Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung vou Enoläthern von 73-amino-cephem -3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin Rla Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, und Rlb für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Rla und Rlb zusammen eine bivalente Arnino- schutzgruppe darstellen, R2A für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R3 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, und worin sich in 2,3- oder in 3,4-Stellung eine C,CqDoppelbindung befindet,
sowie l-Oxyde von Verbindungen der Formel, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Äther von 2-Cephem-3-ol-bzw. 3-Cephem-3-ol-verbindungen.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A vorzugsweise die Konfiguration auf.
Eine Aminoschutzgruppe RlA ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R1b stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfallls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphEatischen, heterocyclischen oder hetero cycli sch- aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine durch die Reste Rla und Rlb zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, -Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist.
Die Reste Rla und Rlb können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Koh lenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C < =O)- R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2A kann eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. ali- phatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischsaliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor-substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -G(=O)Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalb- derivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Eine mit einer < (=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cyclbaliphratisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy,
worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-R2A kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder aralilphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohienstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender arali ph atischer Kohlenwasserstoffrest.
Die in der vorsteheniden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwas serstoffnest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalklny1, ferner Niederaikyliden, dias z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Grup- pen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalle substituiertes Phienylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalikoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z:B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalklenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niedteralkoxy-carbonylamino, Halo genniederalkoxycarbonyiamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylumino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederaikyi- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl,
ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Suifo, oder gegebenenfalls O-mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B.
gegebenenfalls substituiertes Niederaikyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder O-mono- substituiertes Phosphono auch In Salz-, wie Alkalimetallsalz- form vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B.
wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch -aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenen falls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatischWaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B.
mono-, bi- oder poiycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cyclbalkyl- oder Cyclo alkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl -niederalkyli den oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin
Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3 - 8, vorzugsweise 3 - 6 Ringkohlenstoffatome enthält, während
Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3 - 8, z.B. 5 - 8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppel bindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloali phatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cyclo aliphatischen oder cycloa]iphatisch-aliphEatischen Reste kön nen, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklUsive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann,
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B.
bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyi-nie- deralkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z:B. wie die obgenannten ali- phatischen und cycloallphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyciische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in ,n- oder p-stellung substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-nieder alkyl-halbesters der Kohlensäure.
Acylreste eines Kohiensäure- halbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkyfrest, als auch die heterocycli sche Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acyrrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gege benenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gege b enenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gege benenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Nie deralkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycioalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyelyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamilro, Niederalk- oxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Nieder- alkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-l,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3 -aza- 1 ,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3 -aza- 1 ,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3 -Cyclohexenyi, 3 -Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.
Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl.-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cyclo allkyl-niederalkyliden ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B.
Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmenthyl, und Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrrol, z.B. 2-Pyrryl oder 3 -Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B.
2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, iB. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4 -Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothia zoWI, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thia- diazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3 ,4-Thladiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B.
2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthlazoiyl, z.B. 2-Benzthiazolyl.
Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B.
Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-fiperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind hetero - cyolische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z.B. Methoxy. Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. -Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Haiogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, iB. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B.
Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyl äthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl -niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio oder n -Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2 -Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4 -Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. I-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbo nyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethyl carbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamin@ z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B.
Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxy carbonykmino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxvcarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Nieder alkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z:B. O-Methyl- oder 0 -Äthyl-phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0 -Dimethyiphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenyl- niederalkyl-phosphons), z.B. O-BengzylJphosphono, und 0 -Niederalkyl-O-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl -O-methyl-phosphono.
Ni ederalkenyloxvcarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloallkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycar bonyl, z.lB. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4 -Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Diphenylyl-α-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Nieder alkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe ent hält, ist z.B. Fuylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxy carbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B.
2-Methylhy & zino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino iB. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert-Butyloxycarbonyl -hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbon säure- oder 7-Amino-3 -cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acyiderivat einer 6-Amino-penam-3 -carbonsäure- oder 7-Arnino-3-ce- phem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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worin n für 0 steht und RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclilschen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B.
veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatische, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocycli - schen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/ oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenen falls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste RII und RIII Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, RII eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B.
veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azidogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und RITT für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste RI und R11 eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und RIII Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R11 und RIII zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen I(ohienwassersto ffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, RII einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R111 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch -aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. n für 0 und RI für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1 -Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, iB. Alkalimetailsalzform vorliegende Suifoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Ringkohlenstoffatornen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters,
wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/ oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyloder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B.
Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/ oder Halogen, iB. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3-carboxy -propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierter Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino oder Halogenniederalkanoylamino- gruppe, und;
;/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, wie acyliertes Amino-niederaikyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, wie acyliertes Amino oder Aminomethyl, substituiertes Py ndyl-, Pyridinium-, Thienyl, 1-Imidazolyl- oder l-Tetrazolyl- gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B.
Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z.B. n-Bu tylthlo-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-lmidazolylthlo-, 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4,-Triazol-2-ylthio-,1 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-MethylL1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-,oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen, insbesondere Chlor- oder Bromatome, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B.
Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R11 und RIII für Wasserstoff, oder n für 1, R1 für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z.B. acyliertes Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2 -Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxyb enzyloxycarbonyl- amino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Tritylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salzz.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B.
Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy oder Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine 0 -Niederaikyl- oder O,O-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z.B.
O-Methyl-phosphono oder O,O-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und RIII für Wasserstoff, oder n für 1, R1 und RII je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und RIII für Wasserstoff, oder n für 1, RI für eine gegebenenfalls, z.B.
durch gegebenenfalls acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, Thienyl oder 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine l-4-Cyclohexadienylgruppe, RII für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben geschütztes
Aminomethyl, und RIII für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe RI, RII und RIII für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, α-Aminocyclopentylcarbonyl oder α-Amino-cyclo- hexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoamino- gruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2,-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2 -Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl- oder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Äthoxy-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl,
5-Methyl-3 -phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4- -isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acryloyl, Crotonoyl, 3 -Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Cholorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B.
in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederaikyl-, z.B. Methyl- oder Äthyl'-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis -methoxycarbonyl- acetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, Ex-Cyanpropio- nyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, x-Bromphe- nylacetyl, -Azido -phenylacetyl, 3 -Chlrphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.B.
wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxy- propionyl, α-Phenyloxyphenylacety, α-Methoxyphenylacetyl, α-Äthoxy-phenylacetyl, α
;-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, -Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor 4-hydroxy-phenylglycyl, x-Aminomethylmo-phenylacetyl oder cc-Hydroxy-phenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben ange geben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, ali- phatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder α
;-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder x-O,O-Di- methyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl,
Benzylthiopropionyl, -Carboxyphenylacetyl (mit gegebenen falls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter
Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-pro pionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Ami no-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben an gegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thlenylacetyl, 3 -Thlenylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1 -Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, α-Carboxy-2-thienyl- acetyl oder α
-Carboxy-3 -thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Car boxylgruppe), sc-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-u;c-(2-thienyl)- -acetyl, α-Amino-α-(2-furyl)-acetyl oder α-Amino-α
;-(4-iso- thiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), -Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3 -Methyl-2-imidazolylthloacetyl, 1 ,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1 ,3,Triazoi-2-ylthioacetyl, 5 -Methyl- 1 ,2,4thiadiazol-3 -ylthioacetyl, 5-Methyl'-1 ,3,4-thia- diazol-2-ylthfioacetyl oder 1 -Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.lB. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z:B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Haibesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in -Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in p-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.
-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2 -Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Brom äthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise poiycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z!B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-PhenYlniedleraìkoxycarbonlyL worin die -Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-α-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie,a-Furylnie- deralkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine durch die beiden Reste R1A und Rlb gebildete bivalente Acyl'gruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaioyl.
Ein weiterer, durch die Gruppen R1A und Rlb gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo- -3-aza- 1 ,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyll- 1 -oxo-3 -aza-l ,4-butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonyl'gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n -Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte
Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -O(=O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z!B. für 2-Halogen -niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen
Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Be dingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essig säure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z:B. 2,2,2-Trichloräthloxy oder 2-Jodäthoxy, ferner
2-Chloräthoxy oder 2-1Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen.
Eine verätherte Hydroxygruppe RA, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach -sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonyknethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischea, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O) -Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).
Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3;5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Mtrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro -benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl. durch gegebenenfalls substituierte KohTenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohienwasserstoffreste, wie Niederaikyl, z:B.
Methyl, oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ring- glied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die -Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. eine x-Niederalkoxy- phenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3.4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist.
Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie l-Ada- mantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -nie deralkenylen mit 5 - 7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Be dingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Grup- pierung eine aktivierte Estergruppe bil'dende verätherte
Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederaikoxy, z.B. 4 -Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlor phenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyan methoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminometh oxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Car boxylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydro genolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes sc-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araiiphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cyeloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocar bonylgruppe bildender Rest R2A ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthyl amino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederaikylen- amino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederaikyihydrazino, z.B. 2 -Methylhydrazino oder 2,2-Dimethyihydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl und in erster Linie Methyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthyl aminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3 -Niederalkoxy-niederalkyl, z.B. 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl.
Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere l-Phenyl- niederalkylrest mit 1 - 3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederaikoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Suifo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B.
Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl) -amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminob enzoesäure-2-dläthyl- aminoäthylester, Niederalkylenamine, z:B. l-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin.
Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B.
Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. l-Oxyde von Verbindungen der Formel 1 mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin z.B.
R13 für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6u-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7p-Amino-3- -cephem-4-carbonsäureverbi ndungen vorkommenden Acylrest Ac und Rlb für Wasserstoff stehen, oder worin Rla und Rlb zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4 -Stellung vorzugsweise, z.B.
durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2A Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugsweise in 3,4Stellung des Cephemrings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbiidenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z:B. Staphylococcus aureus, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.-B. Escherichia coli (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam.
Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Stellung einnimmt, oder l-Oxyde von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und worin Rla, Rlb, R2A und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4Stellung einnimmt, R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste Rla und Rlb für Wasserstoff stehen, oder Rla eine vom obgenannten Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und Rlb Wasserstoff bedeuten, oder Rla und Rlb zusammen eine,
von den oben genannten bivalenten Reste verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2A für Hydroxy steht, oder Rla und Rlb die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2A für einen, zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellt, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-verbindungen der Formel 1, worin Rla Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3 -cephem-4-carbonsäureverbindUng enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, Rlb für Wasserstoff steht, oder worin R1a und Rlb zusam men einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch einen aro matischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vor zugsweise, z.lB. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituier ten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2A für Hydroxy, für gegebenenfalls, z!B. durch gegebenenfalls substituiertes
Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyl oxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder Halogen, z.B. Chlor,
Brom oder Jod, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie
Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Nitrophenyl oder Diphenyl substituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyl oxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxy phenyloxy-methoxy, Phenacyloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymenthoxy, 2-Halogen niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2 43romäthoxy oder 2-Jodäthoxy, gegebenenfalls substituiertes
Phenylniederalkoxy, insbesondere l-Phenylniederalkoxy, wie
Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1 --3 gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4 -Methoxy-benzyloxy, 2-iphenylyl-2-prnpyloxy, 4-Nitro-ben zyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy- diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder
Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für
Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B.
Amino, Nie deralkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder
Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Dinieder alkyihydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethyl hydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z.B.
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylnie deraikyl, insbesondere l-Phenylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z:B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, sub stituierten Phenylresten, z.B. Benzyl oder Diphenylmethyl, darstellt, sowie die l-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen, oder Salze von solchen Ver bindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel I, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbin dung, ferner in einem l-Oxyd der 3-Cephemverbindung, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden
Gruppen Rla für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h.
natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6P-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen
Acylrest, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, sub stituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Nie deralkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie ver estertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Nie deralkenoylrest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino -5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Car boxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acetylamino bzw.
verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen' in hochwirksamen N-Acylderivaten von 63-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7fi-Ami- no-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, Halogenäthylcarbamoyl, z.B. 2-Chlor äthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenyiacetyi, Thienylacetyl, z.B. 2-Thienylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. l-Tetrazolyl- acetyl, besonders Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B.
Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chior-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor4 -hydroxy-phenyI (gegebenenfalls mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B.
Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonyigruppe z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem czhe- mischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B.
gegebenenfalls Halogens oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycar- bonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2 -Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyl- oxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält,
ferner Thienyl glycyl, wien-2- oder z-3-Thienylglycyl, -Furyiglycyl, wie a-2-Furylglycyl, z4sothiazoiylglycyl, wie -4-lsothiazolyl- glycyl, 1 -Amino-cyclohexylcarbonyi oder Amino-pyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner,x-Carboxy- -phenylacetyl oder cc-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Äthyl, oder Phenylniederalkyl-, z:B.
Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), ,sc-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono-, α-O-Methyl- phosphono- oder α
;-O,O-Dimethyl-phosphono-pheylacetyl, oder 5c-Hydroxyphenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2 -Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), oder Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridylthioacetyl, z.B. für einen Acylrest der Formel A, und Rlb für Wasserstoff, oder Rla und Rlb zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B.
gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B.
Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4 -Hydroxy-, 3-Chlòr4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy- -phenyl (gegebenenfalls mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen, der in 4Stellung gegebenenfalls zwei Niederaikyl, wie Me ethyl enthält, und R2A stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polvverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2Chloräthoxy oder 2iBromäthoxy, Phenacyloxy, l-Phenylniederalkoxy mit 1 - 3, gegebenenfalls durch Niederillkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B.
4-Methoxyb enzyloxy, 4-Niftobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4' Dimethoxy-diphenyimethoxy oder Trityloxy dar, und Ra steht für Niederalkyl, z.B. Methyl, 1-Phenylniederalkyl, z.B.
Benzyl oder Diphenylmethyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin Rlb Wasserstoff bedeutet, R1a Wasserstoff, Cyanacetyl, eine Acylgruppe der Formel
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worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, oder Hydroxychlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.B. l-Tetrazolyl, darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. α-polyverzweig- tes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino; 2-Jodäthoxycarbonyl- amino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z.B.
Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. α- -polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen gegebenenfalls geschützt sind und zB. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, R2A für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere oc-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2;Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, steht, undi R, Niederalkyl, z.B. Methyl, bedeutet, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3 Cephem- -Verbindungen der Formel I, ferner in entsprechenden 2 -Cephem-Verbindungen steht Rla für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. o-poly- verzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2 Bromathoxycarbonylamino, oder gegebenen falls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl.
amino, oder gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyl-.
oxy, z:B. x-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. -Butyloxycarbonyloxy oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2 Bromathoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkyl- phosphono, z.B. O-Methylphosphono oder O,O-Dimethyl- -phosphono, bedeuten, oder für einen 5-Amino--carboxy- -valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw.
als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, Rlb stellt Wasserstoff dar, R2A bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere x-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2 -Trichloräthoxy, 2-Jo däthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederaikoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy -diphenylmethoxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z.B. Methyl.
Die Verbindungen der Formel I sowie l-Oxide davon, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und ihre Salze werden erhalten, indem man in einer 3-Cephem-3-ol -Verbindung der Formel
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oder in einem 1-Oxyd davon die 3-Hydroxygruppe durch Verätherung mittels eines Tri-R,-oxoniunssalzes der Formel (R3)30ss3Aa (VI) oder einer 3-substituierten l-R3-Triazenverbindung der Formel Subst.-N=N - NH - R, (VII), worin R3 die unter Formel I genannte Bedeutung hat, A8 das Anion einer Säure und Subst. einen aromatischen Rest bedeutet, in eine Gruppe der Formel - 0 - R3 überführt, und wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaitenes Salz in die freie Verbindung überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2A vorzugsweise für eine, mit der C(-- 0)-Gruppierung eine, ins besondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R2A, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können.
Eine Gruppe R2A ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie x-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyioxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Tnchloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jod äthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z..B. Methoxy, oder Nitro enthaltende l-Phenylhie- deralkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B.
Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel II der Rest Rla eine Aminoschutzgruppe R1A, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z:B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z.B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können, und Rlb Wasserstoff.
Ausgangsstoffe der Formel II können in der Keto- und/ oder in der Enolform vorliegen, wobei in letzterer die Ringdoppelbindung in 2,3-, vorzugsweise aber in 3,4-Stellung sein kann. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel II aus der Enolform in die Enolderivate der Formel I übergeführt. Ferner kann man z.B. auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden l-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1 -Oxyds erhalten.
Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel II in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der Enoläther der Formel I, kann man Ausgangsstoffe der Formel II verwenden, worin Rla und Rlb für Wasserstoff stehen, worin aber vorzugsweise Rla für eine Aminoschutzgruppe R1A steht.
Die Enoläther der Formel I können erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel II mit Tri-R3-oxoniumsalzen der Formel (R3)0@Ae (VI) (sogenannten Meerweinsalzen), worin A8 das Anion einer Säure bedeuten, behandelt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederaikyloxonium- salze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat.
Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. N,N < Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -200C bis etwa 50 C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Die Enoläther der Formel I können auch durch Behandein von Ausgangsstoffen der Formel II mit einer 3-substituierten l-R3-Triazenverbindung (IX) (d.h. einer Verbindung der Formel Subst.-N = N - NH - R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Sticks+.offatoms einen aromatischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Niederalkylphenyl, wie 4- Methylphenyl bedeutet.
Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methyl phen yl)l -methyl-triazen, 3 (4Methylphenvl)- 1 -äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-1-n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)- 1 -isopropyl-triazen, 3 -Aryl- 1 -niederalkenyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-allyl-triazen, oder 3-Aryl-l-phenylniederalkyl-trazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-1-benzyl-triazen.
Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z.B. Benzol, oder Lösungs mittelgemisohen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, iB. bei etwa 20 C bis etwa 100 C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inki. Silylierung, in an sich bekannter Weise vor übergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R2A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel I, kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z.B.
durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkali metallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Ka liumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B.
durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-1I-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 m {, wenn die Arylmethylgruppe z.B.
einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 m wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet sub stituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Triflùor- essigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B.
durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe R1A bzw. R11', ins besondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine cs- -polyverzweige Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B.
Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B.
durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-ztnn-IV-verbin- dung, wie Trimethylchiorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R1A oder Rlb, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenz catechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N' -Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. N,N,N',N'-Te- tramethyl-d ,5-pentylen- diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl- -1 ,6hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Monooder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B.
N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4 6,7,8-Hexahydro-pyrrol'ol ,2jpyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen.
Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im über oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa l-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa 500C bis etwa + 10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75"C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B.
2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol.
Üblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -500C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, mittels Alkoholyse oder vorzugsweise mittels Hydrolyse, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa
1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B.
einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der lmidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösuagsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste Rla und Rlb Acylgruppen darstellen
In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste Rla und Rlb Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
In einer Verbindung der Formel I, worin R1A und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim
Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Gewisse Acylreste R1A einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch
Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch Haiogenniederaikanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosyichlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoidiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid; oder -imid, z.B.
N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktions produktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5 -Amino-5-carboxy-valerylrest R1A die Aminogruppe unsub stituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und' Rlb vorzugsweise-für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylen chlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten
Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe R1A kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasser stoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B.
Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R1A kann z.B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mine ralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
In einer Verbindung der Formel I, worin Rla und Rlb Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chlori den, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren entsprechen den Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h.
Iso cyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenameisensäure-niederal'kyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substiluierten N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acylieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z.B. basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet, wobei man gegebenen falls auch von Salzen, z.B.
Ammoniumsalzen von Verbindun gen der Formel I, worin R2 eine Hydroxygruppe darstellt, ausgehen kann.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Rla und R1b zu- sammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rla und Rlb Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-:(Halogen -niederalkanoyl)- - bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B.
2-Mercapto- 1 -methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert. -Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaaminoverbindungen gelangen.
Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin Rla eine, vorzugsweise in x-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und Rib Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel 1 gelangen, worin R1A und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5 -Oxo- 1,3 -diaza-cyclopentylrest darstellen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acy lierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2.2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2 -Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Meth,oxybenzyloxycarbonyl- amino, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppen, von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonylgruppen, von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. O,O-di- substituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0 -Diniederalkylphosphono-, z.'B. O,O-Dimethyl-phosphono- gruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalimetallhialogenid, z.B. teilweise, spalten.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenid- verbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.
In einer Verbindung der Formel I, worin Rla und Rlb für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniedernlkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. DichlorJdimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N -di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-nie deralkyl-N-tnniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)- -amin, (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri -niederalkyl-zinn)-oxyd, z.B.
Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hy- droxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkyl-zinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)- -R2A enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B.
Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. 5-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z.B.
Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester.
Ferner können Säurehalogenide, wie chlorid (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxy stickstoffverbinfdungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure -niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltene Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)-R2A kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 28romäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarb onyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R2A, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel C(=O)-R,A kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin RA für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/'17wo7.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R1A, R1b und/oder R2A, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R1A, R1b und/oder R2A, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.
Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4ssuanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R1A eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Aminoin eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten ,5C-Brom-acetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Eirr verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds kann mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Chro matographie (Säulen;, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden. Ferner kann man ein Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1 -Oxyds direkt entweder zum 1-Oxyd aufoxydieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel I reduzieren.
Diese Oxydations- und Reduktionsschritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem- zur entsprechenden 3 Cephemverbindung unter Verwendung eines 1-Oxyds als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung steht, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert wer den. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der For mel I, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, überführen, indem man eine 2-Cephemverbin'dung der Formel I, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindungen der Formel I ein setzen, worin die Gruppe der Formel -C(=O)-R2A eine freie oder geschützte Carboxylgruppen darstellt, wobei eine ge schützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion ge bildet werden kann..
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel I isomerisieren, indem man sie mit einem schwachwbasischen
Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen
Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindueg der Formel I isoliert.
Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische
Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des
Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z.B. solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederaikylaniline, z.B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkyiamine, z.B. -N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N -Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyi-azacycloalkane, z.B.
N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederalkyl-amine, z.B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri-niederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthyiammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B.
in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Car bonsäureanhydrids oder -ohlorids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösunfgsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten:
z.B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete. unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -300C bis etwa + 100 C, in einer Iuertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, undl/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption undl/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3 -Cephem-verbindungen reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1 -Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische
Persäuren, die ein Reduktlonspotential von wenigstens + 1,5
Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjodid- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persuifonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können.
Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B.
1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicher- weise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Überschüsse, d.h. bis zur 10-fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann.
Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -500C bis etwa f 00 C, vorzugsweise von etwa - 100 C bis etwa +40"C durchgeführt.
Die Oxydation von 2-Cephem-Verbindungen zu den 1 -Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butyl-hypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchiorid, und bei Temperaturen von etwa - 10"C bis etwa + 30"C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z.B.
Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa - l00C bis etwa + 30 C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -200C bis etwa 0 , oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thioin eine Sulfoxydgruppierung eignet.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen R1a, Rlb und R2A die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rla, RXb und/oder R2A innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und frl -Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der 1 -Oxyde von Ceph-3 -em-Verbindun- gen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als RedUktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetailkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, weIche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B.
als Zinn-II-chlorid, -fluorid -acetat oder -formiat, Eisen-II- chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan4IchIorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B.
Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eines-Il- -cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor -Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B.
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenyiester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc.;
reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Nied'eralkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyi-iminiumchlo- rid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmittein oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, ClIloressigsäurechltorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlon-d, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolposphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyciische Sultone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton, 1,4 -Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lö sungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wafhl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Es sigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z:B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B.
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z.B. Diäthyl äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z:B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20"C bis etwa 100"C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I können Rla, Rlb und/oder R2A wie oben beschrieben, in andere Gruppen Rla, Rlb bzw. R2A übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, und, falls eine freie 3 -Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancarbonsäureanhydrids, z.B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann.
Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gieichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen kann die gewünschte 2-Ce phesuverbindung in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der a -Äthyl'-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B.
mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen
Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1 Oxyden von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in
3,4-Stellung steht, mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindun gen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten saIzbilidenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch' diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; fern'er können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangs'stoffe der Formel II können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindun'g der Formel
EMI16.1
worin Rln vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe RtA steht, und worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Gruppe R2A steht, die Acetyloxymethylgruppe, z.B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9 - 10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C( = O)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z.B.
durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- z.B. Chlormethyl- bzw. Jod methylgruppe umwandelt. Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z.B.
Chrom-II-chlorid oder Chrom-II -acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann indirekt über die Jodinethyleruppe (die man z.B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI16.2
wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut; in einer so erhältlichen Cepham-3-on-Verbindung, in welcher beide Reste Rla und Rlb für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschützt werden.
Die oxidative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel VII unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Ringgerüstes wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogen.
niederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -900C bis etwa +40"C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdunators, wie einer Säure, z.B.
Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide,
welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexa methylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen ver wenden kann. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Verbindung der Formel' II oder das entsprechende l-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel II und das entsprechende l-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel II mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z.B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel II und eines 1-Oxyds davon auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel II oxydieren, wobei man die oben beschriebenen Oxy dationsmittel zur Herstellung von l-Oxydverbindungen einsetzt.
In der erfindungsgemässen Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel II zu den Enolderivaten der Formel I der vorliegenden Erfindung brauchen die Ausgangsstoffe der Formel II nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie vorzugsweise in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VII direkt in die Verbindungen der Formel I überführen.
Die pharamakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin-, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Na triumcarboxymethylcellulose und/ oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisier- ten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B.
Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.
Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100% insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispielen dienen zur Illustration der Er bindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,050 g 7,-Phenylacetylamino-cepham- -3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,020 g l-Me- thyl-3-(4-Methylphenyi)-triazen in 5 ml Benzol wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch gereinigt (Silikagel; 1 x 20 cm; System: ToluoI/Essigsäureäthylester 3:1).
Die unter Ultraviolettlicht (;2 = 254 la) sichtbare Zone (Rf # 0,18) wird mit Aceton eluiert und man erhält den 3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure -diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 264 IEL (n = 1300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 u, 5,63 IU, 5,83 R" 5,94 , 6,26 tu und 6168 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 0,50 g 3-Methylen-7p-phenylacetylami- no-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyleste in 100 ml Methanol wird bei -70 während 6,5 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,175 mMol/Min. Ozon, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0;5 mi' Dimethyl- sulfid versetzt und während einer Stunde bei 70C, dann bei 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand in Methylenchlorid wird an 15 g Silikagel chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid den amorphen 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on.
-4#-carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf # 0,47 (System: Toluol/Aceton/Me- thanol/Essigsäure 80:10:5:5); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 a, 5,61 ;u 5,77 , 5,85 y, 5,95 u, 6,21 iund 6,87 ; die Verbindung zeigt eine positive Eisen-III-chlorid-Reaktion, was auf das Vorhandensein der Enolform schliessen lässt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,5 g 3-Methylen-7F-phenylacetylamino- -cepham-4α-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 300 ml Methylenchlorid wird bei 700 während 12 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,26 mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei 700 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend den 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4#-carbon- säure-p-nitrobenzylester wird in 100 ml Benzol aufgenommen und mit einem Überschuss 1-Methyl-3-(4-methylphenyl)-tri- azen versetzt.
Man rührt 2 Stunden unter Rückfluss und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Mit Toluol und steigenden Anteilen Essigsäureäthylester eluiert man den 3-Methoxy-7frphenylacetylamino-3 -cephem4-carbonsäure- -p-nitrobenzylester mit Rf # 0,30 (System:
Toluol/Essigsäu reäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%- -igem wässrigem Äthanol): may = 260 mu (E = 13'000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 3,02 iu, 5,62 iu, 5,83 , 5,93 , 6,26 und 6,70 ,u-
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylami- no-cepham-4x-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 100 ml Methylenchlorid wird bei -70 während 8 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,26 mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 mi Dimethylsulfid versetzt.
Man rührt während 30 Minuten bei 70 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend den 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4#-car- bonsäure-2,2,2-trichloräthylester wird in 100 ml Benzol aufgenommen und mit einem Überschuss 1-Methyl-3-(4-methyl- phenyl)-triazen versetzt. Man rührt 2 Stunden unter Rückfluss und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert.
Man eluiert mit Gemischen von Toluol und steigenden Anteilen Essigsäureäthylester den 3-Methoxy-7p-phenylacetylamino- -3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester mit Rf 0,32 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolett absorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 258 m (# = 6340); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charkteristische Banden bei 2,94 , 3,02 , 5,62 5,83 5,93 , 6,26 und 6,70 ,
Beispiel4
Eine Lösung von 15 g 3-Methylen-7ss-(D-α-tert.-butyloxy- carbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-cephem-4α-carbon.
säure-diphenylmethylester in 1500 ml Methylenchlorid wird bei 650 während 62 Minuten mit einem Gemisch von Sauerstoff und Ozon, enthaltend 0,5 mMol Ozon pro Minute, behandelt und dann bei 700 mit 8,7 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 1 Stunde bei 700 und während 2 Stunden bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den rohen 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino).
-cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylester, wird in 350 ml Benzol gelöst und mit 11 g I -Benzyl-3-8(4-methylphe- nyl)-triazen versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n. wässriger Salzsäure und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlo ridlösung gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 650 g Silikagel chromato- graphiert; mit Toluol, enthaltend 15% Essigsäureäthylester wird der dünnschichtchromatographisch einheitliche, amorphe 3-Benzyloxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α- -phenyl-acetyiamino) -3-cephem-4-carbonsäureipheny1methyl ester eluiert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf # 0,34 (System:
Toluol/Essigsäure äthylester3:1); [α]D20 = +7 + 1 (c = 0,97 in Chloro- form); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 258 m (# = 6800), und 264 (# = = 6800), und #Schlter = 280 m (± = 6300); Infrarot- absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,63 , 5,88 u. 6,26 und 6,72 .
Beispiel 5
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,5 g 7ss-(D-α-tert.-Bu- tyioxycarbonylamino--phenyl-acetylamino)-3-methylen-ce- pham-4α-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 100 ml Methylenchlorid wird während 4 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff -Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino- -α-phenylacetylamino)-cepham-3-on-4#-carbonsäure-p-nitro- benzylester, wird in 50 ml Benzol gelöst und mit einem Überschuss 1-Methyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt.
Man rührt 2 Stunden bei Rückflusstemperatur und dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1; Identifikation mit Ultraviolettlicht A, = 254). Man erhält so den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxy- carbonylamino -phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem- -4-carbonsäure-p-nitrobenzylester mit einem Rf-Wert von 0,35.
Beispiel 6
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,50 g 7ss-(D-α-tert.- -Butyloxycarbonylamino-ux -phenyl-acetylamino)-3 -methyien- -cepham-4c-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester in 50 ml Methylenchlorid wird während 4 Minuten mit einem Ozon Sauerstoff-Gemisch, enthaltend 0,21 mMol Ozon in der Minute, behandelt, dann mit 0,5 ml Dimethylsulfid versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand, enthaltend den 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycar- bonylamino-α-phenylacetylamino)-cepham-3-on-4#-carbon- säure-2,2,2-trichloräthylester, wird in 50 ml Benzol gelöst und mit einem Uberschuss 1-Methyl-3-(4-methylphenyl)-triazen versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und unterwirft den Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1, Identifikation mit Ultraviolettlicht A = 254).
Man erhält so den 7A-(D-5c-tert.-Butyloxycarbonylamino-5c-phenyl-acet amino)-3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichlor- äthylester mit einem Rf-Wert von 0,40; UV-Spektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 257 (6000); IR -Spektrum (CH2Cl2): u.a. Banden bei 2,86; 5,62; 5,80; 5,85 und 6,26 .
Beispiel 7
Analog Beispielen 1, 2 und 4 können ausgehend von entsprechenden Cepham-3-on-verbindungen durch Behandlung mit 1-Methyl-3-(-4-methylphenyl)-triazen bzw. den entsprechenden Äthyl-, Butyl- oder Benzyltriazenen die folgenden Verbindungen erhalten werden: 3 -n!-Butyloxy-7o-phenylacetylamino-3 -cephem-4-carbon- säure-diphenylmethylester, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von farblosen Plättchen bei 168 - 1700 schmilzt, [α]D20 = +55 # 1 (c = 0,38 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): X,eax = 264 m (± = 7300);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 5,62 u, 5,81 , 5,92 pt, 6,25 la und 6,62 .
3-Athoxy-7p- (D-sc-tert.-butyloxycarbonylamino - ;c-phenyl- -acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf # 0,28 (System: Tolul/Essigsäureäthylester 3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 258 ma (# = = 7000) und Man = 264 m (± = 6900); Infrarotabsorp- tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 Lt. 5,64 u, 5,90 u, 6,28 @ und 6,73 .
3-n-Butyloxy-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α- -phenyl-acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylme- thylester [X]D20 = + 110 # 10 (c = 0,98 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 264 m (± = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88 5,63 , 5,84 $(Schulter), 5,88 , 6,26 und 6,71 , 7p-[D-5c-tert.-Butyloxycarbonylamino-,-(4-hydroxy-phe- nyl)-acetylamino] -3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-di- phenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf # 0,35 (System:
Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); [α]D20 # - 1 # 1 (c = 0,566 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wäss rigem Äthanol): )max = 276 mU (± = 7400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83 u, 2,96 , 5,64 , 5,86 CL, 5,91 (Schulter), 6,23 , 6,28 , 6,65 und 6,72 ; 75-[D-cc-tert.-Butyloxycarbonylaminomx-(2-thienyl)-acetyl- mino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl ester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Ultraviolettlicht A = 254 m ); Rf ¯ 0,34 (System:
Di äthyläther); [α]D20 = +26 # 1 ( c = 0,86 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol: #max = 240 mu (E = 12500) und 280 mu (E = 6000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,62 , 5,85 , 6,26 , und 6,72,u;
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Schmelzpunkt 1200C (aus Äther- IR-Spektrum (in CCHCCI-); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-'.
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester; Schmelzpunkt 140,5 - 142 (aus Methylenchlorid/Äther) und daraus durch Behandeln mit Wasserstoff und Palladium/Kohle analog Beispiel 8d) die 3 -Methoxy-7o -phenyloxyacetyl-amino-3 -cephem-4-carbon- säure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n -Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21):
Rf = 0,3 - 0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): #max = 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 ,
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-2.2,2-trichloräthylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf-Wert 0,18 (Toluol/Äthylacetat 3:1); IR-Spektrum (in CHCl,); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-l, und daraus durch Behandeln mit Zink und Essigsäure analog Beispiel 8c) die 3-Methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-ce- phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21):
Rf = 0,3 - 0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 266 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 ;
Die gemäss Beispiel 1 bis 7 erhaltenen Verbindungen können wie folgt zu den Endprodukten weiterverarbeitet werden:
Beispiel 8 a) Ein Gemisch von 8,8 g 3-Methoxy-7ss-(D-α-tert.bu- tyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4- -carbonsäure-diphenylmethylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert.
Man erhält so in pulverförmiger Form das Tri fluoracetat der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3- -cephem-4-carbonsäure, das in 20 ml Wasser gelöst wird.
Man wäscht zweimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in
Methanol auf etwa 5, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad, gibt dann
20 ml Aceton zu und lässt während 16 Stunden bei etwa 4 stehen. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokri stallinen Pulvers die 3-Methoxy-7- (D?a-phenyl-glycylami- no)-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in
Form eines Hydrats vorliegt, F. 174 - 176 (unter Zersetzen); [α]D20 = + 149 (c = 1,03 in 0,1-n.
Salzsäsure); Dünnschicht chromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Jod): Rf ¯ 0,36 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): )ma. = 267 (E = 6200); Infrarotabsorptionsspektrum (ini Mineralöl): charakteristische Banden u.a. bei 5,72 , 5,94 , 6,23 11 und 6,60 ZL.
b) Man versetzt 256,3 g 3-Methoxy-7;,-(D a-tert.-butyl- oxycarbonylamino -,x-phenyl-acetylamino)-3 -cephem-4-car- bonsäure-diphenylmethylester mit einem Gemisch von 250 ml Anisol in 1200 ml Methylenchlorid und behandelt bei 0 mit 1200 ml, auf 0 vorgekühlter Trifluoressigsäure. Man lässt während 30 Minuten bei 0 stehen und verdünnt das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 Minuten mit 12000 ml eines auf 0 abgekühlten 1:1-Gemisches von Diäthyläther und Petroläther.
Das ausgefällte Trifluoressigsäuresalz der 3-Methoxy-7o-(D 5c-phenyl-glycylamino)-3-cephem4-car- bonsäure wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und in 1900 ml Wasser gelöst. Zur Entfernung der gelblich-gefärbten Verunreinigungen wäscht man mit 900 ml Essigsäureäthylester; die organische Waschflüssigkeit wird verworfen und die wässrige Lösung (pH ¯ 1,5) wird mit einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf pH 4,5 gestellt.
Das innere Salz der 3-Methoxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-car- bonsäure kristallisiert als Dihydrat in Form von farblosen Prismen aus und wird nach Versetzen mit 1800 ml Aceton und 2-stündtigem Rühren bei 0 abfiltriert, F. 175 - 177 (niit Zersetzung); [α]D20 = +1380 # 10 (c = 1 in 0,1-n.
Salzsäure); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max= 265 m (# = 6500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 2,72 , 2,87 , 3,14 , 3,65 , 5,68 , 5,90 , 6,18 , 6,27 , 6,37 , 6,56 , 6,92 , 7,16 , 7,58 , 7,74 , 7,80 , 8,12 , 8,30 , 8,43 , 8,52 , 8,65 , 8,95 , 9,36 , 9,55 , 9,70 , 10.02 , 10,38 , 10,77 , 11,70 , 12,01 , 12,15 , 12,48, , 12,60 ," 12,87 u, 13,45 und 14,30 .
Mikroanalyse (C,6H170,N3S 2H2O;
Molekulargewicht: 399,42): berechnet: C 48,11 8 5,30 N 10,52 S 8,03 gefunden: C 47,86 H 5,27 N 10,47 S 8,00 c) 0,50 g 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl- acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester gelöst in 25 ml Aceton: Eisessig-Wasser 1:3:1 werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 2 g Zink -Staub gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Silicagel, das durch Zugabe von 5% Wasser desaktiviert wird und Elution mit CH2CI2 + 5% Aceton liefert 0,34 g 7ss-(D-α-tert.-Butyl- oxycarbonylamino-α-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure, welche mit Äther zu einem farblosen Pulver digeriert wird. Das Produkt ist identisch mit dem aus dem Diphenylmethylester erhaltenen.
d) Eine Lösung von 250 mg 7ss-(D-α-tert.-Butoxycar- bonylamino-α-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem- -4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 2 ml einer 1:1 Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 250 mg vorhydriertem 5%igen Palladium/Kohle -Katalysator gegeben und bei Raumtemperatur unter Normal druck während 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, gewaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und Filtrat und Waschflüssigkeit im Vakuum einige.
dampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml Methylen chlorid gelöst und die freie Säure mit zweimal 10 ml 5%-iger wässriger Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Die Bikarbo natextrakte werden bei 0 mit verdünnter Salzsäure neutra lisiert und mit dreimal 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand mit Diäthyläther trituriert. Man erhält die 7p- -(D-IxStert.-Butyloxyvarbonylaminona-phenylacetylamino)-3- -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, die mit dem aus dem Diphenylmethylester gewonnenen Produkt identisch ist.
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,100 g 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycatrbonyl- amino-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-car- bonsäure-diphenylmethylester in 0,5 mi Methylenchlorid wird mit 0,09 mi Anisol und 0,100 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 10 Minuten bei 0 . gerührt und anschliessend mit 20 mol eines 1:1 -Gemisches von Diäthyläther und Pentan verdünnt. Der feine Niederschlag wird abfiltriert, mit einem
Gemisch von Diäthyläther und Pentan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält so die ma-tert. -Butyloxycarbonylamino -x-phenyl-acetylamino)-3 - -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines farblosen Pulvers, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf # 0,64 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): Xmax = 264 mu (± = 4100); In frarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakte ristiche Banden bei 3,000 , 5,64 , 5,92 , 6,25 und 6,72 .
Aus den erhaltenen Produkten kann die tert.-Butyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Anisol und Trifluor essigsäure gemäss Beispiel 8 abgespalten werden.
Beispiel 10
Analog Beispiel 8 können die gemäss Beispiel 7 erhaltenen
Ester zu den folgenden freien Säuren verseift werden: a) Ein Gemisch von 0,06 g 3-Methoxy-7p-phenylacetyl amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,05 ml Anisol und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 5 Mi nuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal zusammen mit einem 1:1-Gemisch von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und an 5 g Silikagel (enthaltend etwa 5% Wasser) chromatographiert.
Mit Me thylenchlorid, enthaltend 30 - 50% Aceton wird die amorphe
3-Methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure eluiert und aus Dioxan lyophilisiert, Ultraviolettabsorptions spektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 265 m (e = 5800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlo rid): charakteristische Banden bei 3,03 @ , 5,60 , 5,74 ,
5,92 , 6,24 , und 6,67 .
b) 3-n-Butyloxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-car.
bonsäure, Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,75 (Sili cagel; Äthylacetat/Pyridin/Essigsäusre/Wasser 62:21:6:11;
UV-Spektrum (Äthanol): #max = 263 nm (# = 6400); IR -Spektrum (Nujol): charkteristische Banden bei 2,95; 5,62;
5,81; 5,96; 6,24,.
c) Ein Gemisch von 2,70 g 3-Äthoxy-7ss-(D-α-tert.-bu- thloxycarbonylamino-αphenyl-acetylamino)-3-cephem-4- -carbonsäure-diphenylmethylester, 6,7 ml Anisol und 67 ml
Ameisensäure wird während einer Stunde bei Raumtempera.
tur gerührt, mit 200 ml- Toluol verdünnt, dann unter ver mindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter
Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und ab filtriert. Das als bräunliches Pulver erhaltene Formiat der
3-Athoxy-7r,3-(D-.os-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbon- säure wird in 8 ml Wasser gelöst, die wässrige Phase wird mit 2-n. wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit
10 mi Essigsäureäthylester gewaschen, mit einer 10%-igen
Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH-Wert von etwa 5 gestellt und unter vermindertem Druck einge dampft.
Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Me thanol aufgenommen und die amorphe hellgeibliche 3-Äth oxy -7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz durch Zugabe von Methylenchlorid und Di äthyläther ausgefällt, Dünnschlchtchromatogramm (Silikagel): Rf # 0,17 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Es- sigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): # = 263 m,a (± = 5500).
d) Ein Gemisch von 0,5 g 3-n-Butyloxy-78-(D .cc-tert.- -butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino)-3-cephem-4- -carbonsäure-diphenylmethylester, 1 ml Anisol und 15 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 stehen gelassen, dann mit 200 ml kaltem Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige, farblose Rückstand abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so das Trifluoracetatsalz der 3-n-Butyloxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-car- bonsäure, das in 5 ml Wasser gelöst wird.
Die Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen und der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 eingestellt. Anschliessend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton aufgenommen und bis zur Trübung mit Diäthyläther verdünnt.
Die in Form des inneren Salzes vorliegende 3-n -Butyloxy-7p-(D--phenylglycylamino)-3-cephem-4-carhon- säure wird als kristalliner Niederschlag erhalten und abfiltriert, F. 141 -142 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf # 0,21 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max = 267 ma (s = 7300).
e) Ein Gemisch von 4,6 g 3-Bemyloxy-7P-(D-s-tert.- -butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4- -carbonsäure, 250 ml vorgekühltem Toluol verdünnt, unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet. Man verrührt das Produkt mit Diäthyläther und erhält so das pulverförmige Trifluoracetat der 3-Benzyloxy-7ss-(D-α-phenyl-glycylamino)-3-cephem-4- -carbonsäure, das abfiltriert und in einem 9:1-Gemisch von Wasser und Methanol gelöst wird. Der pH-Wert wird mit 2-n. wässriger Salzsäure auf 1,7 gestellt; man wäscht zweimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester (die organischen Waschlösungen werden verworfen), und stellt den pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe einer 10%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5.
Man dampft unter ver mindertem Druck ein, verrührt den Rückstand mit einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther, filtriert das pulverförmige Produkt ab und wäscht mit Aceton und mit Di äthyläther nach. Man erhält so die 3-Benzyloxy-7-(D-z- -phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure in zwitterionischer Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0;17 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62:21:6:11); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max = 266 ma (± = 6500).
f) Ein Gemisch von 0,095 g 7ss-[D-α-tert.-butyloxycar- bonylamino-α-(4-hydroxy-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy- -3 cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,25 ml Anisol und 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während
15 Minuten bei 0 gerührt, dann mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulver förmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ss-[D-α-Amino-α-(4-hydrocy-phenyl)-acetyl- amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 5 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 ein gestellt, und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthyl ester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt, wobei sich ein farbloser Niederschlag bil- det. Man verdünnt mit 8 ml Aceton un-d lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, man wäscht mit Aceton und Diäthyläther und trocknet unter vermindertem Druck Man erhält so die -[D-a-Aminu-i-(4-hydroxy-pheIyl)-ace -methoxy -3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F = 1800 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf N 0,24 (System: n -Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf # 0,57 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 228 m (± = 12000) und 271 m (E = 6800) in 0;1-n.
Salzsäure, und lmax = 227 (E = 10500) und Schulter = 262 mlu (E = 8000) in 0,1-n.
wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung.
g) 3-Methoxy-7ss-(2-thienyl)-acetylamino-3-cephem-4 -carbonsäure, Schmelzpunkt 164 - 165 C (aus Äthylacetat/ Diäthyläther); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel.; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,5 - 0,6; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): lmax bei 235 und 264 h) 3-Methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4 -carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,3 - 0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): Man = 266 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 .
Die in den Beispielen 1 bis 7 zu verwendenden Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden.
Beispiel 11 a) Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydrocymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4 -carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3 Acetyloxymethyl-7p-phenyiacetyl amino-3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt.
Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7P-phenylacetylamino-3 - -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 176 - 176,5 (unkorr.); 11,20 = 60 t 1 (c = 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht l 254 Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).
Man löst 1,03 g3 -Hydroxymethyl-78-phenylacetylamino- -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N -Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35 . Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbondi- imidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7,B- -phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptions spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 5,62 y, 5,82 , 5,95 , 6,70 :\L 7,32 lu und 8,16 p.
Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimld in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 gerührt.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst. Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stick stoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen.
Nach 20-stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl -N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111 - 113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 p und 6,00, {..
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7p-phenylacetyl amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%-iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30-minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0;5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert. Man eluiert den 3 -Methylen-7e,3-phenylacetylamino-cephamAx-carbonsäure-di- phenylmethylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F.
144j-147; [α]D20 = - 18 # 1 (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): max = 254 m (# = 1540) und 260 m (± = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charak teristische Banden bei 2,94 , 5,65 u, 5,74 R" 5,94 , 6,26 und 6,67 .
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino.
-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester in 250 ml Methylenchlorid wird bei -70 während 8 /2 Minuten mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch (0,265 mMol Ozon/Minute) behandelt und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid versetzt. Man rührt während 30 Minuten bei 700 und während 1 ¸ Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand, enthaltend ein Gemisch des 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3- on-4#-carbonsäure-diphenylmethylesters und des 7ss-Phenyl acetylamino-cepham-3 -on-4i-carbonsäure-diphenylmethyl- ester-l-oxyds, kann chromatographisch getrennt werden.
b) In analoger Weise kann man den 7ss-(D-α-phenyl- glycyl-amino)-cepham-3-on-4-carbonsäurediphenylmethylester herstellen, indem man in der 3-Acetyloxymethyl-7p- -(Dtx-tert.-butyloxycarbonylamino-,K-phenylacetyl-amino)-3 - -cephem-4-carbonsäure die Acetyioxymethylgruppe enzymatisch spaltet, die so erhältliche 3-Hydroxymethyl-7,-(D- -a-tert.
-butyloxycarbonylamino-lx-phenylacetyl-amino)-3-ce- phem-4-carbonsäure mit Diphenyldiazomethan verestert und in der 3-Hydroxymethylgruppe des 3-Hydroxymethyl-71p-(D- -z-tert. -butyloxycarbonylamino -a-phenyiacetyl-amino)-3-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylesters die Hydroxygruppe durch Behandeln mit N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodi- imidiumjodid durch Jod ersetzt;
die 3-Jodlmethylgruppe im 3 -Jodmethyl-7U,-(D-Ix-tert.-butyloxycarbonylamino- x-phenyl- acetyl-amino)-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird reduktiv, z.B. durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von 90%-iger wässriger Essigsäure, in die Methylengruppe umgewandelt, und der 3-Methylen-7ss-(D-α-tert.-butyloxy- carbonylamino-,a-phenylacetyl-amino) -cepham-4x-carbon- säure-diphenylmethylester wird durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von Dimethylsulfid zum Gemisch des 7ss-(D-α-tert.- -Butyloxycarbonylamino-,x-phenylacetyl-amino)-cepham-3- -on-4#-carbonsäure-diphenylmethylesters und des l-Oxyds davon wie folgt umgewandelt:
:
In eine auf -70 gekühlte Lösung von 5,0 g 3-Methylen x74B-(D- x-tert.-butyloxyzarbonylamino-a-phenylacetylamino) -cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter kräftigem Rühren währende 1 Stunde ein Sauerstoff-Ozon-Strom, enthaltend 0,21 mMol Ozon/
Min. eingeleitet. Nach weiteren 10 Min. gibt man 3 ml Di methylsulfid zum Reaktionsgemisch, rührt während einer Stunde bei 65o, und während 2 Stunden bei Raumtempe ratur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Das
Rohprodukt enthält den 7-(D?a-tert.-Butyloxycarbonylami- no-α-phenylacetyl-amino)-cepham-3-on-4#-carbonsäure-di- phenylmethylester.
Das zur Ozonisierung verwendete Ausgangsmaterial kann auch wie folgt hergestellt werden:
Eine Chromatographiersäule (Durchmesser: 3 cm) wird mit 350 g Zinkgries gefüllt, während 10 Minuten mit einer
0,1 molaren Lösung von Quecksilber-II-chlorid in 0,1-n. Salz säure amalgamiert und mit viel Wasser und schliesslich mit einer kleinen Menge l-n. Salzsäure gewaschen. Eine Lösung von 55 g grünem Chrom-III-chlorid-hexahydrat in 55 ml
Wasser und 11 ml 2-n. Schwefelsäure wird in das Reduktions rohr eingegossen und die Abflussgeschwindigkeit so geregelt, dass eine Chrom-II-chloridlösung von rein blauer Farbe in das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene Reaktions gefäss hineintropft.
Die blaue Chrom-II-choridlösung wird anschliessend mit einer Lösung von 92 g Natriumacetat in 180 ml luftfreiem Wasser versetzt, wobei die Lösung sich rot verfärbt und feinkristallines Chrom-II-acetat ausfällt Nach beendeter Fällung wird die überstehende Lösung entfernt und das Chrom-II-acetat zweimal mit je 250 ml luftfreiem Wasser gewaschen. Zum feuchten Chrom-II-acetat wird eine Lösung von 10,0 g 3-Acetyloxymethyl-7ss-(D-α-tert.-butyloxy.
carbonyl-amino -,a-phenylacetyl-amino)-3 -cephem-4-carbon- säure in 200 mi Dimethyisulfoxyd gegeben, und das Reaktionsgemisch während 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten belüftet, und nach Zugabe von 1000 g eines Polystyrolsulfonsäure -Ionenaustauschers in der NaG-Form (Dowex 50 W) und 1000 ml Wasser während einer Stunde gerührt. Nach Entfernung des Ionenaustauschers wird der pH-Wert der Lösung mit 6-n. Salzsäure auf 2 eingestellt und die wässrige Phase dreimal mit je 2000 ml Essigsäureäthylester extrahiert.
Die organischen Extrakte werden einmal mit 1000 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 mi Methanol gelöst und mit einer Lösung von 6 g Diphenyldiazomethan in 30 mi Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Das nach dem Eind'ampfen erhaltene Rohprodukt wird an 500 g Silikagel chromatographiert; der 3-Methylen-7ss-(D-α- tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-cepham -4α-carbonsäure-diphenylmethylester wird mit einem 4:1 -Gemisch von Petroläther eluiert; nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylendichiorid und Hexan schmilzt das Produkt bei 156 - 158 ; [α]D = -50 + 1 (c = 0,713, Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): #max = 258 m (# = 990 > ;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 ,, 5,64 , 5,74 , 5,88 y (Schulter) und 6,71 .
Analog können auch der 7,-(D-,oc-tert.Butyloxycarbonyl- amino-z-phenylacetylamino)-cepham-3-on-4-carbonsäure-p- -nitrobenzylester und der 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonyl- amino-α-phenylacetylamino)-cephem-3-on-4-carbonsäure-tri- chloräthylester hergestellt werden.
c) Eine auf 150 gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen -7j3-phenylacetylamino-cepham-4x-carbonsäure-diphenylme- thylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 100 und -5 gerührt. Das Reak tionsgemisch wird dann auf 250 gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei 100, dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-mono- hydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem
Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und
Diäthyläther umkristallisiert wird.
Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des -Amino-3-methylen-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyl- esters, F. 153 - 1550; [c = -14 ¯ 1 (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 257 2L ( = 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchiorid): charakteristische Banden bei 3,5 , 5 ,60 , , 8,50 , 9,86 und 9,92 .
Durch eine auf 600 gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsuifonats des 7p-Amino-3-methylen-cepham- -4α-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70 , während einer Stunde bei 120 und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Me thylenchlborid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Di äthyläther versetzt und stehengelassen.
Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7,,3-Amino-cepham- -3-on-$#-carbonsäure-diphenylmethylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7p-Amino- -3-cephem-3-ol-4-carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143 - 145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf ¯ 0,28 (System:
Essigsäureäthylester/Pyridin/ Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Ätha nol): #max = 262 mU ( = 3050) und 282 mu (E = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 , 5,77 (Schulter), 6,02 und 6,22 .
Eine Lösung von 2,17 g (4,16 mM) 4-Methylsulfonat des 7f3-Amino-cepham-3 on-4-carbonsäure-diphenylrnethylesters in 25 ml Methylenchlorid wird mit 1,04 ml (4,16 mM) Bis -trimethylsilyl-acetamid versetzt und bei Raumtemperatur während 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt (Lösung A).
Eine Mischung von 1,50 g D-α-tert.-Butylcarbonylamino- -x-(2-thienYl)-essigsäure und 24 ml Methylenchlorid wird bei -20 C mit 0,65 ml N-Methylmorpholin und 0,80 ml Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und die Lösung bei -200C während 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt (Lösung B).
Lösung A wird auf -200C gekühlt und Lösung B zugefügt. Die vereinigten Lösungen werden während 2¸ Stunden bei 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 70 g Silicagel mit Toluol/ Äthylacetat 4:1 chromatographiert und ergibt den -tert.-Butyloxycarbonylamino-,x-(2-thienyl)-acetylamino]-3 -hyd-roxy-3 -cephem-4,-carbonsäure-diphenylmethylester; Rf = 0,35 (Silicagel; Äthylacetat); IR-Spektrum (Chloroform): Banden bei 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm-l.
d) Analog c) können die folgenden Verbindungen erhalten werden:
7p-[D-,x-tert.-ButyloxyzarbonylaminoSx-(4-hydroxyphenyl)- -acetylamino]-cepham-3-on-4i-carbonsäure-diphenylmethyl- ester;
7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-thienyl)-acetyl- amino] -cepham-3 -on4-carbonsäure-diphenylmethylester; 7i-Phenoxyacetamido-cepham-3 -on-4-carbonsäure-di- phenylmethylester.
Beispiel 12
In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe, gegebenenfalls nach zusätzlichen Umwandlungen eines erhaltenen Produkts, folgende Verbindungen erhalten:
7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α(-4-isothiazolyl) -acetylamino]-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenyl- methylester, amorph, [a1,20 = +26 # 1 (c = 0,65 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,43 (System Toluol/Essigsäure.
äthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): l,max = 250 m (± = 12200) und 280 mU (± = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 lu, 5,65 , 5,71 (Schulter), 5,88 , 6,28 und 6,73 ; 3-Methoxy-7ss-methoxycarbonylacetyl-amino-3-cephem-4 -carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäureäthylester/Essigsäure 9:1): Rf = 0,5 - 0,6;
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): #max bei 265 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 u; 7ss-Bromcetyl-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,25 - 0,35; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): Xmas bei 264 7ss-(α-Carboxy-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem- -4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30): 73-Acetoacetylamino-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:5:21):
Rf = 0,3 - 0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max bei 238 m und 265 m ; 7ss-Cyanacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 150 - 155 C (aus Aceton/Äthylacetat/Diäthyl äther), Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n -Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,35 - 0,45; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max bei 265 m (± = 5500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3300, 2255, 1790, 1758, 1740, 1688, 1660 cm-l; [α]D = +180 (c = 1,055; Methanol); 7ss-(αCyan-propionylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbon- säure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n -Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,4 - 0,5; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): man bei 265 ma; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44 und 5,66 7ss-(α-Cyan-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4 -carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21) Rf = 0,3 - 0,4; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): man bei 267 mx; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42 und 5,65 ; 7ss-(2-Chloräthylamino-carbonylamino)-3-methoxy-3-cephem -4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in ob l-molarer Salzsäure): #max bei 266 m ; 7ss-Dichloracetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): lm3x bei 264 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,67 ; 3-Methoxy-7,3-(cc-sulfo,x-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4- -carbonsäure in der Form des Dinatriumsalzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,10 - 0,20 (System: n -Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); 3-Methoxy-7ss-(α-phenylaminocarbonyl-acetylamino-3-meth- oxy-3 -cephem4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23): Rf = 0,30; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max bei 241 m und 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,56 ; 3 -Methoxy-79-methoxyacetylamino-3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: Essigsäure äthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 60:20:6:11):
Rf = 0,30; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteri tische Bande bei 5,64 ; 3-Methoxy-7ss-(,a-4-methylphenylthio-acetylarnino)-3 -cephem -4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23):
Rf = 0,45;
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): max bei 264 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,63 ;
7; -Benzoylacetylamino-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure,
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridtin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Ätha nol): #max = 267 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 ;;
7ss-(3-Chlorpropionylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbon säure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n -Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,30;
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max bei 265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 ; 7ss-Chloracetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,50; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max bei 266 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mi neralöl): charakteristische Bande bei 5,65 |
7ss-(3-Butenoyl-amino)-3-methoxy-4-cephem-4-carbonsäure, Dünnschlchtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/
Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,65; 3ss-Methoxy-7ss-(α-methylthio-acetylamino)-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30):
Rf = 0,60; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): i.max bei 266 m ; Infrarotabsorptions spektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,7 ; 7ss-(Bis-methoxycarbonyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-
4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Sy stem: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30): Rf = 0,45;
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max bei 268 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische
Bande bei 5,64 ;
7ss-Dibromacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Es'igsäure/Wasser 75:7,5:21): Rf = 0,3 bis 0,4; Ultravio lettabsorptionsspektrum (in 0,1 -molarer wässriger Natrium hydrogencarbonatlösung): #max bei 264 m ; Infrarotabsorp tionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei
5,63 ,
3-Methoxy-7ss-pivalylamino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünn schichtchromatogramm (Silikagel):
Rf # 0,5 - 0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultravio lettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max # 265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 ;
7ss-(α-Azido-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4- -carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf - 0,4 - 0,5 (System: n-Butanol/Phridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): #max # 267 m ; Infrarotabsorptions spektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,66 , und 5,65 "u; 7ss-(α-O-O'-Dimethyl-Phosphono-α-phenyl-acetylamino)-3 -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf # 0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem Äthanol): #max 3 266 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,66 ;u; 3-Methoxy-7ss-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-carbonylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineral öl): charakteristische Bande bei 5,65 u 7ss-(4-Aminomthylphenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf # 0,25 - 0,3 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): #max # 265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in MIneralöl): charakteristische Bande bei 5,68 ; 7ss-(2,6-Dimethoxy-benzoylamino)-3-methoxy-3-cephem-4 -carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf - 0,50 (System: n-Butanol / Pyridin /Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): #max = 265 ma; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,64 ; 7ss-[D-aα-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(3-thienyl)-acetyl- amino]-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf # 0,3-0,4 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): max = 238 m und 276 7ss-[Dα-Amino-α (3 -thienyl)-acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,2 - 0,3 (System: n-Butanol/lEssigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,l-n. Salzsäure): #max = 235 m und 270 7o-[D--tert.-Butyloxycarbonylarnino-lx-(2-furyl)-acetylami- no]-3 -methoxy-3-cephem 4-carbonsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf ¯ 0,35 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): #max ¯ 265 m ; 7ss-[D-α-Amino-α-(2-furyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,25 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n Salzsäure): #max ¯ 265 m ; 7ss-(D-α-Hydroxy-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 157 - 160 C (Äthylacetat/ Diäthyläther), Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf
0,35 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): )max # 265 m (E = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Ban den bei 3380, 1790, 1725, 1650, 1602, 1535 cm-l [α]D = +48 # 1 (c = 1,078; Dioxan): 7ss-(1-Amino-cyclohexyl-carbonylamino)-3-methoxy-3-ce.
phem-4-carbonsäure, als inneres Salz in amorpher Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ¯ 0,2 - 0,25 (System: n-3utanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): man ¯ 264 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,56 ; 3-Methoxy-7ss-(4-pyridylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,25 - 0,30; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): cha rakteristische Bande bei 5,65 ; 7ss-(α-4-Amino-pyridinium-acetylamino)-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure, als inneres Salz in amorpher Form, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,20 - 0,3 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäsure/Wasser 42:24:30); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5,65 t 3-Methoxy-7ss-(1-tetrazoly-acetylamino)-3-cephem-4-carbon säure, Schmelzpunkt 142 - 1450C (aus Aceton/Diäthyläther); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,35 - 0,45;
UV-Spektrum (Alkohol): lmax = 264 rnx (± = 5800); IR -Spektrum (Nujol): Banden bei 3280, 1780, 1725, 1675, 1625, 1570, 845 cm-l; 3-Methoxy-7ss-(1-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino)-3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System; n-Butanol/Pyridin/Essigsäsure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,3-0,4; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):
charakteristische Bande bei 5,66 u; 3-Methoxy-7ss-(1,2,4-trazol-3-ylthio-acetylamino)-3-cephem -4carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,3 - 0,4; und 7p*Azidoacetylamino -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30): Rf = 0,40; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max bei 264 Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,65 v und 564 u.
Die in den vorstehenden Beispielen bei den Alkylierungen eingesetzten 3-Cephem-3-olverbindungen können auch gemäss den beiden folgenden Beispielen alkyliert werden,
Beispiel 13
Eine auf - 100 abgekühlte Lösung von 0,61 g des rohen 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)- -cepham-3-on-4#-carbonsäure-diphenylmethylesters in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,12 ml Diisopropyl -äthyl-amin und 0,192 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10 gerührt; dabei löst sich das Oxoniumsalz allmählich auf.
Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther) gereinigt.
Die unter Ultravioiettlicht () = 254 mL) sichtbare, dünnschichtchromatographisch einheitliche Zone wird isoliert und mit 20 ml Diäthyläther verrührt; nach 16-stündigem Rühren erhält man den 7r-(D-5c-tert.- -Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-3-methoxy -3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in feinkristalliner Form. F 118 - 120 .
Beispiel 14
Eine Lösung von 0,100 g des rohen 7P-(D-sc-tert.-Butyl- oxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4#- -carbonsäure-diphenylmethylesters in 5 ml Nitromethan wird mit 0,03 ml Diisopropyl-äthyl-amin und einer Lösung von 0,036 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat in 0,5 ml Nitromethan versetzt und das Gemisch während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei -10 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 28 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und das Rohprodukt mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den 7g-(D- c-tert.- Butyloxycarbonylamino--phenyl-acetyl- amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, F. 118 - 1200.
The present invention relates to a process for the preparation of enol ethers of 73-amino-cephem -3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI1.1
wherein Rla represents hydrogen or an amino protective group R1A, and Rlb represents hydrogen or an acyl group Ac, or Rla and Rlb together represent a divalent amino protective group, R2A represents a protected carboxyl group together with the carbonyl group -C (= O) - And R3 is an optionally substituted hydrocarbon radical, and in which there is a C, Cq double bond in the 2,3- or in the 3,4-position,
and also l-oxides of compounds of the formula in which the double bond is in the 3,4-position, or salts of such compounds with salt-forming groups.
The enol derivatives of the present invention are ethers of 2-cephem-3-ol- or. 3-cephem-3-ol compounds.
In 2-cephem compounds of the formula I with a double bond in the 2,3-position, the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A preferably has the configuration.
An amino protective group RIA is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl, in particular the trityl group, and an organic silyl and an organic stannyl group. A group Ac, which can also stand for a radical R1b, primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic aliphatic carboxylic acid (including formic acid), as well as the acyl radical of a carbonic acid half derivative.
A divalent amino protective group formed together by the radicals Rla and Rlb is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, also the acyl radical of a preferably substituted, e.g. -aminoacetic acid containing an aromatic or heterocyclic radical, in which the amino group is via a, preferably substituted, e.g. two lower alkyl, such as methyl groups containing methylene radical is connected to the nitrogen atom.
The radicals Rla and Rlb together can also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C <= O) - R2A is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2A can be a hydroxyl group which is etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O) group forms an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-saliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also represent an organic silyloxy radical and a hydroxy group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen , such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2A which forms a primarily mixed anhydride group with a -G (= O) group is in particular an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester.
One with one <(= O) grouping a carbamoyl group forming radical R2A is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cyclbaliphratic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, furthermore etherified or esterified hydroxy,
wherein the etherifying or esterifying residues e.g. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids and of carbonic acid half-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= O) -R2A, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups such as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids or of carbonic acid half derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.
An optionally substituted hydrocarbon radical R3 is preferably a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, but in particular an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and also a corresponding aromatic hydrocarbon radical.
The general terms used in the description above and below have e.g. following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, as well as lower alkenyl or lower alkyl, furthermore lower alkylidene, e.g. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
Such residues can optionally be replaced by functional groups, e.g. by free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phienylthio or phenyl-lower alkylthio, optionally substituted lower alikoxycarbonyloxy, optionally substituted lower alikoxycarbonyloxy, optionally substituted, further nitro, optionally substituted by z. Oxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy or halogeno : B.
Lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxaniederalkylenamino or azaniederalklenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonyiamino, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonylumino, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonylumino, optionally substituted, such as benzoyl-alkoxycarbonylamino, optionally substituted, such as benzoylocarbonylamino, modified, optionally, carbamoylaminoylamino, such as benzidoylalkarbonylamino, modified as benzidoylamino, optionally substituted, such as benzoylocarbonylamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as benzidoyl alkarbonylamino, modified as benzidoylamino, optionally substituted, such as benzoylocarbonylamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as benzidoyl alkarbonylamino, optionally substituted, such as benzoylocarbonylamino carboxyl present in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-Niederaikyi- or N, N-Diniederalkylcarbamoyl,
furthermore optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or salt-form sulfo, or optionally O-mono- or O, O-disubstituted phosphono, in which substituents e.g.
optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl, where unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, being mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aliphatic radical, including the corresponding radical of a divalent aliphatic carboxylic acid, is e.g.
Lower alkylene or lower alkenylene which may optionally, e.g.
such as an aliphatic radical indicated above, mono-, di- or polysubstituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic or cycloaliphatic hydrocarbyl, e.g.
mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, furthermore cycloalkylidene, or Cyclbalkyl- or cycloalkenyl-lower alkyl or lower alkenyl, furthermore cycloalkyl-lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, in which
Cycloalkyl and cycloalkylidene e.g. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while
Cycloalkenyl e.g. up to 12, such as 3 - 8, e.g. Has 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical e.g. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
The above cyclo aliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and also biphenylyl or naphthyl, which optionally, e.g. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aromatic radical, e.g. an aromatic carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, especially 1,2-phenylene, which may optionally, e.g. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or polysubstituted,
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, and also an araliphatic ylidene radical, is e.g. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical such as an optionally substituted, e.g.
Aliphatic hydrocarbon radical containing up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals and is primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, furthermore phenyl-lower alkylidene, such radicals being e.g. Contain 1-3 phenyl groups and optionally, e.g. like the abovementioned aliphatic and cycloallphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted in the aromatic and / or aliphatic part.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- or tetrazacyciic radicals of aromatic character, and also corresponding partially or fully saturated radicals, these heterocyclic radicals optionally, for example like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has e.g. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, e.g. lower alkyl half-ester of carbonic acid substituted in the n- or p-position, and a lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half-ester of carbonic acid which is optionally substituted in the organic radical.
Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g. one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, it being possible for both the lower alky radical and the heterocyclic group to be optionally substituted. The acyr radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxy groups, in particular lower alkoxy or halogen, and lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocyycloxy or heterocyloxy in particular also optionally substituted phenyl-lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g.
Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxane-lower alkylenamino, thi-lower alkylenamino, aza-lower alkylenamino, hydroxyamilro, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. Hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, as well as n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl e.g. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl e.g. Propargyl or 2-butynyl, and lower alkylidene e.g. Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene e.g. 1,2-ethenylene or 2-buten-1,4-ylene. Lower alkylene interrupted by heteroatoms is e.g. Oxane-lower alkylene, such as 3-oxa-1,5-pentylene, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or aza-lower alkylene, such as 3-lower alkyl-3-aza-1, 5-pentylene, e.g. 3-methyl-3-aza-1, 5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl e.g. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene e.g. Cyclopentylidene or cyclohexylidene.
Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl, while Cycloalkenyl.-lower alkyl or lower alkenyl, for example 1-, 2- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1-, 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, - Represents 1,2- or -1,3-propyl, vinyl or allyl. Cyclo alkyl lower alkylidene is e.g. Cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl lower alkylidene e.g. 3-cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl while biphenylyl is e.g. Represents 4-biphenylyl.
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is e.g.
Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl e.g. 1- or 2-naphthylmenthyl, and phenyl lower alkylidene e.g. Benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. corresponding monocyclic, monoaza-, monothia- or monooxacyclic radicals, such as pyrrole, e.g. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. 2-, 3- or pyridyl, furthermore pyridinium, thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. 2-furyl, bicyclic monoaza, monooxa or monothiacyclic radicals such as indolyl, e.g. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g.
2- or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. 2- or 3-Benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxaza-, thiaza or thiadiazacyclic radicals, such as imidazolyl, iB. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. 2-thiazolyl, Isothia zoWI, e.g. 3- or 4-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thia-diazolyl, e.g. 1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, oxaza or thiazacyclic radicals such as benzimidazolyl, e.g.
2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. 2-benzoxazolyl, or benzthlazoiyl, e.g. 2-benzothiazolyl.
Corresponding partially or fully saturated radicals are e.g.
Tetrahydrothienyl such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. 2- or 4-fiperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are hetero - cyolic groups, in particular the above-mentioned containing lower alkyl or lower alkenyl. The above-mentioned heterocyclyl radicals can e.g. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl, such as methyl, or, e.g. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. Methoxy. Ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert. -Butyloxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy. These groups can be substituted e.g. as in halo-lower alkoxy, especially 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloro-, 2-chloro-, 2-bromo- or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. Vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy e.g. Methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, iB. Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, e.g.
Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy e.g. Pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is e.g. Methylthio, ethylthio or n -butylthio, lower alkenylthio e.g. Allylthio, and phenyl-lower alkylthio e.g. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular pyridylthio, e.g. 4-pyridylthio, imidazolylthio, e.g. 2-imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolylthio, e.g. 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, e.g. Are I-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. Fluorine, chlorine, bromine or iodine, as well as lower alkanoyloxy, e.g. Acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, e.g. Phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or tert-pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is e.g. N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethyl carbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl e.g. Represents N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl.
A carboxyl or sulfo in alkali metal salt form is e.g. a carboxyl or sulfo present in sodium or potassium salt form.
Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. Methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino e.g. Pyrrolidino or piperidino, oxane-lower alkylenamino e.g. Morpholino, thiane-lower alkyleneamine @ e.g. Thiomorpholino, and aza-lower alkylenamino e.g.
Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino is especially carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. Methoxy carbonykmino, ethoxycarbonylamino or tert-butyloxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as phthalylamino, such as acetylamino or propionylamino, such as acetylamino or propionylamino, or optionally e.g. Sulfoamino present in the sodium or ammonium salt form.
Lower alkanoyl is e.g. Formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.
O-lower alkyl-phosphono is, for example: O-methyl- or O-ethyl-phosphono, O, O-di-lower alkyl-phosphono, e.g. 0,0-dimethylphosphono or O, O-diethylphosphono, O-phenyl-lower alkyl-phosphono), e.g. O-benzyl-phosphono, and O-lower alkyl-O-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. O-benzyl-O-methyl-phosphono.
Ni ederalkenyl oxycarbonyl is e.g. Vinyloxycarbonyl, while Cycloallkoxycarbonyl and Phenylniederalkoxycarbonyl, z.lB. Represents adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or α-4-diphenylyl-α-methyl-ethoxycarbonyl. Lower alkoxycarbonyl in which lower alkyl is e.g. a monocyclic, monoaza, monooxa or monothiacyclic group is e.g. Fuyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxy carbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl and 2,2-di-lower alkyl hydrazino is e.g.
2-methylhyzino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino iB. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert-butyloxycarbonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino e.g. 2-acetylhydrazino.
An acyl group Ac stands in particular for a naturally occurring or bio-, semi- or totally synthetically producible, preferably pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem 4-carboxylic acid compound containing acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, or an easily cleavable acyl radical, in particular a carbonic acid half derivative.
An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula
EMI4.1
where n is 0 and RI is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably of aromatic character, a functionally modified, e.g.
denotes esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or in which n is 1, RI is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group ,
and each of the radicals RII and RIII is hydrogen, or where n is 1, R1 is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical is preferably has aromatic character, RII an optionally functionally modified, eg
esterified or etherified hydroxy or mercapto group, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl or sulfo group, an optionally O-mono- or O-disubstituted phosphono group, an azido group or a halogen atom, and RITT stands for hydrogen, or in which n is 1, each of the radicals RI and R11 is a functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and RIII is hydrogen, or in which n is 1, RI is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
denotes aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and R11 and RIII together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical linked to the carbon atom by a double bond, or in which n stands for 1, and R1 an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic, -aliphatic, aromatic or araliphatic I (ohienwassersto ffrest or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have aromatic character, RII an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and R111 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.
In the above acyl groups of the formula A there are e.g. n for 0 and RI for hydrogen or an optionally, preferably in the 1-position by optionally protected amino, such as amino, acylamino, in which acyl primarily represents the acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, or one, optionally in salt, iB. Alkali metal salt form present suifoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, one optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, e.g. Methoxy, acyloxy, in which acyl primarily represents the acyl radical of a carbonic acid half-ester,
such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, and / or halogen, e.g. Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl, an optionally, e.g.
by lower alkyl, e.g. Methyl, and / or phenyl, which in turn has substituents such as halogen, e.g. Chlorine, substituted heterocyclic group, such as a 4-isoxazolyl group, or a preferably, e.g. by an optionally substituted one such as halogen, e.g.
Chlorine, lower alkyl radical containing N-substituted amino group, or n for 1, Rl for an optionally substituted, preferably by halogen, such as chlorine, by optionally substituted, such as hydroxy, acyloxy, in which acyl has the meaning given above, and / or halogen, iB. Chlorine, containing phenyloxy, or lower alkyl group substituted by optionally protected amino and / or carboxy, e.g. for a 3-amino-3-carboxy-propyl radical with optionally protected amino and / or carboxy group, e.g. silylated amino or acylamino, such as lower alkanoylamino or halo-lower alkanoylamino group, and;
; / or silylated or esterified carboxy group, for a lower alkenyl group, for an optionally substituted, such as optionally acylated, hydroxy and / or halogen, e.g. Chlorine, also optionally protected, such as acylated amino-lower alkyl, such as aminomethyl, or optionally substituted, such as optionally acylated hydroxy and / or halogen, e.g. Phenyl group containing chlorine containing phenyloxy, an optionally, e.g. by lower alkyl, such as methyl, or optionally protected, such as acylated amino or aminomethyl, substituted pyndyl, pyridinium, thienyl, 1-imidazolyl or 1-tetrazolyl, an optionally substituted lower alkoxy, e.g.
Methoxy group, an optionally, e.g. by optionally acylated hydroxy and / or halogen, such as chlorine, substituted phenyloxy group, a lower alkylthio, e.g. n-butylthlo, or lower alkenylthio, e.g. Allylthio group, an optionally, e.g.
by lower alkyl, such as methyl, substituted phenylthio-, 2-imidazolylthlo-, 1,2,4-triazol-3-ylthio-, 1,3,4, -triazol-2-ylthio-, 1 1,2,4-thiadiazole -3-ylthio-, such as 5-methylL1,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2- ylthio, or 5-tetrazolylthio, such as 1-methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, in particular chlorine or bromine atoms, an optionally functionally modified carboxyl group, such as lower alkoxycarbonyl, for example Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, e.g. by lower alkyl such as methyl or phenyl, N-substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, e.g.
Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and R11 and RIII for hydrogen, or n for 1, R1 for an optionally, e.g. by optionally acylated hydroxy and / or halogen, e.g.
Chlorine, substituted phenyl, furyl, thienyl or 4-isothiazolyl group, furthermore for a 1,4-cyclohexadienyl group, R for optionally protected or substituted amino, e.g. acylated acylamino such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halo lower alkoxycarbonylamino or phenyl lower alkoxycarbonylamino, e.g. tert-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2 -Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxyb enzyloxycarbonylamino or Diphenylmethyloxycarbonylamino, Tritylamino, or optionally substituted carbamoylamino, like guanidinocarbonylamino, or one, optionally in Salzz.B. A sulfoamino group in alkali metal salt form, an azido group, an optionally in salt, e.g.
Alkali metal salt form or in esterified form, e.g. as lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, carboxyl group present, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally modified hydroxyl group, in particular acyloxy, such as formyloxy, as well as lower alkoxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy or phenyl-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. tert-butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-trichlorocarbonyloxy, 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy or phenyloxy, an O-lower alkyl or O, O-di-lower alkyl phosphono group, e.g.
O-methyl-phosphono or O, O-dimethylphosphono, or a halogen atom, e.g. Chlorine or bromine, and RIII for hydrogen, or n for 1, R1 and RII each for halogen, e.g. Bromine, or lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl, and RIII for hydrogen, or n for 1, RI for an optionally, e.g.
by optionally acylated hydroxy and / or halogen, e.g. Chlorine, substituted phenyl, furyl, thienyl or 4-isothiazolyl group, furthermore for a 1-4-cyclohexadienyl group, RII for optionally, e.g. protected as stated above
Aminomethyl, and RIII for hydrogen, or n for 1 and each of the groups RI, RII and RIII for lower alkyl, e.g. Methyl stand.
Such acyl radicals Ac are e.g. Formyl, cyclopentylcarbonyl, α-aminocyclopentylcarbonyl or α-amino-cyclohexylcarbonyl (with optionally substituted amino group, e.g. optionally in salt form, or a sulfoamino group, preferably slightly, e.g.
when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical which can be split off or which can be converted into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl , 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl- or N-methylcarbamoyl, as well as amino groups substituted by trityl, tetrahoxy-benzo-benzoyl, tetrahoxy-2-benzoethoxy) -Methoxy-naphthoyl, 2-ethoxy-naphthoyl, benzyloxycarbonyl, hexahydrobenzyloxycarbonyl,
5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4- isoxazolylcarbonyl-, 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl, 2- Chloroethylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, acryloyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, methylthioacetyl, ampionoacetyl, ampionyl, 3-propionyl, propionyl, propionyl, propionyl, 3-propionyl, propionyl, propionyl, propionyl, propionyl, propionyl, 3-propionyl, propionyl, propionyl, 3-propionyl, propionyl, propionyl, propionyl, 3-propionyl, propionyl, 3-bromoacetyl, 5-Amino-5-carboxyl-valeryl (with optionally, for example as indicated, such as by a monoacyl or diacyl radical, for example an optionally halogenated lower alkanoyl radical, such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, e.g.
in salt, such as sodium salt, or in ester, such as lower alkyl, e.g. Methyl or ethyl ', or aryl lower alkyl, e.g. Diphenylmethylesterform, present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, methoxycarbonylacetyl, ethoxycarbonylacetyl, bis-methoxycarbonyl-acetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, ex-cyanopropionyl, 2-phenyl-3,3-acetyl-x-dimethyl-acrylyl nylacetyl, -azido-phenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 4-aminomethylphenyl-acetyl (with optionally, e.g.
as indicated, substituted amino group), phenacylcarbonyl, phenyloxyacetyl, 4-trifluoromethylphenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, phenylthioacetyl, bromophenylthioacetyl, 2-phenyloxypropionyl, α-phenyloxy-propionyl, α-phenyloxy-acetyl, α-phenyloxyphenylacetety, α-ethoxy-phenylethoxyphenylacetety, α-phenyloxyphenylacetety, α-acetylethoxyphenylacetyl, α-phenyloxyphenylacetyl, α-phenyloxyphenylacetyl, α-acetylethoxyphenylacetyl
; -Methoxy-3,4-dichlorophenylacetyl, -Cyan-phenylacetyl, especially phenylglycyl, 4-hydroxyphenylglycyl, 3-chloro-4-hydroxyphenylglycyl, 3,5-dichloro 4-hydroxyphenylglycyl, x-aminomethylmo-phenylacetyl or cc -Hydroxy-phenylacetyl, an amino group optionally present in these radicals, eg as indicated above, can be substituted and / or an aliphatic and / or phenolically bonded hydroxyl group which is present, if appropriate, analogously to the amino group, e.g. can be protected by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical of a carbonic acid half ester), or?
; -O-methyl-phosphono-phenylacetyl or x-O, O-dimethyl-phosphono-phenylacetyl, also benzylthioacetyl,
Benzylthiopropionyl, -Carboxyphenylacetyl (with if necessary, e.g. as indicated above, functionally modified
Carboxy group), 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenyl) -pro pionyl, 4- (3-methoxyphenyl) -butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridiniumacetyl (optionally with, for example, as given above, substituted amino group ), 2-Thlenylacetyl, 3-Thlenylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl,? -Carboxy-2-thienyl-acetyl or?
-Carboxy-3-thienylacetyl (optionally with a functionally modified carboxyl group, for example as indicated above), sc-cyano-2-thienylacetyl, α-amino-u; c- (2-thienyl) -acetyl, α-amino -? - (2-furyl) acetyl or? -amino-?
;-( 4-isothiazolyl) -acetyl (optionally with, for example, as stated above, substituted amino group), -Sulfophenylacetyl (optionally with, e.g. like the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-methyl-2-imidazolylthloacetyl, 1, 2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1,3, triazoi-2-ylthioacetyl, 5-methyl-1, 2,4thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-methyl'-1, 3,4-thia-diazol-2 -ylthfioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
An easily cleavable acyl residue Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily one by reduction, e.g. when treated with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as a lower alkoxycarbonyl group which is multiply branched and / or aromatically substituted on the carbon atom in -position to the oxy group or a methoxycarbonyl group substituted by arylcarbonyl, in particular benzoyl radicals, or in the p-position by halogen atoms substituted lower alkoxycarbonyl radical, e.g. tert-butyloxycarbonyl, tert.
-Pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a radical which can be converted into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromo ethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily α-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the -position is preferably polysubstituted, e.g. Diphenylmethoxycarbonyl or α-4-biphenylyl-α-methyl-ethyloxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily, α-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. Furfuryloxycarbonyl.
A divalent acyl group formed by the two radicals R1A and Rlb is e.g. the acyl radical of a lower alkane or lower alkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or of an o-arylenedicarboxylic acid, such as phthaioyl.
Another divalent radical formed by the groups R1A and Rlb is e.g. a substituted one, especially in the 2-position, e.g. optionally substituted phenyl or thienyl containing, and optionally lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-oxo- -3-aza-1,4-butylene radical in the 4-position, e.g. 4,4-dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4-butylene.
An etherified hydroxy group R2A together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2A is e.g. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl grouping forms an esterified carboxyl group which, in particular in 2-cephem compounds, is easily converted into a free carboxyl group or another functionally
Carboxyl group can be converted.
An etherified hydroxy group R2A, which together with an -O (= O) group forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is, for example. for 2-halo-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Such a radical, together with the -C (= O) group, forms a, when treated with chemical
Reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group which can be easily converted into such an and is, for example: B. 2,2,2-Trichloräthloxy or 2-Jodäthoxy, also
2-chloroethoxy or 2-1-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group RA which, together with the -C (= O) group, also has a role in treatment with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. Sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonyknethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group R2A can also stand for an arylmethoxy group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= O) group, forms a upon irradiation, preferably with ultraviolet light, under neutral or acidic conditions easily cleavable, esterified carboxyl group. An aryl radical in such an arylmethoxy group contains, as substituents, in particular lower alkoxy, e.g. Methoxy (which are primarily in the 3-, 4- and / or 5-position in the preferred phenyl radical) and / or especially nitro (in the preferred phenyl radical preferably in the 2-position).
Such radicals are primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3; 5-dimethoxybenzyloxy, 2-methylbenzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzyloxy.
An etherified hydroxy group R2A can also represent a radical which, together with the -C (= O) grouping, is an acidic group, e.g. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl. by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g.
Methyl, or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group containing electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character containing oxygen or sulfur as a ring member, or then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa or thiacycloaliphatic radical which means the ring member representing the position to the oxygen or sulfur atom.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert-lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy or tert-pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, furthermore 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxy, while a methoxy group containing the above-mentioned substituted aryl group or the heterocyclic group is e.g. an x-lower alkoxyphenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or furfuryloxy, such as 2-furfuryloxy.
A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is e.g. Adamantyl, such as l-adamantyl, and an oxa or thiacycloaliphatic radical mentioned above, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the α-position to the oxygen or sulfur atom, is e.g. 2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or -nie deralkenylene with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or corresponding sulfur analogs.
The radical R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the -C (= O) group, forms a hydrolytic, e.g. under weakly basic or acidic conditions, cleavable esterified carboxyl group forms. Such a radical is preferably one which is etherified and which forms an activated ester group with the —C (= O) group
Hydroxy group such as nitrophenyloxy, e.g. 4-nitrophenyloxy or 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. 4-nitrobenzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. 2,4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, also cyano methoxy, and acylaminomethoxy, e.g. Phthaliminomethoxy or Succinyliminomethoxy.
The group R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carboxyl group of the formula -C (= O) - forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is e.g. optionally, e.g. sc-phenyl-lower alkoxy substituted by lower alkoxy or nitro, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2A can also be an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl group -C (= O) -, forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under physiological conditions, primarily lower alkanoyloxymethoxy, e.g. Acetyloxymethyloxy or pivaloylmethoxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2A preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araiiphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, cyeloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, and is primarily tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. Tri-n-butylstannyloxy.
An acyloxy radical R2A which together with a -C (= O) group forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains e.g. the acyl radical of one of the above-mentioned organic carboxylic acids or carbonic acid half-derivatives, and is e.g. Lower alkanoyloxy, e.g. Acetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. Ethoxycarbonyloxy.
A radical R2A which, together with a -C (= O) grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocar bonyl group is e.g. Amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino such as methylamino, ethyl amino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g. Pyrrolidino or piperidino, oxaniederaikylen-amino, e.g. Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical R3 is in particular lower alkyl having up to 7, preferably up to 4 carbon atoms, such as ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl and primarily methyl, furthermore lower alkenyl, e.g. Allyl, tertiary amino-lower alkyl in which the tertiary amino group is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. 2-dimethylaminoethyl, 2-diethyl aminoethyl or 3-dimethylaminopropyl, or etherified hydroxy-lower alkyl, in which the etherified hydroxy group, in particular lower alkoxy, is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkyl, e.g. 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.
An optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily an optionally substituted phenyl lower alkyl, in particular 1-phenyl lower alkyl radical with 1-3 optionally substituted phenyl radicals, such as benzyl or diphenylmethyl, where the substituents e.g. esterified or etherified hydroxy such as halogen, e.g. Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, are possible.
Salts are in particular those of compounds of the formula I with an acidic group such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g.
Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, with primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for the salt formation come into question, such as lower alkylamines, for example
Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. 4-aminobenzoic acid-2-dläthylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, for example: B. 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, e.g. Bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or quinoline.
Compounds of formula I which have a basic group can also contain acid addition salts, e.g. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g.
Trifluoroacetic acid. Compounds of the formula I with one acidic and one basic group can also be used in the form of internal salts, i.e. in zwitterionic form. I-oxides of compounds of formula 1 with salt-forming groups can also form salts, as described above.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula I wherein e.g.
R13 stands for an acyl radical Ac and Rlb occurring in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6u-amino-penam-3-carboxylic acid or 7p-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, or where Rla and Rlb together represent one in the 2-position preferably, for example by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4 -position, e.g.
L-oxo-3-aza-1,4-butylene radical substituted by 2 lower alkyl, such as methyl, R2A denotes hydroxyl or an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group which can easily be cleaved under physiological conditions, and R3 denotes the meaning given above has, and in which the double bond is preferably in the 3,4 position of the cephem ring, or salts of such compounds with salt forming groups, are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. Staphylococcus aureus, (e.g. in mice at doses of about 0.001 to about 0.02 g / kg po), and gram-negative bacteria, e.g. Escherichia coli (e.g. in mice in doses of about 0.001 to about 0.05 g / kg p.o.), also Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris or Salmonella typhosa, in particular also against penicillin-resistant bacteria.
These new compounds can therefore be used accordingly, e.g. in the form of antibiotic preparations, use.
Compounds of the formula I in which the double bond of the cephem ring is in the 2,3-position, or l-oxides of compounds of the formula I in which the double bond is in the 3,4-position and in which Rla, Rlb, R2A and R3 have the im Have the meanings given in connection with the formula I, or in which the double bond of the cephem ring occupies the 3,4 position, R3 has the meaning given above, the radicals Rla and Rlb are hydrogen, or Rla is an amino protective group different from the above-mentioned acyl radical and Rlb is hydrogen, or Rla and Rlb together one,
represent divalent amino protective groups different from the abovementioned divalent radicals, and R2A stands for hydroxy, or Rla and Rlb have the meanings given above, R2A for a, together with the -C (= O) group, a, preferably easily cleavable, protected carboxyl group Forming radical represents, and R3 has the meanings given above, are valuable intermediates which in a simple manner, for example as described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.
Particularly valuable are the 3-cephem compounds of the formula 1, in which Rla is hydrogen or, preferably, a, in a fermentatively (ie naturally occurring) or bio-, semi- or totally synthetically producible, especially pharmacologically active, such as highly active N-acyl derivative of a 6ss- Amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound or an easily cleavable acyl radical of a carbonic acid half-derivative, in particular a carbonic acid half-ester, Rlb stands for hydrogen, or in which R1a and Rlb together mean one in 2 Position preferably, e.g.
by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, z.lB. L-oxo-3-aza-1,4-butylene radical substituted by 2 lower alkyl, such as methyl, R2A for hydroxy, for optionally, e.g. by optionally substituted
Aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. 4-methoxyphenyl oxy, lower alkanoyloxy, e.g. Acetyloxy or pivaloyloxy, or arylcarbonyl, e.g. Benzoyl, or halogen, e.g. Chlorine,
Bromine or iodine, or optionally substituted aryl, such as
Phenyl, lower alkoxyphenyl, nitrophenyl or diphenyl substituted lower alkoxy such as lower alkoxy, e.g.
Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyl oxy or tert-pentyloxy, bis-phenyloxy-methoxy optionally substituted by lower alkoxy, e.g. Bis-4-methoxy phenyloxy-methoxy, phenacyloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymenthoxy, 2-halo lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2 43romethoxy or 2-iodoethoxy, optionally substituted
Phenyl-lower alkoxy, especially l-phenyl-lower alkoxy, such as
Phenylmethoxy, such radicals 1-3 optionally, e.g.
phenyl radicals substituted by lower alkoxy such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. Benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 2-iphenylyl-2-prnpyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy or trityloxy, for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or
Lower alkanoyloxy, e.g. Acetyloxy or pivaloyloxy, for
Tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, or optionally, e.g. amino or hydrazino substituted by lower alkyl such as methyl or hydroxy, e.g.
Amino, Nie deralkyl- or Diiederalkylamino, such as methylamino or
Dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is lower alkyl, e.g.
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, lower alkenyl, e.g. Allyl, optionally substituted Phenylnie deraikyl, in particular 1-phenyl-lower alkyl with 1 or 2, optionally, for example: B. by lower alkoxy, such as methoxy, substituted phenyl radicals, e.g. Benzyl or diphenylmethyl, and the l-oxides thereof, and also the corresponding 2-cephem compounds, or salts of such compounds with salt-forming groups.
Primarily in a 3-cephem compound of the formula I, and in a corresponding 2-cephem compound, furthermore in an 1-oxide of the 3-cephem compound, or in a salt of such a compound with salt-forming compounds
Groups Rla for hydrogen or a fermentative (i.e.
naturally occurring) or biosynthetically producible N-acyl derivatives of 6P-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
Acyl radical, such as an optionally, e.g. by hydroxy, substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, furthermore an optionally, e.g. by lower alkylthio, or lower alkenylthio, and optionally substituted, such as acylated amino and / or functionally modified, such as esterified carboxyl, substituted lower alkanoyl or lower alkenoyl, e.g. 4-Hydroxyphenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butylthioacetyl, and especially 5-amino -5-carboxy-valeryl, in which the amino and / or the carboxyl groups are optionally protected and e.g. as acetylamino or
esterified carboxyl are present, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or an acyl radical occurring in highly effective N-acyl derivatives of 63-amino-penam-3-carboxylic acid or 7fi-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, such as formyl, haloethylcarbamoyl, e.g. 2-chloroethylcarbamoyl, cyanoacetyl, phenyiacetyi, thienylacetyl, e.g. 2-thienylacetyl, or tetrazolylacetyl, e.g. 1-tetrazolyl acetyl, especially phenylglycyl, in which phenyl optionally, e.g. by optionally protected hydroxy such as acyloxy, e.g. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. Chlorine, substituted phenyl e.g.
Phenyl, or 3- or 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy- or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyI (optionally with a protected, such as acylated hydroxy group), and in which the amino group is optionally substituted and e.g. represents a sulfoamino group which is optionally present in salt form or an amino group which, as substituents, is a hydrolytically cleavable trityl group or an optionally substituted carbamoyl group, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g.
Ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyi group e.g. Guanidinocarbonyl, or a, preferably light, e.g. when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, or with a czhe- mischen reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical that can be split off or converted into such, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as one of the abovementioned, e.g.
optionally halogen or benzoyl substituted lower alkyloxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl, optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. 4-methoxybenzyl oxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl,
also thienyl glycyl, wien-2- or z-3-thienylglycyl, -Furyiglycyl, such as a-2-furylglycyl, z4sothiazoiylglycyl, such as -4-isothiazolylglycyl, 1-amino-cyclohexylcarbonyi or amino-pyridinium, e.g. 4-aminopyridinium (optionally with, for example, as indicated above, substituted amino group), furthermore, x-carboxy-phenylacetyl or cc-carboxy-2-thienylacetyl (optionally with a functionally modified, e.g. in salt, such as sodium salt form, or in ester such as lower alkyl, for example methyl or ethyl, or phenyl lower alkyl, for example: B.
Diphenylmethyl ester form, present carboxyl group),, sc-sulfo-phenylacetyl (optionally with, e.g. like the carboxyl group, a functionally modified sulfo group), a-phosphono,? -O-methyl-phosphono or?
; -O, O-dimethyl-phosphono-pheylacetyl, or 5c-hydroxyphenylacetyl (optionally with a functionally modified hydroxyl group, in particular with an acyloxy group, in which acyl is one, preferably slightly, e.g. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical Reducing agents, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or an acyl radical which can be converted into such, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as one of the above-mentioned lower alkoxycarbonyl radicals, for example optionally substituted by halogen or benzoyl, for example
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl, also means formyl), or pyridylthioacetyl, e.g. 4-pyridylthioacetyl, e.g. for an acyl radical of the formula A, and Rlb for hydrogen, or Rla and Rlb together for one, preferably in the 2-position, optionally protected by hydroxy, such as acyloxy, e.g.
optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g.
Chlorine, substituted phenyl e.g. Phenyl, or 3- or 4-hydroxy, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally with a protected, such as acylated hydroxy group) substituted 1-oxo-3-aza-1, 4-butylene radical, which optionally contains two lower alkyl, such as methyl, in the 4-position, and R2A represents hydroxy, lower alkoxy, in particular α-poly-branched lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g.
2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or the 2-chloroethoxy or 2i-bromoethoxy, phenacyloxy, 1-phenyl-lower alkoxy with 1-3 phenyl radicals optionally substituted by lower alkoxy or nitro, e.g.
4-methoxybenzyloxy, 4-niftobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenyimethoxy or trityloxy, and Ra is lower alkyl, e.g. Methyl, 1-phenyl lower alkyl, e.g.
Benzyl or diphenylmethyl.
The invention relates primarily to 3-cephem compounds of the formula I in which Rlb is hydrogen and R1a is hydrogen, cyanoacetyl, an acyl group of the formula
EMI9.1
wherein Ar is phenyl, furthermore hydroxyphenyl, e.g. 3- or 4-hydroxyphenyl, or hydroxychlorophenyl, e.g. 3-chloro-4-hydroxyphenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, where in such radicals hydroxy substituents are replaced by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, e.g.
tert-butyloxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, as well as thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, also pyridyl, e.g. 4-pyridyl, aminopyridinium, e.g. 4-aminopyridinium, furyl, e.g. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. 4-isothiazolyl, or tetrazolyl, e.g. l-tetrazolyl, X is oxygen or sulfur, n is 0 or 1, and R is hydrogen or, when n is 0, optionally protected amino such as acylamino, e.g. α-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g.
2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino; 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, optionally protected carboxy, e.g. esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl e.g. Diphenylmethoxycarbonyl, optionally protected sulfo, as in alkali metal, e.g.
Sodium salt form, sulfo present, optionally protected hydroxy such as acyloxy e.g. Alpha-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, also e.g. O-methylphosphono or O, O-dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, in which the amino and / or carboxy groups are optionally protected and, for example. as acylamino, e.g. Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g.
Diphenylmethoxycarbonyl, R2A is hydroxy, lower alkoxy, especially oc-polybranched lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2; bromoethoxy, or optionally, e.g.
by lower alkoxy, e.g. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, andi R, lower alkyl, e.g. Methyl, also means the corresponding 2-cephem compounds, or salts of such compounds with salt-forming groups.
In 3 cephem compounds of the formula I, which are particularly valuable, and also in corresponding 2-cephem compounds, Rla is hydrogen, for the acyl radical of the formula B, in which Ar is phenyl, X is oxygen, n is 0 or 1, and R is hydrogen or, when n represents 0, optionally protected amino, such as acylamino, e.g. o-poly-branched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. 4-methoxybenzyloxycarbonyl.
amino, or optionally protected hydroxy, such as acyl-.
oxy, e.g. x-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, also formyloxy, or O-lower alkyl or O, O-di-lower alkyl phosphono, e.g. O-methylphosphono or O, O-dimethyl- -phosphono, or for a 5-amino-carboxy-valeryl radical, in which the amino and carboxy groups are optionally protected and e.g. as acylamino, e.g. Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, or phthaloylamino, or
as an esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. Diphenylmethoxycarbonyl, Rlb represents hydrogen, R2A means hydroxy, optionally halogen in the 2-position, e.g. Chlorine, bromine or iodine substituted lower alkoxy, especially x-polybranched lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-joethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethoxy, e.g. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy and R3 represents lower alkyl, e.g. Methyl.
The compounds of the formula I and l-oxides thereof, in which the double bond is in the 3,4-position, and their salts are obtained by reacting in a 3-cephem-3-ol compound of the formula
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or in a 1-oxide thereof the 3-hydroxy group by etherification by means of a tri-R, -oxonium salt of the formula (R3) 30ss3Aa (VI) or a 3-substituted l-R3-triazene compound of the formula Subst.-N = N - NH - R, (VII), in which R3 has the meaning given under formula I, A8 is the anion of an acid and Subst. Is an aromatic radical, converted into a group of the formula - O - R3, and if desired, a compound obtained with salt-forming Group converted into a salt or a preserved salt in the free compound.
In a starting material of the formula II, R2A preferably stands for an etherified hydroxy group R2A which can be cleaved, in particular under mild conditions, with the C (- 0) grouping and which forms an esterified carboxyl group, with any functional groups present in a carboxyl protective group R2A in known manner, for example as stated above, may be protected.
A group R2A is e.g. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group such as x-polybranched lower alkoxy, e.g. tert-butyioxy, or 2-halo-lower alkoxy, in which halogen, e.g. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodine ethoxy, or an optionally substituted one, such as lower alkoxy, z..B. Methoxy or nitro-containing l-phenylhiederalkoxy group, such as optionally, e.g. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g.
Benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy. In a starting material of the formula II, the radical Rla is preferably an amino protective group R1A, such as an acyl group Ac, in which any free functional groups present, for example: B. Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a manner known per se, amino groups e.g. by acylation, tritylation, silylation or stannylation, and hydroxy, carboxy or phosphono groups, e.g. may be protected by etherification or esterification, including silylation or stannylation, and Rlb is hydrogen.
Starting materials of the formula II can be in the keto and / or in the enol form, the ring double bond in the latter being in the 2,3, but preferably in the 3,4 position. The starting materials of the formula II are usually converted from the enol form into the enol derivatives of the formula I. Furthermore, e.g. also use a mixture of a compound of the formula II and the corresponding 1-oxide as starting material and the product obtained is the mixture of a compound of the formula I and the corresponding 1-oxide.
The conversion of the starting materials of the formula II into the enol derivatives can be carried out in a manner known per se.
In the preparation according to the invention of the enol ethers of the formula I, starting materials of the formula II can be used in which Rla and Rlb are hydrogen, but in which Rla is preferably an amino protective group R1A.
The enol ethers of the formula I can be obtained if starting materials of the formula II are treated with tri-R3-oxonium salts of the formula (R3) Ae (VI) (so-called sea wine salts), in which A8 is the anion of an acid. These are primarily tri-lower alkyloxonium salts, in particular the corresponding salts with complex, fluorine-containing acids, such as the corresponding tetrafluoroborates, hexafluorophosphates, hexafluoroantimonates or hexachlorantimonates. Such reagents are e.g. Trimethyloxonium or triethyloxonium hexafluoroantimonate, hexachlorantimonate, hexafluorophosphate, or tetrafluoroborate.
These etherifying agents are preferably used in an inert solvent such as an ether or a halogenated hydrocarbon, e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride, or a mixture thereof, if necessary, in the presence of a base such as an organic base, e.g. a, preferably sterically hindered, tri-lower alkylamine, e.g. N, N <Diisopropyl-N-ethyl-amine, and with cooling, at room temperature or with slight warming, e.g. B. at about -200C to about 50C, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere.
The enol ethers of the formula I can also be prepared by treating starting materials of the formula II with a 3-substituted l-R3-triazene compound (IX) (i.e. H. a compound of the formula Subst. -N = N - NH - R3), where the substituent of the 3-stick +. offatoms an aromatic radical, preferably a carbocyclic aryl radical, such as an optionally substituted phenyl radical, e.g. B. Lower alkylphenyl, such as 4-methylphenyl.
Such triazene compounds are 3-aryl-1-lower alkyl-triazenes, e.g. B. 3- (4-methylphenyl) l -methyl-triazene, 3 (4-methylphenyl) -1 -ethyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -1-n-propyl-triazene or 3- (4-methylphenyl) - 1 -isopropyl-triazene, 3-aryl-1-lower alkenyl-triazenes, e.g. B. 3- (4-methylphenyl) allyl triazene, or 3-aryl-1-phenyl-lower alkyl-trazene, e.g. B. 3- (4-methylphenyl) -1-benzyl-triazene.
These reagents are usually in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons or ethers, eg. B. Benzene, or solvent mixture, and with cooling, at room temperature and preferably at elevated temperature, iB. at about 20 ° C. to about 100 ° C., if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere used.
In the process according to the invention and in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction can be present in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, e.g. B. free amino groups e.g. B. by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups e.g. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups e.g. B. by esterification, inki. Silylation, protected from being transient in a manner known per se and, if desired, released in a manner known per se after each reaction has taken place.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2A, can be converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g. B. carboxyl group esterified by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, in particular in a 2-cephem compound of the formula I, can be obtained by hydrolysis in a weakly basic medium, e.g. B.
by treating with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group. A carboxyl group esterified by a suitable 2-halo-lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can e.g. B.
by treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. Zinc, or a reducing metal salt such as a chromium-1I salt, e.g. B. Chromium-II-chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water, a carboxyl group esterified by an arylcarbonylmethyl group, likewise by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group e.g. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B. below 290 m {when the arylmethyl group z. B.
one optionally in the 3-, 4- and / or 5-position, e.g. B. is benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, e.g. B. over 290 m when the arylmethyl group z. B. a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a by a suitably substituted methyl group, such as tert. -Butyl or diphenylmethyl, esterified carboxyl group e.g. B. by treatment with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoric acetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group by hydrolysis, e.g. B.
by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treating with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. Palladium catalyst, are cleaved.
A z. B. Protected by silylation or stannylation carboxyl group can in a conventional manner, for. B. can be released by treatment with water or an alcohol.
Compounds of the formula I obtained can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.
In a compound obtained, e.g. B. an amino protective group R1A or R11 ', in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, e.g. B. a cs- polybranched lower alkoxycarbonyl group, such as tert. -Butyloxycarbonyl, by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, e.g. B.
Zinc, or a chromium (II) compound, such as chloride or acetate, can advantageously be split off in the presence of a hydrogen-generating agent nascent together with the metal or metal compound, preferably in the presence of acetic acid containing water. Furthermore, in a compound of the formula I obtained in which a carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 is preferably one, e.g. B. by esterification, including by silylation, e.g. B.
by reaction with a suitable organic halosilicon or halogen-ztnn-IV compound, such as trimethylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, represents an acyl group R1A or Rlb, in which any free functional groups that may be present are optionally protected, by treatment with an imide halide-forming agent, reacting the imide halide formed with an alcohol and cleavage of the imino ether formed, a protected, e.g. B. a carboxyl group protected by an organic silyl radical can be released during the reaction.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are primarily acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides. There are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids, such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially phosphorus pentahalides, eg. B. Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechylphosphorus trichloride, and acid halides, especially chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
The reaction with one of the said imide halide-forming agents is usually carried out in the presence of a suitable, in particular organic, base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic mono- or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. Trimethyl, triethyl or ethyldiisopropylamine, also an N, N, N ', N' -tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, e.g. B. N, N, N ', N'-tetramethyl-d, 5-pentylenediamine or N, N, N', N'-tetramethyl- -1,6hexylenediamine, a mono- or bicyclic mono- or diamine, such as an N. -substituted, e.g. B. N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amine, e.g. B.
N-methyl-piperidine or N-methyl-morpholine, also 2,3,4 6,7,8-hexahydropyrrol'ol, 2jpyrimidin (diazabicyclononen; DBN), or a tertiary aromatic amine such as a di-lower alkyl-aniline, z . B. N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base such as quinoline or isoquinoline, especially pyridine, preferably in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride.
Approximately equimolar amounts of the imide halide-forming agent and the base can be used; but the latter can also be in excess or deficiency, e.g. B. in about 0.2 to about 1 times the amount or then in about to 10 times, in particular about 3 to 5 times, excess.
The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out with cooling, e.g. B. carried out at temperatures from about 50 ° C. to about + 10 ° C., but also at higher temperatures, d. H. z. B. up to about 75 "C, if the stability of the starting materials and products allow an increased temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to form the imino ether. Suitable alcohols are e.g. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, e.g. B. chlorinated, or additional hydroxyl-containing lower alkanols, e.g. B. Ethanol, propanol or butanol, especially methanol, also 2-halo-lower alkanols, e.g. B.
2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol.
Usually one uses, e.g. B. up to about 100-fold excess of the alcohol and preferably operates with cooling, e.g. B. at temperatures from about -500C to about 10 C.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The cleavage of the imino ether can be achieved by treatment with a suitable hydroxy compound, by means of alcoholysis or, preferably, by means of hydrolysis. It is preferable to use water or an aqueous mixture of an organic solvent such as an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. B. Methanol. One usually works in an acidic medium, e.g. B. at a pH of about
1 to about 5, which can be obtained, if necessary, by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B.
a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The above-described three-step process for splitting off an acyl group is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere such as a nitrogen atmosphere.
If the intermediate imide halide product obtainable by the above process is reacted with a salt, such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, especially a sterically hindered carboxylic acid, instead of an alcohol, a compound of the formula I is obtained in which both radicals Rla and Rlb are acyl groups
In a compound of the formula I in which both radicals Rla and Rlb are acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered one, e.g. B. by hydrolysis or aminolysis, can be selectively removed.
In a compound of the formula I in which R1A and Rlb together with the nitrogen atom represent a phthalimido group, this can, for. B. by hydrazinolysis, d. H. at the
Treating such a compound with hydrazine into which free amino groups are converted.
Certain acyl radicals R1A of an acylamino group in compounds obtainable according to the invention, such as. B. the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical in which carboxyl, e.g. B. by
Esterification, especially by diphenylmethyl, and / or the amino group, e.g. B. by acylation, in particular by Haiogenniederaikanoyl, such as dichloroacetyl, optionally protected, can also by treatment with a nitrosating agent such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt such as benzoidiazonium chloride, or with a positive halogen-donating agent such as an N-halo-amide ; or imide, e.g. B.
N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture such as formic acid, together with a nitro or cyano-lower alkane and adding the reaction product with a hydroxyl-containing agent such as water or a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or, if the amino group is unsubstituted in the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical R1A and the carboxy group z. B. is protected by esterification, and 'Rlb is preferably an acyl radical, but can also mean hydrogen, by leaving to stand in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound according to known methods
Methods to be split off.
A formyl group R1A can also be obtained by treatment with an acidic agent, e.g. B. p-toluenesulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. B. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. B.
Tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, are split off.
A triarylmethyl, such as the trityl group R1A, can e.g. B.
by treating with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. Hydrochloric acid.
In a compound of the formula I in which Rla and Rlb are hydrogen, the free amino group can be obtained by acylation methods known per se, eg. B. by treating with carboxylic acids or reactive acid derivatives thereof such as halides, e.g. B. Fluorides or chlorides, as well as pseudohalides, such as acids, correspond to the cyano carbonyl compounds, or anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, i.e. H. Ketenes, or from carbamic or thiocarbamic acids, d. H.
Iso cyanates or isothiocyanates, or mixed anhydrides, such as those that are z. B. with haloformic acid lower alkyl, such as chloroformic acid ethyl esters or isobutyl esters, or with trichloroacetic acid chloride are to be understood), or activated esters, as well as with substituted formimino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives, or an N-substituted N , N-diacylamine, such as an N, N-diacylated aniline, acylate, if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids such. B. of carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide, when using reactive acid derivatives, e.g. B. basic agents, such as triethylamine or pyridine, works, and if necessary also of salts such. B.
Ammonium salts of compounds of the formula I in which R2 is a hydroxyl group can start.
An acyl group can also be introduced by adding a compound of the formula I in which Rla and R1b together represent a ylidene radical (which can also be added subsequently, e.g. B. by treating a compound in which Rla and Rlb are hydrogen with an aldehyde such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde), e.g. B. acylated by the methods given above, and the acylation product, preferably in a neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.
An acyl group can also be introduced in stages. So you can z. B. in a compound of formula I with a free amino group a halo-lower alkanoyl, z. B. Bromoacetyl group, or e.g. B. by treating with a carbonic acid dihalide such as phosgene, a halocarbonyl, e.g. B. Chlorocarbonyl group, and an N - :( halogen-lower alkanoyl) - or N- (halocarbonyl) -amino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. B. Tetrazole, thio compounds, e.g. B.
2-mercapto-1-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. B. Sodium azide or Alcohols such as lower alkanols, e.g. B. tert. -Butanol, convert and so to substituted N-lower alkanoyl or N-Hydroxycarbonylaaminoverbindungen arrive.
Furthermore, you can z. B. a compound of the formula I in which Rla is a glycyl group, preferably substituted in the x position, such as phenylglycyl, and Rib is hydrogen, with an aldehyde, e.g. B. Formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone, e.g. B. Acetone, and thus obtain compounds of formula 1 in which R1A and Rlb together with the nitrogen atom represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in the 4-position and optionally substituted in the 2-position.
In both reactants, free functional groups can be temporarily protected in a manner known per se during the acylation reaction and can be released by methods known per se after the acylation. So you can preferably z. B. Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups in the acyl radical during the acylation reaction, for. B. in the form of acylamino, such as those mentioned above, e.g. B. 2.2. 2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2 -Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Meth, oxybenzyloxycarbonylamino, Diphenylmethoxycarbonylamino- or tert. -Butyloxycarbonylamino groups, from acyloxy, such as those mentioned above, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- or 2-Bromoäthoxycarbonylgruppen, of esterified carboxy, such as those mentioned above, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl groups, or O, O-di-substituted phosphono, such as those mentioned above, e.g. B. 0,0 -Diniederalkylphosphono-, z. 'B. O, O-dimethyl-phosphono groups, protect and subsequently, if necessary after conversion of the protective group, z. B. a 2-Bromäthoxycarbonyl- in a 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B. by treatment with suitable reducing agents such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with trifluoroacetic acid, by hydrogenolysis or by treatment with an alkali metal halide, e.g. B. partially, split.
The acylation can also be carried out by replacing an existing acyl group with another, preferably sterically hindered acyl group, e.g. B. by the process described above, by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically splitting off one of the acyl groups present in the product thus obtainable, usually the less sterically hindered acyl group.
In a compound of the formula I in which Rla and Rlb are hydrogen, the free amino group can also be removed by introducing a triarylmethyl group, e.g. B. by treatment with a reactive ester of a triarylmethanol such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine.
An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. by treatment with a suitable silylating agent such as a dihalodiniedernylkyl-silane or tri-lower alkyl-silyl halide, e.g. B. Dichloro dimethylsilane or trimethylsilyl chloride, or an optionally N-mono-lower alkylated, N, N -di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-lower alkylsilylated N- (tri-lower alkyl-silyl) - -amine, (see z. B. British patent no. 1. 073. 530), or with a suitable stannylating agent, such as a bis (tri-lower alkyl tin) oxide, e.g. B.
Bis- (tri-n-butyl-tin) oxide, a tri-lower alkyl tin hydroxide, e.g. B. Triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl-lower alkoxy tin, tetra-lower alkoxy tin or tetra-lower alkyl tin compound, and a tri-lower alkyl tin halide, e.g. B. Tri-n-butyl tin chloride (see e.g. B. Dutch interpretation 67/11107).
In a compound of the formula I which can be obtained according to the process and which contains a free carboxyl group of the formula -C (= O) - -R2A, such a carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get z. B. by treatment with a suitable diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. B. Diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, e.g. B.
Diphenyldiazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. Boron trifluoride, or by reaction with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. B. Dicyclohexylcarbodiimide and carbonyldiimidazole, furthermore with an N, N'-disubstituted O- or 5-substituted isourea or isothiourea, in which a 0- and S-substituent e.g. B. Lower alkyl, especially tert. -Butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N 'substituents e.g. B.
Are lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid, an ester.
Acid halides such as chloride (manufactured e.g. B. by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed e.g. B. nitrogen compounds with N-hydroxy, such as N-hydroxy-succinimide) or mixed anhydrides (obtained e.g. B. with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride), by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, are converted into an esterified carboxyl group.
In a compound obtained with an esterified group of the formula -C (= O) -R2A, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, e.g. B. 2-chloroethoxycarbonyl or 28romethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt, such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent, such as acetone, in 2-iodoethoxycarb onyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of the formula I with a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A, preferably a salt, in particular an alkali metal, e.g. B. Sodium, or ammonium, e.g. B. Triethylammonium salt thereof with a reactive derivative such as a halide, e.g. B. the chloride, an acid, e.g. B. a lower alkyl haloformate or a lower alkanecarboxylic acid chloride.
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula C (= O) -R, A, this can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters , as well as the activated esters mentioned above, or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by using compounds of formula I in which RA is hydroxy, or salts such as alkali metal, e.g. B. Sodium salts thereof treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents; see e.g. B. British patent no. 1 073 530 or Dutch exposition no. 67 / '17wo7.
Furthermore, modified functional substituents in groups R1A, R1b and / or R2A, such as substituted amino groups, acylated hydroxyl groups, esterified carboxy groups or O, O-disubstituted phosphono groups, can be carried out by methods known per se, e.g. B. the above-described, release, or free functional substituents in groups R1A, R1b and / or R2A, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, by methods known per se, e.g. B. Acylating or Esterify or Substitute, modify functionally. So z. B. an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, convert into a sulfoamino group.
Furthermore, the reaction mixture of an acid addition salt of a 4ssuanylsemicarbazids with sodium nitrite with a compound of formula I, wherein z. B. the amino protective group R1A represents an optionally substituted glycyl group, convert and so convert the amino into a 3-guanylureido group. Furthermore, you can compounds with aliphatically bonded halogen, for. B. with an optionally substituted 5C-bromo-acetyl grouping, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl-phosphite compounds, and thus arrive at corresponding phosphono compounds.
Eirr obtainable according to the process mixture of a compound of formula I and the corresponding 1-oxide can with the help of suitable separation methods, for. B. by chromatography (columns, paper or plate chromatography) using suitable adsorbents, such as silica gel or aluminum oxide, and eluents, further by fractional crystallization, solvent distribution, etc. be separated. Furthermore, a mixture of a compound of the formula I and the corresponding 1-oxide can either be oxidized directly to the 1-oxide or reduced to a 3-cephem compound of the formula I.
These oxidation and reduction steps are described below in connection with the isomerization of a 2-cephem to the corresponding 3-cephem compound using a 1-oxide as an intermediate.
Obtained cephem compounds of the formula I in which the double bond is in the 2,3- or 3,4-position can be converted into 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds by oxidation with suitable oxidizing agents, such as those described below. Obtained 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I in which the double bond is in the 3,4-position can be reduced by reduction with suitable reducing agents, such as. B. reduce those described below to the corresponding 3-cephem compounds of the formula I. In these reactions, care must be taken to ensure that, if necessary, free functional groups are protected and, if desired, are subsequently released again.
Obtained cephem compounds can be isomerized to who. Thus obtained 2-cephem compounds of the formula I, in which the double bond is in the 2,3-position, can be converted into the corresponding 3-cephem compounds of the formula I, in which the double bond is in the 3,4-position, by converting a 2 -Cephemverbin'dung of the formula I, wherein free functional groups optionally, z. B. as indicated, may be temporarily protected, isomerized. You can z. B. Set 2-cephem compounds of the formula I in which the group of the formula -C (= O) -R2A represents a free or protected carboxyl group, it being possible for a protected carboxyl group to also be formed during the reaction. .
For example, a 2-cephem compound of the formula I can be isomerized by treating it with a weakly basic
Treated funds and received from any
Equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds the corresponding 3-cephem compound of the formula I is isolated.
Suitable isomerizing agents are e.g. B. organic nitrogen-containing bases, especially tertiary heterocyclic ones
Bases of aromatic character, primarily bases des
Pyridine type, such as pyridine itself, and collidines or lutidines, also quinoline, tertiary aromatic bases, e.g. B. those of the aniline type such as N, N-Diniederaikylaniline, z. B. N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline, or tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-tri-lower alkyiamines, e.g. B. -N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethyl-N-ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N -diisopropyl-N-ethylamine, N-Niederalkyi-azacycloalkane, z. B.
N-methyl-piperidine, or N-phenyl-lower-alkyl-N, N-di-lower alkyl-amines, e.g. B. N-benzyl-N, N-dimethylamine, as well as mixtures thereof, such as the mixture of a base of the pyridine type and an N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. B. Pyridine and triethylamine. Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, eg. B. Sodium acetate, triethyiammonium acetate or N-methyl-piperidine acetate, as well as other analogous bases or mixtures of such basic agents can be used.
The above isomerization with basic agents can, for. B.
in the presence of a derivative of a carboxylic acid which is suitable for the formation of a mixed anhydride, such as a carboxylic acid anhydride or carboxylic acid, e.g. B. with pyridine in the presence of acetic anhydride. It is preferable to work in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent such as an optionally halogenated:
z. B. chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or a solvent mixture, where used as the reactant. Bases that are liquid under the reaction conditions can also serve as solvents, with cooling, at room temperature or with heating, preferably in a temperature range from about -300 ° C. to about + 100 ° C., in an Iuertgas-, z. B. Nitrogen atmosphere, and / or in a closed vessel.
The 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way can be prepared in a manner known per se, for. B. by adsorption and / or crystallization, separate from any 2-cephem compounds still present.
The isomerization of 2-cephem compounds of the formula I can also be carried out by oxidizing them in the 1-position, if desired, separating an available isomer mixture of the 1-oxides from 3-cephem compounds of the formula I, and the 1- Oxides of the corresponding 3-cephem compounds are reduced.
Suitable oxidizing agents for the 1-position oxidation of 2-cephem compounds are inorganic ones
Peracids which have a reductone potential of at least + 1.5
Volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, especially organic carboxylic acids, with a dissociation constant of at least 10-5. Suitable inorganic peracids are periodic and persulfuric acid. Organic peracids are corresponding percarboxylic and persulfonic acids which can be added as such or formed in situ by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and one carboxylic acid.
It is advantageous to use a large excess of the carboxylic acid if, for. B. Acetic acid is used as a solvent. Suitable peracids are e.g. B. Performic acid, peracetic acid, trifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The oxidation can also be carried out using hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, using low concentrations, e.g. B.
1-2% and less, but also larger amounts of acid can be used. The effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. B. those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
The above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts. So z. B. the oxidation with percarboxylic acids can be catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, the effectiveness of which depends on its strength. Acids suitable as catalysts are, for. B. Acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually at least equimolar amounts of the oxidizing agent are used, preferably a small excess of about 10% to about 20%, larger excesses also being used, i. H. up to 10 times the amount of the oxidizing agent or more.
The oxidation is carried out under mild conditions, e.g. B. carried out at temperatures from about -500 ° C. to about 00 ° C., preferably from about -100 ° C. to about +40 ° C.
The oxidation of 2-cephem compounds to the 1 -oxides of the corresponding 3-cephem compounds can also be achieved by treatment with ozone, furthermore with organic hypohalite compounds, such as lower alkyl hypochlorites, e.g. B. tert. -Butyl hypochlorite, which can be obtained in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons, e.g. B. Methylene chloride, and used at temperatures from about -10 "C to about + 30" C, with periodate compounds such as alkali metal periodates, e.g. B.
Potassium periodate, which is preferably used in an aqueous medium at a pH of about 6 and at temperatures of about -100 ° C. to about + 30 ° C., with iodobenzene dichloride, which is used in an aqueous medium, preferably in the presence of an organic base, e.g. B. Pyridine, and with cooling, e.g. B. at temperatures from about -200C to about 0, or with any other oxidizing agent which is suitable for converting a thioin to a sulfoxide group.
In the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way, especially in those compounds in which R1a, Rlb and R2A have the preferred meanings given above, the groups Rla, RXb and / or R2A can be converted into one another within the framework set , split off or introduced. A mixture of isomers a- and frl oxides can, for. B. chromatographically, be separated.
The reduction of the 1-oxides of Ceph-3 -em compounds of the formula I can be carried out in a manner known per se by treatment with a reducing agent, if necessary in the presence of an activating agent. Possible reducing agents are: catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate; reducing tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of corresponding compounds or complexes of an inorganic or organic nature, e.g. B.
as tin (II) chloride, fluoride acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or succinate, copper (II) chloride, benzoate or oxide, or manganese chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g. B. with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrolotriacetic acid, can be used; reducing dithionite, iodine or iron (II) cyanide anions, which in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal, z. B.
Sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or -eines-Il- cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydriodic acid, can be used; reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as phosphines, also esters, amides and halides of phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, and phosphorus-sulfur compounds corresponding to these phosphorus-oxygen compounds, in which organic radicals are primarily aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, e.g. B. represent optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, such as. B.
Triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, methyl diphenylphosphinate, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, dimethyl benzene phosphonate, methyl butanephosphonate, triphenyl phosphate, trimethyl phosphate, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, etc. ; reducing halosilvanic compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, also contain organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, e.g. B. may have optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc. ;
reducing quaternary chloromethylene iminium salts, in particular chlorides or bromides, in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyi-iminiumchlo- rid or N-chloromethylene pyrrolidinium chloride; and complex metal hydrides such as sodium borohydride in the presence of suitable activating agents such as cobalt-II chloride.
As activating agents which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. H. which are primarily used together with the dithionite, iodine or iron (II) cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus reducing agents or in the catalytic reduction, are in particular organic carboxylic and sulfonic acid halides, also sulfur, phosphorus or silicon halides with the same or greater second order hydrolysis constant than benzoyl chloride, e.g. B.
Phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; Pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoyl, 4-Cyanbenzoesäurechlon-d, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, Benzolposphonigsäuredichlorid, dimethylchlorosilane or trichlorosilane, also suitable acid anhydrides, such as trifluoroacetic anhydride, or cyciische sultones, such Äthansulton, 1, 3-propane sultone, 1,4-butane sultone or 1,3-hexane sultone should be mentioned.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of the reducing agent, e.g. B. Lower alkanecarboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and z: B. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. Benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives such as lower alkanecarboxylic acid esters or nitriles, e.g. B. Ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, e.g. B.
Dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ethers, e.g. B. Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. Acetone, or sulfones, especially aliphatic sulfones, e.g. B. Dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc. , together with the chemical reducing agents, these solvents preferably containing no water. Usually, temperatures of about -20 ° C. to about 100 ° C. are used, and the reaction can be carried out at lower temperatures when using very reactive activating agents.
In the 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way, Rla, Rlb and / or R2A can, as described above, be converted into other groups Rla, Rlb or R2A can be transferred, whereby it must be ensured that the 3-cephem compounds are significantly more sensitive to basic agents than the corresponding 2-cephem compounds.
Furthermore, 3-cephem compounds can be isomerized in a manner known per se to 2-cephem compounds, this reaction being effected by treatment with a base, preferably an organic base, such as a heterocyclic base, e.g. B. Pyridine, and / or a tertiary amine such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, and, if a free 3-cephem-4-carboxylic acid compound is used, additionally in the presence of a suitable acid derivative capable of forming a mixed anhydride group, such as a carboxylic acid anhydride such as lower alkanecarboxylic acid anhydride, e.g. B. Acetic anhydride, can be carried out.
The desired 2-Ce phesu compound can be isolated in a manner known per se from an optionally obtained equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can salts of compounds of formula I with acidic groups z. B. by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acid, e.g. B. the sodium salt of a -ethyl'-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula I with basic groups are obtained in a customary manner, for. B. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent.
Internal salts of compounds of the formula I which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can, for. B. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. B.
with weak bases, or by treating with liquid ones
Ion exchangers are formed. Salts of 1 oxides of compounds of the formula I in which the double bond is in
3,4-position, with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts z. B.
by treatment with suitable acids, and acid addition salts e.g. B. by treating with a suitable basic agent.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can be used in a customary manner, optionally after introducing suitable salt-forming groups, e.g. B. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds, or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials can be used in the form of derivatives or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The inventive starting materials of the formula II can be, for. B. can be prepared by adding the formula in a cephem compound
EMI16. 1
wherein Rln is preferably an amino protecting group RtA, and wherein R2 is preferably hydroxy, but also represents a group R2A, the acetyloxymethyl group, z. B. by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacillus subtilis, converted into the hydroxymethyl group functionally modifies free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 in a suitable manner, e.g. B.
esterified by treatment with a diazo compound such as diphenyldiazomethane and the hydroxymethyl group, e.g. B. by treating with a halogenating agent such as chlorinating agents, e.g. B. Thionyl chloride, or iodizing agents such as N-methyl-N, N'-dicyclohexyl-carbodiimidium iodide, in a halomethyl z. B. Chloromethyl resp. Iodine converts methyl group. A chloromethyl group is either directly, e.g. B. by treating with a suitable chromium-II compound such as an inorganic or organic salt thereof, e.g. B.
Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, in a suitable solvent, such as dimethyl sulfoxide or then indirectly via the iodine ethyl group (which you can e.g. B. by treating the chloromethyl compound with a metal iodide such as sodium iodide in a suitable solvent such as acetone), and the iodomethyl group converted to the methylene group by treatment with a suitable reducing agent such as zinc in the presence of acetic acid.
The methylene group in a compound of the formula
EMI16. 2
is oxidatively degraded using the process described below; in a thus obtainable cepham-3-one compound in which both radicals Rla and Rlb are hydrogen, the free amino group can be replaced by an appropriate protective group, e.g. B. according to the procedure described above.
The oxidative splitting off of the methylene group in compounds of the formula VII with formation of an oxo group in the 3-position of the ring structure is preferably carried out with formation of an ozonide compound by treatment with ozone. Ozone is preferably used in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B. a lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone, e.g. B. a lower alkanone such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. of a halogen.
lower alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or a solvent mixture, incl. an aqueous mixture, as well as with cooling or gentle heating, e.g. B. at temperatures from about -900C to about +40 "C.
An ozonide formed as an intermediate is split reductively, using catalytically activated hydrogen, e.g. B. Hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst, such as a nickel or palladium catalyst, preferably on a suitable carrier material such as calcium carbonate or carbon, or chemical reducing agents such as reducing heavy metals, incl. Heavy metal alloys or amalgams, e.g. B. Zinc, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. Acetic acid, or an alcohol, e.g. B. Lower alkanols, reducing inorganic salts such as alkali metal iodides, e.g. B. Sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B.
Acetic acid, or reducing organic compounds such as formic acid, a reducing sulfide compound such as a di-lower alkyl sulfide, e.g. B. Dimethyl sulfide, a reducing organic phosphorus compound, such as a phosphine, which can contain optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphines, e.g. B. Tri-n-butylphosphine, or triarylphosphines, e.g. B. Triphenylphosphine, also phosphites which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds such as trimethyl phosphite, or phosphorous acid triamides,
which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as Hexaniederalkylphosphigsäuretriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, the latter preferably in the form of a methanol adduct, or tetracyanoethylene ver can use. The cleavage of the ozonide, which is usually not isolated, normally takes place under the conditions that are used for its production, i.e. h in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Depending on the nature of the oxidation reaction, a compound of the formula II or the corresponding 1-oxide or a mixture of the two compounds is obtained. Such a mixture can be separated into the compound of the formula II and the corresponding l-oxide, or it can be oxidized to the uniform 1-oxide of a compound of the formula I.
A mixture of a compound of formula II with the corresponding 1-oxide can be prepared in a conventional manner, for. B. by fractional crystallization or by chromatography (e.g. B. Column chromatography, thin layer chromatography), into which the individual components are separated.
Furthermore, a mixture of a compound of the formula II and a 1-oxide thereof obtainable according to the process can also be oxidized directly to the 1-oxide of a compound of the formula II, the oxidizing agent described above being used for the preparation of l-oxide compounds.
In the inventive conversion of the starting materials of the formula II to the enol derivatives of the formula I of the present invention, the starting materials of the formula II do not need to be isolated after their preparation; they can preferably be converted directly into the compounds of the formula I in the form of the crude reaction mixture after preparation from the compounds of the formula VII.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration. So you use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, eg. B. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, Na triumcarboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Preferably, the pharmacologically active compounds of the present invention are used in the form of injectable, e.g. B. intravenously administrable preparations or from infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. B. from lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, e.g. B.
Mannitol, contained, can be prepared before use. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliaries, e.g. B.
Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for. B. by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals designated lower contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the connection; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 0.050 g of 7-phenylacetylamino-cepham- -3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.020 g of l-methyl-3- (4-methylphenyl) -triazene in 5 ml of benzene is added for 2 hours Boiled under reflux. After cooling, the mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by thin layer chromatography (silica gel; 1 × 20 cm; system: toluene / ethyl acetate 3: 1).
The zone (Rf # 0.18) visible under ultraviolet light (; 2 = 254 la) is eluted with acetone and 3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in ethanol) : #max = 264 IEL (n = 1300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 u, 5.63 IU, 5.83 R ", 5.94, 6.26 tu and 6168.
The starting material can be made as follows:
A solution of 0.50 g of 3-methylene-7p-phenylacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid-diphenylmethyl ester in 100 ml of methanol is at -70 for 6.5 minutes with an oxygen-ozone stream containing 0.175 mmol / Min. Ozone, treated. The reaction mixture is mixed with 0.5 ml of dimethyl sulfide and stirred for one hour at 70 ° C., then for 2 hours at room temperature and evaporated to dryness. The residue in methylene chloride is chromatographed on 15 g of silica gel. The amorphous 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one is eluted with methylene chloride.
-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatography (silica gel): Rf # 0.47 (system: toluene / acetone / methanol / acetic acid 80: 10: 5: 5); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.95 a, 5.61; u 5.77, 5.85 y, 5.95 u, 6.21 i and 6.87; the compound shows a positive iron (III) chloride reaction, which suggests the presence of the enol form.
Example 2
A solution of 1.5 g of 3-methylene-7F-phenylacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 300 ml of methylene chloride is treated with an oxygen-ozone mixture (0.26 mmol of ozone / Minute) and treated the reaction mixture with 1 ml of dimethyl sulfide. The mixture is stirred for 30 minutes at 700 and for 2 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue containing the 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one-4 # -carboxylic acid p-nitrobenzyl ester is taken up in 100 ml of benzene and triazene with an excess of 1-methyl-3- (4-methylphenyl) offset.
The mixture is stirred under reflux for 2 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 50 g of silica gel. The 3-methoxy-7frphenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid -p-nitrobenzyl ester with Rf # 0.30 is eluted with toluene and increasing proportions of ethyl acetate (system:
Toluene / ethyl acetate 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): may = 260 mu (E = 13,000); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 3.02 iu, 5.62 iu, 5.83, 5.93, 6.26 and 6.70, u-
Example 3
A solution of 1.0 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham-4x-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester in 100 ml of methylene chloride is treated with an oxygen-ozone mixture at -70 for 8 minutes , 26 mmol ozone / minute) and treated the reaction mixture with 1 ml of dimethyl sulfide.
The mixture is stirred for 30 minutes at 70 and for 2 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue containing the 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one-4 # -car- bonsäure-2,2,2-trichloroethyl ester is taken up in 100 ml of benzene and with an excess of 1-methyl-3- (4-methyl- phenyl) triazene added. The mixture is stirred under reflux for 2 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 50 g of silica gel.
The 3-methoxy-7p-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester with Rf 0.32 is eluted with mixtures of toluene and increasing proportions of ethyl acetate (system: toluene / ethyl acetate 1: 1) ; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (# = 6340); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 3.02, 5.62, 5.83, 5.93, 6.26 and 6.70,
Example4
A solution of 15 g of 3-methylene-7ss- (D-α-tert. -butyloxy-carbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -cephem-4α-carbon.
Diphenylmethyl acid ester in 1500 ml of methylene chloride is treated at 650 for 62 minutes with a mixture of oxygen and ozone containing 0.5 mmol of ozone per minute and then treated at 700 with 8.7 ml of dimethyl sulfide. The mixture is stirred for 1 hour at 700 and for 2 hours at room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue containing the crude 7ss- (D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino).
-cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester, is dissolved in 350 ml of benzene and treated with 11 g of I-benzyl-3-8 (4-methylphenyl) -triazene, then refluxed for 4 hours. After cooling, 100 ml of 2-n. aqueous hydrochloric acid and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution; the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is chromatographed on 650 g of silica gel; with toluene containing 15% ethyl acetate the amorphous 3-benzyloxy-7ss- (D-α -tert), which is uniform according to thin layer chromatography. -butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetyiamino) -3-cephem-4-carboxylic acid phenymethyl ester eluted, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine): Rf # 0.34 (system:
Toluene / ethyl acetate 3: 1); [α] D20 = +7 + 1 (c = 0.97 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (# = 6800), and 264 (# = = 6800), and #Schlter = 280 m (± = 6300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.63, 5.88 and the like. 6.26 and 6.72.
Example 5
A solution of 0.5 g of 7ss- (D-? -Tert. -Butyioxycarbonylamino-phenyl-acetylamino) -3-methylene-cepham-4α-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 100 ml of methylene chloride is treated for 4 minutes with an ozone-oxygen mixture containing 0.21 mmol of ozone in the minute, treated, then treated with 1 ml of dimethyl sulfide and then evaporated under reduced pressure. The residue containing the 7ss- (D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino- -α-phenylacetylamino) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid p-nitro-benzyl ester, is dissolved in 50 ml of benzene and 1-methyl-3- (4-methylphenyl) -triazene with an excess offset.
The mixture is stirred for 2 hours at reflux temperature and evaporated under reduced pressure and the residue is subjected to preparative layer chromatography (silica gel; system: toluene / ethyl acetate 1: 1; identification with ultraviolet light A, = 254). This gives the 7ss- (D-α-tert. -Butyloxy-carbonylamino-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem--4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester with an Rf value of 0.35.
Example 6
A solution, cooled to 0, of 0.50 g of 7ss- (D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-ux -phenyl-acetylamino) -3-methylene-cepham-4c-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester in 50 ml of methylene chloride is for 4 minutes with an ozone oxygen mixture containing 0.21 mmol of ozone per minute, treated, then treated with 0.5 ml of dimethyl sulfide and then evaporated under reduced pressure.
The residue containing the 7ss- (D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester, is dissolved in 50 ml of benzene and treated with an excess of 1-methyl-3- (4 methylphenyl) triazene added. It is evaporated under reduced pressure and the residue is subjected to preparative layer chromatography (silica gel; system: toluene / ethyl acetate 1: 1, identification with ultraviolet light A = 254).
The 7A- (D-5c-tert. -Butyloxycarbonylamino-5c-phenyl-acet amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-2,2,2-trichloro-ethyl ester with an Rf value of 0.40; UV spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 257 (6000); IR spectrum (CH2Cl2): u. a. Bands at 2.86; 5.62; 5.80; 5.85 and 6.26.
Example 7
Analogously to examples 1, 2 and 4, starting from corresponding cepham-3-one compounds by treatment with 1-methyl-3 - (- 4-methylphenyl) -triazene or the corresponding ethyl, butyl or benzyl triazene the following compounds are obtained: 3 -n! -Butyloxy-7o-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, which after crystallization from a mixture of methylene chloride and diethyl ether in the form of colorless platelets melts at 168-1700, [α] D20 = +55 # 1 (c = 0.38 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): X, eax = 264 m (± = 7300);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.98, 5.62 u, 5.81, 5.92 pt, 6.25 la and 6.62.
3-ethoxy-7p- (D-sc-tert. -butyloxycarbonylamino -; c-phenyl- acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatography (silica gel): Rf # 0.28 (system: toluene / ethyl acetate 3: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 ma (# = = 7000) and Man = 264 m (± = 6900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96 Lt. 5.64 u, 5.90 u, 6.28 @ and 6.73.
3-n-Butyloxy-7ss- (D-α-tert. -butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester [X] D20 = + 110 # 10 (c = 0.98 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 264 m (± = 6100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.88, 5.63, $ 5.84 (shoulder), 5.88, 6.26 and 6.71, 7p- [D-5c-tert. -Butyloxycarbonylamino -, - (4-hydroxy-phenyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf # 0.35 (system :
Toluene / ethyl acetate 1: 1); [α] D20 # -1 # 1 (c = 0.566 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol):) max = 276 mU (± = 7400); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.83 u, 2.96, 5.64, 5.86 CL, 5.91 (shoulder), 6.23, 6.28, 6.65 and 6.72; 75- [D-cc-tert. -Butyloxycarbonylaminomx- (2-thienyl) -acetyl-mino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel: identification with ultraviolet light A = 254 m); Rf ¯ 0.34 (system:
Diethyl ether); [α] 20 D = +26 # 1 (c = 0.86 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol: #max = 240 mu (E = 12500) and 280 mu (E = 6000); infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 5.62, 5.85, 6.26, and 6.72, u;
7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Melting point 1200C (from ether-IR spectrum (in CCHCCI-); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm- '.
7ss-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester; Melting point 140.5-142 (from methylene chloride / ether) and from this by treating with hydrogen and palladium / carbon analogously to Example 8d) the 3-methoxy-7o-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel ; System: n -butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21):
Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66,
7ss-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid-2. 2,2-trichloroethyl ester; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf value 0.18 (toluene / ethyl acetate 3: 1); IR spectrum (in CHCl 3); 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-l, and from this by treatment with zinc and acetic acid analogous to Example 8c) the 3-methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; System: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21):
Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 266 mu; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66;
The compounds obtained according to Examples 1 to 7 can be further processed into the end products as follows:
Example 8 a) A mixture of 8.8 g of 3-methoxy-7ss- (D-α-tert. butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 8.6 ml of anisole and 145 ml of trifluoroacetic acid are stirred for 15 minutes at 0, then 400 ml of pre-cooled toluene are added and reduced Pressure evaporated. The residue is dried under high vacuum, digested with diethyl ether and filtered off.
The trifluoroacetate of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3- -cephem-4-carboxylic acid, which is dissolved in 20 ml of water, is thus obtained in powder form.
It is washed twice with 25 ml of ethyl acetate each time and the pH is adjusted with a 20% strength triethylamine solution
Methanol to about 5, a colorless precipitate forming. The mixture is stirred in an ice bath for one hour and then added
Add 20 ml of acetone and leave to stand at about 4 for 16 hours. The colorless precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and reduced under reduced pressure
Print dried. This gives the 3-methoxy-7- (D? A-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid as an inner salt in the form of a microcrystalline powder, which is also contained in
In the form of a hydrate, F. 174-176 (with decomposition); [α] 20 D = + 149 (c = 1.03 in 0.1-n.
Hydrochloric acid); Thin-layer chromatogram (silica gel; developing with iodine): Rf ¯ 0.36 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30);
Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution):) ma. = 267 (E = 6200); Infrared absorption spectrum (ini mineral oil): characteristic bands a. a. at 5.72, 5.94, 6.23 11 and 6.60 ZL.
b) 256.3 g of 3-methoxy-7;, - (D a-tert. -butyl-oxycarbonylamino -, x-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester with a mixture of 250 ml of anisole in 1200 ml of methylene chloride and treated at 0 with 1200 ml of trifluoroacetic acid pre-cooled to 0. The mixture is left to stand at 0 for 30 minutes and the reaction mixture is diluted over the course of 15 minutes with 12,000 ml of a 1: 1 mixture of diethyl ether and petroleum ether which has been cooled to 0.
The precipitated trifluoroacetic acid salt of 3-methoxy-7o- (D 5c-phenyl-glycylamino) -3-cephem4-carboxylic acid is filtered off, washed with diethyl ether, dried under reduced pressure and dissolved in 1900 ml of water. The yellowish-colored impurities are removed by washing with 900 ml of ethyl acetate; the organic washing liquid is discarded and the aqueous solution (pH ¯ 1.5) is adjusted to pH 4.5 with a 20% solution of triethylamine in methanol.
The inner salt of 3-methoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid crystallizes out as a dihydrate in the form of colorless prisms and is mixed with 1800 ml of acetone and 2- filtered off with stirring at 0 for hours, F. 175-177 (with decomposition); [α] D20 = +1380 # 10 (c = 1 in 0,1-n.
Hydrochloric acid); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution): # max = 265 m (# = 6500); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): bands at 2.72, 2.87, 3.14, 3.65, 5.68, 5.90, 6.18, 6.27, 6.37, 6.56, 6, 92, 7.16, 7.58, 7.74, 7.80, 8.12, 8.30, 8.43, 8.52, 8.65, 8.95, 9.36, 9.55, 9.70, 10. 02, 10.38, 10.77, 11.70, 12.01, 12.15, 12.48,, 12.60, "12.87 u, 13.45 and 14.30.
Microanalysis (C, 6H170, N3S, 2H2O;
Molecular weight: 399.42): calculated: C 48.11 8 5.30 N 10.52 S 8.03 found: C 47.86 H 5.27 N 10.47 S 8.00 c) 0.50 g 7ss - (D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-2,2,2-trichloroethyl ester dissolved in 25 ml of acetone: glacial acetic acid-water 1: 3: 1 for 1 hour at room temperature stirred with 2 g zinc dust. The reaction mixture is filtered through Celite, washed with acetone and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and extracted three times with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
Chromatography of the crude product on 50 g of silica gel, which is deactivated by adding 5% water and eluting with CH 2 Cl 2 + 5% acetone, yields 0.34 g of 7ss- (D-? -Tert. -Butyl-oxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which is digested with ether to a colorless powder. The product is identical to that obtained from the diphenyl methyl ester.
d) A solution of 250 mg of 7ss- (D-α-tert. -Butoxycarbonylamino-α-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem--4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 2 ml of a 1: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran is added to a suspension of 250 mg of prehydrogenated 5% strength Palladium / carbon catalyst given and hydrogenated at room temperature under normal pressure for 3 hours. The catalyst is filtered off, washed with the same solvent mixture and the filtrate and washing liquid in vacuo a few.
steams. The crude product obtained is dissolved in 10 ml of methylene chloride and the free acid is extracted twice with 10 ml of 5% strength aqueous sodium bicarbonate solution. The bicarbonate extracts are neutralized at 0 with dilute hydrochloric acid and extracted three times with 10 ml of methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and the residue is triturated with diethyl ether. The 7p- (D-IxStert. -Butyloxyvarbonylaminona-phenylacetylamino) -3- -methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, which is identical to the product obtained from the diphenylmethyl ester.
Example 9
A solution of 0.100 g of 7ss- (D-α-tert. -Butyloxycatrbonyl-amino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester in 0.5 ml methylene chloride is mixed with 0.09 ml anisole and 0.100 ml trifluoroacetic acid and for 10 minutes at 0. stirred and then diluted with 20 mol of a 1: 1 mixture of diethyl ether and pentane. The fine precipitate is filtered off with a
Washed mixture of diethyl ether and pentane and dried under reduced pressure.
This gives the ma-tert. -Butyloxycarbonylamino -x-phenyl-acetylamino) -3 - -methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of a colorless powder, thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf # 0.64 (system: n-butanol / acetic acid / Water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 264 mu (± = 4100); In the infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.000, 5.64, 5.92, 6.25 and 6.72.
From the products obtained, the tert. -Butyloxycarbonyl group can be split off by treatment with anisole and trifluoroacetic acid according to Example 8.
Example 10
Analogously to Example 8, those obtained according to Example 7 can be used
Esters are saponified to the following free acids: a) A mixture of 0.06 g of 3-methoxy-7p-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.05 ml of anisole and 1 ml of trifluoroacetic acid is added for 5 ml Nuten left to stand at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken to dryness twice together with a 1: 1 mixture of chloroform and toluene and chromatographed on 5 g of silica gel (containing about 5% water).
With methylene chloride containing 30-50% acetone the amorphous
3-methoxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid eluted and lyophilized from dioxane, ultraviolet absorption spectrum (in 95% strength aqueous ethanol): #max = 265 m (e = 5800); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.03 @, 5.60, 5.74,
5.92, 6.24, and 6.67.
b) 3-n-Butyloxy-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-car.
bonsäure, thin layer chromatogram: Rf = 0.75 (silica gel; ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11;
UV spectrum (ethanol): #max = 263 nm (# = 6400); IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 2.95; 5.62;
5.81; 5.96; 6.24 ,.
c) A mixture of 2.70 g of 3-ethoxy-7ss- (D-α-tert. -butthloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 6.7 ml of anisole and 67 ml
Formic acid is used for one hour at room temperature.
ture stirred, diluted with 200 ml of toluene, then evaporated under reduced pressure and the residue under
Dried under high vacuum, digested with diethyl ether and filtered off. The formate obtained as a brownish powder
3-ethoxy-7r, 3- (D-. os-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is dissolved in 8 ml of water, the aqueous phase is mixed with 2-n. aqueous hydrochloric acid acidified with
10 ml of ethyl acetate washed with a 10%
Solution of triethylamine in methanol adjusted to a pH of about 5 and is evaporated under reduced pressure.
The residue is taken up in a small amount of methanol and the amorphous pale yellow 3-ethoxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is precipitated as an inner salt by adding methylene chloride and diethyl ether Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf # 0.17 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): # = 263 m, a (± = 5500).
d) A mixture of 0.5 g of 3-n-butyloxy-78- (D. cc-tert. -butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 1 ml of anisole and 15 ml of trifluoroacetic acid are left to stand for 15 minutes at 0, then diluted with 200 ml of cold toluene and under reduced pressure evaporated. The residue is stirred with diethyl ether and the pulverulent, colorless residue is filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. The trifluoroacetate salt of 3-n-butyloxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained, which is dissolved in 5 ml of water.
The solution is washed twice with 10 ml of ethyl acetate each time and the pH of the aqueous phase is adjusted to 5.0 by adding a solution of triethylamine in methanol. The solution is then evaporated under reduced pressure; the residue is taken up in a small amount of acetone and diluted with diethyl ether until it becomes cloudy.
The 3-n -butyloxy-7p- (D-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid present in the form of the inner salt is obtained as a crystalline precipitate and filtered off, F. 141-142; Thin layer chromatogram (silica gel): Rf # 0.21 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max = 267 ma (s = 7300).
e) A mixture of 4.6 g of 3-bemyloxy-7P- (D-s-tert. -butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, 250 ml of pre-cooled toluene, evaporated under reduced pressure, and the residue dried under high vacuum. The product is stirred with diethyl ether and the powdery trifluoroacetate of 3-benzyloxy-7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained, which is filtered off and in a 9: 1 mixture of Water and methanol is dissolved. The pH is 2-n. aqueous hydrochloric acid adjusted to 1.7; it is washed twice with 30 ml of ethyl acetate each time (the organic washing solutions are discarded), and the pH of the aqueous phase is adjusted to 5 by adding a 10% solution of triethylamine in methanol.
It is evaporated under reduced pressure, the residue is stirred with a mixture of acetone and diethyl ether, the powdery product is filtered off and washed with acetone and diethyl ether. 3-Benzyloxy-7- (Dz- -phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in zwitterionic form, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.17 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max = 266 ma (± = 6500).
f) A mixture of 0.095 g of 7ss- [D-α-tert. -butyloxycarbonylamino-α- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -3-methoxy--3 cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 0.25 ml of anisole and 5 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid are added during
Stirred for 15 minutes at 0, then mixed with 50 ml of cold toluene and evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 7ss- [D-α-amino-α- (4-hydrocy-phenyl) -acetyl-amino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with trifluoroacetic acid is dissolved in about 5 ml of water dissolved, the pH of the solution is adjusted by adding 2-n.
Hydrochloric acid is set to 1.5, and the aqueous solution is washed with 20 ml of ethyl acetate and its pH is adjusted to 5.0 by dropwise addition of a 20% strength solution of triethylamine in methanol, a colorless precipitate being formed . It is diluted with 8 ml of acetone and the mixture is left to stand at 0 for 16 hours.
The precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried under reduced pressure. This gives the - [Da-Aminu-i- (4-hydroxy-pheIyl) -ace-methoxy -3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, F = 1800 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf N 0.24 (system: n -butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf # 0.57 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19) ; Ultraviolet absorption spectrum: #max = 228 m (± = 12000) and 271 m (E = 6800) in 0; 1-n.
Hydrochloric acid, and lmax = 227 (E = 10500) and shoulder = 262 mlu (E = 8000) in 0.1-n.
aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
g) 3-methoxy-7ss- (2-thienyl) acetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid, melting point 164-165 ° C. (from ethyl acetate / diethyl ether); Thin-layer chromatogram (silica gel. ; System: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38:24: 8:30): Rf = 0.5-0.6; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): lmax at 235 and 264 h) 3-methoxy-7ss-phenyloxyacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75 : 7.5: 21): Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Man = 266 mu; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66.
The starting materials to be used in Examples 1 to 7 can be prepared as follows.
Example 11 a) A solution of 11.82 g of the crude sodium salt of 3-hydrocymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid (prepared by enzymatic deacetylation of the sodium salt of 3-acetyloxymethyl-7p-phenyiacetyl amino-3-cephem- 4-carboxylic acid with the help of a purified enzyme extract from Bacillus subtilis, strain ATCC 6633, and subsequent lyophilization of the reaction solution) in 200 ml of water is covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified to a pH of 2 with concentrated aqueous phosphoric acid. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts are washed four times with 50 ml of water each time and dried over magnesium sulfate, then concentrated to about 400 ml.
The solution is mixed with excess diphenyldiazomethane, left to stand for 3 hours at room temperature and then the granular crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 200 ml, cyclohexane is added while warm and, after cooling to room temperature, left to stand at about 4 for some time.
The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and cyclohexane; the 3-hydroxymethyl-7P-phenylacetylamino-3 - -cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained in this way melts at 176-176.5 (uncorr. ); 11.20 = 60 t 1 (c = 1.231% in chloroform); Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with iodine vapor or ultraviolet light l 254 Rf = 0.42 (system: chloroform / acetone 4: 1), Rf = 0.43 (system: toluene / acetone 2: 1), and Rf = 0.41 (System: methylene chloride / acetone 6: 1).
Dissolve 1.03 g of 3-hydroxymethyl-78-phenylacetylamino--3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 1.05 g of N -methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide under a nitrogen atmosphere in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and heated for a Hour at 35. Another 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbondiimidium iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran are then added and the mixture is left to stand for 17 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is freed from solvent on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride and filtered through a column of 50 g of silica gel (addition of 10% distilled water); it is washed with 4 portions of 100 ml of methylene chloride each time.
The eluate is concentrated to a small volume and chromatographed on a silica gel column (90 g; deactivated by adding 10% distilled water). With a total of 900 ml of a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride, non-polar impurities are eluted. Elution with 2 portions of 200 ml of methylene chloride each gives the 3-iodomethyl-7, B- -phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; the fractions which are uniform according to thin-layer chromatography are lyophilized from benzene, infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00, 5.62 y, 5.82, 5.95, 6.70: \ L 7.32 lu and 8.16 p.
The iodination reagent used above can be prepared as follows:
In a 250 ml round-bottom flask with a magnetic stirrer, reflux condenser and attached nitrogen balloon, 42 g of freshly distilled N, N'-dicyclohexylcarbodiimld are dissolved in 90 ml of methyl iodide under a nitrogen atmosphere at room temperature and the colorless reaction mixture is stirred for 72 hours at a bath temperature of 70.
After the reaction time has elapsed, the excess methyl iodide is distilled off from the now red-brown solution under reduced pressure and the viscous, red-brown residue is dissolved in 150 ml of absolute toluene at 40 °. The crystal mass which spontaneously crystallizes out within a few hours is separated from the mother liquor with the aid of a glass suction filter with an attached stick material balloon under exclusion of air, the reaction vessel is rinsed three times with 25 ml of absolute, ice-cold toluene each time and the same toluene is used to make the slightly yellowish crystal mass on the glass suction filter colorless to wash.
After drying at 0.1 mm Hg for 20 hours. and room temperature the N-methyl -N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide is obtained in the form of colorless crystals, F. 111-113; Infrared absorption spectrum (in chloroform): characteristic bands at 4.72 p and 6.00, {. .
A solution of 0.400 g of 3-iodomethyl-7p-phenylacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 15 ml of 90% aqueous acetic acid is cooled to 0 in an ice bath and 2.0 g of zinc dust are added in portions while stirring well . After a reaction time of 30 minutes at 0, the unreacted zinc dust is filtered off using a suction filter with a diatomaceous earth pad; the filter residue is suspended several times in fresh methylene chloride and filtered again. The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, treated with absolute toluene and evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is taken up with stirring in 50 ml of methylene chloride and 30 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous phase is separated off, extracted with two portions of 30 ml of methylene chloride each time and discarded. The organic extracts are washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of 22 g of silica gel (addition of 10% water). The 3-methylene-7e, 3-phenylacetylamino-cephamAx-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with methylene chloride and methylene chloride containing 2% methyl acetate and crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, F.
144j-147; [α] 20 D = -18 # 1 (c = 0.715 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): max = 254 m (# = 1540) and 260 m (± = 1550); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 5.65 u, 5.74 R ", 5.94, 6.26 and 6.67.
A solution of 1.0 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino.
-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 250 ml of methylene chloride is treated at -70 for 8/2 minutes with an oxygen-ozone mixture (0.265 mmol of ozone / minute) and the reaction mixture is treated with 1 ml of dimethyl sulfide. The mixture is stirred for 30 minutes at 700 and for 1½ hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue, containing a mixture of 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester and 7ss-phenyl acetylamino-cepham-3-one-4i-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1-oxide, can be chromatographed be separated.
b) The 7ss- (D-α-phenyl-glycyl-amino) -cepham-3-one-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can be prepared in an analogous manner by using 3-acetyloxymethyl-7p- (Dtx-tert. -butyloxycarbonylamino-, K-phenylacetyl-amino) -3 - -cephem-4-carboxylic acid enzymatically cleaves the acetyioxymethyl group, the thus obtainable 3-hydroxymethyl-7, - (D- -a-tert.
-butyloxycarbonylamino-lx-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid esterified with diphenyldiazomethane and in the 3-hydroxymethyl group of 3-hydroxymethyl-71p- (D- -z-tert. -butyloxycarbonylamino-a-phenyiacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester replaced the hydroxyl group by treatment with N-methyl-N, N'-dicyclohexyl-carbodi-imidium iodide;
the 3-iodomethyl group in 3-iodomethyl-7U, - (D-Ix-tert. -butyloxycarbonylamino-x-phenyl-acetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester is reductive, e.g. B. converted to the methylene group by treatment with zinc in the presence of 90% aqueous acetic acid, and the 3-methylene-7ss- (D-α-tert. -butyloxy-carbonylamino-, a-phenylacetyl-amino) -cepham-4x-carboxylic acid-diphenylmethyl ester is added to the mixture of the 7ss- (D-α -tert) by treatment with ozone, followed by dimethyl sulfide. - -Butyloxycarbonylamino-, x-phenylacetyl-amino) -cepham-3- -one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester and the l-oxide thereof converted as follows:
:
In a solution, cooled to -70, of 5.0 g of 3-methylene x74B- (D- x-tert. -butyloxyzarbonylamino-a-phenylacetylamino) -cepham-4α-carboxylic acid-diphenylmethyl ester in 500 ml of methylene chloride, with vigorous stirring for 1 hour, an oxygen-ozone stream containing 0.21 mmol of ozone /
Min. initiated. After another 10 min. 3 ml of dimethyl sulfide are added to the reaction mixture, the mixture is stirred for one hour at 65o and for 2 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The
Crude product contains the 7- (D? A-tert. -Butyloxycarbonylamino-α-phenylacetyl-amino) -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid-diphenylmethyl ester.
The raw material used for ozonization can also be produced as follows:
A chromatography column (diameter: 3 cm) is filled with 350 g of zinc grit, for 10 minutes with a
0.1 molar solution of mercury (II) chloride in 0.1 n. Hydrochloric acid amalgamated and treated with plenty of water and finally with a small amount of l-n. Washed hydrochloric acid. A solution of 55 g of green chromium III chloride hexahydrate in 55 ml
Water and 11 ml 2-n. Sulfuric acid is poured into the reduction tube and the flow rate is regulated so that a pure blue chromium chloride solution drips into the reaction vessel, which is kept under a nitrogen atmosphere.
The blue chromium (II) chloride solution is then mixed with a solution of 92 g of sodium acetate in 180 ml of air-free water, the solution turning red and finely crystalline chromium (II) acetate to precipitate acetate washed twice with 250 ml of air-free water each time. A solution of 10.0 g of 3-acetyloxymethyl-7ss- (D-? -Tert) is added to the moist chromium (II) acetate. -butyloxy.
carbonyl-amino -, a-phenylacetyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid in 200 ml of dimethyl sulfoxide, and the reaction mixture stirred for 15 hours under a nitrogen atmosphere at room temperature. For working up, the reaction mixture is aerated for 30 minutes and, after the addition of 1000 g of a polystyrene sulfonic acid ion exchanger in the NaG form (Dowex 50 W) and 1000 ml of water, stirred for one hour. After removing the ion exchanger, the pH of the solution is 6-n. Hydrochloric acid adjusted to 2 and the aqueous phase extracted three times with 2000 ml of ethyl acetate each time.
The organic extracts are washed once with 1000 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated.
The crude product obtained is dissolved in 100 ml of methanol and stirred with a solution of 6 g of diphenyldiazomethane in 30 ml of benzene for 1 hour at room temperature.
The crude product obtained after evaporation is chromatographed on 500 g of silica gel; the 3-methylene-7ss- (D-α-tert. -butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino) -cepham -4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with a 4: 1 mixture of petroleum ether; after crystallization from a mixture of methylene dichloride and hexane, the product melts at 156-158; [α] D = -50 + 1 (c = 0.713, chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 258 m (# = 990>;
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94,, 5.64, 5.74, 5.88 y (shoulder) and 6.71.
Similarly, the 7, - (D-, oc-tert. Butyloxycarbonyl-amino-z-phenylacetylamino) -cepham-3-one-4-carboxylic acid p- -nitrobenzyl ester and the 7ss- (D-? -Tert. -Butyloxycarbonyl-amino-α-phenylacetylamino) -cephem-3-one-4-carboxylic acid trichloroethyl ester.
c) A solution, cooled to 150, of 2.0 g of 3-methylene-7j3-phenylacetylamino-cepham-4x-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 80 ml of absolute methylene chloride is mixed with 3.2 ml of absolute pyridine and 32 ml of an 8% strength Solution of phosphorus pentachloride in methylene chloride and stirred for one hour under a nitrogen atmosphere at a temperature between 100 and -5. The reaction mixture is then cooled to 250, mixed with 25 ml of absolute methanol and stirred for one hour at 100, then for 1.5 hours at room temperature.
80 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate are then added, the pH is adjusted to 2 with 20% aqueous phosphoric acid and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.
The organic phase is separated off; the aqueous phase is extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time and the organic solutions are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is taken up in 25 ml of ethyl acetate and a solution of 1.14 g of 4-methylphenylsulphonic acid monohydrate in 25 ml of ethyl acetate is added at 0 °. It turns out a voluminous precipitate, which is filtered off with cold
Ethyl acetate and diethyl ether washed, dried and made from a mixture of methylene chloride and
Diethyl ether is recrystallized.
The 4-methylphenylsulfonate of -amino-3-methylene-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained in this way in the form of colorless needles, F. 153-1550; [c = -14 ¯ 1 (c = 0.97 in methanol); Ultraviolet Absorption Spectrum (in ethanol): #max = 257 2L (= 1500); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.5, 5, 60,, 8.50, 9.86 and 9.92.
A stream of oxygen and ozone (containing 0.35 mmol of ozone) is passed through a solution, cooled to 600, of 0.553 g of the 4-methylphenylsulfonate of 7p-amino-3-methylen-cepham--4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 50 ml of methanol per minute). After a further 5 minutes, 0.3 ml of dimethyl sulfide is added to the pale blue solution. The mixture is stirred for 15 minutes at -70, for one hour at 120 and for one hour in an ice bath, then evaporated. The residue is taken up in a small amount of methylene chloride, then diethyl ether is added until it becomes cloudy and the mixture is left to stand.
The microcrystalline, reddish colored powdery precipitate is filtered off and gives the 4-methylphenylsulfonate of 7,, 3-amino-cepham- -3-one - $ # - diphenylmethyl carboxylate, which is mainly in the enol form as 4-methylphenylsulfonate of 7p-amino - -3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is present, F = 143-145 (with decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel) Rf ¯ 0.28 (system:
Ethyl acetate / pyridine / water 85: 10: 5); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max = 262 mU (= 3050) and 282 mu (E = 3020); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58, 5.77 (shoulder), 6.02 and 6.22.
A solution of 2.17 g (4.16 mM) of 4-methylsulfonate of 7f3-amino-cepham-3-one-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 25 ml of methylene chloride is mixed with 1.04 ml (4.16 mM) of bis-trimethylsilyl -acetamide is added and the mixture is stirred at room temperature for 45 minutes under a nitrogen atmosphere (solution A).
A mixture of 1.50 g of D-α-tert. -Butylcarbonylamino- -x- (2-thienYl) acetic acid and 24 ml of methylene chloride are added at -20 C with 0.65 ml of N-methylmorpholine and 0.80 ml of isobutyl chloroformate and the solution at -200C for 45 minutes under a Stirred in a nitrogen atmosphere (solution B).
Solution A is cooled to -200C and solution B is added. The combined solutions are stirred at 0 ° C. for 2¸ hours. The reaction mixture is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 70 g of silica gel with toluene / ethyl acetate 4: 1 and gives the -tert. -Butyloxycarbonylamino-, x- (2-thienyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4, -carboxylic acid diphenylmethyl ester; Rf = 0.35 (silica gel; ethyl acetate); IR spectrum (chloroform): bands at 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm-l.
d) Analogously to c), the following compounds can be obtained:
7p- [D-, x-tert. -ButyloxyzarbonylaminoSx- (4-hydroxyphenyl) -acetylamino] -cepham-3-one-4i-carboxylic acid diphenylmethyl ester;
7ss- [D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-α- (2-thienyl) -acetyl-amino] -cepham-3-one-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; 7i-phenoxyacetamido-cepham-3-one-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
Example 12
In an analogous manner, the following compounds can be obtained using the suitable starting materials, optionally after additional conversions of a product obtained:
7ss- [D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-α (-4-isothiazolyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl-methyl ester, amorphous, [a1.20 = +26 # 1 (c = 0.65 in chloroform ); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.43 (system toluene / acetic acid.
ethyl ester 1: 1); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): l, max = 250 m (± = 12200) and 280 mU (± = 5900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 lu, 5.65, 5.71 (shoulder), 5.88, 6.28 and 6.73; 3-methoxy-7ss-methoxycarbonylacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: ethyl acetate / acetic acid 9: 1): Rf = 0.5-0.6;
Ultraviolet Absorption Spectrum (in methanol): #max at 265 mu; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 u; 7ss-bromocetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21): Rf = 0.25-0.35; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmas at 264 7ss - (α-carboxy-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem--4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel; system: n -Butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30): 73-acetoacetylamino-3-methoxy-3 -cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 5: 21):
Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max at 238 m and 265 m; 7ss-cyanoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, melting point 150 - 155 C (from acetone / ethyl acetate / diethyl ether), thin-layer chromatogram (silica gel; system: n -butanol / pyridine / acetic acid / water 38:24: 8:30):
Rf = 0.35-0.45; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max at 265 m (± = 5500); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3300, 2255, 1790, 1758, 1740, 1688, 1660 cm-1; [α] D = +180 (c = 1.055; methanol); 7ss - (α-cyano-propionylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n -butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.4-0.5; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): one at 265 ma; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.44 and 5.66 7ss - (α-cyano-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21) Rf = 0.3-0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): one at 267 mx; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.42 and 5.65; 7ss- (2-chloroethylamino-carbonylamino) -3-methoxy-3-cephem -4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.3-0.4 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21); Ultraviolet absorption spectrum (in ob 1 molar hydrochloric acid): #max at 266 m; 7ss-dichloroacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21): Rf = 0.40; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): lm3x at 264 mu; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.67; 3-methoxy-7,3- (cc-sulfo, x-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4- -carboxylic acid in the form of the disodium salt, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.10-0.20 (system: n -butanol / acetic acid / water 67:10:23); 3-methoxy-7ss - (α-phenylaminocarbonyl-acetylamino-3-methoxy-3-cephem4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23): Rf = 0.30; Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max at 241 m and 266 m; infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.56; 3-methoxy-79-methoxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: Ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 60: 20: 6: 11):
Rf = 0.30; Ultraviolet absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.64; 3-Methoxy-7ss - (, a-4-methylphenylthio-acetylarnino) -3 -cephem -4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23):
Rf = 0.45;
Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): max at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.63;
7; -Benzoylacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid,
Thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridtine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30): Rf = 0.40; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 267 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66 ;;
7ss- (3-chloropropionylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21): Rf = 0.30;
Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max at 265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65; 7ss-chloroacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid,
Thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30): Rf = 0.50; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max at 266 mu; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 |
7ss- (3-butenoyl-amino) -3-methoxy-4-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol /
Pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.65; 3ss-Methoxy-7ss - (α-methylthio-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30):
Rf = 0.60; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): i. max at 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.7; 7ss- (bis-methoxycarbonyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-
4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8:30): Rf = 0.45;
Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max at 268 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic
Band at 5.64;
7ss-dibromoacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid,
Thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21): Rf = 0.3 to 0.4; Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max at 264 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at
5.63,
3-Methoxy-7ss-pivalylamino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf # 0.5-0.6 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max # 265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66;
7ss - (α-Azido-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf - 0.4 - 0.5 (system: n-butanol / phridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max # 267 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.66, and 5.65 "u; 7ss - (α-O-O'-dimethyl-phosphono-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3- cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf # 0.4 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% ethanol): #max 3 266 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.66; u; 3-Methoxy-7ss- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-carbonylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf 0.3-0.4 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 u 7ss- (4-aminomethylphenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf # 0.25-0.3 (System: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet Absorption Spectrum (in 0.1 N hydrochloric acid): #max # 265 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.68; 7ss- (2,6-dimethoxy-benzoylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf - 0.50 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 265 ma; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.64; 7ss- [D-aα-tert. -Butyloxycarbonylamino-α- (3-thienyl) -acetyl-amino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf # 0.3-0.4 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): max = 238 m and 276 7ss- [D? -Amino-? (3-thienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.2-0.3 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23 ); Ultraviolet absorption spectrum (in 0, l-n. Hydrochloric acid): #max = 235 m and 270 7o- [D - tert. -Butyloxycarbonylarnino-lx- (2-furyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf ¯ 0.35 (system: diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max ¯ 265 m; 7ss- [D-α-amino-α- (2-furyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.25 (system: n -Butanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 N hydrochloric acid): #max ¯ 265 m; 7ss- (D-α-hydroxy-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, melting point 157 - 160 C (ethyl acetate / diethyl ether), thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf
0.35 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol):) max # 265 m (E = 6300); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3380, 1790, 1725, 1650, 1602, 1535 cm-l [α] D = +48 # 1 (c = 1.078; dioxane): 7ss- (1-amino-cyclohexyl carbonylamino) -3-methoxy-3-ce.
phem-4-carboxylic acid, as inner salt in amorphous form, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf ¯ 0.2-0.25 (system: n-3utanol / acetic acid / water 67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n. Hydrochloric acid): man ¯ 264 mu; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.56; 3-methoxy-7ss- (4-pyridylthio-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30): Rf = 0, 25-0.30; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65; 7ss - (α-4-Amino-pyridinium-acetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, as inner salt in amorphous form, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.20-0.3 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42:24:30); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.65 t 3-methoxy-7ss- (1-tetrazoly-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, melting point 142-1450C (from acetone / diethyl ether); Thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4:30): Rf = 0.35-0.45;
UV spectrum (alcohol): lmax = 264 rnx (± = 5800); IR spectrum (Nujol): bands at 3280, 1780, 1725, 1675, 1625, 1570, 845 cm-1; 3-Methoxy-7ss- (1-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino) -3 -cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system; n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30): Rf = 0.3-0.4; Infrared absorption spectrum (in mineral oil):
characteristic band at 5.66 u; 3-methoxy-7ss- (1,2,4-trazol-3-ylthio-acetylamino) -3-cephem -4carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30 ): Rf = 0.3-0.4; and 7p * azidoacetylamino -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel; system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30): Rf = 0.40; Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max at 264 Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.65 v and 564 u.
The 3-cephem-3-ol compounds used in the alkylations in the above examples can also be alkylated according to the two following examples:
Example 13
A solution of 0.61 g of the crude 7ss- (D-α -tert. -Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) - -cepham-3-one-4 # -carboxylic acid diphenylmethyl ester in 30 ml of absolute methylene chloride is mixed with 0.12 ml of diisopropylethylamine and 0.192 g of trimethyloxonium tetrafluoroborate and for 30 Stirred at -10 minutes under a nitrogen atmosphere; the oxonium salt gradually dissolves in the process.
The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and a saturated aqueous sodium chloride solution; the aqueous mixture is extracted twice with 100 ml of methylene chloride each time and the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel; system: diethyl ether).
The zone which is visible under ultraviolet light () = 254 mL) and which is uniform by thin layer chromatography is isolated and stirred with 20 ml of diethyl ether; after stirring for 16 hours, the 7r- (D-5c-tert. -Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -3-methoxy -3 -cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester in finely crystalline form. F 118-120.
Example 14
A solution of 0.100 g of the crude 7P- (D-sc-tert. -Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -cepham-3-one-4 # - -carboxylic acid diphenylmethyl ester in 5 ml of nitromethane is mixed with 0.03 ml of diisopropylethylamine and a solution of 0.036 g of trimethyloxonium tetrafluoroborate in 0.5 ml of nitromethane and the mixture was stirred for 30 minutes under a nitrogen atmosphere and at -10. The reaction mixture is worked up according to the method described in Example 28 and the crude product is purified by means of preparative layer chromatography. This gives the 7g- (D-c-tert. - Butyloxycarbonylamino - phenyl-acetyl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, F. 118 - 1200.