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äthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2 -Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino steht, R2 Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy, oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und RB, Mederalkyl, Niederalkenyl oder Phenylniederalkyl darstellt.
13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7F- -[D-z-Amino-a-(1 ,4-cyclohexadienyl)-acetylaminoj-3 -nie- deralkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder Salze davon herstellt.
14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-[D-a-Amino-(l ,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 - -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Enolderivaten von N- und O-substituierten 7p-Amino-cephem-3 -ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI2.1
worin Rb Amino, oder substituiertes Amino darstellt, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O) - eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und Rs für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Eine Aminoschutzgruppe in einer geschützten Aminogruppe Rb ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Car bonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in z-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, -Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z:B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Dieser Rest kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
tEine geschützte Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2 kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der - C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch -aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor-substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer - C( = O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2 ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Eine mit einer - C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B.
die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgmppe der Formel - C(= O)-R2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch -aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest
R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R3 ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl. Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino,
Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N -Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes
Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gege benenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo,
wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Sub stituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubsti tuiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechen de Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer
Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch -aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Car bonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenen falls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw.
Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl -niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3 - 8, vorzugsweise 3 - 6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cv- cloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3 - 8, z.B. 5 - 8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, dioder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di--oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere
1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner
Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1 - 3
Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hete rocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden
Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromati schen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gege benenfalls, ziB. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der alipha tische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B.
die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vor zugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenen falls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aro matischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster
Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in a- oder
Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlen säure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest sub stituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl -niederalkyl-halbesters der Kohlensäure.
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoyl- gruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2 -Butinyl, und Niederalkyliden z:B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propy- len, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Athenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-1,5-pentylen. z.B. 3-Methyl-3-aza-1,5 -pentylen.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclo- hexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder - 1,3 -propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B.
Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3 -Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B.
Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl -niederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder
3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridi nium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2 -Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. l-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B.
1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B.
2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder
1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1 ,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-' oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl.
Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z!B. Methoxy' Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. -Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio oder n -Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl -niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B.
2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3 ,4-Thiadiazolylthio, z.B.
1,2,4-Thiadiazol-3 -ylthio oder 1 ,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N -Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N -Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. -Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B.
Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert. - -Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4- Methoxybenzyloxycarbonyl- amino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder 0 -Äthyl-phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0 -Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-O-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O -Benzyl-O-methyl-phosphono, Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4 -Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder -4-Diphenylylmethyl-äthoxycarbonyl darstellt.
Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxyvarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2Nieder-.
alkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.Butyloxycar- bonyl-hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.
Rb als gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino ist z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B.
tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methyl phenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1 -Athoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalz- form vorliegende Sulfoaminogruppe, oder eine Azidogruppe.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in o-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in c-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie r.-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die z-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z;B. Diphenylmethoxycarbonyl oder,5C-4-Biphenylylmx-methyl -äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie -Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2 ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, welche zusammen mit einer - C(= O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der - C(=0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach -sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jod äthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B.
Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2 kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der - C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/ oder SStellung stehen) und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, und/oder Nitro enthaltendes Benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4 -Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitro- -benzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der - C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die x-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert. -Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. z-Nieder- alkoxyphenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B.
Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die z-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5 - 7 Ringatomen, wie 2-Tetra hydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2 -pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2 kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der - C(= O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.B.
4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der FormeI - C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes la-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Car bonylgruppierung - C(=0) - eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2 enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer - C(= O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. Niederalkanoyloxy, z.B.
Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer - C( = O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2 ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthyl amino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2 -Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ra ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. 2-Dimethylamino äthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3 -Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoff atom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z.B.
2-Methoxy äthyl oder 2-Äthoxyäthyl. Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ra ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylniederalkylrest mit 1 - 3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Der Acylrest R3 einer aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, 7.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Reste z.B. durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, substituiert sein können. Der Acylrest R5 einer aromatischen Carbonsäure ist z:B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl' wie Benzoyl oder durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, z.B. Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, oder Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Benzoyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis -(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthy lendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collü din oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden.
Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin z.B.
Rb für Amino steht, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugsweise in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B.
Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etvla 0,15 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, Rb eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R2 für Hydroxy steht, oder worin Rb die oben gegebenen Bedeutungen hat, R2 für einen, zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellt, und R5 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Rb für Arnino, geschütztes oder substituiertes Amino steht, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder tBiphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B.
Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-meth- oxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Phenacyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor äthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxv, insbesondere l-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxv, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B.
Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2 -Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere 1-Phenylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z.B. Benzyl oder Diphenylmethyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, sowie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, substituiertes Benzoyl darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel I, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen, Rb für Amino, welche Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoarninogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine hydrolytisch abspaltbare, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z.B.
Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl -substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.
4 -Methoxybenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N -Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B.
Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1 -Niederalkoxycarbonyl- oder 1 -Niederalkanoyl- -2-propylidenrest, z.B. 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a -polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2 -Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1 - 3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B. 4 -Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B.
Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Äthoxycar bonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, dar, und R3 steht in erster Linie für Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, sowie 1-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl oder Diphenylmethyl, aber auch Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, oder Benzoyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. 0c-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2 -Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B.
4 Methylphenylsulfonylamino, oder 1-Niederalkoxycarbonyl- -2-propylidenamino, z.B. 1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden- amino, steht, R2 für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls. z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B.
Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z;B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, bedeutet, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht -toxische Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R für Wasserstoff steht, und Rb eine freie Aminogruppe bedeutet.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem -Verbindungen der Formel I, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen, steht Rh für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B.
a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert. -Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2 -Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor,'Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere cc-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und Rs bedeutet Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl.
Die Erfindung betrifft, in erster Linie 70-[D-0c-Amino-a,- -(1 ,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 -niederalkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7-[D-x-amino-a,-(1,4- -cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 -cephem-4-carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram -negative Bakterien auf.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden erhalten, indem man eine N- und O-substituierte 7B-Amino- -2-cephem-3-ol-4x-carbonsäure-Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon in 1-Stellung oxidiert und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R für Hydroxy oder eine, mit der - C( = O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R2, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2 in an sich bekannter Weise, z.B. wie eben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2 ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jod äthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylnie- deralkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy. Dabei kann eine geschützte Carboxylgruppe der Formel - C(= 0)-R2 auch während der Reaktion gebildet werden.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1 -Stellung von 2-Cephem-Verbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können.
Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B.
1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa - 50'C bis etwa + 100"C, vorzugsweise von etwa - 100C bis etwa + 400C durchgeführt.
Die Oxydation von 2-Cephem-Verbindungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen kann auch durch Behandeln mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10"C bis etwa +30 C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10"C bis etwa +30"C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B.
bei Temperaturen von etwa -200C bis etwa 00C, verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rb, R2 und R3 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rb und/oder R2 innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren x- und fr1.Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der 1 -Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt;
reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Ei sen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I -chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid -anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B.
Natriumoder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B.
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.;
reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h.
die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sulfone, wie Äthansulton, 1,3 -Propansulton, 1,4 -Butansulton oder 1,3-Hexansulton zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B.
Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -200C bis etwa 100"C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vor übergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
So kann man z.B. die Aminogruppe Rb in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2 -Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4 -Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1-Niederalkoxy- carbonyl-2-propylidenaminogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxy- carbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B.
eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert. -Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1 -Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino- gruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw.
eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, spalten.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2 kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom -II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff -abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B.
unter 290 wenn wein die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/ oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 wenn die Arylmethylgruppe z.B. einem in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert. -Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carbonylgruppe z.B.
durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel - C( = O)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw.
S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert. -Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N' -Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B.
mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy -succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel - C(=O)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel - C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsinittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B.
britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R2, wie substituierte Aminogruppen, inklusive Rb, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O'-disubstituierte Phosphonogruppe, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R2, inklusive Rb, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B.
Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri -niederalkylamin, z.B. Triäthylainid, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4 -Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel I, worin Rb Amino darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten y,-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der a- -Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1 -Oxyden mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe können z.'B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
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worin R1a für Wasserstoff oder vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe, z.B. Phenoxyacetyl, Phenylacetyl oder 5 -Amino-5-carboxy-valeryl steht, und worin R vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Schutzgruppe R2 steht, die Acetyloxymethylgruppe, z.B.
durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9 - 10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolit, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicunl oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel - C(=O)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z!B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgrup pe, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- z.B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt.
Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom4l-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II -acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z.B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
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worin die Gruppe - C(= O)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut; in einer so erhältlichen Cepham -3-on-Verbindung, in welcher R1a für Wasserstoff steht, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, z.B. nach dem unten beschriebenen Verfahren, geschützt werden.
Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einer Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B.
eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -900C bis etwa +40"C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B.
Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl -phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyan äthylen.
Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Cepham-3-on-verbindung der Formel III oder das entsprechende l-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen.
Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel III und das entsprechende l-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen l-Oxyd einer Verbindung der Formel III oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden l-Oxyd kann in üblicher Weise, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z.B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
In der folgenden Umwandlung der Cepham-3-on-verbindungen der Formel III zu den entsprechenden Enolderivaten brauchen die Ausgangsstoffe der Formel III nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie auch in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VII direkt in die entsprechenden Enolderivate der Formel IIa überführen.
Enolderivate der Formel
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worin R und Rss die unter Formel I genannten Bedeutungen haben, und worin sich eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung befindet, werden erhalten, indem man eine erhaltene Cepham-3-on-verbindung der Formel reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Rs entsprechenden Alkohols der Formel R, - OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure Diese Reagentien, insbesondere Niederalkylhalogenide, z.B.
Methyljodid, oder entsprechende Phenylniederalkylhalogenide, sowie Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Silbersalze, z.B. Silbernitrat, Silberperchlorat oder Silbertetrafluoborat, ferner Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid (vorzugsweise zusammen mit einem Halogenid), oder Alkalimetallhydrogencarbonate, z!B.
Natriumhydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) verwendet, sowie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa O"C bis etwa 50"C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre angewendet.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3 -0- enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal, Ketal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. geln-Nieder- alkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Mederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyloder Niederalkylensulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-trirriederalkylester, z.B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B.
Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Äthanol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin Rs für Niederalkyl, z.B. Methyl, bzw. Äthyl steht.
Die Enoläther können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel III mit Tri-Rs-Oxonium- salzen, sogenannten Meerweinsalzen, wie entsprechenden Triniederalkyloxoniumsalzen, z.B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumsalzen, insbesondere entsprechenden Tetrafluoboraten, sowie Hexafluoroantimonaten oder Hexachlorantimonaten behandelt. Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydro furan oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem
Erwärmen, z.B. bei etwa 0 C bis etwa 50 C, wenn notwen dig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inert gas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Die Enoläther können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel III mit einer 3-Substituierten l-Rs- -Triazenverbindung (d.h. einer Verbindung der Formel Sabst. - N = N - NH - Ra), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Koh lenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls sub stituierten Phenylrest, z.B.
Niederalkylphenyl, wie 4-Methyl
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worin - C(= O)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -0- in 3-Stellung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Carboxylgruppe der Formel - C(= 0)-R2 in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/ oder wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt,
und die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe Rla, abspaltet.
Cepham-3-on-verbindungen der Formel III können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen, wobei in letzterer die Ringdoppelbindung in 2,3-, vorzugsweise aber in 3,4-Stellung sein kann. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel III aus der Enolform in die Enolderivate übergeführt.
Die Überfülnung der Ausgangsstoffe der Formel III in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Enoläther, d.h. Verbindungen, in welchen R, für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel III verwenden kann, worin Rln für Wasserstoff steht, worin aber vorzugsweise Rla für eine Aminoschutzgruppe steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest q, entsprechende Diazoverbindung der Formel R, - N2, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z.B.
Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein 1 -Phenyldiazoniederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan. Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. Diäthyl äther, oder eines cyclischen Äthers, z.B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enoläther durch Behandeln mit einem phenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl -1-niederalkyltriazene, z.B. 3 -(4-Methylphenyl) - 1 -methyl- -triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-äthyl-triazen, 3-(4-Methyl phenyl)-l-n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-1-iso- propyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazene, z.B. 3-(4 -Methylphenyl)-allyl-triazen, oder 3 -Aryl- 1 -phenylnieder- alkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z.B.
Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20"C bis etwa 100 C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.
Enolester, d.h. Verbindungen, worin R3 für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, wobei Rla im Ausgangsmaterial der Formel III eine Aminoschutzgruppe ist, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R5 entsprechende Carbonsäuren der Formel Rss - OH oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h.
Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Ha logenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisenäthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, d.h. die entsprechenden Halogenide, z.B. Fluoride oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-, sowie Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl-, z.B. Äthoxy-carbonyloxycarbonyloxy- oder Isobutyloxycarbonyloxycarbonylverbindungen zu verstehen sind), oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), z.B. Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, z.B.
Essigsäure-isopropenylester, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, z.B. Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, z.B. Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z;B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Vereste rungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In diesen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B.
durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxyoder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung wird eine Aminoschutzgruppe Rla, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine x-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.Butyloxycarbony1, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B.
Zink, oder einer Chrom-ll-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung worin eine Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe Rla, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid -bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Monooder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B.
N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N' -Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B.
N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z:B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1 ,2-jpyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B.
chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bil denden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa l-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50"C bis etwa + 10"C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75"C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z.B.
bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -500C bis etwa 10"C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B.
Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Gewisse Acylreste Rla einer Acylaminogruppierung, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, zB. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel,
wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B.
Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R1a die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B.
durch Veresterung geschützt ist, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder rnonoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe Rla kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe Rla kann z.B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man in einem Enolderivat der Formel IIa oder in einem Salz einer solchen Verbindung die Aminogruppe in 7-Stellung durch Behandeln mit einer Säure der Formel
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oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert und eine erhaltene Verbindung der Formel II mit salzbildender Gruppe als Salz oder in freier Form isoliert.
Die freie Aminogruppe in einem Enolderivat der Formel IIa kann in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Falls eine freie Säure der Formel IIb, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl oder N-Äthyl-N'-3 ge- eignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl -5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5 -methylisoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-1,2-di- hydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonnitril, durchgeführt.
Ein Amidbildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel IIb, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h.
die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder ;bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B.
diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Car bonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carb- aminsäureverbindungen) oder innere Anhydride der Carbonsäureverbindung mit Carboxy-substituierter Aminogruppe verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinyliminooder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Form iminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B.
eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, N,N-Diniedemlkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anor ganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B.
Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht-wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre.
In der obigen N-Acylierungsreaktion kann man von Verbindungen der Formel IIa ausgehen, worin R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel - C(=O)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acyiierungsprodukt kann eine geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B.
wie unten beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Die erhältlichen 2-Cephem-Verbindungen der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls vorhandenen 3-Cephem-Verbindungen der Formeln abtrennen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und / oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/;oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und / oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologische wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 wo bis 100wo, insbesondere von etwa 1% bis etwa 500je, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,63 g 7h-[D-x-tert-- -Butyloxycarbony1amino-( 1 ,4-cyclohexadienyl)-acetyl- aminol-3 -methoxy-2-cephem-4cc-carbonsäure-diphenylme- thylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand enthält das 7P-[D,a-tert.-Butyl- oxycarbonylamino- 1 ,4-cyclohexadienyl) -acetylamino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester- 1 -oxyd.
Eine auf - 100 gekühlte Lösung von 1,30 g dieses 1 - -Oxydes in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2,80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach 15-minütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Diäthyläther den amorphen 7f-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylaminoma-(1,4-cyclohexa- dienyl)-acetylaminoj-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als dünnschichtchromatographisch reine Substanz, Rf ¯ 0,39 (System:
Diäthyläther; Entwicklung mit Joddampf); [1z,3D20 = + 10 + 10 (C = 0,745 in Chloro form); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): ) nx = 263 tt (E = 6700) und A Schulter = 280 ma (± = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64,a, 5,86,a, 5,90 lU (Schulter), 6,27 ,, und 6,73 ,...
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,200 g 7-[D-z-tert.-Butyloxycarbo- nylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 -methoxy- -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ss-[D-α-Amino-α-(1X4-cyclohexadienyl) -acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH -Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%4gen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet.
Man erhält so die 74 D:a-Amino-la-(1,4-cyclo- hexadienyl) -acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 1700 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10: 23) und Rf ¯ 0,58 (System: Isopropanol/Ameisen säure/lWasser 77 : 4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: max = 267 m (± = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und i.max = 268 ma (E = 6600) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung; [a3l2 = +880 10 (c = 1,06; 0.1N Salzsäure).
Beispiel 3
Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden: a) 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclo- hexadienyl)-acetylamino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf ¯ 0,30 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 263 mu (± = 12500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 , 5,86 5,90 (Schulter), 6,27 p und 6,73 lu,; den man durch Behandeln mit Zink/Essigsäure gemäss Beispiel 4 in die -tert.-Butyloxycarbonylamino-ìa-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl- amino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure umwandelt;
die erhaltene 7] D:a-tert.-Butyloxycarbonylamino--(1,4-cy- clohexadienyl)-acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure wird analog Beispiel 2 durch Behandeln mit 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure in die - [D,a-Amino-os-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3 -meth oxy-3 -cephem-4-carbonsäure, F. 1700 (mit Zersetzen) umgewandelt.
b) 7-[D-a-tert.-Butyloxycarhonylamino-(l ,4-cyclo- hexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure -2,2,2-trichloräthylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf ¯ 0,30 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 9i%-igem wässrigem Äthanol): man = 263 (e = 6500) und Sebu1Lr = 280 ma (± = 6300); Infrarot- absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 StX 5,64 zur 5,86 , 5,90 t,t (Schulter), 6,27 w, und 6,73 p.
Beispiel 4
0,50 g 7ss-[D-α-tert-Butyloxycarbonylamino-z ,4-cy- clohexadienyl) -acetylamino1 -3 -methoxy-3-cephem-4-carbon- säure-2,2,2-trichloräthylester gelöst in 25 ml Aceton: Eisessig-Wasser 1 : 3 : 1 werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 2 g Zink-Staub gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Silikagel, das durch Zugabe von 5% Wasser desaktiviert wird und Elution mit CH2Cl2 + 5% Aceton liefert die 7[D-tert.-Butyloxycarbonylamino-(l,4-cy clohexadienyl) -acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure.
Das in den obigen Beispielen verwendete Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3 -Hydroxymethyl-7o-phenylacetylamino-3 -cephem-4- -carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7p-phenylacetyl- amino-3 -cephem-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pHWert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7y-phenylacetylamino-3- -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 176- 176,5 (unkorr.); 3c1,20 = -6" + 1 (c = 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht h 254 Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4: 1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6: 1).
B) Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumiodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 350.
Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-di cyclo- hexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert.
Mit total 900 ml eines 3 : 7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert.
Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3 -Jodmethyl-7f3-phenylacetylamino-3 -cephem-4-car- bonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 5,62 ltt, 5,82 p" 5,95 p" 6,70 , 7,32 ti und 8,16 z.
Bi) Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 gerührt.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst. Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristalimasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen.
Nach 20-stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111 - 113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 { und 6,00 lu.
C) Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7X3-phenylace- tylamino-3 .cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%-iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30-minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Di kaliumhydrogenphosphatlös.lng aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert.
Man eluiert den 3-Methylen-7iP-phenylacetylamino-cepham- -carbonsäure-diphenylmethylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F. 144 - 147 ; [,SC]D20 = 180 + 1 (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): Amax = 254 mlt (# = 1540) und 260 mpt (± = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,65 5,74 , 5,94,u 6,26 und 6,67 .
D) Eine auf - 150 gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methy len-73-phenylacetylamino-cepham-4z,-carbonsäure-diphenyl- methylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen - 100 und -5" gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 250 gekühlt mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei - 100, dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und nihrt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure -monohydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. lEs fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert wird.
Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7s-Amino-3-methylen-cepham-40X-carbonsäure-dìphenyl- methylesters, F. 153 - 155 ; [10C]D20 = 140 + 10 (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 257Flt (E = 1500);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 u, 5,60 u., 5,73 lts 8,50 , 9,68 lt und 9,92
E) Durch eine auf 600 gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7A-Amino-3-methylen-ce- pham-4cc-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt.
Das Gemisch wird während 15 Minuten bei 700, während einer Stunde bei -120 und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen.
Der mikrokristalline, rötliche gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäure-diphenyl- methylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7;s-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbon- saurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143 - 145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf 0,28 (System:
Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser 85 :10 : 5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Amax = 262 msst (r = 3050) und 282 mu (± = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 ti., 5,77 lt (Schulter), 6,02 lt und 6,22 :.
F) Eine Lösung von 0,50 8 des 4-Methylphenylsulfonats des 71p, Amino-cepham-3 -on-4i-carbonsäure-diphenylmethyl- esters, das mehrheitlich in der Enolform, d.h. als 4-Methylphenylsulfonat des 7-Amino-3 -cephem-3 -ol-4-carbonsäure- diphenylmethylesters, vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei 0 bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10 Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.
Mit einem 2: 1-Ge- misch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen 7p-Dimethylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbon- säurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,39 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): )max = 265 x (s = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,33 u, 5,63 , 5,81 ly, und 6,23 lt
Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7-Amino-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-di- phenylmethylester, Dünnschlchtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,20 (System:
Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): i,ein, = 265 la (± = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 !,, 3,33 'a, 5,62 , 5,811 z und 6,24 .
Anstelle des Diazomethans kann man Dimethylsulfat in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat, l-Methyl-3- -(4-methylphenyl)-triazen, Trimethyloxonium-tetrafluoborat in Gegenwart von Diisopropyl-äthyl-amin, oder Trifluormethansulfonsäuremethylester in Gegenwart von Diisopropyl-äthyl-amin verwenden und zum gewünschten 7;p-Amino -3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester gelangen.
G) Eine Suspension von 1,65 g 7o-Amino-3-methoxy-3- -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt und während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man verdünnt mit 100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der dunkelbraune Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet und mit Diäthyl äther verrührt; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche Salz der 7ss-Amino-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wässrige Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen, und durch Zugabe einer 10%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH von 4,5 gebracht.
Man verdünnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch wird während einer Stunde bei 0 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1: 2-Gemisch von Aceton und Di äthyläther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet und ergibt die 7b-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf ¯ 0,16 (System: n-Butanol/Essigsäure /Wasser 67:10: 23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): #max = 261 m; = 5400).
H) Eine Lösung von 1 g des 4-Methylphenylsulfonatsalzes von 7,Amino-3 -methoxy-3 -cephem-carbonsäure-di- phenylmethylester in 20 ml Methylenchlorid wird mit einer Phosphatpufferlösung von pH 7 - 8 geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, bei 0 mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten stehen gelassen. Die Mischung wird bei tiefen Temperaturen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit 40 ml Dioxan behandelt und die sich bildenden Kristalle von 7p-Amino- -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-hydrochloriddioxanat werden abfiltriert und aus Wasser und Dioxan umkristallisiert; Schmelzpunkt: über 300 C; UV-Spektrum (0,1 N Natriumbicarbonat): lnlax = 270 ma (° = 7600); [la]D20 = +134 + 1 (c = 1; 0,5 Natriumbicarbonat).
Durch Verestern des Natriumsalzes der 7ss-Amino-3- -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure mit p-Nitrobenzylbromid oder durch Umsatz eines gemischten Anhydrids dieser Säure mit 2,2,2-Trichloräthanol, wobei die 7,-Aminogruppe intermediär geschützt wird, können der 7ss-Amino-3-methoxy-3- -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und der entsprechend 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt werden.
Eine auf-15 gekühlte Lösung von 0,09 g D-cc-tert.- -Butyloxycarbonylamino- (1 ,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 30 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,038 ml N-Methyl-morpholin und 0,052 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und nacheinander mit 0,125 g 7,-Amino-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,035 N -Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -100 und während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert.
und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht 1 = 254 mtt) gereinigt.
Man erhält so mit Rf ¯ 0,51 den 7ss-[D-α-tert.-Butyloxy- carbonylamino-α- -(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 - -methoxy-2-cephem-4x-carbonsäure-diphenylmethylester, F. = 153 - 154 nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,51 (System:
Di äthyläther); Gz1,20 = +1760 + 10 (c = 0,541 in Chlor form); Ultraviolettatsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigen Äthanol): lmax = 257 ma (s = 3600); und Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 5,64 a, 5,76 , 6,18 , und 6,75 lt; und mit Rf ¯ 0,39 den 7ss-[D-α-tert-Butyloxycarbonylamino-α -(1 ,4-cyclohexadienyl) -acetylamino)-3 -methoxy-3 -cephem -4-carbonsäure-diphenylmethylester.
Analog können der 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylarnino -α(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-2-cephem- -4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und der 7ss-[D-tert.-Butyl- oxycarbonylamino-ix-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- -methoxy-2-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester hergestellt werden.
Diese beiden Verbindungen können auch erhalten werden, indem man, analog Beispiel 2, ausgehend von -tert.-Butyloxycarbonylamino-x-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl- amino]-3 -methoxy-2-cephem-40C-carbonsäure-diphenylme- thylester die a-[Dia-Amino;a-(l ,4-cyclohexadienyl)-acetyl- amino]-3-methoxy-2-cephem-4cc-carbonsäure (Dihydrat) herstellt; Schmelzpunkt ab 1620 (Zersetzung); [lD20 = +242 + 10 (c = 1,082, 0,1 N HCl); Rf 0,44 (Silikagel; n-Buta nol/lPyridin/Essigsäure/Wasser 40: 24: 6: 30), die, nach Schutz der Aminogruppe mit dem tert.;Butyloxycarbonyl- rest, als Natriumsalz mit p-Nitrobenzylbromid oder als gemischtes Anhydrid, z.B. als Chlorid, mit 2,2,2-Trichloräthanol verestert wird.