DE2606192A1 - Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen - Google Patents

Description

CiBA-GUGY AG, Basel, Schweiz

■··. ß \

■-■ >

Case 4-9795/+
Deutschland

Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen, insbesondere von 7ß-Amino-3-amino"3-cephem-4~carbonsäureverbindungen der Formel

(I)

NH-R,

worin R-, eine Amino schutzgruppe darstellt, und R^ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R-. und R, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, Rrj¹ für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)-eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht und R für !Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatische!! Kohlenwa ss er stoff-

60 9 836/0966

75.11.330

ORiQINAL INSPECTED

rest steht, und Salzen von solchen Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antibiotisch wirksamen Cepheraderivaten.

Eine Aminoschutzgruppe R, ist eine durch Wasser-. stoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische

Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R, stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, Vorzugspreise mit bi.s zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderi-

vates dar. - · ·

A Ή Eine durch die Reste R, und R.. zusammen gebildete

bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente "Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, Vorzugspreise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner

6 0 9838/096 6

der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, oc-Aminoessigsaure, worin die Aruinogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Kiederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stick-

A b

stoffatom-verbunden ist. Die Reste R, und R, können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel

A "

~C(=O)-R.2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen. . ■

Die Gruppe R^. kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste,insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

R 0 9 Ρ- 3 6 / Q 9 6 6

26Ü6192

Die Gruppe R„ kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine ensprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

Ein mit einer -C (=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R₉ ist beispielsweise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphat5.schen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt. - . '

. Ein mit einer -C (=0)-Gruppierung eine Carbamoyl-

A '

gruppe bildender Rest R₀ ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder

609 83 6/0966.

araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder hoterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktioneile Gruppen, wie gegebenenfalls'funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräther-•tes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=0)-R« kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste

"mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.

Π 0 9836/0966 *

Ein äliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ro hat bis zu 18 Kohlenstoffatome.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen: - ■ '

Ein äliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest e5.ner entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger äliphatischer Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio'oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclyl-

60 9036/0966

thio oder Heterocyclylniederalkylthio,gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Kiederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Diniederalky!amino, Niederalkylenami.no, Oxaniederalkyienamino oder AzaniederalkylenaiTiinoj sowie Acylamino, wie Niederalkanoy!amino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbony!amino, gegebenenfalls substituiertes Pbenylniederalkoxycarbonylam5.no_s gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ur eidocarbony1-amino oder Guanidinocarboiiylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzo3'l, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureid.ocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-Mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz- wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein. .

60Π836/0966

26U6192 ■•rf·

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Niederalkerrylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome,wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoff rest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalltyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkj^liden z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-8₅ vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatischaliphatischcn Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphati-

•
6 ηίμ 38/0966

26U6 192

sehen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, V7"ie durch die obgenannten, ge~ 'gebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer liest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff rest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyi, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenen-

00^036/0 9GΠ

_ *" . ■' 26U6192 _ · 40 ·

falls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenv.-asserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste* im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können. .

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclisch^, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der al5.phatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden. Halbesters,

8 0 9 B 3 6 / 0 9 6 6

~ 11 «.

. V 6 Ü 6 192

worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acyl rest eines gegebenenfalls, z.B. in <x~ oder p-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensaures sowie eines gegebenenfalls im organischen E.est substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-balbesters der Kohlensäure. Acylreste e5.nes Kohlensäurehalbesters sind ferner ^entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B.eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein, . Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituen· ten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy,

609B36/0966

sov?ie Ileterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist-' z.B. Amino, Kiederalky!amino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalky1enamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, 'Kiederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Kiederalkanoylamino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalk}>^rlhydrazin0j 2,2-Diniederalkylhydrazino^-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.

Kiederalky1 ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Msopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Kiederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropeayl, 2-od.er S-Methally! oder 3-Butenyl, Kiederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Aetbylen, 1_}2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen

60 ?- 836/0966 .

,yf₃. · ν 6 ί j 6 19

• ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie"3-Thia-l,5-pentylen, oder Asaniederalkylcn, wie 3-Niederalkyl-3-aza-l,5~pentylen, z.B. 3-Kethyl-3~aza-1,5-pentylen.

Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adainanfryl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3--propyl, -vinyl oder -allyl, v?ährend Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalken}'! z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohepterrylri;ethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B. 3-Cycloh exenylmethy1en.

Kapthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, vjährend Biphenylyl

z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z.B. 1- oder 2-Kaphthy!methyl, und Phen3'lniederalkyliden z.B. Benzyliden.

i, 0 H H 3 R / 0 9 6 fi

Heterocyclische Reste sind in erster Linie ^r--p-'cbenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, ir.onothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Fu^l, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, ChinolinyI, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische 'diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, v?ie Iraidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyriraidinyl, z.B. 2-.oder 4-Pyrimidiriyl, Triaizolyl, z.B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder i,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyi. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste

Π η η 336/0966

261)6 192

sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl·, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. .?-· oder 4-PiperIdyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische" Gruppen, insbesondere die obgenannten, ent haltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Ho.to 1:0-cyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert s ein.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Tsopropyloxyj 11-Butyloxy, Isobutyl'oxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niedaralkoxy, z.B. 2,2,2-Tri~ chlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederall^lendioxy z.B. Methylendioxy, Aethylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopent}0.oxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyl· oxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclj'lniederalkoxy, z.B.

98-36/0 9

Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylniethoxy, Furyl-nieder:ilko::y, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenylniederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Py'ridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio₃ 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l,3_>4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazol3⁷lthio sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbon3⁷loxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy..

Niederalkoxycarbony-1 ist z.B. Methoxycarbonj'l, Aethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

6 0VG36/0966 -

2BUBI92

N-Niederalkyl- oder N,N-Diniedaralkyl-carbarr.oy 1 ist z.B. N-Methylcarba:noyl, N-Aethylcarbanioyl, Ν,Κ-Dirr.Gthyl·- carbamoyl oder Ν,Ν-Diäthylcarbainoyl, v?ährend N-Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfarr.oyl darstellt. . .

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder 5JuIfο ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzforra vorliegendes Carboxyl oder SuIfο.

Kiederalkylaraino- oder Diniedcralkylap.iino ist z.B. Methylamino, Aethylainino, Dimethylamine oder Diathylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenarnino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B. Thiomorpholine, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino", wie l^iethj^lcarbaiiK^lamino, Ureidocarbonylainino, Guanidinocarbonylami.no, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbonylainino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkox^'-carbonylamino, wie 2,-2,2-Trichloräthox3'carbon}⁷laiT!ino, Phenylniederalkoxj'carbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederallcanoylamino, wie Acetylamino oder Pro-¹pionylamino, ferner für Phthalimide, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall- z.B. Natrium-, oder Ammoniunsalzforrn, vorliegendes SuIfoamino.

f. ii'ni

26U6 192

Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

. O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder O-Aethyl-phosphonOj 0,0'-Diniederalkyl-phosphono, z.B'. .0,0-Diinethyl-phosphono oder O₅O¹-Diäthylphosphono, O-PhenylniederalVcyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-ITiederalkyl-0'-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-MethyL-0'-benzy1-phosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl Ist z,B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenj^lniederalkoxycarbonyl, z.B. Adarnantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbon}^!, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder α-4-Biphenyl-amethyl-Sthoxycarbonyl darstellen. Niederalkoxycarbonyl, worin Kiederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothlacyclisehe Gruppe enthält, ist z.B. Furylnlederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalko>;y~ carbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.

. 2-NIedera-lkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazi.no ist έ.Β. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino ζ.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Aethoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-But}^loxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.

CuHH-3 6/0 9

• Af,

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen

in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder total synthetisch herstellbaren, vorzugsweise phar:.:akologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penara-3-carbonsaure- oder 7~Amino-3~cephe:n-4-earbonsäureverbiridun3 enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vcrzugs-V7eise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer G-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino~3-cephem-■4-carbonsaureverbindung enthaltener Acylrest Ac. ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

_PII ■

. o

. R¹¹¹

worin η fur 0 steht und R. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituier ten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandeltes z.B. veresterte oder

26Ü6192

verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, C3^Tcloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff-.rest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter auf-

609836/096 6

2 B U 619 2

weist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen wie ein Halogenatom,eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder SuI-- -fogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder 0,0'-disubstituier-

TTT

te Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Viasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloalip'hatisch-aliphatischen.

CO 9036/ 0 966·

- 26ÜB192

aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Il und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest öder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest und R Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten

In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. η für 0 und R¹ für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylni.eeer-

6 0 9836/096 6-

26D6192

alkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls In Sal·?.:-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende SuIf oarninogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatoiäcn, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl In erster Linie für den Ac3^1rest eines Kohlensaurehalbesters, wie einen Niederalko:-:}^r~ carbonyl-, 2~Halogenniederalkoxycarbonyl~ oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine-4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N~substituierte Amlnogruppe, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/ oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen S-Amino-S-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silj'lierte, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, Amino- oder

60983 6/0966

26Q6192

Acylamino-, wie Kiederalkanoylaniino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Pbthaloylaminogruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, oder veresterte!-, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl· oder Phenylniederalkyl, z.B. Dipheny!methyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschätztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/ oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B.durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridinium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazol·}^, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazoiylgruppe, e-ine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Aliylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch

ü Π Π Β 3 6 / Q 9 6 6

2 6(J ß 19 2

Niederalkyl, V7ie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4-Triazol-3~ylthio-,l,3_}4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio~, wie 5-Methyl-l,2,4- thiadiazol-3-ylthio-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1,3,4-thiadiazol-2~ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R ' und R für Viasserstoff j oder η für 1, R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Kalogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolylgfuppe,

II

ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogennieder~ alkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy,oder Nitro enthaltendes Phenyl-

60PP36/0966

niederallox-rycarhonylamino, z.B. tert. -Butyloxycarbcnylarr.ino, 2,2,2-ΪrichloräühoMycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbcnylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylanino, z.B. 4-Kethylphenylsulfonylaui5.no, Trity!amino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioairdno, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioaraino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Kiederalkoxycarbonyl, z.B. Aethoxycarbonyl, oder Niecleralkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propvlidenainino, V7ie l-Aethox}^T-carbon3=^rl-2-propylidenarr_!ino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamo3⁷laniino, wie Guanidinocarbony!amino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzforra vorliegende SuIfoarninogruppej eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxy'carbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acylox}*-, wie .Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbon)'loxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Kiederalkoxy, z.B. Methox}', oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyloxy, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-

BOH836/0 966

■ '" . ' 2 6 ü ß 192

oxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegcbe.nenfall:·: substituiertes ftiederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, eine O-Niederalkyl- oder 0,0'-Diniederalkyl-phosphoncgruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder O₃0'-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R für Wasserstoff, oder η fur 1, R und R je für Halogen, z.B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R ~ für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiaz-olylgruppe, ferner für eine 1,A-Cycloliexadienylgruppe, R für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und

JII - " ·£

R". für Wasserstoff, oder η für 1 und jede der Gruppe R , R¹¹ und R¹¹¹ für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.

Solche Acylreste Ac sind z.B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, oc-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.3. gegebenenfalls in Salzform vorliegender SuIfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln' mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktions-

b η :; a 3 6 / 0 9 G 6

■ ■ - 28 -

mittel, wie Zink in Gegenwart von.wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen,in einen solchen überführbaren Acylrest, Vorzugspreise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Kalo· ge n-nie der alkoxy carbonyl, z.B. 2,2 ,2-Trichlora*thy loxy carbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodätboxycarbon}'-l, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl~,z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Tri~ tyl, ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitfophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl oder 1-Niederalkox)⁷carbonyl-2-propyli.den, z.B. l-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthcyl, 2-Methoxy-l-naphthoyl, 2-Aethoxy-lnaphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-S-niethyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-meth3⁷l-4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaniinocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl·, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crctonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl,

CO£336/0966 -

26D6 192

Butylthioacetyl,. Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bro~.acetyl, D'ibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Bronipropionyl, Aminoacetyl oder 5--Amino-5-carboxy~valeryl (rait gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B.. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylniethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbony!acetyl, Äethoxycarbony!acetyl, Bis-rnethoxy-carbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-di~ meth3'l-acrylyl, Pheiiylacetyl, α-Broniphenylacetyl, cc-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 2- oder 4-Aminoruethylphenyl-.acetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Aethoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, ins-•besonderePhenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3~Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, S^-Dichlor-A-hydroxy-phen^^lgljOyl, a-Amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl, a-Amino-α-(1-cyclohexenyl)-acetyl, α-Amino- : —

B 0 9 8 3 6 / 0 9 6 6 .

methyl-a-pheny!acetyl oder ct-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Amincgruppe gegebenenfalls, ζ J. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acy!rest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder α-0-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder α-Ο,Ο-Diruethylphosphono-phenylacetyl, ferner ßenzylthioacetyl. Benzylthiopropionyl, a-Carboxypheny!acetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carhoxygruppe), 3-Phenylpronionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxyphenyl) -butyryl, 2-Pyridy!acetyl, 4~Amino~pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit» z.B. wie oben angegeben, substituierter Äminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, l-Imidazolylacetj^l, 1-Tetrazolylacetyl, a-Ca.rboxy-2-thienylacety.l oder cc-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben ange-.geben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, cc-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-α-(2-furyl)-acetyl oder a-Amino-α-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Äminogruppe), a-Sulfo-

B 0.9 836/0966

26Π6192

phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), 3-M£thyl-2-iräidr:;:olylthioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, l,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,2,^thiadiazol-S-ylthioacetyl, 5-liethyll,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressig- ^säure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Kiederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in.ß-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert. -Butyloxycarbonj'^rl, tert.-Pentylox.ycarbon}'·!, Phenacyloxycarbo^'l, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2- Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonj'-l, z.B. Adair.antyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalk^xycarbonyl, v.⁷orin

G0:JÖ3G/0966

261)6192

die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmsthoxycarbcnyl oder α-4-ΒiphenyIyI-α-methyl-äthyloxy■ carbonyl, oder Fiirylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl·.

Eine durch die beiden Reste R. und R, gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer ^iederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.

A b

Ein weiterer, durch die Gruppen R, und R, gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Kiederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-loxo-3-aza-l, 4-but3^rlen.

Eine verätherte Hydroxygruppe R~ bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, Vorzugspreise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinoca.rbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R₂ ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-C ephernverb indungen leicht in eine freie Carboxyl-

Π 0 : i H 3 6 / 0 9 6 6

gruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.

Eine verätherte Hydroxygruppe R„, welche zusa~nen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogenniederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C (=0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.

A Eine verätherte Hydroxygruppe R₉, die zusammen mit

der -C(=0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Pheny!gruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

B 0 9 8 3 6 / 0 9 6 6

26UBI92

Die Gruppe.R. kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin. Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultravioletten! Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe i.st insbesondere Niederalkoxyphenyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung steht) , und/odei: vor allem Nitrophenyl (v.~obei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3~ oder 4-Methoxybenzyloxyi 3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl~ oxy.

Eine verätherte Hydroxygruppe R_? kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlemvasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B.

6 ΓΙ 9 836/0966 .

260B 19 2

Methyl und/oder Phenyl₃polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocyclic sehe Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen liest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet. Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.~ Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4¹-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. oc-Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, V7ie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist', bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thianiederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie

9036/0966

26Π'6 Ί 9 2

2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schv?efelanaloge.

A
Der Rest IU kann auch eine verätherte Hydroxygrupp-

darstellen, die zusammen mit der-C(=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen; spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest 5.St vorzugsweise eine mit der -C (=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophen3^rloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2, 4-Dinitrophen3^rloxy, Nitrophenylniederalkoxyj z.B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z.B. 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy, ■Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3j4,5,6~Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminornethoxy, z.B. Phthaliininomethoxy oder Succinyliminomethoxy.

A ■

Die Gruppe R„ kann auch eine, zusammen mit der

Carbony!gruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare -veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.

Die Gruppe R^ kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver-

609836/0966

26Π6192

ätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxvmethoxygruppe, worin Acyl z.B. den R.est einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxyn-ethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoylox}'--niethoxy, z.B. Acetyloxyniethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxyniethoxy, insbesondere a-Affiino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxyraethoxy, L-Valyloxymethoxy L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R₉ enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte · aliphati.sche, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalky!gruppen, oder gegebenenfalls abgev;andelte funktioneile Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Tri.niedera.lkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Hcilogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.

Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R„ enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlen-

6 0 9 8 3 6/0966

Säurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in α-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer -C (=0) -Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbcnylgruppe bildender Rest R„ ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylaniino, wie Kethylamino, Aethylainino, Dimethylamine» oder Diathylaivd.no, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Kiederalkylhydrazino oder 2", 2-DiniederalkylhydrazinOj z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino. · -·.

Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R^ ist insbesondere liiederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, mit beispielsweise bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, welche Reste beispielsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Aryl, z.B. Phenyl, oder durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, oder Nitro ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl, oder durch heterocyclische Reste, wie insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthaltende heteroaromatische Reste, z.B. Pyridyl, Furyl oder Thienyl, oder durch cycloaliphatische Reste, wie Cyclohexyl, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

609B36/0966

2HU6192

Ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatische^ Rest R~ ist insbesondere Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit bis z.B. 12, wie 3-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, welche Reste beispielsweise durch N.iederalkyl, wie Methyl,'oder wie die aliphatischen Reste R₃ substituiert sein können.

Salze sind diejenigen von Verbindungen

der Formel. I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, SuIfο- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie alipha'cische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatisch^ primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis- (2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylarnino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine,

6Π 9836/0966

z.B. Bicyclohexj'larnin, oder Benzylamine, z.B. N₃N' -Dibenzylä'thylendiamin, ferner Basen vom PyridinLyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze, z,B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure,

Schwefelsüure odei* Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formel I.· urit .einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form» vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, V7ie oben beschrieben, bilden.

609836/0966

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 3-Cephern-verbindungen der Formel 1, worin R-, einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich

vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Anrino~penam-3~carbonsäurc- oder Ip.-hni.-no-3-cepheni-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, v?obei in dieser R", R ,R" und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R, für Wasserstoff steht, oder worin R. und R. zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise,, z.B. durch

609836/0966

einem aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl und in_4-Steilung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R^ fUr gegebenenfalls, vorzugsweise in «-Stellung z.B. durch gegebenenfalls-substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphanyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxjs z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, a-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiert-:.-^ Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Kitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in ß-Stellung durch Halogen, z.B.. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, geg,ebenenfai: durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-niethoxy, z.B. Bis-4-methoxyphen3^1oxy-inethoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxym'ethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylraethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können_: z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy_:

H05J836/0966

4~Nitro-benzyloxy, Diphenylraethoxy, 4,4'-Dirnethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, oder 2-Ilalogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner fur 2-Phthalidyloxy, sowie fur Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z-.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B.»Acetyloxy oder Pivaloyloxy, fur Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, ν?ie Methyl. oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylaraino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino_} 2-Niederalkyl- oder 2,2-Dinicderalkylhydrazino, z.B. 2-Methylli3^drazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Kydroxyaraino steht und R,, Uasserstof" oder liiederalkyl, insbesondere Methyl darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen.

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der

A Formel I, oder in einem Salz einer solchen Verbindung, R fUr

- · 0 ¹A a 3 B / 0 9 6 6

einen in fernientativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penani-3-carbonsäure- oder 7β-Amino-3-cepheni-4-carbonsäure-verbindungen enthaltenen Acylrest,. insbesondere der Formel A, worin

R₅R , K.~ und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, V7ie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederall^lthio, oder Niederalkenyithio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie ac}⁷liertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, 2.B. 4-Hydroxy-pheny!acetyl, Hexano}⁷!, Octanoyl oder n-But}⁷!-. thioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy~valeryl, worin die Amino- und/oder die Carbox)>-lgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl· oder Pheny^Xyacety^ oder einen in hochwirksamen N-Acyiderivaten von öjS-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7β-Α~ά-no-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin R , R ,R und η in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarbamoyl·, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thieny!acetyl, z.B. 2-Thieny!acetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1-Tetrazolylacetyl, besonders aber in α-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatische^aromati-

G0vo3B/0966

2606 I 92

sehen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktioneile Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy} wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy~ oder 3>5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Kydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substiuiert sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende SuIfoaminogruppe oder eine An^inogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen R.eduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch

60 9 836/0966

- . " ^4ö - 2 6 U 6 1 9 2

abspaltbaren oder einen in einen solchen lib er führbar en Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlen-Säurehalbesters, wie einen der obgenannten,ζ.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalky!oxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jcdäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxjrcarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniedcralkoxyc&rbon3⁷lj z.B. 4-Kethoxybenzyloxyca.rbonyl oder Diphenyliüethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Meth^'lcarbarr.oyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, V7ie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäurearaid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonyl.rest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, 'wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbcnyi- oder l-Niederalkanoyl-2-propylidenrest,' z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner α-(1,4-Cyclohexadienyl)-glycyl, α-(1-Cyciohexenyl)-glycyl, α-Thienylglycyl, wie a-2- oder

a.-3-Thienylglycyl, a-Furylglycyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylglycyl, wie a-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglycylrest

60 9 836/0966

angegeben, substituiert oder geschlitzt sein kann, ferner α.-Carboxy-pheny !acetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z.B. α-Car-. boxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzform,oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphenylmethyl—

esterform, vorliegender Carboxylgruppe), ct-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter SuIfogruppe), a-Phosphono, a-O-Methylphosphono- oder a-0,0¹ -Dirr.ethylphosphono-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, Vorzugspreise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohl.ensäurehalbesters, wie einen der obengenannten, z.B. einen gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B."2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jod-Sthoxycarbonyl, tert.-Butyloxj'carbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethyl-

609836/0966

2 6 U 619 2

phenylacetyl, oder Amino-pyridiniumacetyl, z.B. 4-AmInopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Areinogruppe), oder Pyridylthioacetyl,

b " A

z.B. 4-Pyridylthioacetylj und R, für Wasserstoff, oder R, und R- zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, durch gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie Ac3'loxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phen}'l, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy~ oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei NIederalkyl, wie Methyl enthält, und R„ stellt Niederalkox}^, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Aethoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2j2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy" oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phem^lniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phe^^lresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4^f-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxyrnethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkano3'-lox3^Tmethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy,

609836/0966

2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkaiioyloxy, ζ.13. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, dar, und R steht insbesondere für Wasserstoff, oder auch für Kiederalkyl, insbesondere Methyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin R, eine Acylgruppe der Formel

(X)_m CH C — (B),

worin R Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxya

phenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hydroxy~ phenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, v?obei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls •halogenierte Xiederalkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein ko'n-

nen, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridiniura, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl," oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolyl, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclchexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R_b für Viasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino» wie Acylamino, z.B.-α-polyverzweigtes Niedera.lkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Kalogenniederalkoxycarbonylaniino, z.B. 2,2^-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbpnylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylaraino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamlno, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarboiiylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylainino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenj^Tlthioaraino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methylphenylsulfonylaiaino, oder. l-Niederalkoxycarbonyl-2-prop3'-lidenamino_J z.B. 1-Aethoxycarbonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Ratriumsalzform vorliegendes Carboxy, so-.wie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, SuIfο oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes SuIfo, sowie geschütztes SuIfο, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Nieder-

609836/0966.'

alkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, odor 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichlorathoxy~ carbonyioxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder .0,0¹ --Dirne'thylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Am5.no- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloyl·· amino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylrnethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, R₁ Wasserstoff bedeutet, R^ für

Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthox3⁷ öder 2-Bromäthoxy_y oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4^f-Dimethoxydiphenylmethoxy oder p-Kitrobensylo;i;y, fe'_T,er Triniederalkyl-

B.n9H3B/Q96 6

silyloxy, z.B. Tr !methyl siloxy, stellt, und R₃ steht insbesondere für Wasserfitoff oder auch für Niederaikyl, insbesondere Methyl oder Salze von solchen Verbindungen.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, sowie in Salzen von solchen Verbindungen

lo für den Acylrest der Formel B, worin R Phenyl, I " ^a

sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m O oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn m O darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkcxy-

carbonylriirj.no, wie tert. -Butyloxycarbonylamino, oder 2-lIalogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituier-· tes Phenylniederalkoxycarbonylainino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Ifydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbo^'loxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Tric.hloräthoxycarbonylox}^, 2-Jodäthoxycarbonyl- oxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, V7orin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoy!amino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie'Phenyl-

B Π c\ 8 3 6 / 0 9 6 6

niederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylinethoxycarbonyl, vo.vliegen, v?obei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R^ Phenyl oder llvdroxyphenj^l ist, Pv₁ stellt Wasserstoff dar, HV₁ bedc-utei; α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlorätboxy 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, x^ie Mothoxy, substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmetboxy, oder prNitrobonzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Triinethylsilylox)'' und R« bedeutet Wasserstoff oder Methyl.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 7ß~(D"OC"tert. -Butylcarbonylamino-a-R -acetylamino) -

s.

3-atnino-3-:cephem-4-carboriSciureestern, worin R für Phenyl,

4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und die Estergruppierung in 4-Stellung die Diphenylmethyl", p-Nitrobenzyl~ oder 2,2 ,2-Trichlora'thylestergruppierung darstellt.

Die erfindungsgemä'ss herstellbaren 7ß-Amino-3-amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel I sind zum Teil bekannt (J.C.S. Chem.Comm. 1974, S.1012), oder können analog der bekannten Synthese hergestellt werden. Ausgehend beispielsweise von dem bekannten 2~Thienyl-acetamido-3-formyl-2-cephem-4-carbonsa'ure-dipheiiylmethylester, sind aber mindestens sechs Reaktionstufen notwendig, um zum entsprechenden 3-Amino-

l; 0 0 836/0966

3-cephem-4-carbonsäureester zu gelangen. Ein kürzeres Verfahren, das von billigeren und leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien ausgeht und mit guten Ausbeuten verläuft, ist daher wünschenswert.

Es wurde nun' ein neues Verfahren gefunden, das erlaubt, ausgehend von bekannten 3-Iiydroxy-3--cephein-4-carbonsäure-verbindungen, 3-Auino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel I auf vorteilhafte Weise in einer einzigen Reaktionsstufe herzustellen.

Das neue Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7j3-Aüiino-3~hydroxy-3~cephem-4~carbonsaureverbindung der Formel

AbA

worin R,, R, und R„ die unter Formel I genannte Bedeutung habenin Gegenwärt eines tertiären aromatischen Amins mit einem Salz eines Amins der Formel ILNR„, worin R~ die unter Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt..

Geeignete Salze von Aminen der Formel H^NR« sind beispielsweise von organischen Säuren, wie von gegebe-

609 0 36/0966

nenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische!! oder aromatischen Carbon- oder SuIfonsäuren,v;ie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, Cycloalkancarbonsäuren, wie Cyclo-

hexancarbonsäure, Benzoesäure, Niederalkansulfonsi-'uren, v.-ie Methansulfonsäure, Aryl-, wie Benzol- oder p-Toluolsulf onsilure, oder Von anorganischen Sauren, insbesondere Mineralsäuren, wie Schwefel oder Phosphor enthaltenden Sauerstoffsäuren, z.B. Schwefel- oder Phosphorsäure, oder insbesondere von Halogenv7asserstoffsäuren, wie.Fluorwasserstoff-, Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure, abgeleitet.

Bevorzugte Säureadditionssalze von Aminen der Formel H^RR« sind deren Hydrohalogenide, wie -fluoride, -bromide oder -jodide und insbesondere die Hydrochloride.

Geeignete tertiäre aromatische Amine sind beispielsweise monocyclisch oder bicyclisch und enthalten 1 bis 3 tertiäre Ringstickstoffatome. -Hervorzuheben sind gegebenenfalls substituiertes, wie durch Kiederalkyl, z.B. Methyl,' Halogen, z.B. Chlor, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Aryl, wie Phenyl, ein-, zwei- oder mehrfach substituiertes Pyridin,beispielsweise 2-, 3- oder 4-Picolin, 2,3-, 2,4- oder 2,6-Lutidin, Collidin, 2-, 3-oder 4-Chlorpyridin, 2- oder 4-Methoxypyridin, 2- oder 4-Phenylpyridin, oder bevorzugt unsubstituiertes Pyridin, ferner gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Chinolin, Isochinolin oder Chinoxalin.

P. Π μ P 3 R / 0 9 B R

Die Säureadditionssalze von Aminen der Fcrir.eL ItL!\R„ werden in mindestens äquimolaren Mengen, bevorzugt iia lieberschuss, d.h. in -etwa 2 bis 10 fach molaren Mengen, eingesetzt. Auch das bei der Reaktion anwesende tertiäre aromatische Arnin wird in mindestens äqüimolaren Mengen, bevorzugt aber im Ueberschuss, etwa in 2 bis 10 fach molarem oder auch noch grösserern UeberschusSj eingesetzt.

Die Rea.ktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z.B. Methanol, Aethanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie PoIyhydroxj'alkane, z.B. Dihydroxyniederalkane, wie AethyIen~ oder Propylenglykol, Carbonsäureester, z.B. Niedercarbonsäureniederalkylester, wie A.ethylacetat, ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyether, wie Dimethoxyäthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder die genannten tertiären aromatischen Amine, wie Pyridin, oder Mischungen davon, wobei bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 20 und etwa 100° C, bevorzugt zwischen etwa 30 und 60° C, und gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, gearbeitet wird.

Γ. Π ^ri B 3 6 / 0 9 6 ß

In einer bevorzugten Ausführungsforrn stellt r.an Verbindungen der Formel I her, worin R„ Wasserstoff ist, indem man eine Verbindung der Formel II mit Anshoniumchlorid, in Gegenwart von Pyridin, in einem Niederalkanol, wie Aethanol, auf etwa 50° C erwärmt.■

Die e"_"i.inaungsger;:*-'"ssen herstellbaren Verbindungen der Formel I, und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können beispielsweise verwendet werden, um 7ß~Amino-3-acylamino-3-cephem-4-carbonsa'ure-verb indungen der Formel

. ο=

-N-R,

(in)

herzustellen j

a j*

worin R₁ Wasserstoff oder eine Acylgruppe R." bedeutet, wobei

A b
R₁, R, und R die unter Formel I genannten Bedeutungen haben, R„ für Hydroxy oder für eine unter Formel I genannte Gruppe R₂ steht und R, für eine Acylgruppe steht. Verbindungen der Formel III werden erhalten, indem man eine 7ß-Amino-3-amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel I mit einer Säure der Formel HO-R., (IV) oder einem Amid-bildenden,

f; 0 ^c! fl 36/0966

2 6 U 6 1 9 2

reaktionsfa'higen Derivat davon acyliert,und wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe -CC=O)-Rl in eine freie Carboxylgruppe überführt,

und/oder, wenn erwünscht, 5-nnerhälb der Definition der Endstofre eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz- überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von i'sorneren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Eine Acylgruppe R, k;mn als Ac die gleiche Bedeutung

A A

wie die Acylgruppe R₁ haben, wobei R, und R, gleich oder verschieden sein können, oder auch für eine gegebenenfalls durch einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser Stoffrest ein oder zweifach substituierte Aminothiocarbonylgruppe oder für eine gleichermassen monosubstituierte Hydroxy- oder Mercaptothiocarbon3''lgruppe stehen.

Beispielsweise kann R, eine Acylgruppe der

Formel (A) sein, insbesondere eine Niederalkanoylgruppe, wie die Acetylgruppe.

Aliphatische Substitu=nten der Amino-, Hydroxy- oder Mercaptothiocarbonylgruppen R, sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kiederalkylreste mit beispielsweise bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die durch Niederalkoxy, wie

609836/0966

2BÜ6 1 92

Methoxy, Halogen, wie Chlor, Aryl, z.B. Phenyl, oder durch Nieder alkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, oder Nitro ein oder mehrfach substituiertes Phenyl, durch heterocyclische Reste, wie insbesondere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthaltende heteroaromatische Reste, z.B..Pyridyl, Furyl oder Thienyl, oder durch cycloaliphatische Reste, wie Cyclohexyl, mono-, dioder polysubstituiert sein können.

Cycloaliphatische Substituenten der Amino-, Hydroxy- oder Mercaptothiocarbonylgruppen R^ sind beispielsweise Cycloalkyl mit bis z.B. 12, wie 3-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, welche Reste beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Halogen, wie Chlor, substituiert sein können.

Aromatische Substituenten der Amino-,Hydroxy- oder Mercaptothiocarbonylgruppen R, sind beispielsweise Phenyl oder durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, oder Nitro ein-, zwei- oder mehrfach substituiertes Phenyl.

Falls eine freie Säure der Formel IV vorzugsweise

mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Grup- pen, V7ie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Di-

π η ~ ?n π / Q 9 Π β

äthyl-, Ν,Ν'-dipropyl-, N,N¹-Diisopropyl-, N₅N'-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹ -S-diirietlrylaminopropyl-carbodiirnid, geeignete Carbony!verbindungenj beispielsweise Carbonyldiiinidazol, oder Isoxazoliniunisalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenylisoxazoliniuni-S' -sulforiat und N-tert. -Butyl-5-rnethyl-iscxazoliniurnperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbincung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro-chinolin.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der veiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein z'Unid-bildendes, funktionelles Derivat einer Saure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefölsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säu-

B Π ^rJ R ? G / 0 9 ß ß

• ' , - 2 6 Π 6 19 2

ren, wie organischen Carbonsäuren,wie mit gegebenenfalls, z.B.

durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Kiederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederall^lhalbestern, der Kohlensäure, wie dein Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Ferner kann man als Acylierungsraittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B.Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxanir^drid oder das 'Anhydrid der 1-N-Carboxyamino-cyclobexancarbonsäure, verwenden. ...

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherv7eise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Kiederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyl· ester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, . wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

6 Π ^ 8 3 6 / 0 9 6 6

Weitere Acylieruiigsderivate sind z.B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorforrairainoderivate von Säuren, oder N-substituicrte Ν,Ν-Diacylamine, wie ein N, N- diacyliertes Anilin.

Die Acy Lie-rung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder insbesondere N-Methyl-NjN-di-isopropylamin, oder N-N-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, oder organischen Metallverbindungen, insbesondere Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumverbindungen, wie Niederalkyl-, z.B. Butyl-, oder Aryl-, z.B. Phenyllithium, oder Alkalimetallaminen, wie Lithium- oder Natrium-di-niederalkyl-, wie -diisopropylamin, oder einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder

bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbon-

609836/0966

säüreamid, wie Ν,Ν-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Ketbylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton,einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem

Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen -davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur z.B. bei etwa -20° bis etwa 150° C, insbesondere bei etwa 20° bis etwa 80° C, und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre. In den obigen N~Acylierungsreaktionen. kann man von Verbindungen der Formel I ausgehen, worin R₂ ^ie obige Bedeutung hat, wobei auch Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=0)-R₉, worin R₉ für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie unten beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholy-

se, freigesetzt werden.

60 Π 836/0966

Eine Acy!gruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I worin die 3-Aminogruppe einen Ylidenrest (den man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I worin R^ Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) trägt, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert,und das Acj'lierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgruppe. auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien 3-Aminogruppe eine Halogene-niederalkanoyl-, z.B. Brcmacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche K-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-arainoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie HN-haltigen Verbindungen, z.B. Tetrazol, T hiov er bindung en, -z.B. 2-Mercapto-l-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Katriurnazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.

γ ; η - a 3 6 / 0 9 B β

Die Reaktion einer freien 3-Aminogruppe kann analog derjenigen mit Phosgen auch mit Thiophosgen ausgeführt werden. Bei beiden Reaktionen können als Zwischenprodukte die entsprechenden Isocyanate bzw. Isorhodanate auftreten, die durch Behandlung mit geeigneten Aminen, Alkoholen oder Mercaptanen in die entsprechenden Harnstoff-, Urethan-, Mercaptancarbonylamino-, bzw. Thioharnstoff-, Thiourethan-, und Mercaptothiocarbonylamin-verbindungen der Formel I übergeführt werden können.

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktioneile Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel HX, die

geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch aktiverer Endprodukte sind, können durch verschiedene an sich bekannte Zusatzmassnahmen" in solche aktive Endprodukte übergeführt werden.

Im Acylierungsverfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch

0 Q 3 B 3 6 / 0 9 6 6

Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B.durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter V7eise, wenn erv7Ünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt V7erden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phos-

Ab phonogruppen in einem Acy!rest R, bzw. R, z.B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Brornäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzylcxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-Niederalkoxycarbon3^Tl" 2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten. z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2~Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von verestertea Carboxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0'-disubstituierten Phosphona-, wie den obgenannten, z.B. 0,0'-Diniederalkylphosphono-, z.B. 0,0'-Dimethyl -phosphonogrupp en, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Brornäthoxycarbonylin eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an

609S36/0968

sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, v;*.e Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ei-ne Diphenylmethcxycarbonylamino- oder tert. -Butyloxycarbonylarr.inogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioarninogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylarninogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Niederalkoxycarbonyl-2~propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert. -Butylox}'-carbonyloxygruppe durch. Behandeln mit Ameisen- oder Triflucressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxyca.rbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten.

In einer erha'ltichen Verbindung der Formel III mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R^ kann diese in

A an sich bekannter Weise, z.3. je nach Art der Gruppe R^, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte,

·/096fi

- 63 -

■ 26Ü6192

z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Aethyl, oder durch einen Benzylrest veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium,z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkaliinetallhydroxyds oder -carbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Ei_ne durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine A^lcarbonylrnethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel,'wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz,' z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem. Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines •Alkohols, \-7obei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arj'lcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Katriumthiophenolat oder Natriumiodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mu, wenn die Arylmethy!gruppe z.B. eignen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder

Π OB B36/0966

2606 Ί 92

5-Stellung, z.B. durch Kiederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerw&lligc-.ni ultraviolettem Licht, z.B. über 290 niu, wenn die Arylr.-.cthylgruppe z.B. einen in 2-Stellurig durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B.durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Viasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formellll können

in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel III überfuhrt werden.

609836/0966

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B.· eine Air.ino-

A b
schutzgruppe R, bzw. R,, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B'. eine a-polyverzweigte Niederalko:-:ycarbonylgruppe, wie tert. -Butyloxycarbonj^rl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Kalogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthox}⁷carbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chloric oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel III, worin R„ insbesondere von Wasserstoff verschieder, ist un'ü worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R„ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte

a b Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R, oder R, , worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls geschlitzt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Imino-Sfchers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine

609836/0966

durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidbalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zcntralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebroinide und insbesondere Säurechloride, Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allein von phosphorhaltigen Säuren, vie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins,wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N¹,N¹-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. Ν,Ν,Κ¹,N'-Tetramethyl-l,5-pentylen-diamin oder Ν,Ν,Ν',Ν¹-Tetramethyl-1,6-hexylendiamin, eines mono oder bicyclischen Mono- oder Diamins,wie eines N-substituierten, z.B. N-Niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins,

z.B. N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, ferner 2 , 3, 4j 6, 7 j 8-Hexahydro~pyrrolo[l, 2-a]pyrimidin (D!azabicyclo-· nonen; DBK), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N₅N-Dimethy!anilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquiinolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Ueberschuss, vorhanden sein.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. "bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa +10° C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75° C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

.Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgernäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der

G Π 9 8 3 6 / 0 9 6 S

2 6 CJ ß 1 9 2

obgenannten Basen, zum Iminoether umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, V7ie .halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° C bis etwa 10° C.

Das IminoMtherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels liydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Ueberschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines

609836/0966

basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydrc.nycs, z.B. Natrium- oder Kaliunihydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Irnidhalogenid- und Iminoether-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines'organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehiaern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel III, worin beide Reste R₁ und R, Acylgruppen darstellen. In einer Verbindung der Formel III, V7orin bei-~

ab
de Reste R₁ und R Acylgruppen darstellen, kann eine dieser ■ Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

609336/0968

261)6192

In einer Verbindung der Formel 111, vor in

A b

R und R₁ zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin,in die freie Aminogruppe übergeführt werden.

Gewisse Acylreste R, einer Acylaminogruppierung in erfindungsgernäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acyl-. rest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können -auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid (nur wenn die Aminogruppe im Acylrest ungeschützt ist) mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im

A ·

5-Amino-5-carboxy-valerylrest R, die Aminogruppe substituiert und die Carboxygruppe -z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R, vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch

Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem ir.erten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, Trenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten vrarden. " . ·

Eine Forraylgruppe R, kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwassor- -stoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak,oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)--rhodiumchlorid, abgespalten vjerden.

Eine Triarylmetbyl-, wie die Tritylgruppe R, kann 2.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, v?ie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werdenν In einer Verbindung der Formel III, worin

a b

R? und R, Wasserstoff darstellen, kann man die freie Amir.ogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie einer Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktioneilen Gruppen, vrie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kon·- densationsrnittel, wie Carbodiimide, beispielsweise K,N'-Di-

609836/0966

BAD ORIGINAL

/6U6-192

äthyl-, N,N'-dipropyl-, N₁N¹-Diisopropyl-, N,N¹-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹-S-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbony!verbindungen, beispielsweise Carbonyldiireidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenylisoxazolinium-3^!-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, ζ .B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro-chinolin.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsv?eise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z„B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride.sind z.B. diejenigen mit organischen Säu-

r η ο ο Q κ / η Q R p.

BAD ORIGINAL

26U6

ren, wie organischen Carbonsäuren,wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Ferner kann man als Acylierungsrcittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B.Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride

. von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxanhydr'id oder das Anhydrid der 1-K-Carboxyamino-cyclohexancarbonsäure, verwenden.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen

-Gruppen, Xv¹Ie Ester mit- vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen) , wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitropheni^lester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlor- £ormiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte Ν,Ν-Diacylamine, wie ein N,N- diacyliertes Anilin.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, .wie eines organischen Amins, z.B. eines 'tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triethylamin, Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Ac3'lierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie Ν,Ν-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton,einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem

Π Π ° H 3 ß / 0 9 ß 6

-SC-

Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Teraperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann ir.an von ' Verbindungen der Formel III ausgehen, worin R₉ die .obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -CC=O)-R₂, worin R₂ für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthyi· amin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Aethr^lphosphordibrornid -oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, 2.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholy se, freigesetzt werden.

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, inden:

a - b man eine Verbindung der Formel III, worin R und R..

zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B.

1 b durch. Behandeln einer Verbindung, worin Rt und R, Wasserstotf darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aro~a-

G I \. B 3 6 / 0 0 δ 6

26Ü6I92

tischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwachsaurem Medium, hydrolysiert.

Dabei lean η eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel III,mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Ilalogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Ilalogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen", z.B. 2-Mercapto-l-raethyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert,-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylieruiigsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

600836/0966

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzr-gs^r.;eise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dein oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Iinidhalogenidverhindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die veniger sterisch gehinderte Acylgruppa, hydrolytisch abspaltet.

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel UI, worin R^ eine, vorzugsweise in α-Stellung substituier- . te Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und II, Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R und It^ zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in. 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterte!! Gruppierung der Formel -C (=0)-R₂ kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe'dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromathoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

609836/096$

. Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-Rp, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, ζ.B. Natrium-, oder Anrnonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensaure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C (=0)-R₉ kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt worden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide,, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R« für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsinittel behandelt; siehe

603836/0966

z.B. britisches Patent Mr. 1.073.530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.

Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R,, R,, R„, R~ und/oder R,, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O₃O'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen,

A b oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R-,, R,, R„, R^ und/oder R,, wie freie Amino-, Hydroxy-," Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an' sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxid, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triethylamin, in eine SuIfoaminogruppe urrwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion, eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrat, mit einer Verbindung der Formel III, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R, eine gegebenenfalls substituierte Glycy!gruppe darstellt, umsetzen und so d.ie Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.

ßOP336/0966

Salze von Verbindungen der Formel IlI, können in an sich bekannter Weise hergestellt vierden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.3. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethylcapronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel III mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von. Verbindungen der Formel III, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt-, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall-· unu Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich

R Π H R 3 6 / 0 9 6 6

bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt weröen, Gemische von diastereorueren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchrorr.atographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einfuhren von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von cLiastereomeren. SaIsen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereomeren Salze und Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Verbindungen der Formel III x^eisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel III, worin z.B. R. für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivatcn von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7β-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden

b a

Acylrest Ac und R.. für Wasserstoff steht, oder worin R-, und R., zusammen einen in 2-Stellung voi-zugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Nieder-

609836/0966

alkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R~ Hydroxy oder eine zusanrnen rait der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spalLbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R~ bedeutet, R~ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatische!! Kohlenwasserstoffrest und R, für eine Acylgruppe steht, wobei in einem Ac3'lrest R-, gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder SuIfο, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grujjpen, sim.1 beispielsweise in vitro gegen llikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus oder resistente Staphylokokken, in Konzentrationen von etwa 1-5 mcg/ml wirksam, wie sich an der Wachstumshemmung solcher Mikroorganismen im Standard-Scheiben-Plattentest nachweisen lässt.

In vivo zeigt sich, beispielsweise bei subcutaner Application an der Maus, eine antibakterielle Wirkung gegen Staphylokokken, wie Staphylococcus aureus, in Dosen von etwa 35 bis 55 mg/kg.

Diese Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Aufgrund ihrer antibiotischen Wirksamkeit sind insbesondere die 7ß~(D-oc-Phenylglycylamino)-3-acetylamino -3-cephem-4-carbonsa'ure
und auch die 7ß-(D-or- Phenylglycylamino)-3-phenyl-

6 0 9836/0966

acetylamino-4-cephem-4-carbonsäure zu nennen.

Verbindungen der Formel III, worin die Reste R, und R"' für Wasserstoff stehen, und R„, R„ und R, die im Zusammenhang n;it der Formel. I gegebenen Bedeutungen haben oder worin R.. eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6/3-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cepheiu-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R, Wasserstoff bedeuten, oder R, und R- zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch

einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise! z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substatuierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen,und R für Hydroxy steht,

ab
-oder R, und R, die oben gegebenen Bedeutungen haben, R^ für einen, zusammen mit der -C (=0)-Gruppierung eine, Vorzugsv.-eise lei.cht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R und R, die oben gegebenen Bedeutungen haben, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie eben beschrieben, in die obgenannten, pharmakologische wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

ΠΠ9Β36/0966

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel III können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet v?erden, v?elche eine V7irl;yr..v.c; Menge der Aktivsubstanz zusagen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralcn oder vorzugsxveise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten·oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze. davon,, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylor.-glykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Katriumcarbox3⁷methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengroittel, z.B. Stärken, Agar, • Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat,. und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel, Ferner kann man die neuen pharinakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen,wobei die-' se z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die

609836/0966

pharmazeutischen Präparate können, sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsveraittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungs-. verfahren, hergestellt und enthalten von etw 0,1 °L bis 100 %, insbesondere von etw 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes. . . . ■

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatomen. . · ■

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden'in Celsiusgraden angegeben. Die in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in 6- und 7-Stellung die R-Konfiguration.

609836/0966

Beispiel 1

Eine 'Lösung von 10.0 g (16.2 iriMol) 7ß- (D-a-tert.-Butyl oxycarbonylamino-α-phenyl-ace.tylair.ino) -S-hydroxy-S-cepheni-A-carbonsäure-diphenj'liriethylester in 250 ml absolutem Aethanol wird mit 4.30 g (80 ml-iol) Ammoniumchlorid und 10 ml (120 πϊΜοΙ) Pyridin 30 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Vom Unlöslichen wird abfiltriert, das FiItrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Pentan kristallisiert. Man erhält den 7ß -(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)~3-amino-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylester in Form farbloser Kristalle vom Srap. 135-138°. [aJ^ « + 49 + 1°

(c = 1.19: CHCl₀); UV-Spektrum (C₀H₁.OH) :> = 290 mu ^= 12'50O)

ο i. D max

IR-Spektrum'(CH₂Cl₂): Banden bei 2.86; 2.92; 2.98; 5.63; 5.67 sh; 5.90 sh; 5.94; 6.18; 6.50; 6.68 ρ etc. ■

Beispiel 2 - ..

Eine Lösung von 1.23 g rohem 7/3- (D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester (-v 50%-ig) in 25 ml absolutem Aethanol wird mit 202 mg Methylamin-hydrochlorid und 0.35 ml Pyridin 24 Stunden auf 50° erwärmt und anschliessend eingedampft

RO 2 836/0966

Präparative Schichtchromatographie des Rückstandes liefert den 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylamino-3-cephem~4-carbonsäure-diphenylmethylest:er, der aus Methylenchlorid/Diäthyläther/Hexan in Form farbloser Kristalle vom Snip. 218-220° C kristallisiert, [α] = + 62° + 1° (_c = 1.159; CIICl₃) ί UV-Spektrum (^C ₂ ^H ₅ ^OH) = ^ _mx ⁼ 307 mu (E.= 14'10O); mp (c = 3500); IR-Spektrum (CH₂CL₂): Banden bei 2.93; 3.03; 5.64 sh;- 5.69; 5.83;' 5.91; 6.02; 6.24; 6.70 u.

Beispiel 3

Eine Lösung von 485 mg (ImMoI) 7ß-Phenoxyacetylamino -3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-p~nitrobenzylester in 8 ml absolutem Aethanol wird mit 212 mg (4.0 mKol) Ammonium chlorid und 0.48 ml (λ/ 6mMol) Pyridin 30 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt. Vom Umlöslichen wird abfiltriert, das FiItrat in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid kristallisiert und ergibt den 7ß-Phenoxyacetylamino -3~amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester; Schmelzpunkt 205° (Zersetzung)j UV-Spektrum (C_?H 0H):Xmax = 287 ima (£=17'2OO)j Schulter bei 277 mu

609836/0966

(ε=167ΟΟ); IR-Spektrum $ujöl): Banden bei 2.92; 3.00; 5.72; 5.92; 5.99; 6.19; 6.57^; Rf-Wert 0.24 (Silicagel; Toluol/ Aethylacetat 1:1). Aus den Mutterlaugen können durch präparative Dickschichtchromatographie an Silicagel mit Toluol/Aethylacetat 1:1 weitere Mengen der Substanz gewonnen werden.

Beispiel 4

Analog können ausgehend von entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

7ß-(2-Thienyl)-acetylamino)-3-amino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester;

7p-(2-Phenylacetylamino)-3-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylethyl ester;

7 β - ( 4-Hydroxy p"j any la ce ty !amino--3-amino-3-cephem-4-carbonsMure-dipheny]methylester;

7ß- [D-cx-tert. -Butyloxycarbonylarnino-«-(l,4-cyclohexadienyl)-a ce t3^Tl amino] -3 -amino -3- cephem-4- carbonsäure -diphenylmethylester; 7ß-[D-ß-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(4-Hydroxyphenyl)-acetylamiho]-S-amino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester; 7ß-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(2-thienyl)-acetylamino]-3-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; 7ß-(D-α-Hydroxy-α-phenyl-acetylamino)-3-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester;
sowie die entsprechenden p-Nitrobenzyl- und 2,2,2-Trichloräthylester und Salze davon.

609836/0966

. - 94 -

Beispiel 5

Eine Lösung von 1.23 g (2.0 mMol) 7/3- [D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl amino)-3-amino-S-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in Λθ ml Benzol wird mit 0.57 ml (8.0 mMol) Acetylchlorid und 0.C6 ml (5 mMol·) Aethyl-diisopropylarain 24 Stunden auf 50° erwärmt^ anschliessend mit Toluol verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlb'sung und gesättigter wässriger Natriumchloridlo'sung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Präparative Schichtchromatographie ' des Rohproduktes an vier 100 mm Silicagel-Platten (Laufmittel: Toluol-Essigester 3:1) liefert den 7/3-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3~acetylamino~3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, welcher aus Methylenchlorid-Pentan in Form farbloser Prismen kristallisert; Smp. 150-152° C.

UV-Spektrum (C₀H₀OH): >. = 305 mu (E =10' SOO); IR-Spektrum A e- max J

): Banden bei 2.91;· 3.05; 5.58; 5.82; 5,89; 5.20; 6.73 p.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden: · - "

6nfl8'3R/nQfifi

a) Eine Lösung von 1.31 g (2.0 mMcil) 7ß-(D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino-ex-phenyl -ace tylamino) -3-acetylamino -3 -cephem-4-carbonsäure-dipheiiylmethylester und 1.09 g (10 tuMol)

•Anisol in 6.5 ml Methylenchlorid wird mit 6.12"ml (80 roMol) Tri- £luoressigsäure 30 Minuten im Eisbad gerührt, mit 100 ml kaltem .Toluol versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wird r.it Diethylether digeriert, der unlösliche Niederschlag abfiltriert, mit Diäthyläther gut nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Trifluoracetat der 7ß- (D-Phenylglycylamino)-3-acetylamino-3-cephem-4~carbonsäurc Dieses wird in 3 ml Wasser und 3 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10%-igem Triäthylamin in Methanol auf pH ca. A.5 eingestellt. Durch Zugabe von Aceton erhält man einen gallertartigen Niederschlag, der abfiltriert und mit Aceton, Methylenchlorid und Diäthyläther gut nachgewaschen wird. Das erhaltene innere Salz der 7/3- (D-Phenylglycylamino) -S-acetylamino-S-cephem-A-carbonsäure^ schmilzt bei

180° (Zersetzung). UV-Spektrum (O, H₁-OH).: ^ _n : 290 mu

ζ. D max *

(6 = 10'200); IR-Spektrum (Nuj öl): Banden bei 5.65; 5.93; 6.20 ρ etc. .

ti η ί» 836/0966

Beispiel 6

Eine Lösung von 1.23 g (1.95 mMol) 7ß-(D-oc-tert,-Butyloxycarbonylamino -a-phenylacetylamino ) -3 -amino -3 -cephein-4-carbonsäure-diphen.ylmethylester in 40 ml Benzol wird mit 1.06 ml (8.0 iriMöl) Phenylacetylcblorid und 0.86 ml (5.0 mMol.) Aethyldiisopropylamin versetzt und 24 Stunden bei 50⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Toluol verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natrimchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt nach präparativer Silicagelschichtchromatographie den 7ß-(D-cxtert. -Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylainino^-phenylacetylamino-4-carbonsäure-diphenylmethylester, der aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert wird;

on

Schmelzpunkt 128-13O°C; [α]^^υ = -28°+ 1° (c=O,92O); UV-Spektruin (Aethanol).-A = 308 nm (S= 10200); IR-Spektrum(CH₂Cl ) : Banden bei 2.93; 3.07; 5.60: 5.80; 5.91; 6.21; 6.60; 6.68 u.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

■a) Eine Lösung von 1.06 g (1.45 mMol) 7ß-(D-cc-tert. -Butyloxycarbonylamino -a-phenylacetylamino) -3 -phenylacetylamino -4-carbonsäure-diphenylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0.79 ml (7.25 mMol) Anisol und 4.44 ml (58 mMol) Tri-

fi 0 ■■■» 8 3 β / 0 9 6 6

fluoressigSciure 30 Minuten im Eisbad gerührt, mit 100 ml kaltem Toluol versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether digeriert, der unlösliche Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene Trifluoracetat der 7ß-(D -a-Phenylglycylamino) -3-phenylacetylamiiio-3-cephem-4-carbonsä"ure wird in ca. 20 ml Aceton/Methanol/Was'ser 5:2:3 gelöst und filtriert. Der pH des Filtrates wird mit einer l0%igen Lösung von Triethylamin in Methanol auf ca. 5 gestellt. Durch Zugabe von Aceton erhält man einen Niederschlag der abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet wird. Die erhaltene 7ß-(D- oc-Phenylglycylamino)-3-phenylacetylami.no-4-cephem-4-carbonsäure schmilzt bei etwa 170⁰C unter Zusetzung: [«!L = +61°+ (c= 0.688; 0.1 N HCl)-UV-Spektrum (Aethanol) :λ = 292 mu

J III 3 X /

(£= 11700),· IR-Spektrum (Nujol) : Banden bei 2.90; 3.12; 5.64; 5.87; 6.16,U.

Beispiel 7

Trockenampulle oder Vials, enthaltend 0.5 g des inneren Salzes der 7/3- (D-a-phenylglycyl-amino) -S-acetylamino^-cephem^- carbonsä'ure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Inneres Salz der 7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-acetylamino-3-cephem-4-carbonsä'ure 0.5 g

Mannit · 0.05 g

609836/0966

93 -

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der 7/3-(D-aphenylglycyl-amino)-3-axetylarcino-3-cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen'in 5 ml.-Ampul, len oder 5 ml.-ViaIs der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw* Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel ο ....

Kapseln, enthaltend 0.25 g des inneren Salzes der

7/3-(D-a-phenyl-glycylamino)-3-acetylamino-3-cephem-4-carbonsäurej werden wie folgt hergestellt:

Zusani-nensetzuns; (für 4000 Kapseln):

Inneres Salz der 7ß- (D-a-phenylglycyl-arxLno)-3-acetyl-

amino-3-cephern-4-carbonsäure 250.000 g

Maisstärke ' 50.000 g

Polyvinylpyrrolidon 15.000 g

Magnesiumstearat 5.000 g

Aethanol q.s.

80.M 836/0966·.

Das innere Salz der 7 ß- (D-a-phenyl-glycylamino) -3-acel:yLa::ano-3-cephem-4-carbonsäure und die· Maisstärke werden vermischt und' mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidon in 50 g Aethar.ol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 .mm gedruckt und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschen-weite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0.320 g in Steckkapseln der Grosse 0 abgefüllt.

6 09836/0966

Claims (21)

1. Patentansprüche:

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   NH-R,

   A b

   worin R, eine Aminoschutzgruppe darstellt, und R, für Wasser-

   A ■ b stoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R, und R„ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R£ für einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht und R₃ für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, und Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel

   (H)

   -OH

   60 9 836/0966

   worin R-, , R. und R„ die unter Formel I genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines teriären aromatischen Amins mit einem Salz eines Amins der Formel EUNRo, worin R~ die unter Formel I genannte Bedeutung hat, umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II als Ausgangsstoffe benutzt, worin R, den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt und R, Wasserstoff

   A b

   bedeutet, oder worin R, und R-, zusammen den bivalenten Acylrest einer organischen Dicarbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Ylidenrest mit bis zu

   18 Kohlenstoffatomen darstellen und R~ eine durch einen organischen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen verätherte Hydroxygruppe darstellt.
3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II als Ausgangsstoffe benutzt, worin R, eine Gruppe der Formel

   R¹¹ O

   1 Il

   - (C)_n - C - (A)

   6ΠΗ836/0966

   2 6 O 6 Ί 9 2

   darstellt,

   worin η für O steht und R. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrestj oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter.-und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder \?orin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen- oder heterccyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter auf-

   609836/0966

   26Π6192

   v?eist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom,eine gegebenenfalls substituierte Aininogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder SuI-fogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verä'therte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,

   TTT · ■

   und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R¹ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenen-

   fi Π η R 3 R / Π Π Β 6

   falls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaüphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten, R-. für Wasserstoff steht, oder v7orin

   A b
   R₁ und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest dar-

   ■ A

   stellen und R~ für gegebenenfalls in α-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, Niederalkanoyloxy, cc-Aminonieder-.alkanoyloxy, Arylcarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder in β-Stellung durch Halogen, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, Phenacyloxy, gegegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, oder für

   ?■· 0 - L* 3 6 / 0 9 6 6

   gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino steht.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II als Ausgangsstoffe benutzt, worin R, eine Acylgruppe der Formel

   · o

   ^Ra CX)_m CH C

   ^Rb

   darstellt, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschlitzt sein können, sowie Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, ta flir 0 oder 1 steht, und R, für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, Carboxy oder geschütztes Carboxy, SuIfο oder geschütztes SuIfο, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy steht, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlor-

   6 0^36/0966

   phenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, R-, Wasserstoff bedeutet, und R~ für Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxy oder für Triniederalkylsilyloxy steht.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II benutzt, worin R-, für den Acylrest der Formel B steht, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl, 4-Isothiazolyl,

   3.

   1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, in 0 oder 1, und R, Wasserstoff oder, wann m 0 darstellt, Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeuten, wobei vorzugsweise _m_ 1 bedeutet, wenn R Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, oder worin R- für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest steht, worin die Amino- und Carboxygruppe

   b - A

   auch geschützt sein können, R, Wasserstoff darstellt und R^ α-polyverzweigtes Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, oder p-Nitrobenzyloxy bedeutet.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch

   gekennzeichnet, dass man 7ß-(D-oc-tert. -B utyloxy carbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als Ausgangstaat er ial verwendet.

   6 09836/0966
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet j dass man ein Salz eines Amins der Formel H₂NRo verwendet, worin R~ Wasserstoff, Niederalkyl, Nieder alkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl bedeutet, welche Reste gegebenenfalls substituiert sein können.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz eines Amins der Formel H₂NRo verwendet, worin R~ Wasserstoff oder Methyl ist.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz eines Amins der Formel H₂NRo, das Salz einer Carbon-, Sulfon- oder einer Mineralsäure verwendet.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz eines Amines der Formel H«NRo, ein Hydrohalogenid davon verwendet.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Salz eines Amins der Formel H9NR0, das Hydrochlorid davon verwendet.

    609836/0966
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres aromatisches Amin gegebenenfalls substituiertes Pyridin, Pyrazin, Pyrituidin, Pyridazin, Chinolin, Isochinolin oder Chinoxalin benutzt.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres aromatisches Amin Pyridin benutzt.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur ausführt.
15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, wori.n R, den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen darstellt und R, Wasserstoff bedeutet,

    A b
    oder worin R, und R₁ zusammen den bivalenten Acylrest einer organischen Dicarbonsäure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder einen organischen Ylidenrest mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen darstellen, R« eine durch einen organischen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen verätherte Hydroxygruppe darstellt und R„ Wasserstoff oder einen aliphatischen oder

    :.- >,' ■ i ύ I 0 9 6 6

    ΊBOB 192

    cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu

    18 Kohlenstoffatomen darstellt, oder Salze davon herstellt,
16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R, eine Gruppe der Formel

    R¹¹ 0

    R¹ - (C)_n - C - (A)

    darstellt,

    worin η für 0 steht und R. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charak-. ters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischer. Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter.-und/oder ein quaternäres

    6 09836/0966

    Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R' und R " Wasserstoff bedeutet, oder

    worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter auf-

    II
    weist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B.

    veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom,eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder SuI- £ogruppe, eine gegebenenfalls O-rnono- oder 0,O¹-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R" für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise ver· a'therte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloal Lphatische, cycloaliphatisch-aliphatische.nl, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest be-

    6 0 9 8 3 6/0966

    26Π6Ί92

    TT TTT

    deutet und R und R zusagen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatiscb-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls' substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten, R₁ für Wasserstoff steht, oder worin

    A b
    R^ und R, zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch ei.nen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen R2 für gegebenenfalls in α-Stellung durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, Niederalkanoyloxy, a-Aminoniederalkanoyloxy, Arylcarbonyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder in β-Stellung durch Halogen, mono- oder poly-

    '< ü / U G B B

    substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-tnethoxy, cc-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, Phenacyloxy, gegegebenenfalls substituiertes Pheny!niederalkoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, ferner für 2-Phthalidyl oxy, sowie für Acyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, oder für gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxy substituiertes

    Amino oder Etydrazino steht und R„ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl bedeutet, welche Reste gegebenenfalls substituiert sein können oder Salze davon herstellt.
17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch

    gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine Acylgruppe der Formel

    -Q · ■

    R_a . (X)_m CH C (B),

    darstellt, worin R_& Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, sowie Thienyl, Pyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R_fe für Wasserstoff oder, wenn m

    · -SiS/0966

    O darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, Carboxy oder geschütztes Carboxy, Sulfo oder geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy steht, oder einen 5-Amino-5-carboxyvalerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und R, von Wasserstoff verschieden ist, wenn R Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxv-chlor-

    σ. ^u

    phenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, R, Wasserstoff bedeutet, und R2 für Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkpxy substituiertes Diphenylmethoxy oder für Triniederalkylsilyloxy steht, und R„ für Wasserstoff oder Methyl ist, oder Salze davon herstellt.
18. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R-, für den Acylrest der Formel B steht, worin R Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl, 4-Isothiazolyl,

    el

    1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R, Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, geschütztes Amino, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, bedeuten, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R Phenyl

    oder Hydroxyphenyl ist, oder worin R, für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest steht, worin die Amino- und Carboxygruppe

    b A

    auch geschützt sein können, R, Wasserstoff darstellt, R₉

    t, 0 H rf 3 6 / 0 9 6 6

    α-polyverzweigtes Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, gegebenenfalls Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, oder p-Nitrobenzyloxy bedeutet und R„ Wasserstoff oder Methyl ist, oder Salze davon herstellt.
19. 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-(D-cc-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetyl amino) -S-amino-S-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester herstellt.
20. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-(D-oc-tert. -B utyloxy carbonylamino -α-phenyl -acetylamino) -S-methylamino-S-cephem^-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.
21. 21. Verfahren nach einem der Ansprüchen 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man den yß-Phenoxyacetylamino-B-amino-3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester herstellt.

    609836/0966