CH636100A5 - Dihydrotriazinylthiooxacephalosporine. - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten antimikrobiell wirksamen Dihydrotriazinyl-Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

1-Dethia-l-oxacephalosporin-Verbindungen werden beschrie-30 ben in JP-PS Nr. 49-133594, JP-PS Nr. 51-149295 und der entsprechenden chemischen Literatur, Verbindungen jedoch mit hydro-aromatischem Ring, l-Alkyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihy-dro-1,3,4-triazin-Rest in 3-Stellung der 1-Dethia-l-oxacephem-Struktur, waren bis heute nicht bekannt. Es wurden Dihydrotria-zin-Verbindungen hergestellt, auf ihre antibakterielle Wirkung untersucht und dabei-wurde gefunden, dass diese Verbindungen bemerkenswerte Eigenschaften bezüglich der antimikrobiellen Wirkung, Absorption, Ausscheidung und ähnlichem', aufweisen. Die vorliegende Erfindung basiert auf diesen Tatsachen.

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I. Struktur von Dihydrotriazin-Verbindungen Dihydrotriazin-Verbindungen (I) in der vorliegenden Erfindung sind Derivate von l-Dethia-l-oxa-3-(l-alkyl-5-hydroxy-6- 45 oxo-1,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-car-bonsäuren der Formel (I) und haben Amino oder substituiertes Amino, und Wasserstoff oder Methoxy in 7-Stellung. Die Carbo-xygruppe in 4-Stellung kann geschützt sein.

Die einzelnen Gruppen im Dihydrotriazin-Molekül sind die folgenden:

(1) Amino oder substituiertes Amino, dargestellt durch A Substituiertes Amino bedeutet diejenigen in der Seitenkette von natürlichem oder synthetischem Penicillin und Cephalosporin und umfasst organisches oder anorganisches Acylamino, Diacylamino, Hydrocarbylamino, Sulfenylamino, Silylamino und Säureadditionssalze mit der Aminogruppe.

Beispiele für Acylgruppen, wie sie im genannten substituierten Amino vorkommen können, sind Acyl von Carbonsäuren (z.B. Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl), Acyl von Schwefelsäure, Acyl von Phosphorsäure (z. B. Dialkoxy-phosphinyl, Dialkoxythiophosphonyl, Alkoxyaminophosphor-oyl) und andere anorganische Acylgruppen; Alkanoyl, Cycloal-kanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aral-kylsulfonyl und anderes organisches Acyl. Diese Gruppen können ein oder mehrere Heteroatome aufweisen, sie können ungesättigt sein oder sie können substituiert sein durch Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom), Nitrogruppen (z. B. Amino, Hydra-zino, Azido, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Alkyliden-

amino, Acylimino, Nitro), Sauerstoffgruppen (z. B. Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Oxo), schwefelhaltige Gruppen (z. B. Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkoxysulfonyl, Aryloxysulfinyl), Kohlenstoffgruppen (z. B. Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Carboxy, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkanoyl, Aroyl, Aminoalkyl, Aralkanoyl, Cyano) und Phosphorgruppen (z. B. Phospho, Phosphoroyl). Als Acylgruppen kommen auch Diacylgruppen von polybasischen Säuren in Frage, wie z. B. Phthaloyl, Pyridin-2,3-dicarbonyl, Maleoyl, Succinoyl.

Repräsentative Acylgruppen in der Acylaminogruppe sind:

1) Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobu-tyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Cyclohexylacetyl, Octanoyl, Decanoyl);

2) Halogenalkanoyl (z.B. Chloracetyl, Trifluoracetyl, Chlor-propionyl, Brompropionyl, Chlorbutyryl);

3) Trifluormethylthioacetyl oder Cyanoacetyl;

4) (2- oder 4-Pyridon-l-yl)-acetyl oder (2-Iminothiazolin-4-yl)-acetyl;

5) Acylgruppen der Formel

Ar-CQQ'-CO-[worin Q und Q' Wasserstoff oder Methyl darstellen; Ar eine cyclische Gruppe wie Phenyl, Dihydrophenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl,Thia-zolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Pyrazolyl, Imida-zolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyri-dazinyl oder Triazinyl, welche durch Halogen substituiert sein kann, bedeutet, Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl), Hydroxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Methylendioxy, Äthylendioxy); Acyloxy (z. B. Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Pentanoyl-oxy, Carbamoyloxy, Benzoyloxy, Methoxycarbonyloxy, Ätho-xycarbonyloxy, t-Butoxycarbonyloxy, Benzyloxycarbonyloxy, Nitrobenzyloxycarbonyloxy, Methoxybenzyloxycarbonyloxy), Aralkyloxy (z. B. Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, Aminobenzyl-oxy, Methylbenzyloxy, Isopropylbenzyloxy, Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, Phthalidyloxy) Aryloxy (z. B. Phenoxy, To-lyloxy, Xylyloxy, Indanyloxy), Amino, Acylamino (z. B. AI-kanoylamino, Alkansulfonylamino), Hydroxymethyl, Amino-methyl oder ähnliche bedeuten;]

6) Acylgruppen der Formel

Ar-G-CQQ'-CO-worin Ar, Q und Q ' die genannte Bedeutung haben und G Sauerstoff oder Schwefel darstellt;

7) Acylgruppen der Formel

Ar-CHT-CO-

worin Ar die oben genannte Bedeutung hat; T i) Hydroxy oder Acyloxy wie oben beschrieben; ii) Carboxy, Carboxy, geschützt durch Alkoxy, Aralkoxy oder Aryloxy, Cyano oder Carbamoyl; iii) Sulfo oder Alkoxysulfonyl darstellen;

8) Acylgruppen der Formel

Ar-CH-CO-

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NHW

[worin Ar die genannte Bedeutung hat; W Wasserstoff; substituiertes oder unsubstituiertes Alkanoyl ; eine Gruppe der Formel Ar-CQQ'-CO- (wie oben erwähnt), Ar-CO-, -LOCO-,

ArNHC-CH2CO-,

ii

NH

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■"C-

X NC0-

1 / , R S0J NGO- , 2 »

636 100

r'nhconr2-co-, r'nhcsnr2co-,

R'-NHCNR2CO-, oder

II

NH

, >COCO

Wenn Verbindungen (I) Zwischenprodukte sind, ist ihre Struktur variabel, da die Gruppe A in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, worauf die Aminogruppe mit der gewünschten Gruppe A ersetzt wird. Insbesondere sind Gruppen der 5 Formel

ArCHCONH-

\ 2

R

10

(worin L eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, welche durch Halogen, Sul-fonyl oder ähnliche substituiert sein kann; R1 und R2 Wasserstoff, Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, t-Butyl oder Alkanoyl), 15 oder eine enolische Gruppe von aktiven Carbonyl-Verbindungen der Formel

CO OH

oder Ester davon und Gruppen der Formel

ArCHCONH-0.

r1ch2c=chcoor2, r1ch2c=chcn,

i 0

r1ch2c=chconhc6h5,

NHCON

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,0s

0

CX-0H3

I 3

1 1 /^\

oder R CHC=CHC0N ,0

v_y 30

darstellt und worin NH W Diacylamino wie Phthalimido oder Succinimido bedeuten];

9) Acylgruppen der Formel

Ar-C-CO-

ii

NOR1

10) 5-Aminoadipoyl, bei dem die Carboxy- oder Aminogruppe geschützt sein kann;

11) Acylgruppen der Formel

L-O-CO

(worin L die genannte Bedeutung hat, z. B. t-Butyl, 1,1-Dime-

thylpropyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclohexyl, Isobornyl,

Äthoxy-t-butyl, 2-Alkansulfonyläthyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Aminobenzyl, Diphenyl-

methyl, Tolylmethyl, Phenyl, Xylyl oder Pyridylmethyl).

Substituiertes Amino kann Diacylamino sein aus polybasi schen Säuren mit 4—10 C-Atomen.

Repräsentative Substituenten in der durch Kohlenwasserstoffe substituierten Aminogruppe sind Hydrocarbyl wie 1-Carb-

äthoxy-l-propen-2-yl, l-Carbamoyl-l-propen-2-yl, 1-N-Phenyl-carbamoyl-l-buten-2-yl, l-Propen-2-yl, l-Phenylpenten-2-yl,

Methyl, t-Butyl und Trityl und univalente oder bivalente Kohlenwasserstoffgruppe wie Methyliden, Äthyliden, l-Halogen-2-phe-

nyläthyliden, l-Alkoxy-2-phenyläthyliden, l-Alkoxy-2-pheno-xyäthyliden und di-t-Butyl-4-hydroxybenzyliden.

Organisches Silyl (z. B. Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl,

Dimethoxymethylsilyl) und organisches Stannyl (z. B. Trime-thylstannyl) sind herkömmliche Aminoschutzgruppen.

Substituiertes Amino A umfasst Gruppen, die in Amino oder

Amido übergeführt werden können, wie Azido, Isocyanato und

Isocyano.

Die Gruppe A, welche eine hochreaktive Stelle darstellt, kann für die Herstellung geschützt werden.

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wichtig.

(2) Carboxy oder gschütztes Carboxy COB

Carboxy-schützende Gruppen sind solche, wie sie üblicherweise verwendet werden in der Chemie von Penicillin und Cephalosporin für temporären Schutz von Carboxygruppen. Repräsentative Beispiele dafür sind Ester wie Alkylester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-Ester) Aralkylester (z. B.

Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, Tri-tyl-ester), Arylester (z. B. Phenyl-, Naphthyl-ester), Metallische Ester (z. B. Trimethylsilyl, Trimethyltin-ester) und ähnliche Ester, Säureanhydride, Salze (z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium*, Aluminium-Salze), Thiolester, Amide, Hydrazide, Azide und ähnliche Carboxyderivate. Diese Carboxyderivate können, wenn dies möglich ist, Halogenatome, Schwefel-, Sauerstoff-, Stickstoff-, Kohlenstoff-Gruppen und andere Substituenten enthalten oder sie können ungesättigt sein.

Bei den genannten Carboxyderivaten sind diejenigen wichtig, die im Reaktionsmedium stabil bleiben und die anschliessend ohne Beeinträchtigung des Moleküls abgespalten werden können. Beispiele dafür sind Halogenalkyl-, Acylalkyl-, Alkoxyal-kyl-, Acyloxyalkyl-, Aralkyl-ester, Dialkylhydrazide und pharmazeutisch verwendbare Salze wie Alkalimetallsalze und Alkyl-aminsalze.

(3) Wasserstoff oder Methoxygruppe E

Unabhängig davon, ob E Wasserstoff oder Methoxy darstellt, sind die Verbindungen (I) antibakteriell wirksam, diejenigen, in denen E Methoxy bedeutet, sind jedoch stabil gegenüber Lacta-mase und weisen ein breites Spektrum von antibakterieller Aktivität auf.

(4) Alkylgruppen R

R stellt Alkylgruppen dar, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro-pyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyläthyl, Octyl und ähnliche, vorzugsweise Methyl.

(5) Hydroxy-schützende Gruppen M

Hydroxy-schützende Gruppen M werden zur Erleichterung des Verfahrens eingeführt und anschliessend in Wasserstoff übergeführt. Die Gruppe M umfasst Hydroxy-schützende Gruppen, wie sie üblich sind in der Chemie von Penicillin und Cephalosporin zum Schutz von Hydroxy, z.B. Acyl (z.B.

Formyl, Halogenacetyl, Oxalyl, die oben genannten Gruppen der Formel: L-OCO-), Äther (z. B. Methoxymethyl-, Äthoxy-methyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-t-butyl-äther) und Silylgruppen (z. B. Trimethylsilyl, Methoxydimethylsilyl, Äthylendioxymethylsilyl).

Dihydrotriazinverbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze in nachfolgender Tabelle.

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cob

Vorausgesetzt, dass die Verbindungen Nr. 13 und 14 die folgende Konfiguration aufweisen: 'E

K

M

R COB

1 H2N-

2 H2N-

3 H2N-

4 H2N-

5 PhCh2CONH-

6 PhCH2CONH-

7 PhCH2CONH-

8 PhCH2CONH-

9 ch2conii-

10

N____CH2C0NH-

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H-H-H-H-H-H-H-H-H-

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-h n

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CH3- -COOCHPh2

ch,- -coochr'çrè-xo?

CH3- - cooch -no9

ch3- -cooh

CHj- -cooh ch3- -cooh h2n -s-

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CH3- -COOH

CHj- -COOH

ß-H- -COO CH3- - COOCH^d^NOr

M

ß-H- -COO-

CH^- -COOCH

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H- H-

CH3 -COOH

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HO^T^-CHCONH-

t-BuOCONH PhCHCONH-

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OH PhCHCONH-

i

COOH PhCHCONH-

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Hfr^T^-CHCONH-

COOH

HO<^^HCOMÎ-

F COOH F

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h^_J:ooh

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HO^T^-CHCONH-

NH

O-CN N-C Hc 2 5

M

H

HCONH-

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0=CN N-C Hc

H '

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h- h-

CH3 -COOH

CH, -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

CHr -COOH

CH3- -COOH

CHr- -COOCH

636 100

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M

r

COB

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àM

H-

H-

CH3- -COOH

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*o

-CONH-îî0CHo -

32 HCHO-

33 CF3SCH2CONH-

34 NCCH->CONH-

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36 PhCHCÒNH-

I

OCHO

37 PhCHCONH-

OH

38 PhCHiOCONH-

\J

^\^pCONH-

40 CI,CCH2OCONH-

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42 H2N-

43 H2N-

44 H2N-

45 H2N-

46 H,N-

47 H2N-

48 H-JN-

49 HCONH-

50 CF3SCH,CONH-

51 NCCH2CONH-

51 NCCH2CONH-

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HoN

>T CH CONH-

N—rr 2

CH2C0NH-

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PhCH.CONH-

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H-

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H- N

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ch3o- -h ch3o- -h ch3o- -h ch3o- -h ch3o- -h ch3o- -h

CHs- -COOH

ch3-

ch,-

ch3-ch3-

-cooh

-cooh -cooh -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

CH3 -COOCH2Ph h-

ch3~

-COOCH,Ph ch3o-

-H

ch3-

-COOH

ch3o-

-H

ch3-

-COOCH2Ph ch3o-

-H

ch3-

-COOCHPh2

ch3o-

-H

ch3-

—c 00 cho ch3o-

—co o c4fï9—t ch3-

-COOCH-rCï

ch3o-

—co o c.;i1q—t ch3-

-COOCH2Ph ch3o-

-h c2h_5-

-COOCH2CCl3

ch3o-

-h c3h^

-COOCH2Ph ch3o-

-h ch3-

-cooh ch3o-

-h ch3-

-cooh ch3o-

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-h ch3-

-cooh ch3o-

-h ch3-

-cooh chj- -COOCHPhi

CH3- -COOCHPh,

CH,- -COOCHPh2

CHr- -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOCH2Ph

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a n

^;~î^-ch2conh-

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PhCH2C=N-OCH3

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PhOCH.CONH-

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PhOCH2CONH-PhCHCONH-

i

OCHO PhCHCONH-

i

OH PhCHCONH-

COOH HO

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CH3O- -H CH3O- -H CH3O- -COOC4Hçr-t

CH3O- -COOC5H9-t

CH3O- -H

CH3O- -H

CH3O- -H

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CH3O- -H

CH3O--H

CH3O- -H

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CH,0- -H

R COB

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CH3- -COOH

CH3- -COOH

CH3- -COOH

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CH3- -COOCHPh2 CH3- -COOCH2Ph CH3- -COOCHPh2

CH,- — COOCHô-^C

CH3- -COOCH2Ph

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CH3O- -H

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CH3- -COOH

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CH3- -COOH

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CH3- -COOH

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CHj- -COOCHPh2

CH3- -COOCHPh2

II. Verwendung, Dosierung und antibakterielle Aktivität

Die Verbindungen (I) weisen antibakterielle Aktivität auf und sind verwendbar als antibakterielle Mittel beim Mensch, Tier oder Pflanze. Die Verbindungen (I) können beim Menschen oder bei warmblütigen Tieren z. B. in einer täglichen Dosis von 0,l-10mg/kg Körpergewicht oral oder parenteral in herkömmlicher Weise verabreicht werden. Insbesondere können pharmazeutisch verwendbare Carboxy-Salze von Verbindungen (I) in Form von Lösungen durch intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektion oder subkutane Injektion verabreicht werden. Die Verbindungen (I) können in Form einer Lösung in Ampullen abgefüllt werden oder vorzugsweise können sie in Form von Kristallen, Pulver oder Mikrokristallen, Lyophilisation oder ähnlichen in Ampullen abgefüllt werden und unmittelbar vor Gebrauch aufgelöst werden.

Verbindungen (I), worin A Arylglycylamino oder pharmazeutisch verwendbare Ester von Arylmalonylamino, wie Indanyl-, Alkanoyloxymethyl-, Alkoxycarbonyloxymethyl-, Phenacyl-, substituierte Phenacyl, Phthalidyl- und Arylester darstellt, können oral verabreicht werden, wie dies üblich ist bei der oralen Verabreichung beim Menschen oder Tier in Form von Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, trockenen Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Inhalantien oder ähnlichen. Ferner können die genannten Verbindungen in Form von Supposito-rien, Augenlösungen, Pudern, Salben oder ähnlichen verabreicht werden. Einheitsdosisformen wie Tabletten, Kapseln, Ampullen, Violen und ähnliche sind bevorzugt. Diese Formulierungen enthalten auch eine Methode zur Behandlung von Infektionen, verursacht durch Bakterien, die auf die erfindungsgemäs-sen Verbindungen empfindlich sind. Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung werden normalerweise in einer Dosis von 1 -40 mg/kg pro Tag bei Injektion oder 10—400 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung oder 1 ug-lmg pro Tag bei topikaler Verabreichung angewandt, die Dosis kann jedoch je nach Emp25

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findlichkeit des zu bekämpfenden Bakteriums, der Verabreichungszeit, dem Zustand des Patienten und ähnlichen Bedingungen, vergrössert oder verkleinert werden.

Dihydrotriazinverbindungen (I) sind bis zu 32mal wirksamer als die entsprechenden Dihydrotriazinyl-cephalosporine bei in vitro antibakterieller Aktivität, so dass die genannten Verbindungen wirksame antibakterielle Mittel gegen gram-positive und gram-negative Bakterien darstellen. Die Schutzwirkung gegenüber Infektionen, verursacht durch Escherichia coli in vivo, ist im allgemeinen 1—4mal so gross wie die entsprechende von 1-Methyl-tetrazol-5-yl-thio-l-dethia-l-oxacephalosporinen. Verbindungen (I) sind ferner wirksam gegenüber Bakterien, die praktisch resistent sind gegen die üblichen Cephalosporine, wie z. B. Enterobacter, Serratia, Indol-positiv Proteus und ähnliche bei demselben Spiegel von MIC gegen empfindliche Bakterien (z. B. MIC weniger als 10 ylcc).

Verbindungen (I), worin A a-Aryl-N-substituiertes Carba-moylglycinamido und a-Arylmalonamido bedeutet und ihre Analogen sind von grosser Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter. Verbindungen (I), worin A Arylacetamido bedeutet, sind nicht so aktiv gegen resistente 45 Bakterien wie die oben genannten Verbindungen.

Der Blutspiegel, die Proteinbindung, die Stabilität in Serum und andere Eigenschaften sind vergleichbar mit denjenigen von gewöhnlichen Cephalosporinen.

Verbindungen (I) mit einer 7a-Methoxygruppe sind stabil 50 gegenüber Penicillinase.

(III) Herstellung Dihydrotriazin-Verbindungen (I) können z. B. in folgender Weise hergestellt werden:

55 (1) Cyclisierung

2-Oxoazetidin-Verbindungen (I) können durch Erhitzen cycli-siert werden zu Dihydrotriazin-Verbindungen (I). gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema.

636 100

10

Diese Reaktion kann durch Erhitzen auf ca. 70—150° C während mehrerer Stunden in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnlichen, erfolgen.

Die Verbindungen mit Phosphonylgruppe anstelle von Aryl-phosphoranylidengruppe können auch durch Behandeln mit Basen cyclisiert werden und die 2-Oxo-4-hydroxy-l-[a-carboxy-ß-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-Y-halogenpropyl]-azetidin-Derivate können durch eine Dehydrohalogenierungsreaktion cyclisiert werden.

(2) Substitutionsreaktion an der Aminogruppe

Verbindungen (I), worin A Acylamino darstellt, können aus Verbindungen, worin A Amino bedeutet, durch Behandeln mit reaktiven Derivaten, enthaltend die gewünschten Acylgruppen (z. B. Halogenide, Anhydride, reaktive Ester, reaktive Amide, Azide) in herkömmlicher Weise erhalten werden. Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Acylierungsreaktion entsprechend der Klassierung der Species in den reaktiven Derivaten.

i) Freie Säuren

Verbindungen (I), worin A Amino bedeutet, werden mit 1—2 molaren Äquivalenten von freien Säuren in Gegenwart von 1-2 molaren Äquivalenten eines Kondensationsmittels wie Carbodi-imide (z. B. N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid), Carbonylverbindungen (z. B. Carbonylimidazole), Iso-xazoliniumsalze, Acylamino-Verbindungen (z. B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro-chinolin) und ähnlichen, umgesetzt, vorzugsweise in einem Lösungsmittel ohne aktiven Wasserstoff wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Äther, Amide, Gemische davon und ähnliche.

ii) Säureanhydride

Säureanhydride umfassen symmetrische Anhydride,

gemischte Anhydride (z. B. gemischte Anhydride von Mineralsäuren und insbesondere Alkyl- oder Aralkyl-hemicarbonat; gemischte Anhydride von Mineralsäuren und Kohlenwasserstoffsäuren oderSulfonsäure), intramolekuläre Anhydride (z. B. Ketone, Isocyanate) und ähnliche Säureanhydride.

Verbindungen (I), worin A Amino darstellt, werden mit 1—2 molaren Äquivalenten von Säureanhydriden in Gegenwart von 1-10 molaren Äquivalenten eines Säureakzeptors wie einer anorganischen Base (z. B. Oxid, Hydroxid, Carbonat, Bicarbo-nat und ähnliche von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen), organische Basen (z. B. tertiäre Amine, aromatische Basen), Oxirane (z. B. Alkylenoxide, Aralkylenoxide) oder ähnliche^ umgesetzt, vorzugsweise in einem Lösungsmittel ohne aktiven Wasserstoff wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile,

Äther, Amide, ihre Gemische und ähnliche.

iii) Säurehalogenide

Verbindungen (I), worin A Amino darstellt, werden mit 1—2 molaren Äquivalenten von Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart von 1—10 molaren Äquivalenten der oben genannten Säureakzeptoren in einem Lösungsmittel wie einem halogenier-ten Kohlenwasserstoff, Nitrii, Äther, Keton, Wasser, Dialkyl-amid, einem Gemisch davon oder ähnlichen, umgesetzt.

iv) Reaktive Ester

Reaktive Ester sind enolische Ester (z. B. Vinylester, Isopro-penylester), Arylester (z. B. Halogenphenylester, Nitrophenyl-ester), heterocyclisch-aromatische Ester (z.B. Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol), Ester mit Oxim, Ester mit Diacylhydro-xyamin und ähnliche Ester, in denen der Acetylteil eine gewünschte Acylgruppe ist.

v) Reaktive Amide

Aromatische Amide (z. B. AmidemitImidazol,Triazol,2-Äthoxy-l,2-dihydrochinolin), Diacylanilide und ähnliche sind geeignet.

vi) O-Acylformamid-Verbindungen

Geeignet sind z. B. O-enolische Ester-Salze von N,N-Dime-thvlformamid.

vii) Weitere reaktive Derivate

Mehr als 1 Mol der Verbindungen, beschrieben in iv) bis vi) können in einem der genannten Lösungsmittel oder in Gemischen davon zur Reaktion gebracht werden.

5 Jede der oben beschriebenen Reaktionen kann bei ca. —50 bis 100°C, vorzugsweise bei —20 bis 50° C durchgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel für die Durchführung der Reaktion kommen in Frage: halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan,Trichloräthan, 10 Chlorbenzol), Äther (z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Anisol), Ketone (z. B. Aceton, Methyläthyl-keton, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Acetophenon), Ester (z. B. Äthylacetat, Butylacetat, Methylbenzoat), Nitro-kohlenwasserstoffe, Nitrile (z. B. Acetonitril, Benzonitril), 15 Amide (z. B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dime-thylacetamid, Hexamethylphosphortriamid), Sulfoxide, Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure), Basen (z. B. Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Chinolin, Wasser und ähnliche. Wenn nötig, kann die Reaktion durch Umrühren in einer 20 inerten Gasatmosphäre unter gleichzeitiger Entfernung der

Feuchtigkeit durchgeführt werden.

(Einführung anderer Substituenten von Amino) Die gewünschtena Silylgruppen, Sulfenylgruppen oder Kohlenwasserstoffgruppen können mit Hilfe der entsprechenden Silylierungsmittel wie Silylhalogenide (z.B. Trimethylsilylchlo-rid, Methoxydimethylsilylchlorid, Methylendioxysilylchlorid) undSilazanen (z. B. Hexamethylsilazan, Bistrimethylsilylace-tamid), Sulfenylierungsmitteln wie halogenierten Sulfenyl (z.B. O-Nitrophenylsulfenylchlorid) oder Alkylierungsmitteln wie Aldehyden (z. B. Salicylaldehyd) und Ketonen (z.B. Acetoace-tat, Acetoacetamid) in herkömmlicher Weise eingeführt werden.

Verbindungen (I), worin A Amid bedeutet, werden mit einem enolischen Halogenierungsmittel wie Phosphorsäurepentachlo-rid oder ähnlichen umgesetzt, um Verbindungen zu erhalten, worin A 1-Halogenalkylidenamino darstellt, worauf diese letzteren mit Alkohol behandelt werden wobei Verbindungen erhalten werden, worin A Alkoxyalkylidenamino bedeutet.

40 In den genannten Reaktionen (1) und (2) kann die Aminogruppe A vorgängig geschützt oder aktiviert werden, in Form von Iminohalogeniden, Iminoäthern, Isocyanaten, Enaminenund ähnlichen.

(3) Abspaltung des Substituenten im Amino Verbindungen (I), worin A freies Amino darstellt, können aus

Verbindungen, worin A substituiertes Amino darstellt, durch Wirkung eines Solvolisierungsmittels, eines Hydrierungsmittels, eines Reduktionsmittels usw., in herkömmlicher Weise hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen (I), worin A 50 Amino darstellt, hergestellt werden: durch Reaktion mit Hydra-zin, Phosphorpentachlorid und Alkoholen, carboniumionenbil-denden Mitteln oder ähnlichen, wenn der Substituent von Amino Acyl ist; durch Reduktion oder durch Behandeln mit Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, wenn der Substituent Alkoxycar-55 bonyl oder Halogenalkoxycarbonyl ist; durch Behandeln mit Säuren, wenn der Substituent Silyl ist; oder durch Behandeln mit Basen, wenn der Substituent Sulfenyl ist.

(4) Einführung einer Carboxy-schützenden Gruppe

Verbindungen (I) mit freier Carbonsäure können in solche mit 60 geschützter Carboxygruppe in herkömmlicher Weise wie durch Verestern mit Alkoholen und Kondensationsmitteln, Diazover-bindungen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Silyl- oder Stan-nylverbindungen; durch Salzbildung mit Basen; durch Hydrazid-bildung mit Hydrazin; durch Anhydridbildung mit Säurehaloge-65 niden und Basen oder auf andere Weise, übergeführt werden.

(5) Abspaltung der Carboxy-Schutzgruppe

Carboxy-Schutzgruppen können auf herkömmliche Weise abgespalten werden.

25

30

35

45

11

636 100

io

Dies geschieht z. B. auf die folgende Weise:

i) Hochaktive Ester, Amide oder Anhydride werden hydroly-siert durch Behandeln mit Wasser, enthaltend Säuren, Basen oder Puffer.

ii) Halogenäthyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methylbenzyl-, 5 Dimethylbenzyl-, Diarylmethyl-, Triarylmethyl-Ester werden in herkömmlicher Weise unter milden Bedingungen reduziert durch Zinn, Zink, Chromsalze oder ähnliche und Säuren oder Natriumdithionit oder sie werden katalytisch hydriert in Gegenwart von Platin, Palladium, Nickel oder ähnlichen, wobei die entsprechenden freien Carbonsäuren erhalten werden. ._

iii) Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, t-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopropyläthyl-, Sulfonyläthyl-ester werden in die entsprechenden freien Carbonsäuren durch Solvolyse mit Mineralsäuren 15 Lewis-Säuren, Sulfonsäuren, starksauren Carbonsäuren oder ähnlichen übergeführt und, je nachdem, in Gegenwart eines Kationenakzeptors wie Anisol, Phenol, Thiophenol und ähnliche.

iv) Phenacyl-, Äthinyl-, p-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl-ester 20 werden in die entsprechenden freien Carbonsäuren durch Hydrolyse in Gegenwart von Basen übergeführt.

(6) Einführung der Methoxygruppe

Verbindungen (I), worin E Methoxy bedeutet, können aus 25 denjenigen, worin E Wasserstoff darstellt, z. B. auf folgende Weise hergestellt werden:

i) Verbindungen (Ï), worinE Wasserstoff bedeutet, werden umgesetzt mit N-Halogenierungsmitteln, (z. B. Hypohalogenit wie t-Butylhypochlorid), Alkalimetallmethoxiden, (z. B. 30 Lithiumethylat, Natriummethylat, Kaliummethylat) und Reduktionsmitteln in Methanol;

ii) Verbindungen (I), worinE Wasserstoff darstellt, werden mit t-Butylhypochlorit und Methanol-Base in Gegenwart von N-Lithium-Einführungsmitteln wie Phenyllithium in einem 35 Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, wahlweise gefolgt von Reduktion, umgesetzt;

iii) Verbindungen (I), worin E Wasserstoff darstellt, werden mit t-Butylhypochlorit in Gegenwart von Natriumborat in Methanol umgesetzt und das Nebenprodukt, N-Chlor-Verbin- 40 düngen, wird reduziert durch Zink, Phosphit oder ähnliche;

iv) Verbindungen (I), worin E Wasserstoff darstellt und A Aralkylidenamino bedeutet, werden mit einem Oxidationsmittel und Methylmercaptan und anschliessend mit Quecksilberacetat-Methanol umgesetzt, 45

v)Verbindungen (Ì), worinE Wasserstoff darstellt und A p-Hydroxyaralkylidenamino bedeutet, werden mit Oxidationsmittel und anschliessend mit Methanol umgesetzt;

vi) Verbindungen (I), worin E Wasserstoff und A Isonitril bedeuten, werden mit Oxidationsmittel und anschliessend mit Methanol umgesetzt; und vii) Verbindungen (I), worin E Wasserstoff und A a-Halogen-alkanoylamino bedeuten, werden umgesetzt mit Brom-DBU oder Phosphorpentachlorid-Pyridin, wobei die entsprechenden

50

Iminohalogenid-Verbindungenerhalten werden, worauf wahlweise die letzteren mitTrialkylsilylhalogenid oderTetraalkylam-moniumhalogenid und anschliessend mit Base zu den entsprechenden konjugierten Iminoverbindungen umgesetzt werden, worauf die letzteren mit Methanol behandelt werden.

(7) Einführung der l-Alkyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-1,3,4-triazin-2-ylthio-Gruppe

7ß-Substituierte-Amino-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbon-säure-Derivate mit Methyl, substituiert durch eine abspaltbare Gruppe, in 3-Stellung werden mit Heterothiolsalzen, enthaltend die genannte Heterothiogruppe, umgesetzt, wobei die gewünschten Verbindungen (I) erhalten werden. Beispiele für abspaltbare Gruppen sind solche, die austauschbar sind mit den gewünschten Heterothiogruppen, wie Halogene, Alkanoyloxy, Halogenalka-noyloxy, Sulfonyloxy und ähnliche.

Diese Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise, z.B. durch Zugabe eines Reaktionsbeschleunigers, wie einer Base in einem Lösungsmittel.

(8) Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe

Hydroxy-Schutzgruppen M können solche Gruppen sein, welche leicht abspaltbar sind, ohne dass das Molekül dabei beeinträchtigt wird. Beispiele dafür sind Carbonate wie t-Butoxycar-bonyl, Benzyloxycarbonyl, Dimethylbenzyloxycarbonyl, Isobor-nyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Sulfonyläthoxycarbo-nyl und Cyclopropylmethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, aktive Äther wie 1-Alkoxycyclopentyl und Methoxymethyl und ähnliche, die mit Säuren abgespalten werden können.

Die Hydroxy-schützende Gruppe M wird für die erleichterte Synthese eingeführt und wird später durch Wasserstoff ersetzt.

(9) Transformation der Acylgruppe

Substituiertes Amino von Dihydrotriazinverbindungen (I) kann modifiziert werden zum Schutz von instabilen Gruppen im Reaktionsmedium, oder zum Vergrössern der antibakteriellen Aktivität.

Diese Reaktion umfasst z. B. Acylierung von Hydroxy oder Amino, Transformation von geschütztem Carboxy, Benzyloxy-carbonylamino und t-Butoxycarbonylamino in freies Carboxy oder Amino, Bildung von Aminothiazolring durch Reaktion von 4-Halogenacetoacetylgruppe mit Thioharnstoff, und ähnliche Methoden, die in herkömmlicher Weise durchgeführt werden.

Jede der oben genannten Methoden kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, z. B. in einem Lösungsmittel unter Abkühlung oder Erhitzen und wahlweise durch Umrühren in inerter Gasatmosphäre.

Die erhaltenen Produkte können durch Extraktion, Waschen, Trocknen, Absorption, Einengen im Vakuum oder andere Verfahren isoliert werden und durch Ausfällen, Umkristallisieren, Chromatographieren oder andere Verfahren gereinigt werden.

Es können mehr als zwei der gewählten Reaktionen zur gleichen Zeit durchgeführt werden.

(IV) Herstellung der Ausgangsprodukte

Dihydrotriazin-Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können auch wie in den nachfolgenden Fig. 1 und 2 wiedergegeben, hergestellt werden.

Figur 1 (JP-OS Nr. 52-65292)

4-f

—Nx och2C^CH

0"

=c(ch3)2

?

cob

Ç

i) partielle ifeduktion.

ii)Bpoxidierung Nvc=c(ch )

AÖb 3 2

A

ch chch

100

12

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A-vJx O CH 2C 0 CH 2H al

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E rf- ss

A- f ^OCFI COCPI S-J L „ , . .

/ 2 2 Erin-tzenr

R

NpPAr3

COB (worin Hai Halogen, Ar Aryl darstellen und A, COB, E, M und

R die genannte Bedeutung haben).

rY

cu

Figur 2 (JP-PS Nr. 52-65292)

E

•A*^i__/0CH2C0CH3 Halo gen, ierung

CT Nj:=c(cH3)2 COB

E

„OCI^COCH^al o Np=c(cH„)2 COB

N ■ OM

iX

HS g 0 Av^ >

E

f

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XX i} °3

OCH C0CH^S'^^^'^v-0 ii) Reduktion

2 2 iv

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-C=°(CH3)2

COB

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A>.

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COB

13

636 100

•ftal ogòràerungs-- mittel.

->

0CH2C0CH25' £

^CHHal

PAr,

„>»* '0M

E

As

A,

.ocH^coaus £ "o

2 2 ;PAr.

Erhitzen

COB

COB

(Vorzugsweise ist M eine Hydroxy-Schutzgruppe wie t-Butoxy-carbonyl, Isobornyloxy, Carboxy oder ähnliche im Reaktionsmedium, die anschliessend in Wasserstoff übergeführt wird.)

Diese Reaktionen werden durchgeführt, wie in JP-PS 51-149295 und 52-65 292 beschrieben wird. Repräsentative Beispiele dafür werden in den nachfolgenden Präparationen beschrieben.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. Ph bedeutet die Phenylgruppe.

dro-l,3,4-triazin-2-yl)-thio-2-oxopropyl)-oxy-2-azetidin-l-yl]-a-25 triphenylphosphoranylidenacetat in 200 ml Dioxan wird während 6 h unter Erhitzen rückflussiert und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Säule mit 250 g Silicagel chromatographiert, wobei 3,85 g Diphenylmethyl-7ß-phenylacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-30 1,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 52,7 % Ausbeute erhalten werden. IR: Y Cma? 1783, 1710, 1690, 1590 cm"1

Beispiel 1 (Cyclisierung)

(1) Eine Lösung von 10,35 g Diphenylmethyl-a-[3ß-phenylace-35 (2) Die folgenden Verbindungen wurden wie unter (1) tamido-3a-methoxy-4ß-(3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihy- beschrieben, hergestellt.

(R=CH3) A

M

COB

1

3 IIO-v' y-ÇHCO-\=/ COOCflPhj

4

<x-H- H-

a-H-

a-H- H-

CX-CH3O- H-

oco-

-COOCHPh2

-COOCH j-^^-XO^

-COOCHPh2 -COOH

5 iio-^Vçïica- «-CH3O- H-

\=/ KKCOOC^-t

COOCHPh,

\=/ N1IC0CCH , F i»

a-CH30- H-

-COOCH,Ph

636 100

14

Beispiel 2 (Amidierung)

(1) Zu einer Lösung von 1,8 mMol Hemi-Diphenylmethyl-2-fluor-4-hydroxyphenylmalonat in 6 ml Methylenchlorid wurden 1,5 mMol Triäthylamin und 1,5 mMol Oxalylchlorid unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch wurde während 1 h gerührt, und schliesslich mit einer Lösung von 0,4 mMol Diphe-nylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 4 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,15 ml Pyridin unter Abkühlen im Eis gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde während 2,5 h gerührt, in eine 5%ige wässrige Phosphorsäurelösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 50 Volumenteilen Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei 0,24 mMol Diphenylmethyl-7ß-[cc-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-a-diphenylmethoxycarbonyl-acetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihy-dro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 60% erhalten wurden.

NMR: ôCDCl3 (3,12s+3,15s) 3H, 3,47s3H, 3,88brs2H, 4,23brs2H, 2,97brslH, 5,00sslH, 6,23-7,73m25H.

(2) Bei Verwendung von 0,8 ml Hemi-diphenylmethyl-3-thienylmalonat anstelle von 1,8 mMl Hemi-diphenylmethyl-2-fluor-4-hydroxyphenylmalonat im oben stehenden Beispiel, erhielt man 0,17 mMol DiphenyImethyl-7ß-[a-(3-thienyI)-a-di-phenyImethoxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-de-thia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat.

IR: 1785, 1720, 1715, 1695, 1590 cm"1

(3) Zu einer Lösung von 4,57 mMol Diphenylmethyl-7ß-amino-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylatin 25 ml Acetonitril wurden 4,5 ml Bistrimethylsilylacetamid gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und anschliessend bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran unter Abkühlen mit Eis gelöst und mit einer Lösung des aktiven Esters in Tetrahydro-furan, hergestellt aus 4,57 mMol a-(4-Hydroxyphenyl)-N-t-buto-xycarbonylglycin, 4,57 mMol 1-Hydroxy-lH-benzotriazol und 5,48 mMol N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0° C während 20 min und anschliessend bei Zimmertemperatur während 60 min gerührt, in Eiswasser/ Äthylacetat gegossen und geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 120 g Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (97:3) eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, wobei man 3,16 mMol DiphenylmethyI-7ß-[N-t-butoxycarbonyl-a-(4-hydroxyphenyl)-glycinamido]-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

NMR: ÒCDC" l,43s9H, 3,37s3H, 5,03d(4Hz)lH usw.

(4) Zu einer Lösung von 0,154 mMol Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbo-xylatin 1 ml Methylenchlorid wurden 15,6gTriäthylaminbei

—40° C gegeben und anschliessend wurde mit einer Lösung von Bromacetoacetylbromid (hergestellt aus 0,013 ml Diketen) in Methylenchlorid versetzt und das erhaltene Gemisch wurde bei —40 bis — 30°C während 60 min stehen gelassen, mit 0,19 mMol Dimethylanilin und demselben Anteil Bromacetoacetylbromid wie oben erwähnt gemischt und schliesslich bei —30 bis —40°C während 30 min stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wässriger Phosphorsäurelösung verdünnt und auf Äthylacetat/Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck

10

eingeengt, wobei 132 mg Diphenylmethyl-7ß-bromacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyI-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

5 Rf = 0,39 (Silicagel-TLC-Platte Äthylacetat)

Beispiel 3 (Abspaltung der Amino-Schutzgruppe)

(1) Zu einer Lösung von 3,23 g Diphenylmethyl-7ß-phenyl-acetamido-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-tria-zin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 30 ml Methylenchlorid wurden 2,55 ml N,N-Dimethylanilin und

1,51 ml Trimethylchlorsilan gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, mit 1,32 g Phosphorpen-tachlorid unter Abkühlen auf —40° C gemischt, während 1,5 h 15 gerührt, mit 12 ml Methanol bei —60° C gemischt und bei —60° C während 5 min und schliesslich bei 0° C während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, und ergab 2,38 g Diphenylmethyl-7-amino-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-20 dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat als farbloses Pulver in einer Ausbeute von 90,5 %.

Rf = 0,08 (Silicagelplatte/Äthylacetat)

(2) In gleicherweise wie unter (1) beschrieben, wurden 1,34 g 25 Diphenylmethyl-7ß-phenylacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-

5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat mit N,N-Dimethylanilin und Dimethylsilyldichlorid in Methylenchlorid behandelt, wobei man eine Verbindung mit geschütztem Hydroxy im Triazinring erhielt und worauf das Produkt mit Methanol behandelt wurde, wobei man 0,98 g Diphenylmethyl-7ß-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiome-thyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat als Pulver in einer Ausbeute von 89 % erhielt. Rf = 0,21 (Silicagelplatte/Äthylacetat)

(3) 129 mgDiphenylmethyl-7ß-phenylacetamido-3-(l-methyl-5-isobornyloxycarbonyloxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat wurden mit 37 mg Pyridin, 80 mgPhosphorpentachlorid und 1,5 ml

40 Methanol in 5 ml Methylenchlorid bei —20° C in gleicher Weise wie unter (1) beschrieben verarbeitet, wobei man 99 mg des Toluol-p-sulfonats der entsprechenden 7-freien Aminoverbindung in einer Ausbeute von 73,5 % erhielt.

30

35

45

Beispiel 4 (Einführung der Carboxy-Schutzgruppe)

(1) Die Verbindungen mit freiem Carboxy wie sie in den Beispielen erwähnt sind, werden in einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst, wobei die entsprechenden Natriumsalze erhalten werden, die dann auf anti-

50 bakterielle Aktivitäten untersucht wurden ; die Ergebnisse zeigten, dass die Salze starke antibakterielle Wirkung gegen grampositive und gram-negative Bakterien aufweisen.

(2) 118 mg7ß-[a-p-Hydroxyphenyl-N-(4-äthyl-2,3-dioxopipe-razin-l-yl)-carbonylglycyl]-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-

55 hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst und die unlöslichen Komponenten abfiltriert. Die Lösung wurde mit 3 ml Äthanol verdünnt und mit zwei Äquivalenten einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol

60 gemischt und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol, Äthylacetat und mit Äther gewaschen, wobei 49 mg des entsprechenden Natriumsalzes in einer Ausbeute von 54 % erhalten wurden.

IR: Ymax 1775, 1710, 1685 cm"1

65

Beispiel 5 (Abspaltung der Carboxy-Schutzgruppe) (1) Zu einer Lösung von 148 mg Diphenylmethyl-7ß-[a-(3-thienyl)-a-diphenylmethoxycarbonylacetamido]-7a-methoxy-3-

15

636 100

( l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thio-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 20 Volumentei-len Methylenchlorid wurden 4 Volumenteile Anisol und 4 Volumenteile Trifluoressigsäure unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch wurde während 2 h gerührt und schliesslich bei Zimmertemperatur bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthyläther gewaschen, wobei man 77 mg

7ß-[a-(3-Thienyl)-a-carboxyacetamido]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiome-thyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure als blassgelbes Pulver in einer Ausbeute von 35 % erhielt.

5 IR: y™rx 1783, 1710, 1586 cm'1

(2) Die folgenden Verbindungen konnten in gleicher Weise wie in (1) bis (5) beschrieben, hergestellt werden.

(R=CH3) A

M

cob *•

A-?

IST. rr-CTIjCa-

3?: TT- CHj CO-

XJ

S'

5

6

7

8

9

10 ,H,NCOO

• NHCON NCjH^

11 HO

fV-

CECO-

o

1 \_/

NHCOX NSO^CHj,

-h

-och,

-h

-och3

-h och,

-h

-och3

-h

-och,

-h h

h h

h h

h h

cooh cooh cooh cooh cooh n-boc cooh n-boc cooh h cooh h cooh h cooh h cooh

636 100

16

(R=CH3) A

m

COB x

-OCH,

H

COOH

-H

-och,

-OCH3

-och3

H

M

M

H

COOH

COB

-OCH3

-och3

-OCH,

H

h

COB N-BOC

cooh P-ch3oc7h6 ester o-ch3oc7h6

aether

COOH 0-CHPh2 ester

COOH 0-CHPh2 ester

H COOH 0-CHPh2 ester

* Schutzgruppe in der Seitenkette im Ausgangsprodukt.

(3) EineLösungvon 110mg p-Nitrobenzyl-7ß-phenylace-tamido-3-(l-methyl-5-isobornyloxycarbonyloxy-6-oxo-l,6-dihy-dro-1,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylatinTetrahydrofuran/Methanol (1:2), enthaltend 0,03 ml konzentrierte Salzsäure wurde in Gegenwart von 30 mg 5 % Palladium-Aktivkohle unter Wasserstoffatmosphäre während 47/12 h geschüttelt, wobei 15,14 ml Wasserstoffgas konsumiert wurden. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 1,5 g Silicagel chromatographiert und mit Chloroform/Äthylacetat (3:1) eluiert, wobei 68 mg7ß-Phenylacetamido-3-(l-methyl-5-isobornyloxycarbonyloxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 74,3% erhalten wurden.

Beispiel 6 (Einführung von 7a-Methoxy)

(1) Zu einer Lösung von 385 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-hydroxyphenyl-N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 6 ml Dihydropyran wurden 3—4Tropfen Phosphorsäure in 4—5 Portionen zugegeben. Nach ca. 1 h wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit 5%igerwässrigerNatriumhydrogencarbonatlösungund anschliessend mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der

45

50

55

60

65

Rückstand wurde mit Petroläther verrührt und anschliessend auf 10 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol/Äthylacetat (5:1) eluiert, wobei 373 mgDiphenylmethyl-7ß-(a-p-tetrahydro-pyranyloxyphenyl-N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-3-(l-methyl-5-tetrahydropyranyloxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

(2) Zu einer Lösung von 282 mg des Produkts aus (1) in einem Gemisch von 6 ml Methylenchlorid und 0,6 ml Methanol wurden 50 [xl t-Butylhypochlorit und 0,6 ml einer Lösung (2 mMol/ml) von Lithiummethoxid in Methanol gegeben und das Gemisch bei —55 bis —50°C während 25 min gerührt, auf —78° C abgekühlt, mit 1 ml Dimethylsulfid und 0,5 ml Essigsäure gemischt, während 15 min gerührt und schliesslich auf 0° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat gemischt, mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (307 mg) wurde in 15 ml Methanol gelöst, mit 1,5 ml 5 % Salzsäure gemischt, bei Zimmertemperatur während 60 min stehen gelassen, mit Äthylacetat gemischt, mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogen-carbonatlösung und mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (212 mg) wurde auf Silicagel, enthaltend 10 % Wasser, chromatographiert, wobei 95 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-hydroxyphenyl-N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-

17

636 100

hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in Form eines Schaums in einer Ausbeute von 40% erhalten wurden.

IR: Y™?' 1790, 1710, 1690, 1595, 1495 cm'1.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 2,903 g p-Nitrobenzyl-7ß-phenylace-tamido-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylatin 20 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung vonNatrium-1-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-ylmercap-tid (hergestellt aus einer Suspension von 950 mg des entsprechenden Thiols in Methanol durch Zugabe von 30,9 ml von 0,193 M Natriummethoxid und Konzentrieren bei vermindertem Druck) in Dimethylformamid, gegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit 5%iger Phosphorsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und mit Äthylacetat/Methylenchlorid (1:1) eluiert, wobei 1,80 g p-Nitrobenzyl-7ß-phenylacetamido-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurden.

IR: CS3 3430,1795, 1760,1720,1685,1610, 1515,1350 cm"1.

NMR: ÔCDC'3 0,8—2,lml6H, 3,32s3H, 3,60s2H, 4,18s2H, 4,62s2H, 4,85t(6Hz)lH, 5,00d(4Hz)lH, 5,33ABq2H, 5,67dd(4;9Hz)lH, 6,50d(9Hz)lH, 7,2-8,3m9H.

Das Ausgangsprodukt kann hergestellt werden aus 3,262 g p-Nitrobenzyl-7ß-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat durch Reaktion mit 2,25 g Borchlorid in 60 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur während 60 min in einer Ausbeute von mehr als 93 %.

Beispiel 8 (Einführung der Hydroxy-Schutzgruppe)

(1) Zu einer Lösung von 52 mg Diphenylmethyl-7ß-penylacet-amido-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 1 ml Tetrahydrofuran wurden 26 mg Isobornylchloroformiat in Gegenwart von 12 ml N-Methylmorpholin gegeben und das Gemisch während 40 min gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 1,5 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol/Äthylacetat (3:1) eluiert, wobei 36 mg 5-Isobornyloxy-carbonyloxy-6-oxotriazinyl-Verbindung in einer Ausbeute von 54,3% erhalten wurden.

(2) Dasselbe Ausgangsprodukt wie in (1) wurde mit 2 Äquivalenten von Dimethyldichlorsilan und 4 Äquivalenten von Dime-thylanilin behandelt, wobei die entsprechende Silylverbindung erhalten wurde.

(3) 800 mg p-NitrobenzyI-7ß-phenylacetamido-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat, 200 mg N-Methylmorpholin und 285 mg Isobornylchloroformiat wurden in 25 ml Tetrahy-5 drofuran gelöst und bei 0°Cwährend2humgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 35 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol/ Äthylacetat (3:1) eluiert, wobei man 901 mg der entsprechenden io 5-Isobornyloxycarbonyloxy-6-oxotriazinyl-Verbindung erhielt.

IR: y™1" 1790, 1710, 1690, 1670, 1650, 1585, 1520 cm"1

NMR: ôCDCl3-CD3SOCD33,38s3H, 3,58s2H, 4,17s2H, 4,68s2H, 5,20d(4Hz)lH, 5,47s2H, 5,63dd(4;9Hz)lH, 7,2-8,4m9H, 8,77d(9Hz)lH, 12,6slH.

15 (2) Zu einer Suspension von 62 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-hydroxyphenyl-N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 1 ml Dihydropyran wurde 1 Tropfen Phosphorsäure gegeben und das Gemisch 20 wurde während 50 min bei Zimmertemperatur stehen gelassen, " mit Äthylacetat verdünnt, mit 5 %iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Petroläther aufgeschlämmt, wobei man 81 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-tetrahy-25 dropyranyloxyphenyl-N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-3-(l-methyl-5-tetrahydropyranyloxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-

2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

Beispiel 9

A. Acylierung von Phenol

(1) Zu einer Lösung von 94 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-Hydroxyphenyl-N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-7a-methoxy-

3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat in 2 ml Methylenchlorid wurden 0,5 ml einer Lösung von 6 |xl N-Methylmorpholin und 16 jxl Trichloracetyl-isocyanid in Methylenchlorid gegeben und das Gemisch während 30 min gerührt und schliesslich in ein Gemisch von Eiswasser und Äthylacetat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel adsorbiert und nach 1 h langsam mit Chloroform/Methanol (98:2) eluiert, wobei man 96 mg Diphenylmethyl-7ß-(a-p-carbamoyloxyphenyl-N-t-butoxycarbonylglycyl)-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-

45 l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbo-xylat in einer Ausbeute von 72% erhielt.

Rf = 0,15 [TLC-Platte, beschichtet durch Silicagel/Chloro-form: Methanol (9:1)]

(2) Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in (1) beschrieben, hergestellt.

(R=CH3)

M COB

HjNCOO—(/ \>—CïICONIï-

ß-

'-O-

n\

C ,H'N NCONH

0^"-40

a-H

H COOH or COOCHPh,

0-II,NCOO

ICöO-f/ \\-CHCONH-

\ / *

\=v IS

XH-

a-OCH, H COOH or COOCHPh,

636100

18

(R=CH,) A

/?—II^NCOO -M \\—CHCONÏÏ—

WóoQH

4 ß-n^NCOO—y \)-ciicoNir-

coocrirh.

M COB

cc-OCHj H COOH or COOCHPh2

a-OCH, H COOH or COOCHPh,

B. Acylierung der Aminogruppe

(1) Zu einer Suspension von 97 mg 7ß-(a-p-Hydroxyphenylgly-cyl)-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihy- 15 dro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat in 2 ml Acetonitril wurden 0,5 ml Propylenoxidund 0,25 ml 0,N-Bistrimethylsilylacetamid gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 10 min gerührt und mit 45 mg N-Methylcarbamoylchlorid bei 0° C gemischt. Das Gemisch wurde während 1 h gerührt, mit Methanol gemischt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther aufgeschlämmt, wobei 7ß-[a-p-Hydroxyphenyl-N-(N1-N3-dimethylureido)-carbonylglycyl]-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-4-yl)-thiome thyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure als Pulver in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

20

25

Rf = 0,19 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Essigsäure: Äthylacetat: Wasser (1:5:1)].

30

(2) Zu einer Suspension von 69 mg 7ß-(a-p-CarbamoyIoxyphe-nylglycyl)-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-1,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat in 2 ml Acetonitril wurden 0,4 ml Propylenoxid und 0,2 ml 0,N-Bistrimethylsilylacetamid gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 15 min gerührt, mitEis abgekühltundmit41 mg4-Äthyl-2,3-dioxopiperazin-l-ylcarbonyl-chlorid gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde während 40 min gerührt und schliesslich im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Petroläther, Äther und Äthylacetat nacheinander aufgeschlämmt, wobei 62mg7ß-[a-p-Carbamoyloxyphenyl-N-(4-äthyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl)-carbonylglycyl]-amino-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxyx-6-oxo-1,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver in einer Ausbeute von 83 % erhalten wurden.

Rf = 0,33 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Essig-säure:Äthylacetat:Wasser (1:5:1)].

(R=CH3 A

E

M COB

H,NCOO -M \- CHCOîïH-

\=T i r~\

)N Ï

MICON NC^

HO

O

CHCONH—

O

NHCO KG ON f ICH.

H

H COOH

H

H

CTLO- H COOH

H-

H COOH

H-

H COOH

19

636 100

(R=CH, A

M COB

HO-^ y—CHCOÎNH--

NHCOOC^Hj,—t

HO

O'

\=/ N

CHCONH-

NHCOOC^Hy-t

HjKCOO—y A-CllCOXII-

___ Vzy MlCOOC^Hy-t

CH3O- h COOCHPh2

CHjO- H COOCHPh2

CH3O- H COOCHPh,

C. Cyclisierung von Thiazol

( 1 ) Zu einer Lösung von 132 mg Diphenylmethyl-7ß-bromace-tamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbo-xylat in einem Gemisch von 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol wurde eine Lösung von 28 mg Thioharnstoff und 23 mg Natriumhydrogencarbonat in 0,5 ml Wasser gegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, in Chloroform gegossen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 42 mg Diphenylme-thyl-7ß-(2-aminothiazoI-4-yl)-acetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiome-thyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylat als Pulver in einer Ausbeute von 39 % erhalten wurden.

Rf = 0,30 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Chloro-form:Methanol (10:1)].

Die folgenden Verbindungen können in gleicher Weise wie oben beschrieben, hergestellt werden.

25

30

35

A

E M COB

2 ß-

3 ß-

ß-

40

D. Schutz der Phenol-Schutzgruppe

1) Siehe Nr. 16 in der Tabelle von Beispiel 5-(2).

Beispiel 10

(1) Ein Gemisch von 1,225 g7ß-Benzamido-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, 0,34 ml Pyridin, 862 mg Phosphorpentachlorid und 10 ml Dichlormethan wurde bei -20° C während 10 min und bei Zimmertemperatur während 2,5 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch, das auf —40°C abgekühlt wurde, wurden 3 ml Methanol gegeben und das Gemisch bei 0° C während 90 min und bei 10° C während 20 min gerührt.

Nach der Zugabe von 2,14 ml Diäthylamin bei 0°C wurde das Gemisch bei 0° C während 20 min gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in 1 % H3P04 gegossen und mit Äthylacetat 20 extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumhydrogen-carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei die entsprechende 7ß-Aminoverbindung erhalten wurde. Zum Rückstand, aufgelöst bei 0° C in 5 ml Dichlormethan wurden 205 [d Pyridin und 2-(2-Carbobenzoxy-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (hergestellt aus 848 mg der freien Säure mit 569 mg Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von Dichlormethan und Tetrahydrofuran) gegeben und das Gemisch wurde bei 0° C während 1 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in eine 2%ige wässrige Lösung von Phosphorsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren auf Silicagel [Benzol + Äthylacetat (5:1)] gereinigt, wobei 630 mg 7ß-|2-(-2-Carbobenzoxyamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido[-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in einer Ausbeute von 36,7 % erhalten wurden.

TLC = Rf 0,35 [Benzol-Äthylacetat (1:1)]

IR: YCmaxl31780, 1720, 1690 cm"1.

NMR: ôCDCl3 3,58s3H, 3,87s3H, (4,25+4,61) ABquart(J=14)2H, 4,75s2H, 5,18slH, 5,27s2H, 6,97slH, 7,09—7,78ml8H.

(2) Zu einer eisgekühlten Lösung von 112 mg 6ß—{2-(2-Carbo-45 benzoxyamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido [-7a-

methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden Natrium-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-tria-zin-2-yl)-mercaptid (hergestellt aus 24 g des entsprechenden 10 Mercaptans, Natriummethylat (0,2mM/ml Methanol = 0,75 ml) gegeben und das Gemisch wurde während 40 min gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand (150 mg) wurde durch 55 Chromatographieren gereinigt [Silicagel/Dichlormethan-Metha-nol (100:3)], wobei 104mg7ß-{ 2-(2-Carbobenzoxyamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido [-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiome-thyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-60 ester in einer Ausbeute von 79,8% erhalten wurden.

TLC = Rf 0,45 (Äthylacetat)

IR: Y™?3 1780, 1715, 1690 cm"'

NMR: òCDCb 3,03s3H, 3,48s3H, 3,86breit-s3H+2H, 4,73breit-s-2H, 5,30s2H, 5,85slH, 6,97slH, 7,07-7,80ml8H.

(3) Ein Gemisch von 100 mg des Produkts aus (2), 154 mg Aluminiumchlorid und 2 ml Anisol wurde unter Abkühlen mit Eis während 1,5 h gerührt, mit 5 % wässriger Natriumhydrogen-carbonatlösung auf pH 8 gebracht, filtriert, zur Entfernung der

65

636 100

20

Feststoffe, mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 gebracht, auf einer Säule mit porösem synthetischem Harz von Divinylbenzol-Styrol-Copolymer (25 ml) adsorbiert, mit Wasser gewaschen und mit Äthanol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt, wobei 54 mg 7ß-| 2-(2-Amino-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoacetamido |-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 82,6 % erhalten wurden.

TLC = Rf 0,17 [Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (5:1:1)]

IR: yS 1780, 1705 cm"1

Beispiel 11

(1) Zu einer Lösung von 70 mg 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l ,6-dihydro-l ,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 1 ml Dichlormethan wurden 16 |xl Pyridin und 2-(2-Carbobenzo-xyamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (hergestellt aus 68 mg der entsprechenden freien Säure und 45 mg Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Dichlormethan) gegeben und das Gemisch wurde während 1 h gerührt, in eisgekühlte 2%ige wässrige Phosphorsäure gegossen

10

und mit Äthylactat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren [Silicagel 7 g/Dichlor-methan-Methanol (97:3)] gereinigt, wobei 66 mg 7 ß-j 2-(2-Carbobenzoxyamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido }~ 3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester in einer Ausbeute von 58,7 % erhalten wurden. TLC = Rf 0,35 (Äthylacetat)

IR: Y™» 1795, 1720, 1680 cm"1 NMR: gCDC|3 3 ) i9s3H, 3,86s3H, 3,96s2H, 4,36breits2H, 5,15s3H, 5,75dd(J=4;10Hz)lH, 6,83slH, 7,01slH, 7,07—7,61ml6H, 7,78d(J=10Hz)lH.

15

(2) 64 mg des Produkts wurden mit Aluminiumchlorid behandelt wie in Beispiel 10 (2) beschrieben, wobei man 31 mg 7ß-j 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-(l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl)-thiomethyl-l-20 dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 75,6% erhielt.

TLC = Rf 0,14 (Äthylacetat-Essigsäure-Wasser 5:1:1) IR: y™x 1787, 1720, 1680 cm"1.

Herstellung 1

plich conh.

0 /\

.OCH CHCH

COOCHPh

PhCH CONH 2 \

-r

0 / \

OCH CHCH0

55

oy nnchoh i

COOCHPli

V

2

21

636 100

V

PhCHCONH

OCH COCH Br

^PPh^

r«

COOCHPh^ ^

PJaCH^CONHv

XX

OCH COCH S/ 0

/ 2

CH,

0

—N

Xl^PPh^ COOCHPh.,

PhCH2C0NH,

^•^ch2S C00CHP1I2

(a) Zu einer Lösung von 7,31 g der Verbindung 1 in 100 ml Methylenchlorid wurde während 20 min Ozon eingeleitet und die erhaltene Lösung wurde mit 7,5 g Zinkpulver und 100 ml Essigsäure bei -78 bis 0°C während 30 min gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei die Verbindung 2 als Schaum in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

Rf = 0,26,0,17 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Ben-zol: Äthylacetat (1:1)].

IR: YC™; 1790, 1755, 1680 cm"'.

NMR: òCDCl5 3,56.

Das Isomer in a-Stellung wurde durch Chromatographieren auf einer Silicagelsäule isoliert.

(i) Rf = 0,26 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Ben-zokÄthylacetat (1:1)]

IR: y"!,? 1785, 1750. 1675 cm"1.

NMR: ôCIXIî3,57s2H, 3,63s2H, 4,85d(4Hz)lH, 5,30dd(4;9Hz)lH, 5,66slH. 7,00s.

(ii) Rf = 0,17 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Ben-zol:Äthylacetat (1:1)]

IR: ySi.ÎiV' 1790. 1750, 1680 cm"1.

NMR: ÖCDCI:' 3,58s4H, 5,53slH, 6,97s (das Isomere)

(b) Zu einer Lösung von 5,07 g der Verbindung 2 in 80 ml Methanol wurden 1,82 ml N-Methylmorpholin und 1,28 ml

50 Thionylbromid gegeben und das Gemisch während 20 min gerührt und in ein Gemisch von Eiswasser und Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetat-Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand (7,49 g) wurde in 80 ml Methylenchlorid gelöst und 55 mit 3,19 g Triphenylphosphin gemischt und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 40 min gerührt und in ein Gemisch von Äthylacetat und Eiswasser, enthaltend 5 % Natriumhydrogencarbonat, gegossen. Die Äthylacetat-Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und 60 im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (10,12 g) wurde auf 140 g Silicagel chromatographiert und mit Benzol-Äthylacetat (1:1) eluiert, wobei 7,06 g der Verbindung 4 als Schaum in einer Ausbeute von 71,5% erhalten wurden.

Rf = 0.46 [Benzol: Äthylacetat (1:2)]; 0,20 [TLC-Platte, 65 beschichtet mit Silicagel/Benzol:Äthvlacetat (1:1)].

IR: YCn"xh 1770, 1665, 1630 cm"'. "

(c) Zu einer Lösung von 8,79 g der Verbindung 4 in 200 ml Aceton wurden 2,5 Mol/L Jone's-Reagens gegeben und das

636 100

22

Gemisch während 1 h gerührt, mit einem kleinen Teil Isopropa-nol gemischt und während weiterer 15 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat gemischt, mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 8,40 g 5 der Verbindung 5 als Schaum in einer Ausbeute von 95,8 %

erhalten wurden.

Rf = 0,64 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Benzol: Äthylacetat (1:2)].

(d) Zu einer Lösung von 8,30 g der Verbindung 5 in 120 ml 10 Dimethylformamid wurde eine Lösung von Natrium-l-methyl-5-hydroxy-6-oxo-l,2-dihydro-l,3,4-triazin-2-yl-mercaptidin Dimethylformamid, hergestellt aus einer Suspension von 1,56 g des entsprechenden freien Mercaptans in Methanol und Zugabe von 49,4 ml einer Lösung (0,2 Mol) von Natriummethylat in 15 Methanol gegeben und das Gemisch wurde während 40 min unter Abkühlen mit Eis gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser, 5%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 8,58 g der Verbindung 6 in Form eines 20 Schaums in einer Ausbeute von 89,5% erhalten wurden.

Rf = 0,30 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Äthylacetat)

IR: Y ™? 1775, 1710, 1690, 1670, 1620, 1595 cm'1.

(e) Eine Lösung von 66,5 g der Verbindung 6 in 100 ml Dioxan wurde über Nacht durch Erhitzen auf 120° C im Ölbad rückflussiert und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 150 g Silicagel chromatographiert und mit Chloro-form-Methanol (200:1 bis 50:1) eluiert, wobei 3,0 g der Verbindung 7 in Form eines Schaums in einer Ausbeute von 66,2 % erhalten wurden.

Rf = 0,35 (Äthylacetat) ; 0,17 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Chloroform:Methanol (95:5)]

(f) Zu einer Lösung von 3,23 g der Verbindung 7 in 30 ml Methylenchlorid wurden 2,55 ml N,N-Dimethylanilin und 1,51 ml Trimethylchlorsilan gegeben und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und mit 1,32 g Phosphorpentachlorid bei —40° C gemischt. Das Gemisch wurde während 1,5 h gerührt, mit 12 ml Methanol bei —60°Cgemischt und anschliessend bei — 60° C während 5 min und schliesslich bei 0° C während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei man 2,38 g der Verbindung 8 in Form eines farblosen Schaums in einer Ausbeute von 90,5 % erhielt.

Rf = 0,08 [TLC-Platte, beschichtet mit Silicagel/Äthylacetat) IR: Y™?3 1795, 1715, 1690 (Schulter), 1585 cm"1 NMR: ôCDCl3+CD3°D3,31s3H, 4,04brs2H, 4,52brs2H, 4,97d(4Hz)lH.

Präparation 2

OCH,

piich2CON:

A

0CH2CHCH2

>C=C(CH ) I

C00CHPJI2

(a)

OCH,

'3 A

Ph.CH?CQNHx: O CH 0 CHCH 0

CK ^CHOH

I

COOCHPh

(b)

PhCHCONH

OCH OH

3 I

OCH CHCH_Br 2 2

(c)

O^ î^"sC=PPh

I 3

COOCHPh

<-

OCH,

PhCH CONH

0'

OCH COCH Br

N,

N^PPh

I 3

COOCHPh

(b)

PJiCH CONHk

OCH O

3 / \

^JOCH CHCH

(c)

NvCHBr {

2 COOCHPh,

OCH,

Ph.CH CONH-

„OCH COCH S" "T ÖH,

^ N.

O C=PPh,

COOCHPh

23

636 100

OCH

(e)

PhCH COMI

CH S ][

PH

COOCHPh 3

(a) Zu einer Lösung von 11,1 g der Verbindung 1 in 160 ml Methylenchlorid wurde bei —78° C Ozon eingeleitet und die erhaltene Lösung wurde mit 160 ml Essigsäure, 11,1g aktiviertem Zinkpulver und Methylenchlorid verrührt, bis die Temperatur im Reaktionsgemisch 0° C erreichte und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 10,22 g der Verbindung 2 als farblosen Schaum in 96,1% Ausbeute erhielt.

IR: Ycmaxb 1775, 1750, 1685, 1495 cm"1.

(b) Zu einer Lösung von 10,10 g Verbindung 2 in 150 ml Methylenchlorid wurden tropfenweise 2,81 gN-Methylmorpho-lin und 2,15 ml Thionylbromid unter Abkühlen mit Eis gegeben und das Gemisch wurde während 20 min gerührt und anschliessend in ein Gemisch von Eiswasser und Äthylacetat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wässriger Lösung von Natriumchlorid, enthaltend Bromwasserstoff, gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,35 gTriphenylphosphin gemischt und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und wässriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 30 Volumenteilen Silicagel chromatographiert und eluiert mit Benzol-Äthylacetat (1:1), wobei 9,92 g der Verbindung 4 in einer Ausbeute von 61,5% erhalten wurden.

(c) Zu einer Lösung von 7,30 g der Verbindung 4 in 280 ml Aceton wurden 1,15 Äquivalente Jone's Reagens gegeben und das Gemisch wurde während 50 min gerührt, mit Isopropanol gemischt, während 15 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 400 ml Äthylacetat verdünnt, mit 5%iger wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Verbindung 5 erhalten wurde, welche in 110 ml Dimethylformamid gelöst wurde. Zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1 molarem Äquivalent von Natrium-l-methyI-5-hydroxy-6-oxo-l,2-dihydro-l,3,4-triazin-2-20 ylmercaptid in Dimethylformamid und unter Abkühlen mit Eis gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C während 1 h gerührt und anschliessend in ein Gemisch von Eiswasser von Äthylacetat gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, 25 wobei 7,65 g der Verbindung 6 erhalten wurden.

(d) Eine Lösung von 10,35 g der Verbindung 6 in 200 ml Dioxan wurde unter Erhitzen während 6 h rückflussiert und anschliessend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf 250 g Silicagel chromatographiert, wobei 3,85 g der Verbindung 7 30 in einer Ausbeute von 52,7 % erhalten wurden.

IR: Y™? 1783, 1710, 1690, 1590 cm"1.

NMR: ôCDCl5 3,35s3H, 3,50s3H, 3,70s2H, 4,05s2H, 4,53s2H, 5,13slH, 6,77slH, 7,00slH, 7,2-7,6m, ll,03slH.

Rf = 0,34 (TCL-Platte, beschichtet mit Silicagel/Äthylacetat) 35 (e) 1,34 g der Verbindung 7 wurden in Gegenwart von 1,52 ml Dimethylanilin und 0,60 ml Dimethylsilyldichlorid in Methylenchlorid während 60 min gerührt, wobei die entsprechende Silylverbindung erhalten wurde, worauf diese mit 1,04 g Phosphorpentachlorid bei -25°C behandelt wurde, wobei die ent-40 sprechende Iminochlorid-Verbindung erhalten wurde, worauf diese letztere in 20 ml Methanol bei 0° C während 40 min gerührt wurde und schliesslich mit 2,6 ml Diäthylamin gemischt wurde. Das Gemisch wurde während 30 min gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum 4; eingeengt. Der Rückstand wurde mit Petroläther und mit Äther gewaschen, wobei 0,98 g der Verbindung 8 als Pulver in einer Ausbeute von 89 % erhalten wurden.

IR: YCmax'3 1790, 1720, 1710, 1690, 1595 cm"1.

NMR: ôCDCl32,15brs2H, 3,32s3H, 3,50s3H, 4,03s2H, 4,53s2H, 50 4,87slH, 6,95slH, 7,1-7,6m.

Rf = 0,21 (TCL-Platte, beschichtet mit Silicagel/Äthylacetat).

ArCI^CO

COOH

Ar Smp. IR: K^x (cm"1) Rf-Wert (TLC)

(CH-iCOOQHs: CH3COOH :H->0)

Pulver 1782, 1710, 1680, 1585 . 0,28 (8:1:1)

636 100

24

Ar Smp. IR: K^x (cm4) Rf-Wert (TLC)

(CH,COOC;H,: CH,COOH:ILO).

NH2"^ t

Pulver 1785,1707,1680,1588. 0,64 (3:1:1)

(cf3cooh)

Ar Smp. IR: yc££ 3(cm-') NMR: Ô (ppm) Rf-Wert (TLC) (CH3COOC2H5)

Schaum 1800, 1720, 1690, 3.31s3H, 3.65s2H, 4.06bs2H, 4.06bs2H, 5.02d(4Hz) 0.35

\_/ 1590. IH, 5.75dd (4;9Hz) 1H, 7.00sl5H.

(CDCI3)

S—,

:rr' ' II Pulver 3.23s3H, 3.40s2H, 4.07bs2H, 4.65bs2H, 5.23d(4Hz)

& IH, 5.67dd(4:9Hz)lH, 6.30slH, 6.88slH, 6.97slH,

• 7.27-7.77ml0h. (d6DMSO)

qch3 '

ArCHCOffl. 0

® J v J sJ 1

C00H CHj

Ar B Emp Ir: „ax (cm"1) Rf-Wert (TLC)

(CH3-C00C2H5:CH3C00H:H20)

/==^ ' H Pulver 1785, 1710, 1680, 1588. 0.24 (8:1:1)

SJ-

H Pulver 1781, 1705, 1680, 1585. 0.50 (3:1:1)

®2-<jL

N «

(CF3C00K)

(T jj -COOH Pulver 1783, 1710, 1586. . 0.63 (3:1:1) S

KÒv_

/ -COOH Pulver 1782, 1710, 1587. 0.62 (3:1:1)

HC—-COOH Pulver 1780, 1708, 1587, 1515: 0.10 (5:1:1)

NH2C00^^- -COOH Pulver 1780, 1710, 1588, 1510.

0.14 (5:1:1)

ko—

-COOH Pulver 3260,1780,1710,1630, 0.22 (5:1:1)

P ' 1590, 1515.

och3

Ar<fHC0^s|_^0^

25 636 100

N.v .OH

il s~%^o

C00CK<fh CH3 j?K

Smp IR: yCmax (on"1) NMR: ò (ppm). Rf-Wert (TLC)

Ar B

Schaum 1783,1710,1690, 1590.

Pulver

Schaum 1785,1720,1715, 1695, 1590.

Schaum 1785,1720,1712, 1690, 1590.

Schaum

Schaum

Lösungsmittel

3.35 s3H, 3.50s3H, 3.70s2H, 4.05s2H, 4.53s2H, 5.13slH, 6.77slH, 7.00slH, 7.2-7.6ml5H, 11.03slH. (CDC13)

3.25s3H, 3.52bs(3+2)H, 4.05bs2H, 4.58bs2H, 5.07slH, 6.27slH, 6.97slH, 7.2-7.6ml0H. (CDC13)

3.30sbH, 3.43s3H, 4.02bs2H, 4.42bs, 2H, 5.00slH, (5.08+5.12)slH, 6.97slH, 7.00slH, 7.1-7,9m23H, 10.85bslH. (CDC13)

3.30s3H, 3.48s3H, 3.75s3H, 3.80s3H, 4.00bs2H, 4.45bs2H, 4.70slH, 4.93s2H, 5.10slH,5.17s2H,7.00slH,

6.87.6m22H, 10.80bslH.

3.30s3H, (3.43+3.47)s3H, 4.07bs2H, 4.40bs2H, 4.73slH, (5.07+5.10)slH, 7.00slH, 6.7-7.6m24H. ' (CDCl3+CD3OD)

3.28s3H, (3.47+3.50)s3H, 4.00bs2H, 4.30bs2H, (4.78+4.81)slH, 5.03slH, 6.90slH, 6.97slH, 7.0-7.6m24H, (CDCl3+CD3OD)

O-

o

II H

u -COOCH <ph

-cco f

CH30/JVCH2-N—' 0

OCHj

":0 "COOCH<l

Nn2C0(K\ /V -COOCH<ph

0.34

(CH3COOC2H5)

0.30

(CHCl3:CH3OH =10:1)

0,47

(CH3COOQH5)

0,47

(CH3COOQH5)

0.50

(CHaCOOCzH;)

0.24

(CHCl3:CH3OH =9:1)

R0

C00H

,T ,°K

, ri

CH3

R A Smp IR: y™x NMR: 6CD3OD (ppm). Rf-Wert (TLC)

(cm"1) Lösungsmittel system

(CH3COOC2H5:

CH3C00H:H20)

H 0 /,0 Pulver 1783,1710,1680, 0.40 (5:1:1)

/\, „ „ 1588, 1514.

-CON Nt-C2K5

>1?-

( NVjsro

NH2CO -CON Nr-C2H5 Pulver 3445,1785,1710, \ / 1680, 1590.

( Na'JSF).

1.21t(7Hz)3H, 3.43s3H, 3.67m4H, 0.37 (5:1:1)

4.07q(7Hz)2H, 4.20s2H, 4.53bs2H, 5.08d(4Hz)lH,5.60m(l+l)H,

(7.13+7.53)ABq(8Hz)4H (CD3OD)

636 100

26

R

H

A

Smp

IR: Ymax (cm"1)

NMR: f.C.DiOD (ppm).

0

-CON^K-so2CK3

Pulver 1781,1735,1705, 1671, 1592.

Rf-Wert (TLC) Lösungsmittel-svslcm

(CIKCOOC-jIU: CH3C00H:H20)

0.30 (5:1:1)

H

H

-CO

N-CrL I 3 C0XHCK-

H

(CF3COOH

Pulver 1788,1707,1676, 2.79s3H, 3.19s3H, 3.47s3H, 4.20bs2H, 1590. 4.58bs2H, 5.41slH,

(6.75+7.34)ABq(8Hz)4H. (CD3Od)

Pulver 1783,1705,1680, 1590.

0.52 (5:1:1)

0.40 (3:1:1)

R

Smp

IR: YmS

(cm"1)

NMR:

(ppm).

Rf-Wert (TLC) Lösungsmittelsystem

(CH3COOC2H5: CH3C00H:H20)

H

0 0

y~{

-C0^ ^-C2H5

Pulver 1773,1707,1680, 1.17t(7Hz)3H,3.40bs3H,3.50bs3H, 1590,1515. 5.08slH, 5.43slH,

(6.80+7.40)ABq(9Hz)4H (D20)

0.33 (5:1:1)

° P

NH-.CO- V-\ Pulver 1782,1709,1675, 1.21t(7Hz)3H,3.43s3H,3.53s3H, 0.33(5:1:1)

-CON X'-CoHe 1588- 4.10bs2H,5.01slH,5.52slH,

\ / 2 5 (7.06+7.49)ABq(8Hz)4H

(CDCl3+CD3OD)

0

• J!

H -CCï< SO «CH3 Pulver 1772,1707,1680, 0.39 (5:1:1)

1590, 1515

T

H ^'-CK3 Pulver 3360,1780,1710, 2.80s3H,3.25s3H,3.05s3H,3.53s3H, 0.19(5:1:1)

COY-r-j 1680, 1590. 4.17bs2H,4.43bs2H,5.08slH,5.43slH,

3 (6.83+7.40)ABq(SHz)4H.

(CDCl3+CD3OD)

H H Pulver 1782,1707,1675, 3.47bs6H,4.17bs2H,4.48bs2H,5.08bslH, 0.15(5:1:1)

(CF3COOH 1590, 1520. (6.87+7.47) ABq(8Hz)4H (CD3OD)

NH3CO H Pulver 1780,1700,1675 , 3.43s3H,3.55s3H,4.15bs2H,4.47bs2H, 0.34(3:1:1)

(CF3COOH 1588. 5.11slH,5.17slH,

(7.20+7.61)ABq(8Hz)4H. (CD3OD)

27

636 100

ao-fV-c

NH

h b^'

W

oh

A

T

COOH.

CHi

R

R'

Smp IR: ymax (cm"1)

NMR:

(ppm).

Rf-Wert (TLC) Lösungsmittelsystem

(CHCI3CH3OH)

H

H -CK2-O-X02 ^oH.02H5

9 CH.

H

H

-CH PH

Ph

-C-O-C-CH^ Schaum

-OCH3 H

-CH

Ph Ph

-0CH3 NH2CO- -CH pphh

1.20t(7Hz)3H, 3.40s3H, 3.60bs2H, 3.90bs2H, 4.13bs2H, 4.53bs2H, 5.02d(4Hz) 1H, 5.33slH, 5.43s2H, 5.58d(4Hz)lH, (6.75+7.27)ABq(8Hz)4H, (7.62+8.22)ABq(9Hz)4H. (CDCI3+CD3OD

1.43s9H, 3.37s3H, 4.10bs2H, c H 4.48bs2H, 5.03d(4Hz)lH,

1 5.18bslH, 5.67d(4Hz)lH,

6.80ABq(8Hz)2H, 6.98slH, 7.2-7.6ml2H.

Schaum 1790,1710, 1.40s9H,3.35s3H,3.55s3H, 1690,1595, 4.03bs2H, 4.33bs2H, 1495. 5.07slH,3.12bslH,6.77ABq (8Hz) 2H, 6.95slH, 7.2-7.6ml2H. (CDCI3+CD3OD)

Schaum 1780,1735, 1.55s9H,3.24s3H,3.54s3H, 1385. 3.96bs2H,4.28bs2H,

5.01slH, 6.91slh, 6.95ABq (SHz)2H.

0.19 (9:1)

0.15 (9:1)

M

Claims (3)

1. 636 100

   PATENTANSPRÜCHE 1. Dihydrotriazinylthiomethyl-oxacephem der Formel
2. N. /OM

   (I)

   cob

   10

   15

   worin A gegebenenfalls substituiertes Amino, COB freies Car-boxy, oder eine Ester-, Anhydrid-, Amido-, Hydrazid- oder Azidgruppe, E Wasserstoff oder Methoxy, M Wasserstoff oder Acyl oder Silyl oder eine ätherbildende Gruppe, und R Alkyl bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
3. 2. Antimikrobielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es 20 als aktive Komponente Dihydrotriazinylthiomethyl-oxacephem der Formel I, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.

   25