung von Verbindung I in Verbindung II oder von Verbindung III in Verbindung II
wird vorzugsweise durch Erhitzen bei Temperaturen von 60 bis 1200C bewirkt, erforderlichenfalls unter
Druck, wobei der Siedepunkt des tertiären Amins, SuIfoxyds oder Lösungsmittels niedriger liegt als die
angewandte Reaktionstemperatur. Eine bequeme Reaktionstemperatur stellen 100° C, oder wahlweise der
Siedepunkt des tertiären Amins, Dialkylsulf oxyds oder Lösungsmittels dar, falls dieser unter 100° C liegt.
21-Bromverbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden
21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindungen
mit einem Alkali- oder Erdalkalibromid wie Natrium-, Lithium- oder Calciumbromid unter wasserfreien
Bedingungen in einem Lösungsmittel wie Aceton, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid umsetzt.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis. 120° C und bequemerweise beim Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels bewirkt. Im allgemeinen sind relativ lange Reaktionszeiten erforderlich,
die sich bis mehrere Tage erstrecken können.
Die 21-Jodverbi ndungen der Formel III können entweder direkt aus den entsprechenden 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindungen
oder aus den entsprechenden 21-Bromverbindungen hergestellt werden,,
wobei der letzteren Methode gegenüber der vorhergehend genannten der Vorzug gegeben wird.
Die direkte Bildung der 21-Jodverbindung entweder aus der Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung oder
aus der 21-Bromverbindung wird durch Erhitzen mit einem Alkali- oder Erdalkalijodid in Gegenwart eines
Lösungsmittels wie Aceton, Äthanol, Acetonitril oder Dimethylformamid bewirkt. Die Umsetzung wird
vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 1200C und bequemerweise beim Siedepunkt des verwendeter
Lösungsmittels durchgeführt. Die Umwandlung de:
21-Sulfonyloxyverbindungen in die 21-Jodverbindunr
gen erfolgt langsam und ist oft selbst nach 8 Tagen noch unvollständig. Die Bildung aus dem Bromid
erfolgt hingegen relativ rasch, wobei Reaktionszeiten von beispielsweise 12 Stunden oft ausreichen, was von
der angewandten Reaktionstemperatur abhängt.
Die 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindungen
können aus den entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen in üblicher Weise hergestellt werden, z. B.
durch Umsetzung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylhalogenid in Gegenwart einer tertiären Base
wie Pyridin.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind besonders wertvoll für die Herstellung von verschiedenen
17<x-Monoestern von 21-Desoxybetamethason und 21-Desoxydexamethason, z. B. von Verbindungen der
folgenden allgemeinen Formel:
CH3
in der R2 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest
mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Alkylrest, der eine gerade Kette mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
enthält, die mit einer Methylgruppe verzweigt sein kann, und insbesondere von Verbindungen,
die in der deutschen Öffenlegungsschrift 1 518 915 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind auch nützlich bei der Herstellung von A 9-Pregnanverbindungen.
Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein 17«,21-Diol über e;nen 17^,21-Orthoester
in die entsprechende 21-oI-17a-Acyloxyverbindung
umwandelt, diese in eine 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung
der Formel (I) umwandelt und anschließend gemäß den erfindungsgemäßen
Verfahren weiterverarbeitet. Die zl9-Ausgangssubstanzen
sind auch nützlich für die Umwandlung in die Verbindungen der Formel (IV), in der Ra
die oben angegebene Bedeutung besitzt.
a) 9Ä-FluoΓ-ll/?-hydroxy.-21-methansulfonyloxylo/J-methyl-nix-propionyloxypregna-l^-dien-
3,20-dion
5,3 g 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16y3-methyl-17«-
propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion in 20 ml Pyridin wurden mit 5 ml Methansulfonylchlorid behandelt,
und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten stehengelassen. Dann wurde es unter
Rühren in eisgekühlte η-Salzsäure geschüttet. Das 21-Methansulfonat würde abfiltriert und aus wäßrigem
,,Äthanol kristallisiert, wobei 4,5 g des Produktes erhalten wurden; F. = 177 bis 1790C, [x]D = +80°
(c = 0,5, CHCI3), Xmax (in Äthanol = 238 bis 240 παμ
(ε = 14 800).
Analyse: C26H35FO8S · 1I2 H2O.
Berechnet .... C 58,2%, H 6,8%;
gefunden .... C 58,2%, H 7,0%.
gefunden .... C 58,2%, H 7,0%.
b) gß 17«-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
1 g 9*-Fluor-ll/9-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16jS-methyl-17«rpropionyloxypregna-l,4-dien-3,20-di-
on in 50 ml Pyridin wurde mit 3 g Natriumiodid behandelt, und das Gemisch wurde 6 Stunden. bei
100° C erhitzt. Es wurde dann in verdünnte Salzsäure geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der
ίο Extrakt wurde nacheinander mit wäßrigem Natriumbicarbonat,
wäßrigem Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockene
gedampft. Der Rückstand wurde an 50 g neutralem Aluminiumoxyd (Grad III) Chromatographien; das
mit Äther—Benzol (1: 3) eluierte Material wurde aus
Aceton—Hexan kristallisiert und ergab 270 mg
9<x-Fluor-ll/3-hydroxy-16/5-methyl-17a-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion;
F. = 238 bis 241°C, [«]ß = +75° (c = 1,0 in CHCl3).
a) 9«-Fluor-llj8-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16/5-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
Eine Lösung, aus 2 g 9<x-Fluor-ll/9,21-dihydroxy-16/?-methyl-17«-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
in 17,2 ml Pyridin wurde auf 0° C gekühlt und mit 1,72 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Nach 15minutigem
Stehen bei 0° C wurde das Gemisch in eisgekühlte 0,5 η-Salzsäure geschüttet und der Niederschlag
gesammelt und mit .Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum über
Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur getrocknet und ergab 2,25 g Methansulfonat als einen amorphen
Feststoff; F. == etwa 76° C (Zersetzung), [a]ö = + 71,0°
(c = 1,3 in Dioxan), Xmax (in Äthanol) = 239 ηιμ
(ε = 15 580).
Analyse: C28H39FO8S.
Berechnet .... C 60,6%, H 7,1%, S 5,8%; gefunden .... C 60,45%, H 7,4%, S 5,8%.
b) 21-Brom-9*-fluor-ll£-hydroxy-16/9-rnethyl-17«-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
Eine Lösung von 4 g 9*-Fluor-llje-hydroxy-21-methansulfonyloxy
-16/9 - methyl -17* - valeryloxypregnal,4-dien-3,20-dion.
in 200 ml Aceton wurde mit 12 g wasserfreiem Lithiumbromid behandelt und das
Gemisch 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen
Chloroform und Wässer verteilt. Die Chloroformfraktion ergab nach dem Eindampfen und
Kristallisieren aus Äther 3 g der 21-Bromverbindung in Form von Prismen; F. = 148 bis 149°C (Zersetzung),
[x]d = +99,3° (c = 1,6 in Dioxan), ?.max
(in Äthanol) = 238 bis 239 ιημ (ε = 16 620).
Analyse: C27H36BrFO5.
Berechnet .... C 60,1%, H 6,7%, Br 14,8%; gefunden .... C 60,5%, H 6,9%, Br 14,6%.
c) 9*-Fluor-ll/S-hydroxy-21-Jod-16/9-methyl-173i-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
(1) Eine Lösung von 1,66 g 21-Brom-9ic-Fluor-1
l/?-hydroxy-l 6/9-methyl-17 x-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
in 75 ml Aceton wurde mit 3,3 g Natriumiodid behandelt und das Gemisch über Nacht unter
Rückfluß erhitzt. Das Aceton wurde im Vakuum ent-
fernt und der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherfraklion ergab nach Eindampfen
und Kristallisieren des Rückstands aus wäßrigem Aceton 1,53 g der 21-Jodverbindung in Fprm von
feinen Nadeln; F. - 129 bis 13O0C (Zersetzung),
[<\]„ = I 106.2° (c· = 1,4 in Dioxan), lmax (in Äthanol)
=■. 237 bis 239 πιμ (e = 16 480).
Analyse: C27H36FJO5.
Berechnet .... C 55,3°/0, H 6,2%, J. 21.6%;
gefunden .... C 55,8%, H 6,45%, J 21,1%.
(2) Eine Lösung von 200 mg 9*-Fluor-ll/3-hydroxy-21
- mclhansulfonyloxy -16/3 - methyl - 17α - valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
in'5 ml Aceton wurde mit 400 mg Natriumjodid behandelt und das Gemisch auf
einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach 8 Tagen hatte eine etwa 75%ige Umwandlung in die
21-Jodvcrbindung stattgefunden, wie aus der Intensität
der Flecken bei der Dünnschichtchromatographie geschlossen wurde.
d) 9A-Fluor-ll/?-hydroxy-16/?-methyl-17\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
(1) Eine Lösung von 50 mg 9a-Fluor-ll/3-hydroxy-21 - j od -16/3 - methyl -1 7λ - valeryloxypregna-1,4-dien-3.20-dion
in 1,25 ml Pyridin wurde auf dem Dampfbad 3 V2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser
geschüttet und mit Chloroform extrahiert, und das isolierte Material (40 mg) wurde an neutralem Aluminiumoxyd
(Grad IV) chromatographiert und ergab nach Elution mit Äther und Kristallisation aus
Benzol—Petroleum 15 mg 9_\-Fluor-ll/3-hydroxy-16/9-methyl-17.\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
(2) Eine Lösung von 300 mg 9\-Fluor-ll/3-hydroxy-21 -jod -16/3- methyl - 17λ -valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
in 13 ml Dioxan wurde mit 10 ml einer 5%igcn wäßrigen Natriummetabisulfitlösung behandelt,
und das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser
verdünnt und auf ein kleines Volumen eingedampft. Der weiße kristalline Niederschag wurde sioliert und
getrocknet und ergab 220 mg 9.\-Fluor-ll^-hydroxy-16/i-methyl-17.\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion;
F. = 195°C, [a]d = +69,2° (c = 1,4 in CHCl3).
B e i s ρ i e 1 3
9\-FUior-ll/3-hydroxy-16/9-methyl-17a-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
Eine Lösung von 500 mg 9.\-Fluor-ll/3-hydroxy-21
- methansulfonyloxy -16/3- methyl - 17λ - valeryloxypregna-l,4-3,20-dion
in 12,5 ml Pyridin wurde mit 1 g Natriumjodid und das Gemisch auf dem Dampfbade 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser
geschüttet und der Feststoff (383 mg) durch Filtration isoliert. Chloroformextraktion des Filtrals ergab eine
weitere Fraktion (30 mg) des Produktes. Die vereinigten Feststoffe wurden in Aceton aufgenommen und
über llorisil (Magnesiumtrisilicat) nitriert, um einen
Teil der Färbung zu entfernen, und der Rückstand wurde in Benzol auf 5.5 g neutralem Aluminiumoxyd
(Grad IV) chromatographiert. Elution mit Äther und zweifache Kristallisation der Fraktionen aus Benzol—Petroleum
ergab 171 mg 9\-Fluor-ll/S-hydroxy-U)/)'-methyl-17\-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dionin
I-oim von feinen Nadeln; F. = 195 bis 196CC,
Ho= 64.9" (<· 1.3 in CHC1;1). Das Infrarotspektrum
des Produktes war mit dem einer authentischen Probe identisch.
9a-Fluor-l 1/3-hydroxy-l 6/3-methyl-l 7a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
aus 9«-Fluor-ll/S-hydroxy-Zl-jod-lojff-methyl-na-valeryloxypregna-l^-dien-3,20-dion
(a) Mit Pyridin
Eine Lösung von 50 mg 9a-Fluor-ll/3-hydroxy-21 -jod -16/9 - methyl - 17α - valeryloxypregna -1,4 - dien-3,20-dion
in 2 ml Pyridin wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockne
verdampft, in Chloroform gelöst und auf eine kleine Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Grad IV)
gebracht. Die Säule wurde mit Äther eluiert, und das erhaltene Produkt wurde aus Chloroform—Petroleum
kristallisiert und ergab 27 mg, entsprechend einer Ausbeute von 690^0, 9a-Fluor-ll/3-hydroxy-16j9-methyl-17iX-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20dion
mit einem Infrarotspektrum, das mit dem einer authentischen Probe identisch war.
(b) Mit Triäthylamin
Eine Lösung von 50 mg der 21-Jodverbindung in 2 ml Triäthylamin wurde auf dem Dampfbad 5 Stunden
erhitzt und dann wie im Beispiel 4 (a) aufgearbeitet. Kristallisation aus Chloroform—Petroleum ergab
32,7 mg, entsprechend einer Ausbeute von 83,5%, 9λ-Fluor-ll/3-hydroxy-16/?-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
mit einem Infrarotspektrum, das mit dem einer authentischen Probe identisch war.
(c) Mit Dimethylsulfoxyd
Eine Lösung von 50 mg der 21-Jodverbindung in 2 ml Dimethylsulfoxyd wurde auf dem Dampfbad
20 Stunden erhitzt und in üblicher We;se aufgearbeitet,
wobei ein öliger Feststoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie
gereinigt und ergab etwa 5 mg unveränderte 21-Jodverbindung und 24,5 mg, entsprechend
62,5 % Ausbeute, 9a-Fluor-ll/S-hydroxy-16/3-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion.
9a-Fluor-ll/3-hydroxy-16/3-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
aus 21 -Brom-9α-fluor· ll/S-hydroxy-loß-methyl-na-valeryloxypregna-l^-dien-3,20-dion
(a) Mit Natriumjodid in Pyridin
Eine Lösung von 50 mg 21-Brom-9a-fluor-ll/3-hydroxy -16/3 - methyl - 17α - valeryloxypregna -1,4 - dien
3,20-dion und 100 mg Natriumjodid in 2 ml Pyridii
wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das Pyr idin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand ir
Chloroform durch eine kleine Schicht neutrale: Aluminiumoxyd vom Grad IV filtriert. Die Schieb
wurde mit Äther gewaschen, die Waschwässer ver einigt und eingedampft, wobei 30 mg, .entsprechenc
70% Ausbeute, 9.\-Fluor-ll/3-hydroxy-16/3-methyl
17A-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion mit einem In frarotspektrum, das mit dem einer authentischen Prob
identisch war, erhalten wurden.
(b) Mit Natriumjodid in Triäthylamin
Eine Suspension von 50 mg 21-Brom-9.\-fluo! 1 l/?-hydroxy-16/i-melhyl-17«-valeryloxypregna-l,4-d
cn-3,20-dion und 100 mg Natriumjodid in 2 η Triäthylamin wurde auf dem Dampfbad 8 Stunde
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wie oben behandelt, wobei 39,6 mg,
entsprechend 93°/0 Ausbeute, 9a-Fluor-ll/S-hydroxy-16jö-methyl-17a-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
erhalten wurden.
7 g Methansulfonat in 200 ml Pyridin wurden mit 14 g Natriumjodid behandelt, und das Gemisch wurde
auf das Dampfbad 5 Stunden erhitzt. Das Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der dunkle, ölige
Rückstand in Chloroform gelöst und durch Silicagel filtriert. Das Silicagel wurde mit Äther gewaschen, die
Waschwässer wurden eingedampft und ergaben einen gelblichen kristallinen Feststoff. Kristallisation dieses
Materials aus Äther und anschließend aus Äther—Pe-
(c) Mit Natriumjodid in Triäthylamin—Aceton
Eine Lösung von 50 mg 21-Brom-9«-fluor-ll/9-hydroxy
-16/9 - methyl - 17α - valeryloxypregna -1,4 - dien-3,20-dion
und 100 mg Natriumjodid in 1,5 ml Aceton io troleum ergab 2,88 g loß-Methyl-na-propionyloxy-
und 1,5 ml Triäthylamin wurde auf dem Dampfbad pregna-1,4,9-trien-3,20-dion als seidige Nadeln;
18 Stunden erhitzt. Die Aufarbeitung geschah wie
oben beschrieben und ergab 39,6 mg, entsprechend
93% Ausbeute, 9a-Fluor-ll/?-hydroxy-16/9-methyl-
oben beschrieben und ergab 39,6 mg, entsprechend
93% Ausbeute, 9a-Fluor-ll/?-hydroxy-16/9-methyl-
15
17«-valeryloxypregna-l,4-dien-3,20-dion. Beispiel6
• (a) 16/S-Methyl-i7«,21(l'-äthyl-l'-äthoxymethylen-
dioxy)-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion Eine Lösung von 500 mg 17a,21-Dihydroxy- so
16/3-methylpregna-l,4,9-trien-3,20-dion in 20 ml Dioxan
wurde mit 0,7 ml Triäthylorthopropionat und etwa 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach dem
F. = 177 bis 179° C, [<x]D = +2,7° (c = 1,1 Dioxan),
(in Äthanol) = 237 bis 238 πιμ (ε =■ 15 580).
Analyse: C25H32O4.
Berechnet .... C 75,7%, H 8,15%; gefunden .... C 75,75 %, H 8,1 %.
B e i s ρ i e 1 7
(a) 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16«-methyl-17-propionyloxypregna-l
,4-dien-3,20-dion
(Dexamethason-17-propionat) 5 g Dexamethason wurden in 200 ml Dioxan gelöst
und mit 400 mg p-Toluolsulfonsäure und 20 ml Tri-
Stehenlassen bei Zimmertemperatur für 40 Minuten
wurde das Gemisch in verdünnte Natriumbicarbonat- 25 äthylorthopropionat versetzt. Die Lösung wurde
lösung geschüttet und das Produkt durch Filtration 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und
isoliert. Kristallisation aus Äther ergab 340 mg 16/S-Methyl-17a,21-(l'-äthyl-l'-äthoxymethylendioxy)-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion
in Form von kubischen Prismen, F. = 175 bis 177° C, [<x]D = +5,2° (c = 1,0,
Dioxan), Xmax (in Äthanol) = 238 bis 239 ΐημ
(ε = 16 000).
Analyse: C27H38O5.
Analyse: C27H38O5.
Berechnet
gefunden
gefunden
(b)
C 73,6%, H 8,25%; C 73,4%, H 8,5%.
dann in Natriumbicarbonatlösung geschüttet. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und bei 1000C
getrocknet und ergab 5,83 g Dexamethason-17,21-äthylorthopropionat.
Dieses Produkt wurde in 240 ml Aceton gelöst und mit 48 ml Wasser und 2,4 ml 2 η-Schwefelsäure versetzt.
Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehengelassen und dann in Wasser geschüttet;
das Produkt wurde mit Chloroform isoliert. Das Rohprodukt wurde aus Aceton—Hexan kristallisiert
und ergab 3,6 g 9«-Fluor-ll/J,21-dihydroxy-16a-methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion;
F. = 219 bis 223°C, [oc]D = -6° (c = 1,0 in CHCl3);
21-Hydroxy-16^-methyl-17«-propionyloxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion
Nichtkristallisiertes 16£-Methyl-17«,21-(l'-äthyl- 40 λΜαχ = 238 ΐημ (EB!.. =. 351).
l'-äthoxymethylendioxy)-pregna-l,4,9-trien-3,20-dion, Analvse· C H FO
das aus 8,0 g 17«,21-Dihydroxy-16,S-methylpregna- J · « m. «·
l,4,9-trien-3,20-dion, wie im Beispiel 6 (a) beschrieben, erhalten wurde, wurde in 95 ml Essigsäure, die 8 ml
Wasser enthielt, gelöst und bei Zimmertemperatur 40 Minuten stehengelassen. Verdünnen mit Wasser
und Filtration ergab das Rohprodukt. Kristallisation dieses Produktes aus Äther (der etwas Aceton enthielt)
— Petroleum ergab 7,52 g 21-Hydroxy-16/?-methyl-Berechnet
gefunden
gefunden
C 67,0%, H 7,4%; C 67,25%, H 7,0%.
(b) 9α-Fluor-llίS-hydroxy-21-methansulfonyloxy-16«-methyl-17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion
3 g Dexamethason-17-propionat wurden in 30 m Pyridin gelöst, und die Lösung wurde auf — 100C
17oc-propionyloxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion in Form 50 gekühlt. Es wurden 3 ml Methansulfonylchlorid zuvon
großen Prismen, F. = 177 bis 179° C [<x]D = +16,1° gegeben und die Temperatur bei etwa 20° C 30 Minuten
gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte, verdünnte 2 η-Salzsäure geschüttet und der weiße
(c = 0,9 Dioxan), lmax (in Äthanol) = 237 bis 238 ηιμ.
(ε = 16 210).
Analyse: C25H32O5.
Berechnet .... C 72,8 %, H 7,8 %; gefunden .... C 73,0%, H 7,9%.
Berechnet .... C 72,8 %, H 7,8 %; gefunden .... C 73,0%, H 7,9%.
(c) 16/3-Methyl-17(x-propionyloxypregnal,4,9-trien-3,20-dion
Eine Lösung von 6,7 g 21-Hydroxy-16/3-methyl-17a-propionyloxypregna-l,4,9-trien-3,20-dion
in 50 ml trockenem Pyridin wurde bei 0° mit 1,87 ml Methansulfonylchlorid
behandelt. Nach lstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter
Rühren in eisgekühlte η-Salzsäure geschüttet. Filtration ergab 7,9 g, entsprechend 99% Ausbeute,
21-Methansulfonat als weißen amorphen Feststoff.
Niederschlag
wurde dann
wurde dann
abfiltriert und getrocknet (3,3 g). Er aus Aceton—Hexan kristallisiert und
F. = 183 bis 1860C (c = 1,0 in CHCl3);
ergab 2,9 g Methansulfonat;
(Zersetzung); [<x]D = +46°
Imax = 238 ΐημ (ElSn = 308).
(Zersetzung); [<x]D = +46°
Imax = 238 ΐημ (ElSn = 308).
Analyse: C28H35FO8S.
Berechnet .... C 59,3%,
gefunden C 59,6%,
Berechnet .... C 59,3%,
gefunden C 59,6%,
H 6,7%, S 6,1%; H 6,5%, S 6,1%.
(c) 9«-Fluor-llje-hydroxy-16«-methyl-
17-propionyloxypregna-l,4-dien-3,20-dion (21-Desoxydexamethason-17-propionat)
500 mg 9a-Fluor-ll(3-hydroxy-21-methansulfonyloxy
- 16ä - methyl -17 - propionyloxypregna -1,4- dien-
209 610/91
3,20-dion wurden in 25 ml Paridin gelöst und mit 2,5 g Natriumiodid versetzt. Die Lösung wurde in
einem Ölbad, das bei 1050C gehalten wurde, 17 Stunden erhitzt und wurde dann gekühlt und in kalte
2 η-Salzsäure geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Natriumthiosulfatlösung
und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde dann eingedampft
und der Rückstand aus Aceton—Hexan
kristallisiert, wobei 140 mg 21-Desoxydexamethason-17-propionat
erhalten wurden; F. = 216 bis 219°C; [a.]D z= +50° (c = 1 in CHCl3), Xmax = 239 ηαμ
(Eff. = 367).
Analyse: C25H33FO5.
Analyse: C25H33FO5.
Berechnet .... C 69,3 %, H 7,7 «/„;
gefunden ..... C69,4°/0, H7,5°/o.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 17«-Acyloxy-20-keto-steroiden der Pregnanreihe der Partialstruktur in 17-StellungCH3dadurch gekennzeichnet, daß man (A) ein 21-Jod-17«-acyloxysteroid der Pregnanreihe der Partialstruktur in 17-StellungCH2JCOOCOR(III)wobei R in den Formeln (II) und (III) einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem tertiären Amin oder einem Dialkylsulfoxyd erhitzt, oder (B) daß man eine Pregnanverbindung der Partialstruktur in 17-StellungCH„XCOOCORCOOCOR(Π)in der X einen Kohlenwasserstoffsulfonyloxyrest oder ein Bromato und R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Metalljodid in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Dialkylsulfoxyds erhitzt.
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2913147C2 (de) | ||
DE2916889A1 (de) | Verbessertes verfahren fuer die herstellung von 6-halogen-pregnanen | |
DE1568690C (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha Acyloxy 20 keto steroiden der Pregnan reihe | |
CH632279A5 (en) | Process for the preparation of polyhalogenated steroids | |
DE1568690B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha Acyloxy 20 keto steroiden der Pregnan reihe | |
DE2550458A1 (de) | 9,11 beta-dihalogen- eckige klammer auf 16 alpha, 17-b eckige klammer zu -1,4-dioxan-steroide der pregnanreihe | |
CH617443A5 (en) | Process for the preparation of steroid carbolactones | |
US3440252A (en) | Preparation of 21-deoxy steroids | |
DE1593348C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-Fluorsteroidepoxyden und 19-Fluor-11,19epoxysteroide | |
DE1793270A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1643016C3 (de) | 1,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Steroide enthaltende Mittel | |
DE2225324C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 a, 21-Difluor-20oxopregnansteroiden | |
DE1241825C2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-chlor-4,6-dienverbindungen der pregnan-, androstan- oder cholestanreihe | |
DE1618613C3 (de) | Pregna -l,4-dien-9alpha-brom-bzw.fluor-1 lbeta-hydroxy-3,20-dion- eckige Klammer auf 17alpha, 16alpha-d eckige Klammer zu -oxazolinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1568689C3 (de) | 16 beta-Methyl-pregna-1,4-dien-3,20dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE929190C (de) | Verfahren zur Herstellung von ª‡,ª‰-ungesaettigten Ketosteroiden | |
DE1568690A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Pregnanreihe | |
DE1593209C3 (de) | Verfahren zur 17 alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der Pregnanreihe | |
DE961084C (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen-11ª‰-oxy-(oder-11-keto) verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe | |
DE1668205A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ss,10alpha-Steroiden | |
DE1004610B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 9 (11)-Stellung ungesaettigten Verbindungen der Pregnan- und Pregnenreihe | |
DE1147942B (de) | Verfahren zur Herstellung von 16ª‡, 17ª‡-(1-Alkoxy)-alkylidendioxysteroiden | |
DE1568689B2 (de) | 16 beta-Methyl-pregna-1,4-dien-3,20dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2429888A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-keto6-azido-4,6-bis-dehydro-steroiden und zwischenprodukten | |
DE2820635A1 (de) | Steroid-16alpha,17alpha-benzodioxine |