Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyl- oxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist beispielsweise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer ali phÅatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.
B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-RA kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, undloder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäure Halbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest R3 ist mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Thiogruppe gebunden, ist vorzugsweise aromatischer Natur, kann aber auch partiell oder vollständig hydriert sein und enthält mindestens
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7ss-Amino-3-cephem-3-R3-thio4car- bonsäuren der Formel
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worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt,
und Rlb für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1a und R,b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest oder eine Acylgruppe steht, sowie S-Oxide von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, und ferner die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel
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worin Rla, Rb, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und deren l-S-Oxide, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung,
sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen und deren Verwendung.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
Eine durch die Reste R1a und Rlb zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in o-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, o-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z: B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1a und R1b können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
1 Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Grup pen, z.
B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl loxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heute rocylylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoy loxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino.
Diniederalkvlamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-;
wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Uieidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls 0-mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z. B. gegebenenefalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei 0-unsubstituiertes oder 0-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, dioder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.
mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B.
bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B.
durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naph thyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphati schen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromati schen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbeson dere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenann ten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffre ste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische
Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein arali phatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituier ter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenylniederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocylische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacylische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ss-Stel- lung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.
B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verät herte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substltuiertes Phenyloxy sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl,
Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z. B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl 3-aza-1,5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.
4-Biphenylyl darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z. B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charak ters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- doer monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. I-lsochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- doer thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-lmidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.
B. 1- oder 5-Getrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3- oder 4-lsoxa- zolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3- oder 4-lsothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B.
1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.
B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso- propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Athylendioxy oder Isopropylidenidoxy, Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z. B.
Pyridylnieder alkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z. B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, z. B. 2-lmidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,3,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B.
I-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxyearbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxy- carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.- Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.
N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B.
Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycar bonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
0-Niederalkyl-phosphono ist z. B. 0-Methyl- oder 0-Äthylphosphono, 0,0'-Diniederalkyl-Phosphono, z. B. 0,0-Dimethylphosphono oder 0,0 -Diäthylphosphono, 0-Phenylniederalkylphosphono, z. B. 0-Benzyl-phosphono, und 0-Niederalkyl-0'phenyl-niederalkyl-phosphono, z. B. 0-Benzyl-0'-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während .Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphe nylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B.
Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z. B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Athoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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worin n für 0 steht und RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Koh lenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet,. oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste Rll und Grill
Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphati schen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls sub stituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Ril eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verät herte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfo gruppe, eine gegebenenfalls o-mono- oder 0,0'-disubstituierte
Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der
Reste Rl und Rll eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rlll Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Ril und R"' zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Ril einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R"' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B. n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in l-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z. B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B.
Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-lsoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest, N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wir Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z. B.
Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z. B. für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter, wie triniederalkylsilierter, z. B. trimethylsilylier ter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Ha logenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/ oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z. B. trimethylsily lierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogen niederalkyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Diphenylmethyl, ver esterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z. B.
wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben, acyliertes, Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls, z. B.
wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z. B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z. B. 4-Pyridinium, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Furyl, z. B. 2-Furyl, Imidiazolyl, z. B. I-lmidazo- lyl-, oder Tetrazolyl, z. B. I-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine ge gebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B.
Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z. B. 4-Pyridylthio-, 2-lmidazolylthio-, 1 ,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol- 2-ylthio-, 1 ,2,4-Trhiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-1 ,2,4-thiadia- zol-3-ylthio-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1 ,3,4-thiadia- zol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolyl- thiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromtom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyloder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.
Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R" und Grill für Wasserstoff, oder n für 1, R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z. B.
2-Furyl-, Thienyl-, z. B. 2- oder 3-Thienyl-, oder 5-Aminomethylthien-2-yl, oder Isothiazolyl-, z. B. 4-lsothiazolylgruppe, ferner für eine l-Cyclohexenyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Ril für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z. B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxyearbonylamino, z. B.
tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphe- nylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie l-Äthoxycarbonyl-2- propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl, z. B.
Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z. B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktio nell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie For myloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederal koxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie
Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenyl niederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy,
2,2,2-Trichloräthoxycargonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbo nyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenen falls substituiertes Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Pheny loxy darstellt, eine 0-Niederalkyl- oder 0,0'-Diniederalkyl-pho sphonogruppe, z. B. 0-Methyl-phosphono oder 0,0'-Dimethyl- phosphono, oder ein Halogenatom, z. B.
Chlor oder Brom, und Grill für Wasserstoff, oder n für 1, Rl und Ril je für Halo gen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycar bonyl, und Flll für Wasserstoff, oder n für 1, Rl für eine gege benenfalls, z. B. durch gegebenenfalls, z. B. wie oben angege ben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substi tuiertes Phenyl, Furyl-, z. B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z. B. 2 oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z. B. 4-lsothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Rll für gegebenen falls, z.
B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und Grill für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe Rl, Rll und Rlll für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexyl carbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkylcarbonyl, z. B. 2,2,2-Tri- chloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxy carbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z. B.
N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z. B.
2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z. B. I-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy- 1 -naph- thoyl, 2-Äthoxy-l-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Ät hyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylace tyl, 2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, a-Amino-n-( 1 ,4-cyclohexa- dienyl)-acetyl, a-Amino-cc-( 1 -cyclohexenyl)-acetyl, a-Aminomet hyl-a-phenylacetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.
B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z. B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder a-0-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-0,0-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxy-phenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.
B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 5-Aminomethylthien-2-ylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-lmidazolylacetyl, I-Tetrazoly- lacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, -Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-a-(2'-furyl)-acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z. B.
wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), o-Sulfo- phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2imidazolyl-thioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol- 2-ylthioacetyl, 5-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. biem Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in & tellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.
B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Brom äthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxyearbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine durch die beiden Reste R1A und Rlb gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkanoder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Ein weiterer, durch die Gruppen R,A und R,b gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3- aza-1 ,4-butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-pheny1-1 -oxo3-aza-1,4- butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halo- gen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemi schen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl, z. B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitro-benzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z. B. a-Niederalkoxyphenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.
Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z. B. 4Hydroxy-3,5 tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6,-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Nitrogruppen enthaltende Benzyloxygruppen, insbesondere die 4-Nitrobenzyloxygruppe, können auch zunächst reduktiv mit einem eine Nitro- zu einer Hydroxylamino- oder Aminogruppe reduzierenden Mittel, wie einem Hyposulfit, z. B. Natriumhyposulfit (Na2S2O4), in eine Hydroxylaminooder Aminogruppe übergeführt werden, worauf die hydrolytische Spaltung eintritt.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.
gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymetho xygruppe, worin Acyl z. B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy' insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z. B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B. Trin-n-butylstannyloxy, dan
Ein zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z.
B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z. B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.
Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.
Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.
Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Niederalkenyl, z. B. Allyl, tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Schwefelatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Schwefelatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z. B. 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl.
Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie Phenyl, das durch 1 oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Arylgruppen, wie Phenyl, Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann.
Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere l-Phenylniederalkyl- rest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, wobei als Substituenten z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest R3, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Thiogruppe gebunden ist, ist in erster Linie ein aromatischer Heterocyclus mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom, wobei als Substituenten Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor, in Frage kommen.
S-Oxide von Verbindungen der Formel IA und IB R3 die oben gegebenen l-Oxide, ferner auch 3-S (O)-R3-Verbindun- gen und Di-S-oxide, nämlich 1 -Oxid-3-S( O)-R2-Verbindun- gen, sowie Mischungen davon.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erd alkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeignete ten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polya mine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hy- droxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.
B. 4-Aminobenzoesäure2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. I-Äthyl- piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Ben zylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbin dungen der Formeln IA und IB, die eine basische Gruppe auf- weisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anor ganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Pho sphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder
Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsul fonsäure, bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in
Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vor liegen.
S-Oxide von Verbindungen der Formel IA und IB mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben be schrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wei sen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder kön nen als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen ver wendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z. B.
Rla für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderiva ten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-ce- phem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest
Ac und R,b für Wasserstoff stehen, oder worin R,a und R,b zusammen einen in 2-Stellung vorzugweise, z. B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise z.
B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substitu ierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter phy siologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, wobei in einem
Acylrest Rla gegebenenfalls vorhandene funktionelle Grup pen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicher weise in freier Form vorliegen, oder Salze von solchen Ver bindungen mit salzbildenden Gruppen, sind in vitro gegen gram-positive und gram-negative Keime, sowie gegen Myco bacterium tuberculosis in einem Dosisbereich von etwa 0,02 mcg/ml bis etwa 100 mcg/ml, sowie in vivo bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B.
Staphylococcus aureus, (z. B. in
Mäusen in Dosen von etwa 0,0014 bis etwa 0,023 g/kg s.c.
oder von etwa 0,003 bis etwa 0,025 g/kg p.o.), und gram-nega tive Bakterien, z. B. Escherichia coli, (z. B. in Mäusen in
Dosen von etwa 0,007 bis etwa 0,09 g/kg s.c. oder p.o.), insbe sondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wie Sta phylococcus aureus, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z. B. in Form von insbe sondere oral anwendbaren antibiotisch wirksamen Präpara ten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwen dung finden.
Verbindungen der Formel IB oder S-Oxide von Verbin dungen der Formel 1A und IB, worin R1a, Rrb, R2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutun gen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R1a und Rlb für
Wasserstoff stehen, oder Rla eine, von einem in pharmakolo gisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-car- bonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindun gen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutz gruppe und Rb Wasserstoff bedeuten, oder Rla und Rlb zu sammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z. B.
durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch 2 Niederalkyl, wie Met hyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder R1a und R1b die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen, zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharamtkologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die 3-Cephem-verbindung der Formel IA, worin Rla Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6'3-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3- cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser Rl, Rll, R111 und n in erster Linie die bevorzug ten Bedeutungen haben, Rlb für Wasserstoff steht, oder worin R,a und R1b zusammen einen in 2-Stellung vorzugs weise, z.
B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen
Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4 butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung z. B. durch gegebenenfalls substitu iertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, o-Aminoniederalkanoyloxy, z. B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z. B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z. B. 4-Biphenylyl, oder in ss-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxymethoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B.
Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Nod äthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyloder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, z. B.
Allyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phneylniederalkyl, insbesondere l-Phenylniederalkyl mit 1 bis 3, gegebenenfalls, z. B.
durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl darstellt, sowie die I-Oxide davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbin- dungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung der Formel IB, ferner in einem l-Oxid davon oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R1a für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h. natür- lich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Rí, Rll, Rlll und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.
B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.
B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-pe- nam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbons u- reverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Rl, Rll, Rlll und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarba moyl, z. B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z. B. 2-Thienylacetyl, oder 5-Aminomethylthien- 2-ylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.
B. I-Tetrazolylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatsichen, aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder -Hydroxy-, 3-Chlor4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.
B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Trityl gruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z. B. tert.-Butyloxyearbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxy- carbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jod äthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.
B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nu nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z. B. 2-Nitrophenylthio oder Trityl thio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren l-Niederalkoxycarbonyl- oder l-Niederalkanoy-2-propy- lidenrest, z.
B. I-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner a-( I ,4,Cyclohexadienyl)-glycyl, a-(l -Cyclohexenyl)-glycyl, a-Thienyl-glycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylgly- cyl, wie a-2-Furylglycyl, a-lsothiazolylglycyl, wie a4-lsothiazo- lyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z. B.
wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z. B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylace- tyl (gegebenenfalls auch mit, z.
B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono, a-/-Methylphosphono- oder a-0,0-Dimethylphosphono-phenyla- cetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonyl- rest, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbo- nyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie l-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethyl-phenylacetyl, oder Aminopyridiniumacetyl, z. B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z. B. 4-Pyridylthioacetyl, und Rtb für Wasserstoff, oder Rla und R1b zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütz- tes Hydroxy, wie Acyloxy, z.
B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor4-hydroxyoder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z. B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.
B. 2,2,2-Trichlor äthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, I-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzy- loxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4A'-Dimethoxyai- phenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Amino- niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glcycloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbo- nyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, dar, und R3 steht in erster Linie für Niederalkyl, z. B.
Methyl, Äthyl oder n-Butyl, und für Phenyl, ferner für Niederalkenyl, z. B. Allyl, sowie 1-Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephemverbindungen der Formel IA, worin Rla Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
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worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z. B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z. B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z. B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z. B. 4-lsothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.
B. 1-Tetrazolyl, l-Cyclohexenyl oder auch 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder 1.Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z.
B. l-Athoxycar- bonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder 0-Niederalkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkylphosphono, z.
B. 0-Methylphosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z. B.
als Acylamino, z. B. Niederalkenoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl darstellt, Rlb Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, sowie die l-Oxide von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z. B.
Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.
In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen Rla für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, 4-lsothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl, oder 1Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert. Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyloxy, 2-Jodätho- xycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formy loxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B.
Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxy-phenyl ist Rlb stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Bromoder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halo- gen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B.
Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ss-(D-a-Amino-a-Ra- acetylamino) -3-R3-thio-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1 ,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl steht, und R2 Methyl, Phenyl oder Tri tyl darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die
3-Methylthio- und die 3-Phenylthio-7ss-(D-a-phenyl- glycylami no)-3-cephem-4-carbonsäure und die inneren Salze davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei ora ler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeich nete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-posi tive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei ge ringer Toxizität auf.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formeln IA und IB, ihrer S-Oxide und Salze ist dadurch ge kennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R1a, R1b und R2 die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, und worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung ist, oder in einem entsprechenden l-Oxid einer solchen Verbindung, die Mercaptogruppe durch Verätherung oder Veresterung in eine Gruppe -S-R3 überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB oder einem l-Oxid davon die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
In einem Ausgangsmaterial der Formel V steht R2 vorzugsweise für eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die mit der -C(=O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls z.
B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel V der Rest R1a eine Aminoschutzgruppe R1A, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B.
Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z. B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und R1b Wasserstoff.
Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel IV sind solche, die keine basische Gruppe, insbesondere keine Aminogruppe, oder keine während der Abspaltungsreaktion mit Säuren in eine freie basische Gruppe überführbare geschützte basische Gruppe aufweisen.
In Ausgangsstoffen der Formeln V kann die Ringdoppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein. Man kann auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel V und des entsprechenden l-Oxides als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch von Verbindungen der Formeln IA und IB und des l-Oxids einer Verbindung der Formel IA erhalten. Dabei kann man ein Ausgangsmaterial in reiner Form oder in Form des bei seiner Herstellung erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches einsetzen. Das Ausgangsmaterial der Formel V kann auch in seiner Thioketoform eingesetzt werden und erst während der Verätherungsreaktion enolisiert werden.
Verbindungen der Formel IA und/oder IB erhält man verfahrensgemäss nach irgendeinem, zur Verätherung von Thioenolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel V verwenden kann, worin R1a und R1b für Wasserstoff stehen, worin aber vorzugsweise R1a für eine Aminoschutzgruppe R1A steht. Beispielsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem Rest R3 entsprechende Diazoverbindung der Formel R3-N2, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein l-Phe- nyldiazoniederalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan.
Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z. B.
Diäthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Verbindungen der Formel lA und/oder IB verfahrensgemäss durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem Rest R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsäuren, z. B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-fluorsulfate, z. B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-sub stituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z. B. Trifluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen, wie, üblicherweise sterisch gehinderte, Triniederalkylamine, z. B.
N,N-Diisopropyl-N-äthylamin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls Halogensubstituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 50 C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.
Die Verätherung mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem Rest R3 entsprechenden Alkohols R3-OH kann auch, ohne Zusatz weiterer Kondensationsmittel, mit dem beispielsweise bei der Herstellung von Ausgangsmaterial der Formel V gegebenenfalls erhaltenen Schwermetallsulfid dieser Verbindung, d. h. einer Verbindung der Formel V, worin das Wasserstoffatom der -SH-Gruppe durch ein Schwermetall ersetzt ist, durchgeführt werden.
Die Verätherung kann ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O- enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels durchgeführt werden. So kann man z. B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder Ortho ameisensäure-triniederalkylester, z. B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z. B.
Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluosulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Thioenol-Verbindungen der Formel IA und/oder IB gelangen, worin R3 für Niederalkyl, z. B. Methyl bzw. Äthyl steht.
Die Thioenoläther der Formel IA und/oder IB können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel V mit Tri-R3-oxoniumsalzen der Formel (R3)3 OcA (sogenannten Meerweinsalzen), sowie Di- R2O-Carbeniumsalzen der Formel (F3O)2CH'tA-- oder Di-R3-Haloniumsalzen der Formel (R3)2 HaltAÄ worin A das Anion einer Säure und Hal- ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt.
Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Solche Reagentien sind z. B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.
B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z. B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z. B.
bei etwa 20 C bis etwa 50 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Die Thioenoläther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel V mit einer 3-substituierten 1-R3-Triazenverbindung (d. h. einer Verbindung der Formel Subst. -N=N-NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z. B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z. B. 3-(4-Methylphenyl)-lmethyl-triazen, 3-(4-Methyl-phenyl)-1-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopropyltriazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazene, z. B. 3-(4-Methylphenyl)-allyltriazen, oder 3-Aryl-l-phenylniederalkyl-triazene, z.
B. 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z. B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 20 C bis etwa 100 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre verwendet.
Thioenolester, d. h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB, worin R3 für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Thioenolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, wobei von den Gruppen R,a und Rlb im Ausgangsmaterial der Formel V mindestens eine von Wasserstoff verschieden ist, falls man eine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe vermeiden will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R3 entsprechende Carbonsäuren der Formel R3-OH oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Iso- cyanate oder Isothiacyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.
B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisenäthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, d. h. die entsprechenden Halogenide, z. B.
Fluoride oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-, sowie N iederal- koxycarbonyloxycarbonyl-, z. B. Äthoxy-carbonyloxycarbonyloxy- oder lsobutyloxycarbonyloxycarbonylverbindungen zu verstehen sind), oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), z. B. Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, z. B. Essigsäure-isopropenylester, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z. B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, z. B.
Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, z. B.
Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, z. B. p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In den erfindungsgemässen Reaktionen kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formeln IA oder IB oder Gemische davon erhalten. So treten letztere z. B. bei Verwendung von, z. B. gemischten Ausgangsmaterialien der Form V oder bei Durchführung der Reaktion unter basischen Bedingungen auf; dabei erhält man einen zunehmenden Anteil von Verbindungen der Formel IB. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z. B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden.
In den erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vor übergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen in einem Acylrest RIA bzw. Rlb z. B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methocybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethocycarbonylamino- odertert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z. B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-Niederalkoxy- carbonyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trich- loräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z. B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0'-disubstituier- ten Phosphono-, wie den obgenannten, z. B. 0,0'-Diniederalkyl- phosphono-, z.
B. 0,0'-Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z. B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenyl methoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion,
eine l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyli denaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z. B. teilweise, spalten.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R2A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Athyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel IB, kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyloder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-ll-salz, z. B. Chrom-llchlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.
B. unter 290 mR, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.
B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe RIA bzw. Rlb, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine u-po- lyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jgdäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-ll-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise eine, z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z. B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-lV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe Rla oder R1b, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.
B. eine durch einen organischen Si lylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säu rechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säu ren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Pho sphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphor trichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner
Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, ins besondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von
Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlo rid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer ge eigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen
Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Tri methyl-, Triäthyl- oder N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl- niederalkylendiamins, z. B.
N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Te tramethyl-1,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen
Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B.
N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylena mins, z. B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, fer ner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1 ,2-a]pyrimidin (Diazabicy clononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylamilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbe sondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs mittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorier ten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man unge fähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mit tels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.
B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher
Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere in dem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +10 "C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75 "C, ar beiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Pro dukte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das lmidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der ob genannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Al kohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufwei sende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z. B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebe nenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalko hol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fa chen Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Iso lierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hy droxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Imino ätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z. B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols.
Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B.
bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste Rla und R1b Acylgruppen darstellen.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste Rla und Rsb Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B.
durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin RtA und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z. B. durch Hydrazinolyse, d. h.
beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Gewisse Acylreste RIA eier Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carboxyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, odermit einem positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B.
N-Bromsuccinimid, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitrooder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5carboxy-valerylrest RIA die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, und Rb vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe R1A kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris (-triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe RlA kann z. B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rla und Rtb Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.
Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kon densationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyloder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxyzoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl isoxazolinium-3' -sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z. B. 2-Äthoxy-l-äthoxyearbonyl-1,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z. B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z. B.
Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyloder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z. B. Diketen, Isocyanate (d. h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-0-carbo- xanhydrid oder das Anhydrid der 1 -N-Carboxyamino-cyclohe- xancarbonsäure, verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z. B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z. B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z. B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem
Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z. B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=O)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z. B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordi chlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlo rid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rta und Rlb zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z. B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rla und Rlb Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw.
N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z. B.
wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure be handelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.
Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rla eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und Rlb Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin R1A und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gege benenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest dar stellen.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R1a und Rsb für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch
Behandeln mit einem reaktionsähigen Ester eines Triarylmet hanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si lyl- und Starrnylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Be handeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl dihalogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Di chlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsi lylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man sol che Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenen falls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-tri niederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsily lierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.
B. britisches Pa tent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäurea mid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z. B. Bis-trimet hylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri niederalkylzinn)-oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem
Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z. B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, tetra-niederalkoxy zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri niederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/11107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der
Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe der For mel -C(=o)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter
Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt wer den. So erhält man Ester z. B. durch Behandeln mit einer ge eigneten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, z. B.
Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazonieder alkan, z. B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Ge genwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid, oder durch
Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in
Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodii mids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimid azol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. S-substitu ierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und
S-Substituent z. B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phe nylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z. B.
Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder
Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Sal zes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alko hols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer star ken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehaloge nide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxa lylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystick stoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder ge mischte Anhydride (erhalten z. B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise ge bildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen RlA, Rlb und/oder R2, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R1A, Rlb und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxyoder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behan deln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.
Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z. B. die Aminoschutzgruppe R1A eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel IA und eines entsprechenden 1-Oxids kann man direkt entweder partiell zum 1-Oxid oder, bei Verwendung eines Überschusses an Oxidationsmittel, zum Di-S-oxid einer Verbindung der Formel IA aufoxidieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel IA oder IB reduzieren.
Diese Oxidations- und Reduktionsschritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem-Verbindung der Formel IB zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung der Formel IA unter Verwendung eines l-Oxids als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB können durch Oxidation mit geeigneten Oxidationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in l-Oxide oder Di-S-oxide der entsprechenden Cephemverbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden. Erhaltene S-Oxide von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geach- tet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel lA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z. B. 2-Cephemverbindungen der Formel IB einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C(=O)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel IA isoliert.
Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B.
N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-Diniederalkyl-amine, z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 "C bis etwa +100 "C, in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel IB abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung und gegebenenfalls an der -S-R3-Gruppe oxidiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Gemisch der S-Oxide von 2- und/oder 3-Cephemverbindungen der Formel IA und IB trennt, oder zu den entsprechenden S-Oxiden von 3-Cephemverbindungen isomerisiert, und die so erhältlichen S-Oxide der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduziert.
Als geeignete Oxidationsmittel für die Oxidation in 1-Stellung und an der -S-R3-Gruppe von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxidation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxid mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 105 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B.
12c/o und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche von Wasserstoffperoxid mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxidation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Zur Herstellung der l-Oxide verwendet man etwa äquimolare Mengen des Oxidationsmittels. Bei Verwendung eines Überschusses entstehen vermehrt die Di-S-oxide. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +100 "C, vorzugsweise von etwa -10 "C bis etwa +40 "C durchgeführt.
Die Oxidation von Cephem-Verbindungen zu deren S-Oxiden kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z. B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10 "C bis etwa +30 "C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z. B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etea 6 und bei Temperaturen von etwa -10 "C bis etwa +30 OC verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, und unter Kühlen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa 0", verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxidgruppierung eignet.
Bei der Oxidation von 2-Cephemverbindungen der Formel IB zu den 1-Oxiden oder Di-S-oxiden, können, falls die Reaktion in einem unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Chloroform durchgeführt wird, zunächst bevorzugt die S-Oxide von 2-Cephemverbindungen entstehen, die durch Behandeln mit Säuren, beispielsweise Ameisensäure, oder mit polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid oder auch durch die übliche Aufarbeitung in-wässrigen Lösungsmitteln leicht zu den S-Oxiden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen isomerisiert werden können.
In den so erhältlichen S-Oxiden von 3-Cephemverbindungen der Formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen RXa, Rlb und R2 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rla, Rlb und/oder R2 innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und 5-I-Oxyden kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der S-Oxide von 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behan- deln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z. B. als Zinn-ll-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-ll-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-l-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-ll-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.
B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-ll-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-ll-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z. B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z. B.
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw. reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.
B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Dioder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw. reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente orga nische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylenoder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-Diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumbrohydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-ll-chlorid, sowie Borandichlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d. h.
die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphoroder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlor, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Aus wahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorgani schen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B.
Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw. zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser erhalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa 100 "C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA können Rla, R1b und/oder R2 wie oben beschrieben, in andere Gruppen Rla, Rb bzw. R2 übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel IB.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z. B. Pyridin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, und, falls eine freie 3-Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancarbonsäureanhydrids, z. B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann.
Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsge misch der 2- und 3-Cephemverbindungen kann die ge wünschte 2-Cephemverbindung in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man
Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z. B.
durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkali metallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natri umsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vor zugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureaddi tionssalze von Verbindungen der Formeln IA und IB mit basi schen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B.
durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten
Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende Amino gruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssal zen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen
Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen lonenaustan- schern gebildet werden. Salze von l-Oxyden von Verbindun gen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können in ana loger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindun gen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditions salze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen
Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder, Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üb- licher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemi sches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoi someren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden ge trennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Verbindungen der Formel V und ihre 1-Oxide sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI19.1
worin R,a, R1b und R2A die unter Formel IA oder IB angegebene Bedeutung haben und R6 eine gegebenenfalls substituierte Triarylmethylgruppe bedeutet, und worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung ist, oder in einem 1-Oxid davon, die Gruppe R6 durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel VIII ist R6 als eine gegebenenfalls substituierte Triarylmethylgruppe insbesondere die Triphenylmethylgruppe, worin die Phenylringe bevorzugt unsubstituiert sind oder gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Halogen, z. B. Fluor oder Chlor tragen. Als Arylgruppen kommen auch gegebenenfalls wie vorstehend substituierte Naphthylgruppen in Frage, beispielsweise 1-, 2- oder 4-Naphthyl, wobei die Arylgruppen entweder gleich oder innerhalb des definierten Rahmens verschieden sein können.
Die Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Triaryl methylgruppe R6 erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem Schwermetallsalz, dessen Löslichkeitsprodukt grösser ist als dasjenige des entstehenden Schwermetallsulfides, beispielsweise mit einem Schwermetallnitrat, -acetat oder -sulfat, wie Silbernitrat, Quecksilber-II-diacetat oder Kupfer-ll-sulfat oder auch einem löslichen Chlorid, wie Zinn-II-chlorid-dihydrat. Aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Schwermetallsulfid kann hierauf durch Behandeln mit einer Säure, die mit dem Schwermetall ein schweres lösliches Salz bildet, die Verbindung der Formel V freigesetzt werden.
Die Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Triarylmethylgruppe R6 kann auch direkt unter Einwirkung eines geeigneten sauren Mittels, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, durchgeführt werden, wobei in einem der vorstehend genannten inerten Lösungsmittel gearbeitet werden kann.
Eine erhaltene Verbindung der Formel V, oder ein 1-Oxid davon, kann in eine andere Verbindung der Formel V oder ein l-Oxid davon umgewandelt werden, wobei die -SH-Gruppe in 3-Stellung gegebenenfalls geschützt und nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden kann, und wobei sinngemäss die gleichen Reaktionen ausgeführt werden können wie vorstehend für die Umwandlung der Endprodukte der Formel IA und IB, bzw. deren 1-Oxide angegeben ist. Erhaltene Isomerengemische können nach analogen Methoden, wie vorstehend für Isomerengemische von Verbindungen der Formel IA und IB, bzw. l-Oxiden davon, angegeben, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit dem Schwermetallsalz kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel erfolgen. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z. B. Methanol, Methanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie Polyhydroalkane, z. B. Dihydroxyniederalkan, wie Äthylen- oder Propylenglykol, Carbonsäureester, z. B.
Niedercarbonsäureniederalkylester, wie Äthylacetat, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyäther, wie Dimethoxyäthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. In Wasser oder insbesondere in Mischungen von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, inkl. in Emulsionen, verläuft die Reaktion gewöhnlich wesentlich schneller als in den organischen Lösungsmitteln allein.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei Raumtemperatur, kann aber zur Verlangsamung der Reaktion erniedrigt oder zur Beschleunigung, etwa bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, erhöht werden, wobei man bei normalem oder auch erhöhtem Druck arbeiten kann.
Verbindungen der Formel V können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin Rosa, R1b, R,A und R5 die unter Formel IV genannte Bedeutung haben, oder ein l-Oxid davon, mit einem Hydrogensulfid behandelt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt. Erfindungsgemäss verwendbare Hydrogensulfide enthalten als Gegenion ein Metall- oder Ammoniumkation.
Geeignete Hydrogensulfide sind insbesondere Alkalimetallhydrogensulfide, wie Natrium, Lithium- oder Kaliumhydrogensulfid, ferner quartäre Ammoniumhydrogensulfide, wie durch Niederalkyl mehrfach substituierten Guandidin, wie Tedreifach und insbesondere vierfach substituierte Ammoniumhydrogensulfide, z. B. Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyl-trimethylammonium- oder Benzyl-triäthylammonium-hydrogensulfid. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, wie einem bicyclischen Amidin, z. B. einem Diazabicycloalken, wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, oder einem substituierten, z. B.
durch Niederalkyl merhfach substituierten Guanidin, wie Tetramethylguanidin. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Diniederalkylamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Diäthylacetamid, Niederalkylnitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide, wie Dimethylsulfid, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Gemische davon. Die Reaktion wird unter Kühlen durchgeführt, d. h. bei Temperaturen zwischen etwa -80 "C und etwa 0 "C, bevorzugt bei etwa -5 "C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, beispielsweise Stickstoffatmosphäre.
Eine erhaltene Verbindung der Formel V, oder ein 1-Oxid davon, kann in eine andere Verbindung der Formel V oder ein 1-Oxid davon umgewandelt werden, wobei die -SH-Gruppe in 3-Stellung gegebenenfalls geschützt und nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden kann, und wobei sinngemäss die gleichen Reaktionen ausgeführt werden können wie vorstehend für die Umwandlung der End produkte der Formel IA und IB, bzw. deren 1-Oxide angegeben ist. Erhaltene Isomerengemische können nach analogen Methoden, wie vorstehend für Isomerengemische von Verbindungen der Formel IA und IB, bzw. 1-Oxiden davon, angegeben, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die pharamakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthal ten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde,
Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder
Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Ta bletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumalumi niumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurz stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxy methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn er wünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischun gen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakolo gisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infu sionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugs weise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die
Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermate rial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt wer den können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterili siert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle
Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lö sungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthal ten von etwa 0,10/0 bis 100%, insbesondere von etwa 1 /o bis etwa 500/o, Lyophilisate bis zu 1000/o des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4
Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugs weise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoff atome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin dung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 16 mg 7ss-Phenoxyacetylam ino3-m ercap- to-3-cephem -4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Überschuss Methyljodid und N-Äthyl-N,N-diisopropylamin versetzt, 10 Minuten gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol und steigenden Mengen Äthylacetat chromatographiert und ergibt ein Gemisch bestehend aus dem 7ss-Phe- noxyacetylamino-3-methylthio-3-cephem 4-carbonsäure-p-ni- trobenzylester und dem entsprechenden 2-Cephem-derivat.
Dünnschichtchromatogramm: Doppelfleck bei Rf = 0,6 (Sili cagel; Toluol/Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 5,60; 5,70; 5,90; 6,25; 6,58;, 6,70; 6,97; 7,43; 8,20; 8,60; 9,00; 9,75; 9,95 u
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 52 mg eines Gemisches bestehend aus dem 7|ss-Phenoxyacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 7ss-Phenoxyacetylamino- 3-methoxy-2-cephem-4- carbonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml Dimethylformamid wird bei -5 "C mit 300 mg Natriumhydrogensulfid, 50 mg Benzyl-trimethyl-ammoniumchlorid und 40 mg 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt und 5 Minuten gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat verdünnt, mit wässriger Zitronensäurelösung, Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird durch präparative Silicagel-Schichtchromatographie mit Toluol/Äthylacetat als Laufmittel gereinigt und ergibt den 7P-Phenoxyacetylamino-3-mercapto-3- cephem4-carbonsäure-p-nitrobenzylester; Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,08 (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 1:1).
Beispiel 2
Eine Lösung von 53 mg 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetyl- amino-3-cephem.4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml einer warmen Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol 2:1 wird zu einer in einer Hydrierapparatur 30 Minuten lang vorhydrierten Mischung von 51 mg 5 /0 Palladium/Kohle-Katalysator in 1 ml Tetrahydrofuran/Methanol 1:1 gegeben und unter Rühren 4 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert, der Katalysator mit 4 mal 6 ml Äthylacetat gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und das gelbe Öl der Zwischenschicht verworfen.
Die wässrige Bicarbonatlösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 2 N Salzsäure auf etwa pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, das gelbe Öl der Zwischenschicht wiederum verworfen und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat- und Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert und ergibt die 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 160 "C (Zersetzung); IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 5,64; 5,95; 6,25;, 6,55; 6,70; 8,20; 8,58; 8,94; 13,25 pt.
Der analytisch reine 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetylamino3-cephem4- carbonsäure-p-nitrobenzylester kann auch wie folgt weiterverarbeitet werden: c) Eine Lösung von 2,6 g (5 mMol) 3-Methylthio-7ss-pheno- xyacetylamino-3-cephem4- carbonsäure-p-nitrobenzylester in 75 ml einer warmen Mischung von Tetrahydrofuran und Äthanol 5:1 wird zu einer in einer Hydrierapparatur 30 Minuten lang vorhydrierten Mischung von 2,5 g Solo Palladium/ Kohle-Katalysator in 10 ml TetrahydrofuranlÄthanol 1:1 gegeben und unter Rühren 4 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert, der Katalysator mit Äthylacetat gewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt, nacheinander mit einer wässrigen Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen und dann mehrmals mit 5 /0iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt mit Methylenchlorid gewaschen, auf 0 "C gekühlt, langsam mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Athylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert und ergibt die 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem4carbon- säure vom Schmelzpunkt 164-166 C (Zersetzung); [a]D = +109+10 (c = 1; Dioxan); Dünnschichtchromatogramm: Silicagel (Toluol/Äthylacetat/Wasser 5:5:1) Rf = 0,16; UV-Spektrum (Äthanol) Xmax = 269 nm (± = 4800), 276 nm (e = 5200) und 308 nm (s = 7700):
IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 3,00; 3,40; 5,63; 5,91; 6,25; 6,53; 6,68; 8,20; 8,55; 8,90; 9,25; 9,43; 13,20; 14,45 u- Beispiel 3
Eine Suspension von 3,80 g (10 mMol) 7ss-Phenoxyacetami do-3-methylthio-ceph-3-em4-carbonsäure in 38 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 4,45 ml Dimethylanilin und 1,50 ml Dimethyldichlorsilan 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -20" gekühlt, mit 2,60 g Phosphorpentachlorid versetzt, 30 Minuten bei -20" gerührt und anschliessend auf ein auf -20" gekühltes Gemisch von 15,5 ml n-Butanol und 1,47 ml Dimethylanilin getropft.
Man lässt die Temperatur auf -10" ansteigen und gibt 15,5 ml Dioxan und 0,53 ml Wasser hinzu. Bei beginnender Kristallisation wird der pH-Wert mit Tributylamin auf 4,1 eingestellt und die Kristallisation durch 2stündiges Rühren bei 0-5" vervollständigt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Dioxan und 5 ml Methylenchlorid gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.
Man erhält die 7ss-Amino-3-methyl- thio-ceph-3-em4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 205 (Zers); UV-Spektrum (0,1 n-NaHCO3): Ämax = 293 (g = 7600); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,15; 5,55; 6,17; 6,53 lt Beispiel 4
Ein auf 0 gekühltes Gemisch von 1,23 g (5,0 mMol) 7ss-Amino-3-methylthio-ceph-3-em4-carbonsäure und 630 mg (7,5 mMol) Natriumbicarbonat in 50 ml Aceton-Wasser 1:1 wird innert 15 Minuten mit 1,68 g (15 mMol) (D)-Mandelsäurecarboxyanhydrid versetzt und anschliessend bei pH 7,5 noch 30 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mit Essigester extrahiert.
Die wässrige Phase wird auf pH 2 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, der organische Extrakt mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 50 g Silicagel chromatographiert, welches durch Zugabe von 5 /0 Wasser desaktiviert worden war.
Mit Toluol-Äthylacetat 1:1 wird die dünnschichtchromatographisch einheitlich 7ss-(D-Mandeloylamino)-3-methylthio-3-cephem4-carbonsäure eluiert, welche aus Methylenchlorid/Athylacetat mit Diäthyläther-Hexan umgefällt wird; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Äthyl acetatlPyridinlEssigsäure/Wasser 61:21:6:11) Rf=0,37; UV-Spektrum (Athanol) Xmax = 309 mu (± = 8000); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,98; 5,63; 5,93; 6,55 lt; Smp. 117-119 0C (Zersetzung).
Beispiel 5
Eine Suspension von 6,62 g (10 mMol) 7ss-(D(-)-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylthio-4carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid in 200 ml Methylenchlorid wird mit 2,04 g (10 mMol) 850/obigem m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 150 g Silicagel chromatographiert. Athylacetat eluiert das 7ss-(D(-)-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a- phenyl-ace tylamino)-3-methylsulfinyl-3-cephem4- carbonsäurediphenylmethylester-l-oxid, welches aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert wird.
Schmelzpunkt 160-161 ; [a]D = -156 + 1" (c = 0,885; CHCI3), UV-Spektrum (Äthanol): Xmax = 282 mlt (E = 6900); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,96; 3,04; 5,55; 5,82; 5,91; 6,02; 6,22; 6,58; 6,67 ,u.
Die erhaltene Verbindung kann analog Beispiel 4a) mit der doppelten Menge Phosphortrichlorid in den 7ss-(D-a-tert.- Butyloxycarbonylamino-n-phenyl -acetylamino)-3-methylthio-3cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester überführt werden.
Beispiel 6
Analog den vorstehenden Beispielen können, ausgehend von den entsprechenden und geeigneten 3-p-Toluolsulfonylthio- oder 3-Methoxy-cephem-4-carbonsäureestern die folgenden Endprodukte hergestellt werden: 7ss-[2-(5-Aminomethyl- thien-2-yl)-acetylamino]-3- methylthio-3-cephem-4-carbonsäure:
Smp. 210 (Zers.); UV-Spektrum (in 1 N-CHI): 237 nm (E = 12 800); 315 nm (E = 8800); IR-Spektrum (in Nujol): 3,05; 5,68; 6,06; 6,47; 7,42 lt; 3-Allylthio-7ss-phenoxyacetamido- ceph-3-em4carbonsäure; amorphe Substanz; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 5,60; 5,90 lt; nmr-Spektrum (in deuterisiertem DMSO; 6 in ppm): 3,46 (2 H); 3,64 (2 H); 4,58 (2 H); 5,0-5,9 (5 H); 3-Benzylthio-7ss-phenyloxyacetylamino-3-cephem- 4-carbonsäure; [a]20 = +19 10 (c = 0,8;
Chloroform); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,61 und 5,90 lt; 7ss-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-ce- phem-4- carbonsäure; mikrokristallines, farbloses Pulver, welches aus Aceton/MethylenchloridlDiäthyläther umkristallisiert werden kann; Smp. 1900 (Zers.).
Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf - 0,60 (n-Butanol/Pyridin/Essigsau- re/H2O 40:24:6:30); UV-Spektrum (Athanol): Xmax = 263 nm (E = 7000); 305 nm (E = 9000); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,02; 5,59; 5,81; 6,01; 6,22; 6,48 KL; 7ss-(D-a-
Phenylglycylamino)-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure; farbloses Pulver; UV-Spektrum (0,01 N Salzsäure): Ämax = 260 mlt (E 5800); 313 m,u (E = 9000); 7ss-(D-a-Phenylglycylami- no)-3-methylthio-3- cephem-4-carbonsäure hat; Schmelzpunkt
185 "C; Rf-Wert - 0,40 (Silicagel; n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30);
UV-Spektrum (0,01 N Salzsäure): Xmax = 315 m,u (E = 9000), (in Wasser): Xmax = 292 mlt (E = 7700);
IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,01; 5,63; 5,87; 6,27; 6,66 lt; [a]D = + 70 + 1 (c = 1; Wasser); Trifluoracetat der 7ss-(D-a-Phenylglycylamino)-3-allylthio-3- cephem4carbonsäure; Zersetzung oberhalb 145"C; IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 5,64; 5,93 lt; 3-Methyl thio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 164-166 C (Zersetzung); [a]20 = + 109 + 10 (c = 1; Dioxan);
Dünnschichtchromatogramm: Silicagel (Toluol /Äthylacetat/Wasser 5:5:1) Rf= 0,16; UV-Spektrum (Äthanol); Ämax = 269 nm (E = 4800), 276 nm (± = 5200) und 308 nm (E = 7700); IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 3,00; 3,40; 5,63; 5,91; 6,25; 6,53; 6,68; 8,20; 8,55; 8,90; 9,25; 9,43; 13,20; 14,45 ,u.
Beispiel 7
Analog den vorstehenden Beispielen können, ausgehend von den entsprechenden und geeigneten 3-p-Toluolsulfonylthio- oder 3-Methoxy-cephem-4-carbonsäureestern die folgenden Endprodukte hergestellt werden: 7ss-Cyanacetylamino-3- methylthio-3-cephem-4-carbonsäure; 7ss-[D-a-(p-Hydroxyphe- nyl)-glycylamino]-3- methylthio-3-cephem-4-carbonsäure, 7ss-(2-Thienylacetylaminof3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure 7ss-(Tetrazol-l-ylacetylamino)-3-methylthio-3- cephem-4-carbon.
säure; 7'3ID-a-( 1 ,4-Cyclohexadienyl)-glycylamino3-methyIthio 3-cephem-4-carbonsäure und 7ss-[D-a-(l-Cyclohexenyl)-glycyl- amino)-3-methylthio-3-cephem4carbonsäure.
The group R2A can therefore be a hydroxyl group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O) group forms an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. B. aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, as well as heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also represent an organic silyloxy radical, as well as a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen, such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2A which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O) group is, for example, halogen, such as chlorine or an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as a aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester.
A radical R2A which forms a carbamoyl group with a -C (= O) group is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, further etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying or . esterifying residues z.
B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids and of carbonic acid half-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= O) -RA, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups, such as acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids or of carbonic acid semi-derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.
An optionally substituted hydrocarbon radical R3 is preferably a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, but in particular an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radical, furthermore a corresponding araliphatic hydrocarbon radical. An optionally substituted heterocyclic radical R3 is attached with one of its carbon atoms to the thio group, preferably being aromatic Nature, but can also be partially or fully hydrogenated and contains at least
The present invention relates to a process for the preparation of 7ss-amino-3-cephem-3-R3-thio4carboxylic acids of the formula
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wherein R1a is hydrogen or an amino protecting group R1A,
and Rlb represents hydrogen or an acyl group Ac, or R1a and R, b together represent a divalent amino protective group, R2 represents hydroxy or a radical R2A which together with the carbonyl group -C (= O) - forms a protected carboxyl group, and R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical, an optionally substituted heterocyclic radical or an acyl group, and also S-oxides of 3-cephem compounds of the formula IA, and also the corresponding 2-cephem compounds of the formula
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wherein Rla, Rb, R2 and R3 have the meanings given above, and their l-S-oxides, or salts of such compounds with salt-forming groups, furthermore processes for their preparation,
and pharmaceutical preparations containing such compounds with pharmacological effects and their use.
In 2-cephem compounds of the formula IB with the double bond in the 2,3-position, the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 preferably has the a-configuration.
A divalent amino protective group formed together by the radicals R1a and Rlb is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, also the acyl radical of a preferably substituted in the o-position, z. B. o-aminoacetic acid containing an aromatic or heterocyclic radical, in which the amino group is via a, preferably substituted, e.g. two lower alkyl, such as methyl groups containing methylene radical is connected to the nitrogen atom. The radicals R1a and R1b together can also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
1 heteroatom of the group nitrogen, oxygen and sulfur.
The general terms used in the description above and below have e.g. B. following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and lower alkenyl or lower alkynyl, also lower alkylidene, the z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. Such residues can optionally pen by functional groups, for.
B. by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyl loxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio, phenyl-lower alkylthio, today rocylylthio, or heterocyclylthio, or halogenoalkoxyclyl-lower alkyloxythio, or lower alkyloxy or halogeno-alkyloxy-lower alkyloxy, optionally substituted Nitro, optionally substituted amino, e.g. B. Lower alkylamino.
Diniederalkvlamino, Niederalkylenamino, oxaniederalkylenamino or aza-loweralkylenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted carbamoylamino, optionally substituted carbamoylamino, furthermore optionally or guidocarbonylamino;
such as alkali metal salt form, sulfoamino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally functionally modified carboxyl, such as carboxyl present in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, also optionally substituted Uieidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally 0-mono- or 0,0-disubstituted phosphono, in which substituents e.g. B. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl, where 0-unsubstituted or 0-monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, being mono-, di- or polysubstituted.
A bivalent aliphatic residue, incl. the corresponding residue of a divalent aliphatic carboxylic acid is z. B.
Lower alkylene or lower alkenylene, which optionally, e.g. B. such as an aliphatic radical indicated above, mono-, di- or poly-substituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic, or cycloaliphatic-hydrocarbon-aliphatic radical. B.
mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or Cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, also cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, wherein cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B.
up to 12, such as 3-8, e.g. B. Has 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. B.
by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, especially phenyl, and biphenylyl or naphthyl, which may optionally, for. B. such as the aforementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aromatic radical, e.g. B. an aromatic rule carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, in particular 1,2-phenylene, which optionally, z. B. like the above mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon free ste, mono-, di- or polysubstituted.
An araliphatic radical, including the araliphatic
Remainder in a corresponding carboxylic acid, also an arali phatischer ylidenrest, is z. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. Up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals containing aliphatic hydrocarbon radicals and is primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, also phenyl-lower alkylidene, such radicals being e.g. B. 1-3 phenyl groups and optionally, z. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted in the aromatic and / or aliphatic part.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triazacylic or tetrazacylic radicals of aromatic character, and also corresponding partially or completely saturated heterocyclic radicals of this type, such radicals optionally, e.g. B. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has z. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, z. B. in a- or ss-position, substituted lower alkyl half-ester of carbonic acid, as well as a lower-alkenyl-, cycloalkyl-, phenyl- or phenyl-lower-alkyl-half-ester of carbonic acid which is optionally substituted in the organic radical. Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g.
B. one of the abovementioned heterocyclic groups of aromatic character, it being possible for both the lower alkyl radical and the heterocyclic group to be optionally substituted. The acyl radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, furthermore lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy and also heterocycoxyloxy, especially optionally also heterocyclyloxy or heterocyclyl lower substituted phenyl lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxane-lower alkylenamino, thian-lower alkylenamino, aza-lower alkylenamino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. B. Hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert-butyl, as well as n-pentyl,
Isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. Propargyl- or 2-butynyl, and lower alkylidene e.g. B. Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene z. B. 1,2-ethenylene or 2-buten-1,4-ylene. Lower alkylene interrupted by heteroatoms is e.g. B. Oxane-lower alkylene, such as 3-oxa-1,5-pentylene, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or aza-lower alkylene, such as 3-lower alkyl 3-aza-1,5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2 or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene e.g. B. Cyclopentylidene or cyclohexylidene. Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl, while Cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl e.g. B. 1-, 2- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1-, 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, - Represents 1,2- or -1,3-propyl, vinyl or allyl. Cycloalkyl-lower alkylidene is e.g. B. Cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl-lower alkylidene z. B. 3-cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl is e.g. B.
Represents 4-biphenylyl
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is, for. B. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl z. B. 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl lower alkylidene e.g. B. Benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic Charak age, eg. B. corresponding monocyclic, monoaza-, monothia- doer monooxacyclic radicals, such as pyrryl, z. B. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. B. 2-, 3- or 4-pyridyl, also pyridinium, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic radicals such as indolyl, e.g. B. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. B. 2 or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. B. I-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B. 2 or 3-Benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxaza-, thiaza- or thiadiazacyclic radicals such as imidazolyl, e.g. B. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. B. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g.
B. 1- or 5-getrazolyl, oxazolyl, e.g. B. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. B. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. B. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. B. 3- or 4-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B.
1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, oxaza- or thiazacyclic radicals, such as benzimidazolyl, e.g. B. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. B. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for. B. Tetrahydrothienyl, such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular those containing lower alkyl or lower alkenyl. The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for. B. by optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, in particular lower alkyl, such as methyl, or optionally, e.g. B. by halogen such as chlorine, substituted phenyl, e.g. B. Phenyl or 4-chlorophenyl, or, e.g.
B. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. B. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert. -Butyloxy, n-pentyloxy or tert. -Pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in halo-lower alkoxy, especially 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloro-, 2-chloro-, 2-bromo- or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. Vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy e.g. B. Methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenidoxy, cycloalkoxy, e.g. B. Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, e.g. B. Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy, e.g. B.
Pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. Methylthio, ethylthio or n-butylthio, lower alkenylthio e.g. B. Allylthio, and phenyl-lower alkylthio e.g. B. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio, imidazolylthio, e.g. B. 2-imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,3,4- or 1,3,4-thiadiazolylthio, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-3ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, e.g. B.
Are I-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine, bromine or iodine, as well as lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxyearbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, e.g. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert. - Butyloxycarbonyl or tert. Pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is e.g. B.
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl e.g. B. Represents N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl.
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a carboxyl or sulfo present in sodium or potassium salt form.
Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. B. Methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino z. B. Pyrrolidino or piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, thiane lower alkyleneamino e.g. B. Thiomorpholino, and aza-lower alkylenamino e.g. B.
Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino is especially carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycar bonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, also for phthalimido, or, if appropriate, in salt, such as. B. Sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.
Lower alkanoyl is e.g. B. Formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.
O-lower alkyl-phosphono is e.g. B. 0-methyl or 0-ethylphosphono, 0,0'-di-lower alkyl phosphono, e.g. B. 0,0-dimethylphosphono or 0,0-diethylphosphono, 0-phenyl-lower alkylphosphono, e.g. B. 0-benzyl-phosphono, and 0-lower alkyl-0'phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. 0-benzyl-0'-methyl-phosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. Vinyloxycarbonyl, while. Cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or α-4-Biphe nylyl-α-methyl-ethoxycarbonyl represents. Lower alkoxycarbonyl, wherein lower alkyl e.g. B. contains a monocyclic, monoaza-, monooxa- or monothiacyclic group, is z. B.
Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl and 2,2-di-lower alkyl hydrazino is e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino e.g. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert. -Butyloxycarbonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino e.g. B. 2-acetylhydrazino.
An acyl group Ac stands in particular for an N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound which is naturally occurring or which can be bio-, semi-synthetically or totally synthetically produced, preferably pharmacologically active contained acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, or an easily cleavable acyl radical, in particular a carbonic acid half derivative.
An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula
EMI4. 1
wherein n is 0 and RI is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic Koh lenwasserstoffrest, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably aromatic character, a functionally modified, z.
B. denotes esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group. or where n is 1, Rl is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom , represents an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxy or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group,
and each of the leftovers rll and grill
Is hydrogen, or where n is 1, Rl is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character, Ril an optionally functionally modified, z.
B. esterified or etherified hydroxy or mercapto group, such as a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl or sulfo group, an optionally o-mono- or 0,0'-disubstituted one
Is phosphono group, or an azido group, and R is hydrogen, or in which n is 1, any of
Radicals Rl and Rll denote a functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and Rlll is hydrogen, or where n is 1, Rl is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
denotes aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and Ril and R "'together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical linked to the carbon atom by a double bond, or in which n stands for 1 and Rl is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic , cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have an aromatic character, Ril an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and R "'denotes hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.
In the above acyl groups of the formula A, for. B. n for 0 and Rl for hydrogen or an optionally, preferably in the l-position by optionally protected amino, acylamino, in which acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, or a, optionally in salt, z. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, an optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, z. B. Methoxy, acyloxy, wherein acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, an optionally, e.g. B. by lower alkyl, e.g. B.
Methyl, and / or phenyl, which in turn has substituents such as halogen, e.g. B. Chlorine, may carry substituted heterocyclic group, such as a 4-isoxazolyl group, or a preferably, e.g. B. by an optionally substituted one such as halogen, e.g. B. Chlorine, containing lower alkyl radical, N-substituted amino group, or n for 1, Rl for an optionally, preferably by halogen, such as chlorine, by optionally substituted, we hydroxy, acyloxy, where acyl has the meaning given above, and / or halogen, e.g. . B.
Chlorine, phenyloxy containing, or optionally protected amino and / or carboxy substituted lower alkyl group, e.g. B. for a 3-amino-3-carboxy-propyl radical with optionally protected amino and / or carboxy group, e.g. B. silylated, such as tri-lower alkylsilated, e.g. B. trimethylsilylier ter, amino or acylamino, such as lower alkanoylamino, Ha logenniederalkanoylamino or phthaloylamino, and / or silylated, such as triiederalkylsilylated, z. B. trimethylsily lated, or esterified, such as by lower alkyl, 2-halo lower alkyl or phenyl lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethyl, esterified carboxy group, for a lower alkenyl group, for an optionally substituted, such as optionally, e.g. B.
as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, also optionally protected, e.g. B. as indicated above, acylated, amino-lower alkyl, such as aminomethyl, or optionally substituted, such as optionally, e.g. B.
as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Phenyl group containing chlorine, containing phenyloxy, an optionally, z. B. by lower alkyl, such as methyl, or optionally protected, e.g. B. acylated, amino or aminomethyl, substituted pyridyl, e.g. B. 4-pyridyl, pyridinium, e.g. B. 4-pyridinium, thienyl, e.g. B. 2-thienyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, imidiazolyl, e.g. B. I-imidazolyl-, or tetrazolyl, e.g. B. I-tetrazolyl group, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. Methoxy group, an optionally substituted, such as optionally protected, z. B. acylated, hydroxy and / or halogen, such as chlorine, containing phenyloxy group, a Niederalkylthio- z. B. n-butylthio, or lower alkenylthio, e.g. B.
Allylthio group, an optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, substituted phenylthio, pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio-, 2-imidazolylthio-, 1, 2,4-triazol-3-ylthio-, 1,3,4-triazol-2-ylthio-, 1, 2,4-trhiadiazol-3-ylthio-, such as 5-methyl-1, 2,4-thiadia- zol-3-ylthio-, 1, 3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as methyl-1, 3,4-thiadia- zol-2-ylthio-, or 5-tetrazolylthio, such as l-methyl-5-tetrazolyl thio group, a halogen, especially chlorine or bromine atom, an optionally functionally modified carboxyl group, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, e.g.
B. by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, e.g. B.
Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and R ″ and grill for hydrogen, or n for 1, R for lower alkyl or an optionally, as indicated by optionally, e.g. B. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B.
2-furyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl-, or 5-aminomethylthien-2-yl, or isothiazolyl-, e.g. B. 4-isothiazolyl group, also for a l-cyclohexenyl or 1,4-cyclohexadienyl group, Ril for optionally protected or substituted amino, e.g. B. Amino, acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halo-lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy or nitro containing phenyl lower alkoxy carbonylamino, e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino or Diphenylmethyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, z. B. 4-methylphenylsulfonylamino, tritylamino, arylthioamino, such as nitrophenylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, or tritylthioamino or optionally substituted, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl, containing 2-propylideneamino, such as l-ethoxycarbonyl-2-propylidenamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt, e.g. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, an azido group, an optionally in salt, z. B. Alkali metal salt form or in protected, such as esterified form, e.g. B. as lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or as phenyloxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppe present carboxyl group, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally modified hydroxy group, where functionally modified hydroxy, in particular acyloxy, such as For myloxy, as well as Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederal koxycarbonyloxy or optionally substituted, such as
Lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro-containing phenyl lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyloxy,
2,2,2-Trichloräthoxycargonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbo nyloxy or Diphenylmethoxycarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy, z. B. Methoxy, or Pheny loxy represents a 0-lower alkyl or 0,0'-Diiederalkylpho sphonogruppe, z. B. 0-methyl-phosphono or 0,0'-dimethyl-phosphono, or a halogen atom, e.g. B.
Chlorine or bromine, and grill for hydrogen, or n for 1, Rl and Ril each for Halo gene, z. B. Bromine, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Methoxycar bonyl, and Fll for hydrogen, or n for 1, Rl for an optionally, z. B. by optionally, e.g. B. as stated above ben, acylated hydroxy and / or halogen, z. B. Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. B. 2-furyl, or thienyl, e.g. B. 2 or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl group, also for a 1,4-cyclohexadienyl group, Rll for if necessary, for.
B. as stated above, protected aminomethyl, and grill for hydrogen, or n for 1 and each of the groups Rl, Rll and Rlll for lower alkyl, e.g. B. Methyl stand.
Such acyl radicals Ac are z. B. Formyl, cyclopentylcarbonyl, a-aminocyclopentylcarbonyl or a-amino-cyclohexyl carbonyl (with optionally substituted amino group, e.g. B. optionally present in salt form sulfoamino group, or one, by a, preferably slightly, z. B.
when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, reductively, e.g. B. when treating with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or an acyl radical that can be converted into such, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl, 2-halo-lower alkylcarbonyl, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl or 2-Jodäthoxy carbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide such as carbamoyl or N-substituted, such as N-lower alkyl, e.g. B.
N-methylcarbamoyl, as well as by trityl, also by arylthio, z. B.
2-nitrophenylthio, arylsulfonyl, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene, e.g. B. I-ethoxycarbonyl-2-propylidene, substituted amino group), 2,6-dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthoyl, 2-methoxy-1-naphthoyl, 2-ethoxy-1-naphthoyl, benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl4-isoxazolylcarbonyl, 2-chloroethylaminocarbonyl, acetyl , Propionyl, butyryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, acrylyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, methylthioacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dibromoacetyl, 3-chloroacetyl, bromoacetyl, 5-ampropionyl, 3-chloroacetyl, dibromoacetyl, bromoacetyl, 3-chloroacetyl -5-carboxy-valeryl (with optionally, e.g.
B. as indicated, as indicated by a monoacyl or diacyl radical, e.g. B. an optionally halogenated lower alkanoyl radical, such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or Ät hyl, or aryl lower alkyl, z. B. Diphenylmethylesterform, present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, methoxycarbonylacetyl, ethoxycarbonylacetyl, bis-methoxycarbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, α-cyanopropionyl, a-cyano-3,3-dimethyl-acetyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-acetyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-aclyyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-acetyl, a-cyano-3,3-dimethyl-acetyl-phenyl-a-cyano-acetyl, methoxycarbonylacetyl phenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 2- or 4-aminomethylphenyl-acetyl (with optionally, e.g.
B. as indicated, substituted amino group), phenacylcarbonyl, phenyloxyacetyl, 4-trifluoromethylphenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, phenylthioacetyl, bromophenylthioacetyl, 2-phenyloxypropionyl, a-phenyloxyphenyl, a-phenyloxyphenyl, a-phenyloxyphenyl, a-phenyloxyphenyl, -Cyan-phenylacetyl, in particular phenylglycyl, 4-hydroxyphenylglycyl, 3-chloro-4-hydroxyphenylglycyl, 3,5-dichloro-4-hydroxyphenylglycyl, α-amino-n- (1,4-cyclohexadienyl) - acetyl, a-amino-cc- (1 -cyclohexenyl) acetyl, a-aminomethyl-a-phenylacetyl or a-hydroxyphenylacetyl, an amino group optionally present in these radicals, e.g.
B. as stated above, may be substituted and / or an existing, aliphatic and / or phenolically bonded hydroxyl group, if appropriate, analogously to the amino group, e.g. B. can be protected by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical of a carbonic acid half ester), or a-0-methyl-phosphono-phenylacetyl or a-0,0-dimethyl-phosphono-phenylacetyl, furthermore benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, a-carboxyphenylacetyl (with if necessary, e.g. B. as stated above, functionally modified carboxy group), 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenyl) -propionyl, 4- (3-methoxyphenyl) -butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridinium acetyl (optionally with, e.g.
B. as stated above, substituted amino group), 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 5-aminomethylthien-2-ylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl, I-tetrazolylacetyl, α-carboxy-2-thienylacetyl or α-carboxy-3-thienylacetyl (optionally with functional, e.g. B. as stated above, modified carboxyl group), a-cyano-2-thienylacetyl, -amino-a- (2-thienyl) -acetyl, a-amino-a- (2'-furyl) -acetyl or a-amino-a- (4-isothiazolyl) acetyl (optionally with, e.g. B.
as stated above, substituted amino group), o-sulfophenylacetyl (optionally with, z. B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-methyl-2imidazolyl-thioacetyl, 1,2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-triazol-2-ylthioacetyl, 5-methyl-1,2,4 -thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
An easily cleavable acyl radical Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily a reduction, e.g. B. biem treatment with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as a lower alkoxycarbonyl group which is multiply branched and / or aromatically substituted on the carbon atom in a position to the oxy group or a methoxycarbonyl group substituted by aryl carbonyl, in particular benzoyl radicals, or a lower alkoxycarbonyl radical substituted by halogen atoms z.
B. tert. -Butyloxycarbonyl, tert. -Pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a radical which can be converted into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromo ethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably polysubstituted, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl or α-4-biphenylyl-α-methyl-ethyloxyearbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily α-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Furfuryloxycarbonyl.
A divalent acyl group formed by the two radicals R1A and Rlb is z. B. the acyl radical of a lower alkane or lower alkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or of an o-arylene dicarboxylic acid, such as phthaloyl.
Another bivalent radical formed by the groups R, A and R, b is z. B. a, especially in the 2-position, substituted, z. B. optionally substituted phenyl or thienyl containing, and optionally in the 4-position by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, e.g. B. 4,4-dimethyl-2-pheny1-1-oxo3-aza-1,4-butylene.
An etherified hydroxy group R2A together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified carboxyl group, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2A is e.g. B. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl grouping forms an esterified carboxyl group which, in particular in 2-cephem compounds, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group.
An etherified hydroxy group R2A, which together with a -C (= O) group forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is available, for. B. for 2-halo-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Such a radical forms together with the -C (= O) grouping, when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, eg. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group which can be easily converted into such and is z. B. 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, also 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group R2A, which together with the -C (= O) group, also when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. B. Sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group R2A can also stand for an arylmethoxy group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= O) group, forms an esterified carboxyl group which can be easily cleaved under neutral or acidic conditions on irradiation, preferably with ultraviolet light. An aryl radical in such an arylmethoxy group is in particular lower alkoxyphenyl, e.g. B. Methoxyphenyl (where methoxy is primarily in the 3-, 4- and / or 5-position), and / or especially nitrophenyl (where nitro is preferably in the 2-position). Such radicals are especially lower alkoxy, e.g. B. Methoxy- and / or nitro-benzyloxy, primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitro-benzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxy group R2A can also represent a radical which, together with the -C (= O) grouping, is an acidic group, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B.
Methyl and / or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group having electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur as a ring member, or is then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa or thiacycloaliphatic radical which means the a-position to the oxygen or sulfur atom representing the ring member.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert. Lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy or tert. Pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, furthermore 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxy, while a methoxy group containing the above substituted aryl group or the heterocyclic group is e.g. B. a-lower alkoxyphenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or Furfuryloxy, as is 2-furfuryloxy. A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is, for. B.
Adamantyl, such as l-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom, means e.g. B. 2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or lower alkenylene with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or corresponding sulfur analogs.
The radical R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the -C (= O) grouping, is a hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic conditions, forms cleavable esterified carboxyl group. Such a radical is preferably an etherified hydroxy group which forms an activated ester group with the -C (= O) grouping, such as nitrophenyloxy, e.g. B. 4-nitrophenyloxy or 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. B. 4-nitrobenzyloxy, hydroxy-lower alkyl-benzyloxy, e.g. B. 4-hydroxy-3,5 tert. -butyl-benzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, also cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, e.g. B. Phthaliminomethoxy or succinyliminomethoxy.
Benzyloxy groups containing nitro groups, especially the 4-nitrobenzyloxy group, can also initially be reductively with an agent which reduces a nitro to a hydroxylamino or amino group, such as a hyposulfite, e.g. B. Sodium hyposulfite (Na2S2O4), can be converted into a hydroxylamino or amino group, whereupon hydrolytic cleavage occurs.
The group R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl group of the formula -C (= O) - forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is e.g. B.
optionally, e.g. B. a-phenyl-lower alkoxy substituted by lower alkoxy or nitro, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2A can also be one, together with the carbonyl group -C (= O) - forming an esterified carboxyl group cleavable under physiological conditions, primarily an Acyloxymetho xygruppe, wherein acyl z. B. denotes the residue of an organic carboxylic acid, primarily an optionally substituted lower alkanecarboxylic acid, or in which acyloxymethyl forms the residue of a lactone. Hydroxy groups etherified in this way are lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Acetloxymethyloxy or pivaloyloxymethoxy, amino-lower alkanoyloxymethoxy 'in particular a-amino-lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Glycyloxymethoxy, L-valyloxymethoxy, L-leucyloxymethoxy, and also phthalidyloxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2A preferably contains, as substituents, optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, halo-lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, or optionally modified functional groups, such as etherified hydroxy, e.g. B. Lower alkoxy groups, or halogen, e.g. B. Chlorine atoms, and is primarily tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, halo-lower alkoxy-lower alkylsilyl, e.g. B. Chloro-methoxy-methyl-silyl, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. B. Trin-n-butylstannyloxy, dan
An acyloxy radical R2A, which together with a -C (= O) grouping forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains z.
B. the acyl radical of one of the above organic carboxylic acids or carbonic acid half derivatives, and is z. B. optionally, such as by halogen, e.g. B. Fluorine or chlorine, preferably in the a-position, substituted lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, pivalyloxy or trichloroacetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B.
Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy.
A radical R2A which, together with a -C (= O) grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group is z. B. Amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g. B.
Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, e.g. B.
Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical R3 is in particular lower alkyl with up to 7, preferably up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or sec. -Butyl, also lower alkenyl, e.g. B. Allyl, tert. -Amino-lower alkyl, wherein the tert. Amino group is separated from the sulfur atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. B. 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl or 3-dimethylaminopropyl, or etherified hydroxy-lower alkyl, in which the etherified hydroxy group, in particular lower alkoxy, is separated from the sulfur atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkyl, e.g. B. 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.
An optionally substituted aromatic hydrocarbon radical R3 is primarily phenyl, which can be substituted by 1 or more lower alkyl groups such as methyl, aryl groups such as phenyl, lower alkoxy groups such as methoxy, or halogen such as fluorine, chlorine or bromine.
An optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily an optionally substituted phenyl lower alkyl, in particular 1-phenyl lower alkyl radical with 1-3 optionally substituted phenyl radicals, such as benzyl, diphenylmethyl or trityl. B. esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, are possible.
An optionally substituted heterocyclic radical R3, which is bonded with one of its carbon atoms to the thio group, is primarily an aromatic heterocycle with an oxygen or a sulfur atom, with lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, or halogen, such as Fluorine or chlorine, come into question.
S-oxides of compounds of the formula IA and IB R3 the l-oxides given above, also 3-S (O) -R3 compounds and di-S-oxides, namely 1-oxide-3-S (O) -R2 compounds and mixtures thereof.
Salts are especially those of compounds of the formulas IA and IB with an acidic group, such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, whereby primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic Bases for salt formation come into question, such as lower alkylamines, for. B. Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g.
B. 4-aminobenzoic acid 2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g. B. I-ethyl piperidine, cycloalkylamines, e.g. B. Bicyclohexylamine, or Ben zylamine, z. B. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, e.g. B. Pyridine, collidine or quinoline. Compounds of the formulas IA and IB which have a basic group can also contain acid addition salts, eg. B. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or
Sulfonic acids, e.g. B. Trifluoroacetic acid or 4-methylphenylsulphonic acid. Compounds of the formulas IA and IB with an acidic and a basic group can also be used in
Form of internal salts, d. H. in zwitterionic form.
S-oxides of compounds of the formula IA and IB with salt-forming groups can also form salts, as described above.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula IA, wherein z. B.
Rla for an acyl radical occurring in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
Ac and R, b are hydrogen, or in which R, a and R, b together are preferably in the 2-position, e.g. B. by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position z.
B. represented by 2 lower alkyl, such as methyl, substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, R2 is hydroxy or an etherified hydroxy group R2A which forms an esterified carboxyl group easily cleavable under physiological conditions together with the carbonyl group, and R3 is the has the meaning given above, where in a
Acyl radical Rla any functional groups present, such as amino, carboxy, hydroxy and / or sulfo, are usually present in free form, or salts of such compounds with salt-forming groups are in vitro against gram-positive and gram-negative germs, as well against Myco bacterium tuberculosis in a dose range of about 0.02 mcg / ml to about 100 mcg / ml, as well as in vivo in the case of parenteral and / or oral administration against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. B.
Staphylococcus aureus, (e.g. B. in
Mice at doses from about 0.0014 to about 0.023 g / kg s. c.
or from about 0.003 to about 0.025 g / kg p. O. ), and gram-negative bacteria, e.g. B. Escherichia coli, (e.g. B. in mice in
Doses from about 0.007 to about 0.09 g / kg s. c. or p. O. ), especially effective against penicillin-resistant bacteria such as Sta phylococcus aureus, with low toxicity. These new compounds can therefore, for. B. in the form of in particular special orally applicable antibiotic preparations, for the treatment of corresponding infections, use.
Compounds of the formula IB or S-oxides of compounds of the formula 1A and IB in which R1a, Rrb, R2 and R3 have the meanings given in connection with the formula IA, or compounds of the formula IA in which R3 has the meaning given above , the residues R1a and Rlb for
Are hydrogen, or Rla is an acyl group different from a pharmacologically active N-acyl derivative of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and Rb is hydrogen mean, or Rla and Rlb together one, preferably from one in the 2-position, for. B.
by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, e.g. B. by 2 lower alkyl, such as Met hyl, substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical represent different divalent amino protective group, and R2 is hydroxy, or R1a and R1b have the meanings given above, R2 is one, together with the -C (= O) group represents a, preferably easily cleavable, protected carboxyl group-forming radical R2A, where a carboxyl group protected in this way is different from a physiologically cleavable carboxyl group, and R3 has the meanings given above, are valuable intermediates which, in a simple manner, z. B. as described below, can be converted into the above-mentioned pharmaceutically active compounds.
The invention relates in particular to the 3-cephem compound of the formula IA, in which Rla is hydrogen or, preferably, a fermentative (i.e. H. naturally occurring) or bio-, semi- or totally synthetically producible, especially pharmacologically active, such as highly active N-acyl derivative of an acyl radical containing 6'3-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound, as one of the abovementioned acyl radicals of the formula A, in which Rl, Rll, R111 and n primarily have the preferred meanings, Rlb is hydrogen, or in which R, a and R1b together are preferably in the 2-position, z.
B. by an aromatic or heterocyclic
Radical, such as phenyl, and preferably in the 4-position, e.g. B. represented by two lower alkyl, such as methyl, substituted 1-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, R2 for hydroxy, for optionally, preferably in a-position z. B. by optionally substituted aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. B. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, o-amino lower alkanoyloxy, e.g. B. Glycyloxy, L-valyloxy or L-leucyloxy, arylcarbonyl, e.g. B. Benzoyl, or optionally substituted aryl such as phenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. B. 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, e.g. B. 4-nitrophenyl, or biphenylyl, e.g. B. 4-biphenylyl, or in the ss-position by halogen, e.g. B. Chlorine, bromine or iodine, mono- or polysubstituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert. -Butyloxy or tert. -Pentyloxy, bis-phenyloxy-methoxy optionally substituted by lower alkoxy, e.g. B. Bis-4-methoxyphenyloxymethoxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, α-amino lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Glycyloxymethoxy, phenacyloxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, especially 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, such radicals 1-3 optionally, e.g. B. may contain phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. B.
Benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B.
2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-nodethoxy, also for 2-phthalidyloxy, and for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, or optionally, e.g. B. amino or hydrazino substituted by lower alkyl such as methyl or hydroxy, e.g. B. Amino, lower alkyl or di-lower alkylamino such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, lower alkenyl, e.g. B.
Allyl, phenyl or phenyl optionally substituted by methyl, methoxy, fluorine or chlorine, optionally substituted phenyl-lower alkyl, in particular 1-phenyl-lower alkyl with 1 to 3, optionally, e.g. B.
by lower alkoxy, such as methoxy, substituted phenyl radicals, e.g. B. Benzyl, diphenylmethyl, trityl and the I-oxides thereof, furthermore the corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, or salts of such compounds with salt-forming groups.
Primarily in a 3-cephem compound of the formula IA, and in a corresponding 2-cephem compound of the formula IB, furthermore in an 1-oxide thereof or in a salt of such a compound with salt-forming groups R1a represents hydrogen or a in fermentative (d. H. naturally occurring) or biosynthetically producible N-acyl derivatives of 6ss-aminopenam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid compounds containing acyl radical, in particular of the formula A, wherein Rí, Rll, Rlll and n are primarily the have preferred meanings, such as an optionally, z.
B. by hydroxy, substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, also an optionally, z. B. by lower alkylthio, or lower alkenylthio, and optionally substituted, such as acylated amino and / or functionally modified, such as esterified carboxyl, substituted lower alkanoyl or lower alkenoyl radical, e.g. B. 4-hydroxyphenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butylthioacetyl, and in particular 5-amino-5-carboxy-valeryl, in which the amino and / or the carboxyl groups are optionally protected and e.g.
B. as acylamino or esterified carboxyl are present, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or an acyl radical occurring in highly effective N-acyl derivatives of 6ss-amino-pennam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic compounds, in particular of the formula A, in which Rl, Rll, Rlll and n primarily have the preferred meanings, such as formyl, 2-Halogenäthylcarba moyl, z. B. 2-chloroethylcarbamoyl, cyanoacetyl, phenylacetyl, thienylacetyl, e.g. B. 2-thienylacetyl, or 5-aminomethylthien-2-ylacetyl, or tetrazolylacetyl, e.g.
B. I-tetrazolylacetyl, but especially in a-position by a cyclic, such as a cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, primarily monocyclic radical and by a functional group, primarily amino, carboxy, sulfo or hydroxyl groups substituted acetyl, in particular phenylglycyl, in which phenyl optionally, e.g. B. by optionally protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl e.g. B. Phenyl, or 3- or -hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy- or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl (optionally also with a protected, such as acylated hydroxy group), and in which the amino group can optionally also be substituted and z.
B. is an optionally present in salt form sulfoamino group or an amino group, the substituent is a hydrolytically cleavable trityl group or primarily an acyl group such as an optionally substituted carbamoyl such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g. B. Ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group, e.g. B. Guanidinocarbonyl, or a, preferably light, e.g.
B. when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, further reductive, such as when treating with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or an acyl radical that can be converted into such, preferably a suitable acyl radical Carbonic acid half-ester, such as one of the above, e.g. B. optionally halogen or benzoyl-substituted lower alkyloxycarbonyl radicals, e.g. B. tert. -Butyloxyearbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxy- carbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodo ethoxycarbonyl, or phenacyloxycarbonyl, optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, z.
B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, also one with a nucleophilic reagent such as hydrocyanic acid, sulfurous acid or thioacetic acid amide, cleavable arylthio or aryl lower alkylthio radical, z. B. 2-nitrophenylthio or trityl thio, an arylsulfonyl radical which can be split off by means of electrolytic reduction, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl, or one with an acidic agent such as formic acid or aqueous mineral acid, e.g. B. Hydrochloric or phosphoric acid, cleavable l-lower alkoxycarbonyl or l-lower alkanoy-2-propylidenrest, z.
B. I-ethoxycarbonyl-2-propylidene, also contains a- (1,4, cyclohexadienyl) -glycyl, a- (1-cyclohexenyl) -glycyl, a-thienyl-glycyl, such as a-2- or a-3-thienylglycyl , a-furylglycyl, such as a-2-furylglycyl, a-isothiazolylglycyl, such as a4-isothiazolyl-glycyl, where in such radicals the amino group, for. B.
as indicated for a phenylglycyl radical, substituted or protected, also a-carboxy-phenylacetyl or a-carboxy-thienylacetyl, z. B. α-Carboxy-2-thienylacetyl (optionally with functionally modified, e.g. B. in salt, such as sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl or ethyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. Diphenylmethylesterform, present carboxyl group), a-sulfo-phenylacetyl (optionally also with, z.
B. such as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), a-phosphono, a - / - methylphosphono or a-0,0-dimethylphosphono-phenyla- acetyl, or a-hydroxyphenylacetyl (optionally with a functionally modified hydroxy group, in particular with an acyloxy group, wherein acyl is one, preferably slightly, e.g. B. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as one of the above, e.g. B. Lower alkoxycarbonyl radical optionally substituted by halogen or benzoyl, e.g.
B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or phenacyloxycarbonyl, also means formyl), and l-amino-cyclohexylcarbonyl, aminomethylphenylacetyl, such as 2- or 4-aminomethyl-phenylacetyl, or aminopyridinium acetyl, e.g. B. 4-aminopyridinium acetyl (optionally also with, e.g. B. as stated above, substituted amino group), or pyridylthioacetyl, e.g. B. 4-pyridylthioacetyl, and Rtb for hydrogen, or Rla and R1b together for one, preferably in the 2-position, optionally by protected hydroxy, such as acyloxy, z.
B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. B. Chlorine, substituted phenyl e.g. B. Phenyl, or 3- or 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl (optionally also with protected, e.g. B. as stated above, acylated hydroxyl group) substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, which optionally contains two lower alkyls, such as methyl, in the 4-position, and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, in particular α-polybranched lower alkoxy, e.g. . B. tert. -Butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, z.
B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or easily convertible into this 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, I-phenyl-lower alkoxy with 1-3 phenyl radicals, optionally substituted by lower alkoxy or nitro, z. B. 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4A'-dimethoxyai- phenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, α-amino-lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Glycloxymethoxy, 2-phthalidyloxymethoxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 is primarily lower alkyl, e.g. B.
Methyl, ethyl or n-butyl, and for phenyl, also for lower alkenyl, e.g. B. Allyl, as well as 1-phenyl-lower alkyl, e.g. B. Benzyl, diphenylmethyl or trityl.
The invention relates primarily to 3-cephem compounds of the formula IA, in which Rla is hydrogen or an acyl group of the formula
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wherein Ra is phenyl or hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or 4-hydroxyphenyl, also hydroxy-chlorophenyl, z. B. 3-chloro-4-hydroxyphenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, with hydroxy substituents in such radicals being replaced by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl or 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, can be protected, as well as thienyl, z. B. 2- or 3-thienyl, also pyridyl, e.g. B. 4-pyridyl, aminopyridinium, e.g. B. 4-aminopyridinium, furyl, e.g. B. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. B. 4-isothiazolyl, or tetrazolyl, e.g.
B. 1-tetrazolyl, l-cyclohexenyl or 1,4-cyclohexadienyl, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m represents 0, amino, as well as protected amino, such as acylamino, z. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or 1. Lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino, e.g.
B. l-Athoxycar- bonyl-2-propylidenamino, carboxy or in salt, z. B. Carboxy in alkali metal, such as sodium salt form, as well as protected carboxy, e.g. B. esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, sulfo or in salt, e.g. B. Alkali metal, such as sodium salt form present sulfo, as well as protected sulfo, hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, z. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy or 2-Bromäthoxycarbonyloxy, also formyloxy, or 0-Niederalkylphosphono or 0,0'-Diiederalkylphosphono, z.
B. 0-methylphosphono or 0,0'-dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein the amino and / or carboxy groups can also be protected and z. B.
as acylamino, e.g. B. Lower alkenoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, are present, where m is preferably 1 when Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl or pyridyl, and m is 0 and Rb is different from hydrogen when Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxylchlorophenyl, thienyl, furyl, isothiazolyl, 1 , 4-Cyclohexadienyl or 1-Cyclohexenyl, Rlb is hydrogen, R2 primarily for hydroxy, also for lower alkoxy, in particular a-polybranched lower alkoxy, z. B. tert. -Butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B. by lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, e.g. B. Allyl, phenyl or phenyl lower alkyl, e.g. B. Benzyl, diphenylmethyl or trityl, as well as the l-oxides of such 3-cephem compounds of the formula IA, also the corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, or salts, in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming compounds Groups such as alkali metal, e.g. B. Sodium or alkaline earth metal, e.g. B.
Calcium salts, or ammonium salts, incl. those with amines, of compounds in which R2 is hydroxy, or internal salts of compounds in which R2 is hydroxy, and which contain a free amino group in the acyl radical of the formula B.
Primarily in 3-cephem compounds of the formula IA, also in corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, and in salts, in particular in pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, as in the im Salts Rla mentioned above for hydrogen, for the acyl radical of the formula B, in which Ra is phenyl and hydroxyphenyl, e.g. B. 4-hydroxyphenyl, thienyl, e.g. B. 2- or 3-thienyl, 4-isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl, or 1-cyclohexenyl, X is oxygen, m is 0 or 1, and Rb is hydrogen or, when m is 0, amino, and protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g.
B. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, or hydroxy, and protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. -Butyloxycarbonyloxy, or 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy or 2-Bromäthoxycarbonyloxy, also formyloxy, or for a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical and in which the amino- Carboxy group can also be protected and z. B. as acylamino, e.g. B.
Lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl, are present, where m is preferably 1 when Ra is phenyl or hydroxyphenyl Rlb is hydrogen, R2 is primarily hydroxy, furthermore optionally halogen in the 2-position, e.g. B. Chlorine-, bromine- or iodine-substituted lower alkoxy, in particular α-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, z. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B.
Trimethylsilyloxy, and R3 means lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, e.g. B. Allyl, phenyl or phenyl lower alkyl, e.g. B. Benzyl, diphenylmethyl or trityl.
The invention relates primarily to 7ss- (Da-amino-a-Ra-acetylamino) -3-R3-thio-3-cephem-4-carboxylic acids, where Ra is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl, 1,4 -Cyclohexadienyl or l-cyclohexenyl, and R2 is methyl, phenyl or Tri tyl, and the inner salts thereof, and especially the
3-methylthio- and 3-phenylthio-7ss- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid and the internal salts thereof; In the above-mentioned concentrations, in particular when administered orally, these compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and especially against gram-negative bacteria with low toxicity.
The process for the preparation of compounds of the
Formulas IA and IB, their S-oxides and salts are characterized in that a compound of the formula
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in which R1a, R1b and R2 have the meaning given under formula IA or IB, and in which the double bond is in the 2,3- or 3,4-position, or in a corresponding l-oxide of such a compound, the mercapto group by etherification or esterification converted into a group -S-R3, and, if desired, a compound obtained with a salt-forming group in a salt or a salt obtained in the free compound or in another salt.
If desired, in a compound of the formula IA or IB obtained or an l-oxide thereof, the protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A can be converted into the free or into another protected carboxyl group, and / or, if desired, within the definition of the end products, a compound obtained is converted into another compound, and / or, if desired, a mixture of isomeric compounds obtained is separated into the individual isomers.
In a starting material of the formula V, R2 is preferably an etherified hydroxy group R2A which, with the -C (= O) grouping, forms an esterified carboxyl group that can be cleaved, especially under mild conditions, with any functional groups present in a carboxyl protective group R2A known manner, for. B. may be protected as indicated above. A group R2A is e.g. B. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, wherein halogen z. B. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted one, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, or nitro-containing 1-phenyl-lower alkoxy group, such as, if appropriate, e.g.
B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. Benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy. In a starting material of the formula V, the radical R1a is preferably an amino protective group R1A, such as an acyl group Ac, in which any free functional groups present, e.g. B.
Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a manner known per se, amino groups z. B. by the above acyl, trityl, silyl or stannyl, and substituted thio or sulfonyl radicals, and hydroxy, carboxy or phosphono groups, for. B. through the above-mentioned ether or ester groups, incl. Silyl or stannyl groups, and R1b is hydrogen.
Particularly preferred starting materials of the formula IV are those which have no basic group, in particular no amino group, or no protected basic group which can be converted into a free basic group during the cleavage reaction with acids.
In starting materials of the formulas V, the ring double bond can be in the 2,3- or 3,4-position. A mixture of a compound of the formula V and the corresponding l-oxide can also be used as starting material and the product obtained is the mixture of compounds of the formulas IA and IB and the l-oxide of a compound of the formula IA. A starting material can be used in pure form or in the form of the crude reaction mixture obtainable during its preparation. The starting material of the formula V can also be used in its thioketo form and only be enolized during the etherification reaction.
Compounds of the formula IA and / or IB are obtained according to the process by any process suitable for etherifying thioenol groups, it being possible to use starting materials of the formula V in which R1a and R1b are hydrogen, but in which R1a is preferably an amino protective group R1A. For example, the etherifying reagent used is a diazo compound of the formula R3-N2 corresponding to the radical R3, primarily an optionally substituted diazo lower alkane, e.g. B. Diazomethane, diazoethane or diazo-n-butane, and also an optionally substituted phenyl-diazo-lower alkane, such as a l-phenyl-diazo-lower alkane, e.g. B. Phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane.
These reagents are used in the presence of a suitable inert solvent such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, a lower alkanol, e.g. B. Methanol, ethanol or tert. -Butanol, or an ether such as a di-lower alkyl ether, e.g. B.
Diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. B. Tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture, and depending on the diazo reagent with cooling, at room temperature or with slight warming, further, if necessary, in a closed vessel and / or under an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere applied.
Furthermore, compounds of the formula 1A and / or IB can be formed according to the process by treatment with a reactive ester of an alcohol of the formula R3-OH corresponding to the radical R3. Suitable esters are primarily those with strong inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. B. Hydrogen halides, such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, also sulfuric acid or halosulfuric acids, e.g. B. Fluorosulfuric acid, or strong organic sulfonic acids, such as, if appropriate, e.g. B. by halogen, such as fluorine, substituted lower alkanesulfonic acids, or aromatic sulfonic acids, such as. B. optionally, e.g. B. benzenesulfonic acids substituted by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as bromine, and / or nitro, e.g. B. Methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic or p-toluenesulfonic acid.
These reagents, especially di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, also lower alkyl fluorosulfates, e.g. B. Methyl fluorosulfate, or optionally halogen-sub-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters, for. B. Trifluoromethanesulfonic acid methyl ester, are usually in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated, such as chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, eg. B. Methylene chloride, an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, or a lower alkanol such as methanol, or a mixture is used. Suitable condensing agents such as alkali metal carbonates or bicarbonates, eg. B. Sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate (usually together with a sulfate), or organic bases such as, usually sterically hindered, tri-lower alkylamines, e.g. B.
N, N-diisopropyl-N-ethylamine (preferably together with lower alkyl halosulfates or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters), with cooling, at room temperature or with heating, e.g. B. at temperatures of about -20 C to about 50 C and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere is worked.
The etherification with a reactive ester of an alcohol R3-OH corresponding to the radical R3 can also, without the addition of further condensing agents, with the heavy metal sulfide of this compound optionally obtained in the preparation of starting material of the formula V, i.e. H. of a compound of the formula V in which the hydrogen atom of the -SH group has been replaced by a heavy metal.
The etherification can also be achieved by treatment with a compound containing two or three etherified hydroxyl groups of the formula R3-O- on the same carbon atom of aliphatic character; H. with an appropriate acetal or orthoester, in the presence of an acidic agent. So you can z. B. gem-lower alkoxy lower alkanes, such as 2,2-dimethoxy-propane, in the presence of a strong organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent, such as a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or a di-lower alkyl or lower alkylene sulfoxide, e.g. B. Dimethyl sulfoxide, or tri-lower alkyl orthoformate, e.g. B. Triethyl orthoformate, in the presence of a strong mineral acid, e.g. B.
Sulfuric acid, or a strong organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent such as a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or an ether, e.g. B. Dioxane, use as an etherifying agent and thus arrive at thioenol compounds of the formula IA and / or IB, where R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl resp. Ethyl stands.
The thioenol ethers of the formula IA and / or IB can also be obtained if starting materials of the formula V are mixed with tri-R3-oxonium salts of the formula (R3) 3 OcA (so-called sea wine salts) and di-R2O-carbenium salts of the formula (F3O) 2CH 'tA-- or di-R3-halonium salts of the formula (R3) 2 HaltAÄ in which A is the anion of an acid and Hal is a halonium, in particular bromonium ion, treated.
These are primarily tri-lower alkyloxonium salts, as well as di-lower alkoxycarbenium or di-lower alkylhalonium salts, in particular the corresponding salts with complex, fluorine-containing acids, such as the corresponding tetrafluoroborates, hexafluorophosphates, hexafluoroantimonates or hexachloroantimonates. Such reagents are e.g. B. Trimethyloxonium or triethyloxonium hexafluoroantimonate, hexachlorantimonate, hexafluorophosphate or tetrafluoroborate, dimethoxycarbenium hexafluorophosphate or dimethylbromonium hexafluoroantimonate. These etherifying agents are preferably used in an inert solvent such as an ether or a halogenated hydrocarbon, e.g. B. Diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride, or in a mixture thereof, if necessary, in the presence of a base such as an organic base, e.g.
B. a, preferably sterically hindered, tri-lower alkylamine, e.g. B. N, N-diisopropyl-N-ethyl-amine, and with cooling, at room temperature or with slight warming, e.g. B.
at about 20 ° C. to about 50 ° C., if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere.
The thioenol ethers of the formulas IA and / or IB can also be prepared by treating starting materials of the formula V with a 3-substituted 1-R3-triazene compound (i.e. H. a compound of the formula Subst. -N = N-NH-R3), where the substituent of the 3-nitrogen atom is an organic radical bonded via a carbon atom, preferably a carbocyclic aryl radical, such as an optionally substituted phenyl radical, e.g. B. Lower alkylphenyl, such as 4-methylphenyl means. Such triazene compounds are 3-aryl-1-lower alkyl-triazenes, e.g. B. 3- (4-methylphenyl) -lmethyl-triazene, 3- (4-methyl-phenyl) -1-ethyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -ln-propyl-triazene or 3- (4-methylphenyl) - l-isopropyltriazene, 3-aryl-l-lower alkenyltriazenes, e.g. B. 3- (4-methylphenyl) allyltriazene, or 3-aryl-1-phenyl-lower alkyl-triazenes, e.g.
B. 3- (4-methylphenyl) -1-benzyl-triazene. These reagents are usually in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons or ethers, eg. B. Benzene, or solvent mixtures, and with cooling, at room temperature and preferably at elevated temperature, e.g. B. at about 20 ° C. to about 100 ° C., if necessary in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere used.
Thioenol esters, d. H. Compounds of the formula IA and / or IB in which R3 is an acyl group are obtained by any process suitable for the esterification of thioenol groups, at least one of the groups R, a and Rlb in the starting material of the formula V being different from hydrogen, if one wants to avoid simultaneous acylation of a free amino group. Carboxylic acids of the formula R3-OH corresponding to the acyl radical R3 or reactive acid derivatives thereof, in particular corresponding anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, i.e. H. Ketenes, or from carbamic or thiocarbamic acids, d. H. Isocyanates or isothiacyanates, or mixed anhydrides, such as those which z.
B. with hydrohalic acids, such as hydrofluoric or hydrochloric acid, with hydrocyanic acid, with haloformic acid lower alkyl, such as chloroformic ethyl esters or isobutyl esters, or with trichloroacetic acid chloride, d. H. the corresponding halides, e.g. B.
Fluorides or chlorides, and also pseudohalides, such as the cyanocarbonyl corresponding to the carboxylic acids, as well as N iederal- koxycarbonyloxycarbonyl, z. B. Ethoxy-carbonyloxycarbonyloxy or isobutyloxycarbonyloxycarbonyl compounds are to be understood), or activated esters, such as esters with vinylogous alcohols (i.e. H. Enols), e.g. B. Esters of lower alkanecarboxylic acids with vinylogous lower alkanols, e.g. B. Acetic acid isopropenyl ester, wherein if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids such. B. of carbodiimide compounds such as dicyclohexylcarbodiimide, or carbonyl compounds such as diimidazolylcarbonyl, when using reactive acid derivatives z. B. of basic agents such as tri-lower alkylamines, e.g. B. Triethylamine, or heterocyclic bases, e.g. B.
Pyridine, and when using esters with vinylogous alcohols in the presence of an acidic agent such as a mineral, e.g. B.
Sulfuric acid or a strong sulphonic, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, works. The acylation reaction can be carried out in the absence or in the presence of a solvent or solvent mixture, with cooling, at room temperature or with heating, and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere. Suitable solvents are e.g. B. optionally substituted, in particular optionally chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, it also being possible to use suitable esterification reagents, such as acetic anhydride, as diluents.
In the reactions according to the invention, depending on the starting material and reaction conditions, it is possible to obtain single compounds of the formulas IA or IB or mixtures thereof. So the latter occur z. B. when using, e.g. B. mixed starting materials of Form V or when the reaction is carried out under basic conditions; this gives an increasing proportion of compounds of the formula IB. Mixtures obtained can in a manner known per se, for. B. using suitable separation methods, e.g. B. through adsorption and fractionated elution, incl. Chromatography (column, paper or plate chromatography) using suitable adsorbents, such as silica gel or aluminum oxide, and eluents, further by fractional crystallization, solvent distribution, etc. be separated.
In the process according to the invention, as well as in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, eg. B. free amino groups e.g. B. by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups e.g. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups e.g. B. by esterification, incl. Silylation, protected from transient in a manner known per se and, in each case after the reaction has taken place, released in a manner known per se, if desired, individually or together. So you can preferably z. B. Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups in an acyl radical RIA or Rlb z. B. in the form of acylamino, such as those mentioned above, e.g.
B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-bromoethoxycarbonylamino, 4-methocybenzyloxycarbonylamino, diphenylmethocycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino-, of aryl- or aryl-lower alkylthioamino-, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, or arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or of l-lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino groups, or of acyloxy, such as those mentioned above, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy groups, or of esterified carboxy, such as those mentioned above, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl groups, or 0,0'-disubstituted phosphono, such as those mentioned above, e.g. B. 0,0'-di-lower alkyl phosphono-, e.g.
B. 0,0'-dimethyl-phosphono groups, protect and subsequently, optionally after conversion of the protective group, e.g. B. a 2-bromoethoxycarbonyl in a 2-iodo-ethoxycarbonyl group, in a manner known per se and depending on the type of protective group, e.g. B. a 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- or 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe by treatment with suitable reducing agents, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, a diphenyl methoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group by treatment with a nucleophilic reagent, such as sulfurous acid, an arylsulfonylamino group by means of electrolytic reduction,
a l-lower alkoxycarbonyl-2-propyli denamino group by treatment with aqueous mineral acid, or a tert. -Butyloxycarbonyloxy group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, or a 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe by treatment with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or a diphenylmethoxycarbonyl group by treatment with formic or trifluoroacetic acid or by hydrogenolysis, or a 0,0'-disubstituted phosphono group by treatment with an alkali metal halide, if desired, e.g. B. partially, split.
In a compound of the formula IA or IB obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2A, can be converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g. B. carboxyl group esterified by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, in particular in a 2-cephem compound of the formula IB, can be obtained by hydrolysis in a weakly basic medium, e.g. B. by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group.
A carboxyl group esterified by a suitable 2-halo-lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can e.g. B. by treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. Zinc, or a reducing metal salt such as a chromium II salt, e.g. B. Chromium-II chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent that is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water, one by one Arylcarbonylmethylgruppe esterified carboxyl group likewise by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group e.g. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g.
B. below 290 mR if the arylmethyl group z. B. one optionally in the 3-, 4- and / or 5-position, e.g. B. is benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, e.g. B. over 290 mu if the arylmethyl group z. B. a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a by a suitably substituted methyl group, such as tert. -Butyl or diphenylmethyl, esterified carboxyl group e.g. B. by treatment with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group, furthermore a carboxyl group present in anhydride form by hydrolysis, e.g.
B. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treating with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. Palladium catalyst, are cleaved.
A z. B. Protected by silylation or stannylation carboxyl group can in a conventional manner, for. B. can be released by treatment with water or an alcohol.
Compounds of the formula IA or IB obtained can be converted into other compounds of the formula IA or IB in a manner known per se.
In a compound obtained, e.g. B. an amino protective group RIA or Rlb, in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, for. B. a u-poly branched lower alkoxycarbonyl group, such as tert. -Butyloxycarbonyl. by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-Jgdäthoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, e.g. B. Zinc, or a chromium (II) compound, such as chloride or acetate, can advantageously be split off in the presence of a hydrogen-generating agent nascent together with the metal or the metal compound, preferably in the presence of hydrous acetic acid.
Furthermore, in a compound of the formula IA or IB obtained, in which a carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 is preferably one, e.g. B. by esterification, including by silylation, e.g. B. by reacting with a suitable organic halosilicon or halotin-IV compound, such as trimethylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, is a protected carboxyl group, an acyl group Rla or R1b, in which any free functional groups that may be present are optionally protected, by treatment with an imide halide-forming agent, reacting the imide halide formed with an alcohol and cleavage of the imino ether formed, with a protected, e.g.
B. a carboxyl group protected by an organic silyl radical can be released in the course of the reaction.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are mainly acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides. There are these are primarily acid halides of inorganic acids, especially of phosphorus acids ren such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially Pho sphorpentahalogenide, z. B. Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, furthermore
Pyrocatechyl phosphorus trichloride, as well as acid halides, in particular chlorides, of sulfur-containing acids or of
Carboxylic acids such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
The reaction with one of said imide halide-forming agents is usually carried out in the presence of a suitable ge, in particular organic base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic
Mono- or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. Tri methyl-, triethyl- or N, N-diisopropyl-N-ethyl-amine, also an N, N, N ', N'-tetraniederalkyl- lower alkylenediamine, eg. B.
N, N, N ', N'-tetramethyl-1,5-pentylenediamine or N, N, N', N'-tetramethyl-1,6-hexylenediamine, a mono- or bicyclic one
Mono- or diamine, such as an N-substituted, e.g. B.
N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene mins, e.g. B. N-methyl-piperidine or N-methyl-morpholine, furthermore 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (Diazabicy clononen; DBN), or a tertiary aromatic amine such as a di-lower alkyl aniline, e.g. B. N, N-dimethylamiline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base, such as quinoline or isoquinoline, in particular special pyridine, preferably in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, z. B. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride. You can use approximately equimolar amounts of the imide halide-forming agent and the base; but the latter can also be in excess or deficiency, e.g.
B. in about 0.2 to about 1 times
Amount or then in an approximately up to 10-fold, in particular in approximately 3 to 5-fold excess, be present.
The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out with cooling, e.g. B. carried out at temperatures of about -50 "C to about +10" C, but also at higher temperatures, d. H. z. B. can work up to about 75 "C, if the stability of the starting materials and products allow an increased temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to give the imino ether. Suitable alcohols are z. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, e.g. B. chlorinated, or additional hydroxyl groups aufwei send, lower alkanols, z. B. Ethanol, propanol or butanol, especially methanol, also 2-halo-lower alkanols, e.g. B. 2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one uses, e.g. B. up to about 100fold excess of the alcohol and preferably operates with cooling, e.g.
B. at temperatures from about -50 "C to about 10 C.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The cleavage of the imino ether can be achieved by treatment with a suitable hydroxy compound, preferably by means of hydrolysis, furthermore by alcoholysis, the latter being able to take place directly after the imino ether formation when using an excess of the alcohol. It is preferred to use water or an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or an aqueous mixture of an organic solvent such as an alcohol.
One usually works in an acidic medium, e.g. B.
at a pH of about 1 to about 5 which, if necessary, can be obtained by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B. a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The three-step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere such as a nitrogen atmosphere.
If the imide halide intermediate product obtainable by the above process is reacted with a salt, such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, in particular a sterically hindered carboxylic acid, instead of an alcohol, a compound of the formula IA or IB is obtained in which both radicals Rla and R1b Represent acyl groups.
In a compound of the formula IA or IB in which both radicals Rla and Rsb are acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered one, e.g. B.
by hydrolysis or aminolysis, can be selectively removed.
In a compound of the formulas IA or IB in which RtA and Rlb together with the nitrogen atom represent a phthalimido group, this can, for. B. by hydrazinolysis, d. H.
when treating such a compound with hydrazine, are converted into the free amino group.
Certain acyl radicals RIA eier acylamino grouping in compounds obtainable according to the invention, such as. B. the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical in which carboxyl, e.g. B. by esterification, especially by diphenylmethyl, and / or the amino group, e.g. B. by acylation, in particular by an acyl radical of an organic carboxylic acid, such as halo-lower alkanoyl, such as dichloroacetyl, or phthaloyl, may also be protected by treatment with a nitrosating agent such as nitrosyl chloride, with a carboxyclic arene diazonium salt such as benzene diazonium chloride, or with a positive halogen-releasing agent such as an N-halo-amide or -imide, e.g. B.
N-bromosuccinimide, in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid, together with a nitro or cyano-lower alkane and treating the reaction product with a hydroxyl-containing agent, such as water or a lower alkanol, e.g. B. Methanol, or, if the amino group is unsubstituted in the 5-amino-5carboxy-valeryl radical RIA and the carboxy group z. B. is protected by esterification, and Rb is preferably an acyl radical, but can also be hydrogen, by leaving to stand in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se, are split off.
A formyl group R1A can also be obtained by treatment with an acidic agent, e.g. B. p-toluenesulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. B. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. B. Tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, are split off.
A triarylmethyl, such as the trityl group RlA can, for. B.
by treating with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. Hydrochloric acid.
In a compound of the formula IA or IB in which Rla and Rtb are hydrogen, the free amino group can be substituted by methods known per se, primarily acylating by treatment with acids, such as carboxylic acids, or reactive derivatives thereof.
If a free acid, preferably with protected, optionally present functional groups, such as an optionally present amino group, is used for the acylation, suitable condensation agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl-, N, N'-dipropyl, are usually used -, N, N'-diisopropyl-, N, N'-dicyclohexyl or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxyzolinium salts, for example N-ethyl-5-phenyl isoxazolinium-3 ' sulfonate and N-tert. -Butyl-5-methylisoxazolinium perchlorate, or a suitable acylamino compound, e.g. B. 2-ethoxy-1-ethoxy carbonyl-1,2-dihydroquinoline.
The condensation reaction is preferably carried out in one of the anhydrous reaction media mentioned below, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
An amide-forming functional derivative of an acid, preferably with protected optional groups such as an optional amino group, is primarily an anhydride of such an acid, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed anhydrides are e.g. B. those with inorganic acids, especially with hydrohalic acids, d. H. the corresponding acid halides, e.g. B. chlorides or bromides, also with hydrazoic acid, d. H. the corresponding acid azides with a phosphorus acid, e.g. B.
Phosphoric acid or phosphorous acid, with a sulfuric acid, e.g. B. Sulfuric acid, or with hydrocyanic acid. Other mixed anhydrides are e.g. B. those with organic acids, such as organic carboxylic acids, such as with optionally, e.g. B. by halogen, such as fluorine or chlorine, substituted lower alkanecarboxylic acids, e.g. B. Pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half-esters, especially lower alkyl half-esters, of carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl half-ester of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.
Furthermore, as acylating agents, internal anhydrides such as ketenes, e.g. B. Diketene, isocyanates (d. H. internal anhydrides of carbamic acid compounds) or internal anhydrides of carboxylic acid compounds with carboxy-substituted hydroxyl or amino groups, such as mandelic acid-0-carboxy anhydride or the anhydride of 1 -N-carboxyamino-cyclohexanecarboxylic acid.
Further acid derivatives suitable for reaction with the free amino group are activated esters, usually with protected functional groups that may be present, such as esters with vinylogous alcohols (i.e. H. Enols), such as vinylogous lower alkanols, or aryl esters, such as, preferably, e.g. B. by nitro or halogen, such as chlorine, substituted phenyl esters, e.g. B. Pentachlorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters such as benzotriazol esters, or diacylimino esters such as succinylimino or phthalylimino esters.
Further acylation derivatives are e.g. B. substituted formimino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives of acids, or N-substituted N, N-diacylamines, such as an N, N-diacylated aniline.
The acylation with an acid derivative such as an anhydride and especially with an acid halide can be carried out in the presence of an acid binding agent, for example an organic base such as an organic amine, e.g. B. a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, N, N-di-lower alkyl-aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or a pyridine-type base, e.g. B. Pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, or bicarbonate, e.g. B. Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.
The above acylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, such as N, N-di-lower alkylamide, e.g. B. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, one
Ketone, e.g. B. Acetone, an ester, e.g. B. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g. B. Acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary, at reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere.
In the above N-acylation reactions one can start from compounds of the formulas IA or IB, where R2 has the above meaning, compounds with free carboxyl groups of the formula -C (= O) -R2, where R2 is hydroxy, also in the form of Salts, e.g. B. Ammonium salts, such as with triethylamine, or in the form of a compound with a carboxyl group protected by reaction with a suitable organic phosphorus halide compound, such as with a lower alkyl or lower alkoxy phosphorus dihalide, such as methylphosphorus dichloride, ethylphosphorus dibromide or methoxyphosphorus dichloride, can be used; in the acylation product obtained, the protected carboxyl group in a manner known per se, for. B. as described above, incl. by hydrolysis or alcoholysis.
An acyl group can also be introduced by adding a compound of the formula IA or IB, where Rta and Rlb together represent a ylidene radical (which can also be added subsequently, e.g. B. by treating a compound in which Rla and Rlb are hydrogen with an aldehyde such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde), e.g. B. acylated by the methods given above, and the acylation product, preferably in a neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.
An acyl group can also be introduced in stages. So you can z. B. in a compound of formula IA or IB with a free amino group a halogen lower alkanoyl, z. B. Bromoacetyl group, or e.g. B. by treating with a carbonic acid dihalide such as phosgene, a halocarbonyl, e.g. B. Chlorocarbonyl group, and a so obtainable N- (halo-lower alkanoyl) or
N- (halocarbonyl) -amino compound with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. B. Tetrazole, thio compounds, e.g. B. 2-mercapto-1-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. B. Sodium azide or Alcohols such as lower alkanols, e.g. B. tert. -Butanol, convert and so to substituted N-lower alkanoyl or N-hydroxycarbonylamino compounds arrive.
In both reactants, free functional groups can be temporarily protected in a manner known per se during the acylation reaction and, after the acylation, by means of methods known per se, e.g. B.
as described above, are released.
The acylation can also be carried out by replacing an existing acyl group with another, preferably sterically hindered acyl group, e.g. B. by the process described above, by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically splitting off one of the acyl groups present in the product thus obtainable, usually the less sterically hindered acyl group.
Furthermore, you can z. B. a compound of the formula IA or IB, wherein Rla is a glycyl group, preferably substituted in a-position, such as phenylglycyl, and Rlb is hydrogen, with an aldehyde, e.g. B. Formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone, e.g. B. Acetone, react and thus arrive at compounds of the formula IA or IB in which R1A and Rlb together with the nitrogen atom represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in the 4-position and optionally substituted in the 2-position put.
In a compound of the formula IA or IB in which R1a and Rsb are hydrogen, the free amino group can also be removed by introducing a triarylmethyl group, e.g. B. by
Treating with a reactive ester of a triarylmethanol such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine.
An amino group can also be protected by introducing a silyl and rigidnyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. act by Be with a suitable silylating agent, such as with a dihalo-di-lower alkyl-silane, lower alkoxy-lower alkyl dihalo-silane or tri-lower alkyl-silyl halide, z. B. Di chloro-dimethylsilane, methoxymethyl-dichloro-silane, trimethylsilyl chloride or dimethyl-tert. -butyl-silyl chloride, whereby one sol che silyl halide compounds preferably in the presence of a base, for. B. Pyridine, used, with an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsily lated N- (tri-lower alkylsilyl) -amine (see e.g.
B. British patent no. 1 073 530), or with a silylated Carbonsäurea mid, such as a bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z. B. Bis-trimet hylsilyl-acetamid, or trifluorosilylacetamide, also with a suitable stannylating agent, such as a bis (tri lower alkyltin) oxide, e.g. B. Bis (tri-n-butyl-tin) oxide, a
Tri-lower alkyl tin hydroxide, e.g. B. Triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl-lower alkoxy tin, tetra-lower alkoxy tin or tetra-lower alkyl tin compound, and a tri lower alkyl tin halide, e.g. B. Tri-n-butyl tin chloride (see e.g. B. Dutch interpretation 67/11107).
In a compound of the
Formula IA or IB, which contains a free carboxyl group of the formula -C (= o) -R2, can be such a known per se
Way converted into a protected carboxyl group who the. So you get esters z. B. by treating with a suitable diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. B.
Diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, e.g. B. Diphenyldiazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. Boron trifluoride, or by
Reacting with an alcohol suitable for esterification in
Presence of an esterifying agent such as a Carbodii mids, e.g. B. Dicyclohexylcarbodiimide, as well as carbonyldiimide azole, also with an N, N'-disubstituted O- or S-substituted isourea or isothiourea, in which a 0- and
S-substituent e.g. B. Lower alkyl, especially tert. -Butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N 'substituents e.g. B.
Lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or
Are phenyl, or any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, and a strong organic sulfonic acid. Furthermore, acid halides such as chlorides (manufactured e.g. B. by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed e.g. B. with N-Hydroxystick substance compounds, such as N-Hydroxy-succinimide) or mixed anhydrides (obtained e.g. B. with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride), by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, are converted into an esterified carboxyl group.
In a compound obtained with an esterified group of the formula -C (= O) -R2, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, e.g. B. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt, such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent, such as acetone, in 2-iodoethoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of formula IA or IB with a free carboxyl group of formula -C (= O) -R2, preferably a salt, especially an alkali metal, e.g. B. Sodium, or ammonium, e.g. B. Triethylammonium salt thereof with a reactive derivative such as a halide, e.g. B. the chloride, an acid, e.g. B. a lower alkyl haloformate or a lower alkanecarboxylic acid chloride.
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, this can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters, as well as the above-mentioned activated esters or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by adding compounds of the formulas IA or IB in which R2 is hydroxy, or salts such as alkali metal, e.g. B. Sodium salts thereof treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents; see e.g. B. British patent no. 1 073 530 or Dutch exposition no. 67/17107.
Furthermore, modified functional substituents in groups R1A, R1b and / or R2, such as substituted amino groups, acylated hydroxyl groups, esterified carboxyl groups or 0,0'-disubstituted phosphono groups, according to methods known per se, eg. B. the above-described, release, or free functional substituents in groups R1A, Rlb and / or R2, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, according to methods known per se, e.g. B. Acylating or Esterify or Substitute, modify functionally. So z. B. an amino group by treating with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, convert into a sulfoamino group.
Furthermore, the reaction mixture, obtained by reacting an acid addition salt of a 4-guanylsemicarbazide with sodium nitrite, with a compound of formula IA or IB, wherein z. B. the amino protective group R1A represents an optionally substituted glycyl group, convert and thus convert the amino group into a 3-guanylureido group. Furthermore, you can compounds with aliphatically bonded halogen, for. B. with an optionally substituted α-bromoacetyl group, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and thus arrive at corresponding phosphono compounds.
A mixture of a compound of the formula IA and a corresponding 1-oxide obtainable according to the process can be oxidized directly either partially to the 1-oxide or, if an excess of oxidizing agent is used, to the di-S-oxide of a compound of the formula IA or to a 3- Reduce cephem compound of formula IA or IB.
These oxidation and reduction steps are described below in connection with the isomerization of a 2-cephem compound of the formula IB to the corresponding 3-cephem compound of the formula IA using an 1-oxide as an intermediate.
Obtained cephem compounds of the formulas IA and IB can be converted into l-oxides or di-S-oxides of the corresponding cephem compounds of the formulas IA or IB by oxidation with suitable oxidizing agents, such as those described below. Obtained S-oxides of 3-cephem compounds of the formula IA can be reduced by reduction with suitable reducing agents, such as. B. reduce those described below to the corresponding 3-cephem compounds of formula IA. In these reactions it must be ensured that, if necessary, free functional groups are protected and, if desired, are subsequently released again.
Obtained cephem compounds can be isomerized. Thus obtained 2-cephem compounds of the formula IB can be converted into the corresponding 3-cephem compounds of the formula IA by converting a 2-cephem compound of the formula IB in which free functional groups optionally, e.g. B. as indicated, may be temporarily protected, isomerized. You can z. B. Use 2-cephem compounds of the formula IB, in which the group of the formula -C (= O) -R2 represents a free or protected carboxyl group, it being possible for a protected carboxyl group to also be formed during the reaction.
For example, a 2-cephem compound of the formula IB can be isomerized by treating it with a weakly basic agent and isolating the corresponding 3-cephem compound of the formula IA from an optionally obtained equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds.
Suitable isomerizing agents are e.g. B. organic nitrogen-containing bases, such as tertiary heterocyclic bases of aromatic character, and primarily tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-tri-lower alkylamines, e.g. B. N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethyl-N-ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N-diisopropyl-N-ethylamine, N-lower alkyl-azacycloalkanes, e.g. B.
N-methyl-piperidine, or N-phenyl-lower-alkyl-N, N-di-lower alkyl-amines, e.g. B. N-benzyl-N, N-dimethylamine, as well as mixtures thereof, such as the mixture of a base of the pyridine type, e.g. B. Pyridine, and an N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. B. Pyridine and triethylamine. Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, eg. B. Sodium acetate, triethylammonium acetate or N-methyl-piperidine acetate, and other analogous bases or mixtures of such basic agents can be used.
The above isomerization with basic agents can, for. B. in the presence of a derivative of a carboxylic acid suitable for forming a mixed anhydride such as a carboxylic acid anhydride or halide, e.g. B. with pyridine in the presence of acetic anhydride. It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or a solvent mixture, whereby bases used as reactants and liquid under the reaction conditions can also serve as solvents, if necessary, with cooling or heating, preferably in a temperature range of about -30 "C to about +100 "C, in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere and / or in a closed vessel.
The 3-cephem compounds of the formula IA obtainable in this way can be prepared in a manner known per se, for. B. separate by adsorption and / or crystallization from any 2-cephem compounds of the formula IB which may still be present.
The isomerization of 2-cephem compounds of the formula IB can also be carried out by oxidizing them in the 1-position and optionally on the -S-R3 group, if desired, an obtainable mixture of the S-oxides of 2- and / or 3-cephem compounds of the formula IA and IB are separated, or isomerized to the corresponding S-oxides of 3-cephem compounds, and the S-oxides of the corresponding 3-cephem compounds of the formula IA obtainable in this way are reduced.
Suitable oxidizing agents for the oxidation in the 1-position and on the -S-R3 group of 2-cephem compounds are inorganic peracids which have a reduction potential of at least +1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures from hydrogen peroxide and acids, especially organic carboxylic acids, with a dissociation constant of at least 10-5 in question. Suitable inorganic peracids are periodic and persulfuric acid. Organic peracids are corresponding percarboxylic and persulfonic acids, which can be added as such or formed in situ by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and one carboxylic acid. It is advantageous to use a large excess of the carboxylic acid if, for. B. Acetic acid is used as a solvent. Suitable peracids are e.g. B.
Performic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The oxidation can also be carried out using hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid having a dissociation constant of at least 105, using low concentrations, e.g. B.
12c / o and less, but also larger amounts of acid can be used. The effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. B. those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
The above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts. So z. B. the oxidation with percarboxylic acids can be catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10 5, the effectiveness of which depends on its strength. Acids suitable as catalysts are, for. B. Acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Approximately equimolar amounts of the oxidizing agent are used to prepare the l-oxides. If an excess is used, more Di-S-oxides are formed. The oxidation is carried out under mild conditions, e.g. B. at temperatures from about -50 "C to about +100" C, preferably from about -10 "C to about +40" C.
The oxidation of cephem compounds to their S-oxides can also be achieved by treatment with ozone, furthermore with organic hypohalite compounds such as lower alkyl hypochlorites, e.g. B. tert. -Butyl hypochlorite, which can be obtained in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons, e.g. B. Methylene chloride, and used at temperatures from about -10 "C to about +30" C, with periodate compounds such as alkali metal periodates, e.g. B. Potassium periodate, which is preferably used in an aqueous medium at a pH of about 6 and at temperatures from about -10 "C to about +30 OC, with iodobenzene dichloride, which is used in an aqueous medium, preferably in the presence of an organic base, z. B. Pyridine, and with cooling, e.g.
B. at temperatures from about -20 "C to about 0", or with any other oxidizing agent suitable for converting a thio to a sulfoxide moiety.
In the oxidation of 2-cephem compounds of the formula IB to the 1-oxides or di-S-oxides, the S-oxides of 2-cephem compounds can initially preferably be formed if the reaction is carried out in a nonpolar solvent, for example tetrahydrofuran or chloroform which can easily be isomerized to the S-oxides of the corresponding 3-cephem compounds by treatment with acids, for example formic acid, or with polar solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, or else by conventional work-up in aqueous solvents.
In the thus obtainable S-oxides of 3-cephem compounds of the formula IA, in particular in those compounds in which RXa, Rlb and R2 have the preferred meanings given above, the groups Rla, Rlb and / or R2 can be converted into one another within the defined framework , split off or introduced. A mixture of isomers a- and 5-I-oxides can, for. B. chromatographically, be separated.
The reduction of the S-oxides of 3-cephem compounds of the formula IA can be carried out in a manner known per se by treatment with a reducing agent, if necessary in the presence of an activating agent.
Possible reducing agents are: catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate; reducing tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of corresponding compounds or complexes of inorganic or organic nature, e.g. B. as tin (II) chloride, fluoride, acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or succinate, copper (I) chloride, benzoate or oxide, or manganese (II) chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g.
B. with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrolotriacetic acid, can be used; reducing dithionite, iodine or iron-II-cyanide anions, which in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal, z. B. Sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron-II-cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydriodic acid, can be used; reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as phosphines, also esters, amides and halides of phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, as well as phosphorus-sulfur compounds corresponding to these phosphorus-oxygen compounds, in which organic radicals are primarily aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, e.g. B. represent optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, such as. B.
Triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, methyl diphenylphosphinate, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, dimethyl benzene phosphonate, methyl butanephosphonate, triphenyl phosphate, trimethyl phosphate, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, etc. reducing halosilvanic compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, also contain organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, e.g.
B. may have optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc. reducing quaternary chloromethylene iminium salts, in particular chlorides or bromides, in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene pyrrolidinium chloride ; and complex metal hydrides, such as sodium bromohydride, in the presence of suitable activating agents, such as cobalt-II chloride, and borane dichloride.
As activating agents which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. H.
which are primarily used together with the dithionite, iodine or iron (II) cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus reducing agents or in the catalytic reduction are in particular organic carboxylic and sulphonic acid halides, and also sulfur, phosphorus or silicon halides with the same or greater second order hydrolysis constant than benzoyl chloride, e.g. B.
Phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; Pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyanobenzoic acid chloride, p-toluenesulphonic acid chloride, methanesulphonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, benzenephosphonous acid dichloro, furthermore, suitable trichlorosilanhydrides, syloric acid dichloric, or, furthermore, trichluorosil anhydrides, such as trichlorosil anhydrides,, furthermore, trichluorosilanhydrides,, furthermore, triloxosil anhydrides,, furthermore, sylorosil anhydrides,, furthermore, sylorosil anhydrides,, furthermore, sylorosilanoic acid, cyclorosil anhydrides,, furthermore, trichluorosilanhydrides, also suitable Propane sultone, 1,4-butane sultone or 1,3-hexane sultone should be mentioned.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of the reducing agent, e.g. B. Lower alkanoic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and z. B. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. Benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives such as lower alkanecarboxylic acid esters or nitriles, e.g. B. Ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, z. B. Dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ethers, e.g. B. Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. B.
Acetone, or sulfones, especially aliphatic sulfones, e.g. B. Dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc. together with the chemical reducing agents, these solvents preferably not containing water. Usually, temperatures of about -20 ° C. to about 100 ° C. are used, and the reaction can be carried out at lower temperatures when using very reactive activating agents.
In the 3-cephem compounds of the formula IA obtainable in this way, Rla, R1b and / or R2 can, as described above, be converted into other groups Rla, Rb or R2 must be transferred, whereby it must be ensured that the 3-cephem compounds are significantly more sensitive to basic agents than the corresponding 2-cephem compounds of the formula IB.
Furthermore, 3-cephem compounds can be isomerized in a manner known per se to 2-cephem compounds, this reaction being effected by treatment with a base, preferably an organic base, such as a heterocyclic base, e.g. B. Pyridine, and / or a tertiary amine such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, and, if a free 3-cephem-4-carboxylic acid compound is used, additionally in the presence of a suitable acid derivative capable of forming a mixed anhydride group, such as a carboxylic acid anhydride such as lower alkanecarboxylic acid anhydride, e.g. B. Acetic anhydride, can be carried out.
The desired 2-cephem compound can be isolated in a manner known per se from any resulting equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds.
Salts of compounds of the formulas IA and IB can be prepared in a manner known per se. So you can
Salts of such compounds with acidic groups e.g. B.
by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. B. the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or form with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formulas IA and IB with basic groupings are obtained in the usual way, for. B.
by treating with an acid or a suitable one
Anion exchange reagent. Internal salts of compounds of the formulas IA and IB which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can, for. B. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. B. with weak
Bases, or by treatment with liquid ion exchangers. Salts of l-oxides of compounds of the formula IA with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts z. B.
by treating with suitable acids, and acid addition salts z. B. by treating with a suitable basic
Medium.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can be used in a customary manner, if appropriate after introducing suitable salt-forming groups, eg. B. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds, or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
Compounds of the formula V and their 1-oxides are new and likewise a subject of the present invention. You can e.g. B. can be prepared by looking at a compound of the formula
EMI19. 1
where R, a, R1b and R2A have the meaning given under formula IA or IB and R6 is an optionally substituted triarylmethyl group, and where the double bond is in the 2,3- or 3,4-position, or in a 1-oxide thereof, the group R6 is replaced by hydrogen, and, if desired, within the definition of the end products, a compound obtained is converted into another compound, and / or, if desired, a mixture of isomeric compounds obtained is separated into the individual isomers.
In a starting material of the formula VIII, R6 is, as an optionally substituted triarylmethyl group, in particular the triphenylmethyl group, in which the phenyl rings are preferably unsubstituted or optionally one or more substituents, such as lower alkyl, e.g. B. Methyl, lower alkoxy, e.g. B. Methoxy or halogen, e.g. B. Carry fluorine or chlorine. Possible aryl groups are also naphthyl groups which are optionally substituted as above, for example 1-, 2- or 4-naphthyl, it being possible for the aryl groups to be either the same or different within the defined framework.
The optionally substituted triaryl methyl group R6 is split off in a manner known per se, for example by treatment with a heavy metal salt whose solubility product is greater than that of the heavy metal sulfide formed, for example with a heavy metal nitrate, acetate or sulfate, such as silver nitrate, mercury II diacetate or copper (II) sulfate or a soluble chloride, such as tin (II) chloride dihydrate. The compound of the formula V can then be released from the heavy metal sulfide obtained, if appropriate, by treatment with an acid which forms a sparingly soluble salt with the heavy metal.
The optionally substituted triarylmethyl group R6 can also be cleaved directly under the action of a suitable acidic agent, such as formic acid or trifluoroacetic acid, it being possible to work in one of the inert solvents mentioned above.
A compound of the formula V obtained, or a 1-oxide thereof, can be converted into another compound of the formula V or an 1-oxide thereof, the —SH group in the 3-position optionally being protected and cleaved off again after the reaction has taken place can, and where the same reactions can be carried out analogously as above for the conversion of the end products of the formula IA and IB, or whose 1-oxides are given. Isomer mixtures obtained can be prepared by methods analogous to those described above for isomer mixtures of compounds of the formulas IA and IB, or l-oxides thereof, indicated, are separated into the individual isomers.
A compound of the formula VIII can be reacted with the heavy metal salt in an inert organic solvent, in water or in a solvent mixture consisting of water and a water-miscible solvent. Suitable inert organic solvents are, for example, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, or aliphatic, cycloaliphatic or aromatic alcohols such as lower alkanols, e.g. B. Methanol, methanol, cyclohexanol or phenol, polyhydroxy compounds such as polyhydroalkanes, e.g. B. Dihydroxy lower alkane, such as ethylene or propylene glycol, carboxylic acid esters, e.g. B.
Lower carboxylic acid lower alkyl esters such as ethyl acetate, lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, ethereal solvents such as dioxane, tetrahydrofuran or polyethers such as dimethoxyethane, lower carboxamides such as dimethylformamide, lower alkyl nitriles such as acetonitrile or lower sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. In water or especially in mixtures of water and one of the solvents mentioned, incl. in emulsions, the reaction is usually much faster than in the organic solvents alone.
The reaction temperature is usually room temperature, but can be lowered to slow down the reaction or increased to accelerate it, for example up to the boiling point of the solvent used, it being possible to work at normal or elevated pressure.
Compounds of the formula V can also be prepared by treating a compound of the formula VII, in which pink, R1b, R, A and R5 are as defined under formula IV, or an 1-oxide thereof, with a hydrogen sulfide, and if so it is desirable, within the definition of the end products, to convert a compound obtained into another compound and / or, if desired, to separate a mixture of isomeric compounds obtained into the individual isomers. Hydrogen sulfides which can be used according to the invention contain a metal or ammonium cation as counterion.
Suitable hydrogen sulfides are, in particular, alkali metal hydrogen sulfides, such as sodium, lithium or potassium hydrogen sulfide, also quaternary ammonium hydrogen sulfides, such as guandidine which is polysubstituted by lower alkyl, such as triple and in particular four times substituted ammonium hydrogen sulfides, e.g. B. Tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyl-trimethylammonium or benzyl-triethylammonium hydrogen sulfide. The reaction is carried out in a suitable solvent, optionally in the presence of a strong base such as a bicyclic amidine, e.g. B. a diazabicycloalkene such as 1,5-diazabicyclo [4. 3. 0] non-5-ene or 1,5-diazabicyclo [5. 4th 0] undec-5-en, or a substituted, e.g. B.
guanidine which is multiply substituted by lower alkyl, such as tetramethylguanidine. Suitable solvents are, for example, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic, optionally substituted, ethereal solvents, such as di-lower alkyl ethers, e.g. B. Diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, di-lower alkylamides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or N, N-diethylacetamide, lower alkyl nitriles, such as acetonitrile, di-lower alkyl sulfides, such as dimethyl sulfide, or di-lower alkyl sulfoxides, such as dimethyl sulfide, di-lower alkyl sulfoxides Mixtures of these. The reaction is carried out with cooling; H. at temperatures between about -80 "C and about 0" C, preferably at about -5 "C, optionally in an inert gas, for example nitrogen, atmosphere.
A compound of the formula V obtained, or a 1-oxide thereof, can be converted into another compound of the formula V or a 1-oxide thereof, the —SH group in the 3-position being optionally protected and cleaved off again after the reaction has taken place can, and analogously the same reactions can be carried out as above for the conversion of the end products of the formula IA and IB, or whose 1-oxides are given. Isomer mixtures obtained can be prepared by methods analogous to those described above for isomer mixtures of compounds of the formulas IA and IB, or 1-oxides thereof, indicated, are separated into the individual isomers.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. are used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or parenteral administration. So you use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, eg. B. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. Silica,
Talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or
Calcium stearate and / or polyethylene glycol; Ta tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesiumalumi niumsilikat, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxy methyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Furthermore, you can cal the new pharmacologically active compounds in the form of injectable, z. B. Use intravenous preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. B. from lyophilized preparations containing the
Active ingredient alone or together with a carrier mate rial, z. B. Mannitol, contained, can be prepared before use.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliaries such. B. Preserving, stabilizing,
Contain wetting and / or emulsifying agents, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, further pharmacologically valuable
Substances may contain, are in a known manner, for. B. by means of conventional mixing, granulating, sugar-coating, solution or lyophilization processes, produced and contained from about 0.10 / 0 to 100%, in particular from about 1 / o to about 500 / o, lyophilisates up to 1000 / o of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals denoted by lower contain up to 7, preferably up to 4, unless expressly defined
Carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 16 mg of 7ss-phenoxyacetylamine ino3-m ercap-to-3-cephem -4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 1 ml of tetrahydrofuran is mixed with an excess of methyl iodide and N-ethyl-N, N-diisopropylamine, and stirred for 10 minutes and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel with toluene and increasing amounts of ethyl acetate and gives a mixture consisting of the 7ss-phenoxyacetylamino-3-methylthio-3-cephem 4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding 2-cephem derivative.
Thin-layer chromatogram: double spot at Rf = 0.6 (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1); IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2.95; 5.60; 5.70; 5.90; 6.25; 6.58; 6.70; 6.97; 7.43; 8.20; 8.60; 9.00; 9.75; 9.95 u
The starting material can be prepared as follows: a) A solution of 52 mg of a mixture consisting of the 7ss-phenoxyacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the 7ss-phenoxyacetylamino-3-methoxy -2-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 5 ml of dimethylformamide is mixed at -5 "C with 300 mg of sodium hydrogen sulfide, 50 mg of benzyltrimethylammonium chloride and 40 mg of 1,5-diazabicyclo [5. 4th 0] undec-5-en are added and the mixture is stirred for 5 minutes.
The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with aqueous citric acid solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is purified by preparative silica gel layer chromatography with toluene / ethyl acetate as the mobile phase and gives the 7P-phenoxyacetylamino-3-mercapto-3-cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester; Thin layer chromatogram: Rf = 0.08 (silica gel; toluene / ethyl acetate 1: 1).
Example 2
A solution of 53 mg of 3-methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem. 4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 5 ml of a warm mixture of tetrahydrofuran and methanol 2: 1 is added to a mixture of 51 mg of 5/0 palladium / carbon catalyst in 1 ml of tetrahydrofuran / methanol 1, which has been pre-hydrogenated for 30 minutes in a hydrogenation apparatus: 1 given and hydrogenated with stirring for 4 hours. The solution is filtered, the catalyst is washed 4 times with 6 ml of ethyl acetate and the filtrate and washing liquid are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and extracted with dilute aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous phase is extracted three times with methylene chloride and the yellow oil of the intermediate layer is discarded.
The aqueous bicarbonate solution is cooled in an ice bath, covered with a layer of ethyl acetate and acidified to about pH 2 with 2N hydrochloric acid. The organic phase is separated off, the yellow oil of the intermediate layer is again discarded and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined ethyl acetate and methylene chloride phases are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from methylene chloride / diethyl ether and gives 3-methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid with a melting point of 160 "C (decomposition); IR spectrum (KBr): characteristic bands at 5.64; 5 , 95; 6.25;, 6.55; 6.70; 8.20; 8.58; 8.94; 13.25 pt.
The analytically pure 3-methylthio-7ss-phenoxyacetylamino3-cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester can also be further processed as follows: c) A solution of 2.6 g (5 mmol) of 3-methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3- cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester in 75 ml of a warm mixture of tetrahydrofuran and ethanol 5: 1 is added to a mixture of 2.5 g of solo palladium / carbon catalyst in 10 ml of tetrahydrofuran / ethanol 1: 1 which has been prehydrogenated for 30 minutes in a hydrogenation apparatus and hydrogenated with stirring for 4 hours. The solution is filtered, the catalyst is washed with ethyl acetate, the filtrate and washing liquid are combined, washed successively with an aqueous citric acid solution and water and then extracted several times with 5/0 aqueous sodium bicarbonate solution.
The bicarbonate extracts are combined, washed with methylene chloride, cooled to 0 ° C., slowly acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
The organic phase is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated. The residue is recrystallized from methylene chloride / diethyl ether and gives 3-methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem4carboxylic acid with a melting point of 164-166 ° C. (decomposition); [a] D = + 109 + 10 (c = 1; dioxane); Thin layer chromatogram: silica gel (toluene / ethyl acetate / water 5: 5: 1) Rf = 0.16; UV spectrum (ethanol) Xmax = 269 nm (± = 4800), 276 nm (e = 5200) and 308 nm (s = 7700):
IR spectrum (KBr): characteristic bands at 3.00; 3.40; 5.63; 5.91; 6.25; 6.53; 6.68; 8.20; 8.55; 8.90; 9.25; 9.43; 13.20; 14.45 u- Example 3
A suspension of 3.80 g (10 mmol) of 7ss-Phenoxyacetami do-3-methylthio-ceph-3-em4-carboxylic acid in 38 ml of absolute methylene chloride is stirred with 4.45 ml of dimethylaniline and 1.50 ml of dimethyldichlorosilane for 30 minutes at room temperature . The reaction mixture is cooled to -20 ", 2.60 g of phosphorus pentachloride are added, the mixture is stirred at -20" for 30 minutes and then added dropwise to a mixture of 15.5 ml of n-butanol and 1.47 ml of dimethylaniline which has been cooled to -20 ".
The temperature is allowed to rise to -10 "and 15.5 ml of dioxane and 0.53 ml of water are added. When crystallization begins, the pH is adjusted to 4.1 with tributylamine and the crystallization is completed by stirring at 0-5 "for 2 hours. The precipitate is filtered off, washed with 10 ml of dioxane and 5 ml of methylene chloride and dried in a high vacuum.
The 7ss-amino-3-methylthio-ceph-3-em4-carboxylic acid is obtained with a melting point of 205 (decomposition); UV spectrum (0.1 n-NaHCO3): λmax = 293 (g = 7600); IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 3.15; 5.55; 6.17; 6.53 according to example 4
A mixture, cooled to 0, of 1.23 g (5.0 mmol) of 7ss-amino-3-methylthio-ceph-3-em4-carboxylic acid and 630 mg (7.5 mmol) of sodium bicarbonate in 50 ml of acetone-water 1: 1 1.68 g (15 mmol) of (D) -mandelic acid carboxyanhydride are added within 15 minutes and the mixture is then stirred for a further 30 minutes at pH 7.5. The reaction mixture is concentrated in vacuo and extracted with ethyl acetate.
The aqueous phase is acidified to pH 2, extracted with ethyl acetate, the organic extract is extracted by shaking with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is chromatographed on 50 g of silica gel which had been deactivated by adding 5/0 water.
The 7ss- (D-mandeloylamino) -3-methylthio-3-cephem4-carboxylic acid, which is reprecipitated from methylene chloride / ethyl acetate with diethyl ether-hexane, is eluted uniformly by thin-layer chromatography with toluene-ethyl acetate 1: 1; Thin layer chromatogram (silica gel; ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 61: 21: 6: 11) Rf = 0.37; UV spectrum (ethanol) Xmax = 309 mu (± = 8000); IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 2.98; 5.63; 5.93; 6.55 lt; M.p. 117-119 0C (decomposition).
Example 5
A suspension of 6.62 g (10 mmol) 7ss- (D (-) - a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-methylthio-4carboxylic acid-diphenylmethyl ester-1-oxide in 200 ml of methylene chloride is mixed with 2.04 g (10 mmol) of 850 / above m-chloroperbenzoic acid and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product is chromatographed on 150 g of silica gel. Ethyl acetate elutes the 7ss- (D (-) - a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-ace tylamino) -3-methylsulfinyl-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1-oxide, which is crystallized from methylene chloride / petroleum ether.
Melting point 160-161; [a] D = -156 + 1 "(c = 0.885; CHCl3), UV spectrum (ethanol): Xmax = 282 mlt (E = 6900); IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 2.96; 3 .04; 5.55; 5.82; 5.91; 6.02; 6.22; 6.58; 6.67, u.
The compound obtained can analogously to Example 4a) with twice the amount of phosphorus trichloride in the 7ss- (D-a-tert. - Butyloxycarbonylamino-n-phenyl-acetylamino) -3-methylthio-3cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are transferred.
Example 6
Analogously to the above examples, starting from the corresponding and suitable 3-p-toluenesulfonylthio or 3-methoxy-cephem-4-carboxylic acid esters, the following end products can be prepared: 7ss- [2- (5-aminomethylthien-2-yl) -acetylamino] -3-methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid:
M.p. 210 (dec. ); UV spectrum (in 1 N-CHI): 237 nm (E = 12,800); 315 nm (E = 8800); IR spectrum (in Nujol): 3.05; 5.68; 6.06; 6.47; 7.42 lt; 3-allylthio-7ss-phenoxyacetamido-ceph-3-em4carboxylic acid; amorphous substance; IR spectrum (in methylene chloride): 5.60; 5.90 lt; nmr spectrum (in deuterized DMSO; 6 in ppm): 3.46 (2 H); 3.64 (2H); 4.58 (2H); 5.0-5.9 (5H); 3-benzylthio-7ss-phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid; [a] 20 = +19 10 (c = 0.8;
Chloroform); IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 5.61 and 5.90 lt; 7ss-phenylacetylamino-3-phenylthio-3-cephem-4-carboxylic acid; microcrystalline, colorless powder, which can be recrystallized from acetone / methylene chloride / diethyl ether; M.p. 1900 (dec. ).
Thin-layer chromatogram (silica gel): Rf - 0.60 (n-butanol / pyridine / acetic acid / H2O 40: 24: 6: 30); UV spectrum (ethanol): Xmax = 263 nm (E = 7000); 305 nm (E = 9000); IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 3.02; 5.59; 5.81; 6.01; 6.22; 6.48 KL; 7ss- (D-a-
Phenylglycylamino) -3-phenylthio-3-cephem-4-carboxylic acid; colorless powder; UV spectrum (0.01 N hydrochloric acid): A max = 260 mlt (E 5800); 313 m, u (E = 9000); 7ss- (D-a-phenylglycylamino) -3-methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid; Melting point
185 "C; Rf value - 0.40 (silica gel; n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30);
UV spectrum (0.01 N hydrochloric acid): Xmax = 315 m, u (E = 9000), (in water): Xmax = 292 mlt (E = 7700);
IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 3.01; 5.63; 5.87; 6.27; 6.66 lt; [a] D = + 70 + 1 (c = 1; water); Trifluoroacetate of 7ss- (D-a-phenylglycylamino) -3-allylthio-3-cephem4carboxylic acid; Decomposition above 145 "C; IR spectrum (Nujol): characteristic bands at 5.64; 5.93 lt; 3-methyl thio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid with a melting point of 164-166 C (decomposition) ; [a] 20 = + 109 + 10 (c = 1; dioxane);
Thin layer chromatogram: silica gel (toluene / ethyl acetate / water 5: 5: 1) Rf = 0.16; UV spectrum (ethanol); Λ max = 269 nm (E = 4800), 276 nm (± = 5200) and 308 nm (E = 7700); IR spectrum (KBr): characteristic bands at 3.00; 3.40; 5.63; 5.91; 6.25; 6.53; 6.68; 8.20; 8.55; 8.90; 9.25; 9.43; 13.20; 14.45, u.
Example 7
Analogously to the above examples, starting from the corresponding and suitable 3-p-toluenesulfonylthio or 3-methoxy-cephem-4-carboxylic acid esters, the following end products can be prepared: 7ss-cyanoacetylamino-3-methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid; 7ss- [Da- (p-hydroxyphenyl) -glycylamino] -3-methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid, 7ss- (2-thienylacetylaminof3-methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid 7ss- (tetrazole-l -ylacetylamino) -3-methylthio-3-cephem-4-carbon.
acid; 7'3ID-a- (1,4-Cyclohexadienyl) -glycylamino-3-methyIthio 3-cephem-4-carboxylic acid and 7ss- [D-a- (1-cyclohexenyl) -glycylamino) -3-methylthio-3-cephem-4-carboxylic acid.