Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-acylierten 7ss-Amino-cephem-3- olX carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin Rb Amino oder substituiertes Amino darstellt, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0S eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlen.
wasserstoffrest oder eine Acylgruppe steht, und worin sich in 2,3- oder 3,4Stellung eine Doppelbindung befindet, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Äther von 2-Cephem-3-ol- bzw. 3-Cephem-3-ol-verbindungen.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
Eine Aminoschutzgruppe in einer geschützten Aminogruppe Rb ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatisehen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, zum Beispiel einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, zum Beispiel zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Dieser Rest kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2 kann deshalb eine durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2 kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxgruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O > Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2 ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cy- cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt
Eine mit einer -C(=0kGruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatisehe, cycloaliphatische,
cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende hetereocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste zum Beispiel die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=0FR2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R3 ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl. Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben zum Beispiel folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das zum Beispiel bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, zum Beispiel durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, zum Beispiel Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino,
Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxyearbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls 0-mono oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder 0-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, dioder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist zum Beispiel Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, zum Beispiel wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, zum Beispiel mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw.
Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden zum Beispiel bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl zum Beispiel bis zu 12, wie 3-8, zum Beispiel 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes zum Beispiel bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, zum Beispiel durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, zum Beispiel ein mono; bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, zum Beispiel einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist zum Beispiel ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, zum Beispiel bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono; bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste zum Beispiel 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono; di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inkl. heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, zum Beispiel wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono; di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat zum Beispiel die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphati- schen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, zum Beispiel in aoder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl; Cycloalkyl; Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halbesters der Kohlensäure.
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, zum Beispiel eine der ob genannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cy cloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist zum Beispiel Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist zum Beispiel Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, wäh rend Niederalkenyl zum Beispiel Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2 oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl zum Beispiel
Propargyl- oder 2-Bunnyl, und Niederalkyliden zum Beispiel
Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist zum Beispiel 1,2-Äthylen, 1,2- oder
1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen zum Beispiel 1,2-Äthenylen oder 2-Bu ten-1 ,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist zum Beispiel Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-penty len, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azanieder alkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-1,5-pentylen, zum Beispiel 3-Methyl-3-aza-1 ,5-pentylen.
Cycloalkyl ist zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cy cloalkenyl zum Beispiel Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Ccylopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden zum Beispiel Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.
Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist zum Beispiel Cyclopropyl-, Cyclopentyl; Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl zum Beispiel 1; 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1; 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1; -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt Cycloalkyl-niederalkyliden ist zum Beispiel Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenylniederalkyliden zum Beispiel 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl zum Beispiel 4-Biphenylyl darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist zum Beispiel Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1; 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthylniederalkyl zum Beispiel 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden, zum Beispiel Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, zum Beispiel entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, zum Beispiel 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, zum Beispiel 2; 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, zum Beispiel 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, zum Beispiel 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, zum Beispiel 2- oder 3-lndolyl, Chinolinyl, zum Beispiel 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, zum Beispiel 1-1sochinolinyl, Benzofuranyl, zum Beispiel 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, zum Beispiel 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza;
tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, zum Beispiel 2-lmidazolyl, Pyrimidinyl, zum Beispiel 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, zum Beispiel 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, zum Beispiel 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, zum Beispiel 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, zum Beispiel 3- oder 4-lsoxazolyl, Thiazolyl, zum Beispiel 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, zum Beispiel 3- oder 4-lsothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,SThiadiazolyl, zum Beispiel 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,sThiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, zum Beispiel 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, zum Beispiel 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl,
zum Beispiel 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind zum Beispiel Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, zum Beispiel 2oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können zum Beispiel durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, zum Beispiel wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist zum Beispiel Methoxy, Äthoxa, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, zum Beispiel wie in Halogenniederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy.
Niederalkenyloxy ist zum Beispiel Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy zum Beispiel Methylendioxy, Athylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, zum Beispiel Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, zum Beispiel Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy zum Beispiel Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist zum Beispiel Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio zum Beispiel Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio zum Beispiel Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, zum Beispiel 4-Pyridylthio, Imidadazolylthio, zum Beispiel 2-lmidazolylthio, Thiazolylthio, zum Beispiel 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, zum Beispiel 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, zum Beispiel 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, zum Beispiel Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel Methoxycarbonyl öxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jod äthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxyearbonyloxy, zum Beispiel Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist zum Beispiel Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbo- nyl, tert Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxyearbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist zum Beispiel N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl zum Beispiel N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist zum Beispiel ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist zum Beispiel Methylamino, Athylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino zum Beispiel Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino zum Beispiel Morpho lino, Thianiederalkylenamini zum Beispiel Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino zum Beispiel Piperazino oder 4-Methylpiperazino.
Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, zum Beispiel Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert-Butyloxyearbonyl- amino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichlor- äthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoyl amino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für
Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegen des Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propio nyl oder Pivaloyl.
0-Niederalkyl-phosphono ist zum Beispiel 0-Methyl- oder
0-Äthyl-phosphono, 0,0-Diniederalkyl-phosphono, zum Bei spiel 0,0-Dimethyl-phosphono oder 0,0-Diäthylphosphono,
0-Phenylniederalkyl-phosphono, zum Beispiel 0-Benzyl-phos phono, und 0-Niederalkyl-0-phenyl-niederalkyl-phosphono, zum Beispiel 0-Benzyl-0-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist zum Beispiel Vinyloxycarbo nyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxy carbonyl, zum Beispiel Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Diphenylylmethyl-äthoxycarbonyl darstellt.
Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl zum Beispiel eine monocyclische, monoazza-, monooxa- oder monothiacycli sche Gruppe enthält, ist zum Beispiel Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxyearbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist zum Beispiel 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino zum Beispiel 2-Methoxycar bonylhydrazino, 2-Athoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyl oxyearbonyl-hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino zum Beispiel 2-Acetylhydrazino.
Rb steht insbesondere für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, zum Beispiel Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyl oxyearbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, zum Beispiel 4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, zum Beispiel 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, zum Beispiel Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino,
wie 1 -Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, zum Beispiel Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, oder eine Azidogruppe.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, zum Beispiel beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in ss-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl, tert-Pentyloxy- carbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest,
wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, 'vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, zum Beispiel Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, zum Beispiel Diphenylmethoxyearbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, zum Beispiel Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist zum Beispiel der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine verätherte Hydroxygruppe R3 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2 ist zum Beispiel Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, welche zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht zum Beispiel für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, zum Beispiel mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, zum Beispiel beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, zum Beispiel Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy ist.
Die Gruppe R2 kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).
Solche Reste sind besonders Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, und/oder Nitro enthaltendes Benzyloxy, in erster Linie 3oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, zum Beispiel beim Behan deln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spalt bare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasser stoffreste, wie Niederalkyl, zum Beispiel Methyl und/oder
Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abge bende Substituenten aufweisende, carbocyclische Aryl gruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied auf weisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist,
oder dann in einem polycyclo-aliphati schen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum
Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeu tet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, zum Beispiel tert.-Butyloxy oder tert
Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, zum Beispiel Diphenylmethoxy oder 4,4-Dimethoxy-diphenyl methoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während eine die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocycli sche Gruppe enthaltende Methoxygruppe zum Beispiel a-Niederalkoxy-phenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyl- oxy oder 3,4-Dimethoxy-benzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie
2-Furfuryloxy ist.
Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasser stoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vor zugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist zum
Beispiel Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Met hoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefel atom darstellende Ringglied ist, bedeutet zum Beispiel
2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit
5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyra nyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefel analoge.
Der Rest R2 kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=0)Gruppierung eine hydrolytisch, zum Beispiel unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende v & - ätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, zum Beispiel 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, zum Beispiel 4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, zum Beispiel 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, zum Beispiel Phthaliminomethoxy oder Sueeinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist zum Beispiel gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, zum Beispiel Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2 enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatisehe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, zum Beispiel Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vor zugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid gruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält zum Beispiel den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist zum Beispiel Niederal kanoyloxy, zum Beispiel Acyloxy, oder Niederalkoxycarbo nyloxy, zum Beispiel Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gege benenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl gruppe bildender Rest R2 ist zum Beispiel Amino, Niederalkyl amino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Athyl amino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylen amino, zum Beispiel Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederal kylenamino, zum Beispiel Morpholino, Hydroxyamino, Hydra zino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, zum Beispiel 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, tert.-Amino-niederalkyli worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, zum Beispiel 2-Dimethylami.
noäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, zum Beispiel 2-Methoxyäthyl oder 2-Athoxyäthyl. Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylniederalkylrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten zum Beispiel verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Der Acylrest R3 einer aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, zum
Beispiel Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Reste zum Beispiel durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, zum Beispiel Methoxy oder Äthoxy, substituiert sein können.
Der Acylrest R3 einer aromatischen Carbonsäure ist zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, wie Benzoyl oder durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, zum Beispiel Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, wie
Methoxy oder Äthoxy, oder Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, substituiertes Benzoyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium salze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigne ten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, zum Beispiel Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, zum Beispiel 2-Hydroxyäthyl amin, BisA2-hydroxyäthylpamin oder TriA2-hydroxyäthylS amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren,
zum Beispiel 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederal kylenamine, zum Beispiel 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, zum Beispiel Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, zum Beispiel N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindun gen der Formel 1, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, zum Beispiel mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, zum Beispiel Trifluoressigsäure, bilden.
Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, das heisst in zwitterionischer Form, vorliegen. I-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel 1, worin zum Beispiel Rb für Amino steht, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe eine unter physiologischen Bedingun gen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene
Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugs weise in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, zum
Beispiel Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae (z.
B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakte rien, zum Beispiel Escherichia coli, Salmonella typhimurium,
Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloa cae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Balete- rien, wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, zum Beispiel in Form von antibiotisch wirksa men Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Stellung einnimmt, oder l-Oxyde von Verbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und worin Rb, R2 und R3 die im Zusam menhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4-Stel lung einnimmt, R3 die oben gegebene Bedeutung hat, Rb eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R2 für Hydroxy steht, oder worin Rb die oben gegebenen Bedeutungen hat,
R2 für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bil denden Rest darstellt, und R3 die oben gegebenen Bedeutun gen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher
Weise, zum Beispiel wie unten beschrieben wird, in die obge nannten,
pharmakologisch wirksamen Verbindungen überge führt werden können.
Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-verbindungen der
Formel 1, worin Rb für Amino, geschütztes oder substituier tes Amino steht, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, zum Bei spiel durch gegebenenenfalls substituiertes Aryloxy, wie
Niederalkoxyphenyloxy, zum Beispiel 4-Methoxyphenyloxy,
Niederalkanoyloxy, zum Beispiel Acyloxy oder Pivaloyl oxy, Arylcarbonyl, zum Beispiel Benzoyl, Halogen, zum Bei spiel Chlor, Brom oder Jod, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, zum Beispiel 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, zum Beispiel 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, zum Beispiel 4-Biphenylyl, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert:
:Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, zum Beispiel Bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, zum Beispiel Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Phenacyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Tri Chloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche
Reste 1-3 gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, zum Beispiel Benzyloxy, 4-Methoxy benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel Methoxycarbonyloxy oder Athoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy,
zum Beispiel Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Trinieder alkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkyl, wie Methyl, oder
Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, zum Beispiel
Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methyl amino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, zum Beispiel 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und
R3 Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere l-Phe- nylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, zum Beispiel Benzyl oder Diphenylmethyl, oder Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl oder Propionyl,
sowie gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, oder Halogen, zum Beispiel Fluor oder Chlor, substituiertes Benzoyl darstellt, sowie die l-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel 1, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung, ferner in einem l-Oxyd der 3-Cephemverbindung, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Rb für Amino, welche Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und zum Beispiel eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine hydrolytisch abspaltbare, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, zum Beispiel Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe zum Beispiel Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht,
zum Beispiel beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifuloressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, zum Beispiel gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, zum Beispiel tert-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor äthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, zum Beispiel 4-Methoxybenzyloxycar- bonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäu reh alb amids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl,
ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, zum Beispiel 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektroly tischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, zum Beispiel 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1 -Niederalkoxycarbonyl- oder 1 -Niederalkanoyl-2-propyliden- rest, zum Beispiel 1-Athoxyearbonyl-2-propyliden, enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Beispiel tert;
;Butyloxy, ferner Methoxy oder Athoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, zum Beispiel 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, zum Beispiel Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, zum Beispiel Acetloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy, dar, und RR steht in erster Linie für Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl oder n-Butyl, ferner Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl,
sowie l-Phenylniederalkyl, zum Beispiel Benzyl oder Diphenylmethyl, aber auch Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl oder Proprionyl, oder Benzoyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, zum Beispiel a-polyverzweigtes
Niederalkoxycarbonylamino, wie tert;Butyloxycarbonyl amino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, zum Bei spiel 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonyl amino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenen falls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalko xycarbonylamino, zum Beispiel 4-Methoxybenzyloxycarbonyl amino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanyl ureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthio amino, zum Beispiel 2-Nitrophenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxyearbonyl-2-propylidenamino, zum Beispiel l-Ät- hoxycarbonyl-2-propylidenamino, steht, R2 für Hydroxy, Niederalkoxy,
insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Beispiel tert;Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy, zum
Beispiel Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, zum Beispiel Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmet hoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsi lyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, oder
Phenylniederalkyl, zum Beispiel Benzyl, oder Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl oder Propionyl, bedeutet, sowie die l-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, oder Erdalkalimetall-,
zum Beispiel Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, und Rb eine freie Aminogruppe bedeutet.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem Verbindungen der Formel 1, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen, sowie in Salzen, insbesondere in phar mazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von sol chen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen, steht Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, zum Beispiel a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert;
; Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl amino, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jod äthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes
Phenylniederalkoxycarbonylamino, zum Beispiel SMethoxy- benzyloxyearbonylamino, R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, zum Beispiel Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Beispiel tert-Butyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, zum Beispiel Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy,
zum Beispiel Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, oder Phenylniederalkyl, zum Beispiel Benzyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ssAD-a-Amino-a-[1,4- cyclohexadienyl]-acetylamino)- 3-niederalkoxy-3-cephem4-carbonsäuren, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und zum Beispiel Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7ss-(D-a-amino-a-[1,4-cyclohexa- dienyliacetylamino)-3- cephem4-carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien auf.
Die Verbindungen der Formel 1, sowie l-Oxide davon, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und ihre Salze werden erhalten, indem man in einer 7ss-Amino-2- bzw.
3-cephem4-carbonsäure-verbindung der Formel
EMI7.1
einem l-Oxyd oder in einem Salz einer solchen Verbindung die Aminogruppe in 7-Stellung durch Behandeln mit einer Säure der Formel
EMI7.2
oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2 für Hydroxy oder für eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R2, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2 in an sich bekannter Weise geschützt sein können.
Eine Gruppe R2 ist zum Beispiel insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Bei spiel tert;Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halo- gen zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, oder Nitro enthaltende l-Phenylnieder- alkoxygruppe, wie gegebenenfalls, zum Beispiel wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, zum Beispiel Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy.
Die freie Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Falls eine freie Säure der Formel liga, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-di- propyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N' 3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5- enyl-isoxazolinium-3'-sul fonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, zum Beispiel 2-Äthoxy-l -äthoxycarbonyl-l ,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel lla, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind zum Beispiel diejenigen mit anoragischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, das heisst die entsprechenden Säurehalogenide, zum Beispiel -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, das heisst die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, zum Beispiel Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, zum Beispiel Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure.
Weitere gemischte Anhydride sind zum Beispiel diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, zum Beispiel durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, zum Beispiel Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, Isocyanate (das heisst innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride der Carbonsäureverbindung mit Carboxy-substituierter Aminogruppe verwendet.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit ge schützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (das heisst Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, zum Beispiel durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, zum Beispiel Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind zum Beispiel substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diaeylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, zum Beispiel eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, zum Beispiel Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, zum Beispiel N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, zum Beispiel Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Calci- um-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht-wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, zum Beispiel Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, zum Beispiel Aceton, einem Ester, zum Beispiel Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, zum Beispiel Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre.
In der obigen N-Acylierungsreaktion kann man von Verbindungen der Formel II ausgehen, worin R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=0)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, zum Beispiel Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann eine geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, zum Beispiel wie unten beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man in die Aminogruppe einer Verbindung der Formel II einen Ylidenrest, zum Beispiel durch Behandeln mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, einführt und die so erhältliche Schiffsche Base, zum Beispiel nach der oben angegebenen Methoden, acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden.
In einer Verbindung der Formel II kann die freie Amno- gruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, zum Beispiel durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxyniederalkyl-dihalogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, zum Beispiel Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe zum Beispiel britisches Patent Nr.
1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bistriniederalkylsilyl-acetamid, zum Beispiel Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilyladetamid, ferner mit einem geeigne ten Stannylierungsmittel, wie einem Bis(tn'-niederalkylzinn)- oxyd, zum Beispiel Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-Zinnhydroxyd, zum Beispiel Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxy-zinn, Tetraniederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkyl-zinn-halogenid, zum Beispiel Tri-n-butylzinnchlorid (siehe zum Beispiel holländische Anmeldung Nr.
67/11 107).
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, zum Beispiel freie Aminogruppen zum Beispiel durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen zum Beispiel durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen zum Beispiel durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
So kann man zum Beispiel die Aminogruppe Rb in dem Acylrest der Säure Ila zum Beispiel in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy earbonylamino-, 2-Bromäthoxyearbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylaminooder tert-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylnieder alkylthioamino-, zum Beispiel 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino;
zum Beispiel 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1-Niederalkoxyearbonyl-2-propylidenaminogrup- pen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, zum Beispiel einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxyearbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, zum Beispiel eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisenoder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels - elektrolytischer Reduktion,
eine 1-Niederalkoxycarbo- nyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, spalten.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 kann diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, zum Beispiel durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, zum Beispiel durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylearbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann zum Beispiel durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, zum Beispiel Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-ll-salz, zum Beispiel Chrom-ll-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid,
eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe zum Beispiel durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, zum Beispiel unter 290 mF, wenn die Arylmethylgruppe zum Beispiel einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, zum Beispiel durch Niederalkoxyund/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellen, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, zum Beispiel über 290 m wenn die Arylmethylgruppe zum Beispiel einem in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Tri fluoressigsäure,
gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, zum Beispiel durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, zum Beispiel Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine zum Beispiel durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol freigesetzt werden.
In einer verfahresgemäss erhältlichen Verbindung der Formel 1, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester zum Beispiel durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, zum Beispiel Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, zum Beispiel Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie zum Beispiel Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw.
S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent zum Beispiel Niederalkyl, insbesondere tert-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten zum Beispiel Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure.
Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt zum Beispiel durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet zum Beispiel mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxysuccinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten zum Beispiel mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogendiden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Ge genwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten
Gruppierung der Formel -C(=0)-R2 kann diese in eine an dere veresterte Carboxygruppe dieser Formel überführt werden, zum Beispiel 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxy carbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Ace ton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbe sondere ein Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, oder Ammo nium-, zum Beispiel Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, zum Bei spiel dem Chlorid, einer Säure, zum Beispiel einem Halogen ameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, all gemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe ge schützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, zum Beispiel indem man Verbindungen der Formel 1, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungs mittel behandelt; siehe zum Beispiel britisches Patent Nr.
1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17 107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituen ten in Gruppen R2, wie substituierte Aminogruppen, inkl. Rb, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, zum Beispiel den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R2, inkl. Rh, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich zum Beispiel eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, zum Beispiel Triäthylamid, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.
Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eine 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel 1, worin Rb Amino darstellt, umsetzen, und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen.
Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, zum Beispiel mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden l-Oxyds kann mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, zum Beispiel durch Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden. Ferner kann man ein
Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entspre chenden l-Oxyds direkt entweder zum l-Oxyd aufoxydieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel I reduzieren.
Diese Oxydations- und Reduktionsschritte werden unten im
Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem- zur entsprechenden 3-Cephemverbindung unter Verwendung eines l-Oxyds als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel I, worin die
Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung steht, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in l-Oxyde der entsprechenden 3-Ce phemverbindungen übergeführt werden. Erhaltene l-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppel bindung in 3,4-Stellung steht, lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemver bindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert wer den. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der For mel I, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel 1, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, zum Beispiel wie ange geben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert.
Dabei kann man zum Beispiel 2-Cephemverbindungen der
Formel I einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C(=0)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel I isomerisieren, indem man sie mit einem schwach basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel I isoliert.
Geeignete lsomerisierungsmittel sind zum Beispiel organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, zum Beispiel solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, zum Beispiel N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, zum Beispiel N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, zum Beispiel N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederalkyl-amine, zum Beispiel N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon,
wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N Tri-niederalkylamins, zum Beispiel Pyridin und Triäthylamin.
Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, zum Beispiel Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann zum Beispiel in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, zum Beispiel mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lö sungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, zum
Beispiel chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittel gemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den
Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als
Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertem peratur oder unter Erhitzen,
vorzugsweise in einem Tempera turbereich von etwa -30 "C bis etwa +100 "C, in einer Inert gas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch
Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der For mel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches
Isomerengemisch der l-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der ent sprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in l-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorgani sche Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen be stehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasser stoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbon säuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entspre chende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zuge setzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquiva lent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebil det werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn zum Beispiel Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird.
Geeig nete Persäuren sind zum Beispiel Perameisensäure, Peressig säure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure,
3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluol persulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von
Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durch geführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, zum
Beispiel 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der
Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Ge misches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeig nete Gemische sind zum Beispiel solche von Wasserstoffpe roxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten
Katalysatoren durchgeführt werden. So kann zum Beispiel die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens
10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer
Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind zum Beispiel Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressig säure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare
Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Überschüsse, das heisst bis zur 10fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann.
Die
Oxydation wird unter milden Bedingungen, zum Beispiel bei
Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +100 "C, vorzugs weise von etwa -10 "C bis etwa +40 "C durchgeführt.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindun gen der Formel 1, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rb und R2 die oben angegebenen bevorzugten Be deutungen haben, können die Gruppen Rb und/oder R2 inner halb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abge spalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und -1-Oxyden kann, zum Beispiel chromatographisch, ge trennt werden.
Die Reduktion der l-Oxyde von Ceph-3-em-Verbindun gen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Be handeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in An wesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: katalytisch akti vierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwen det werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthal ten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeig- neten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt;
reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder
Komplexen anorganischer oder organischer Art, zum Bei spiel als Zinn-ll-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-ll- chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -ben zoat oder -oxyd, oder Mangan-ll-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, zum Beispiel mit Äthylendiaminte traessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden;
reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder or ganischen Salzen, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen
II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jod wasserstoffsäure, verwendet werden;
reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie
Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphi nigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen
Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor
Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster
Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tri-n-6utylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.;
reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.:
reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesonder -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln wie Cobalt-IIchlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewis-Säure-Eigenschaften aufweisen, das heisst die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jododer Eisen-ll-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzolychlorid, zum Beispiel Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid;
Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sul tone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lö sungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Aus wahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangs stoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so zum Beispiel Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalyti schen Reduktion, und zum Beispiel gegebenenfalls substitu ierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cyclophati sehe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Ni tromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbon säureester oder -nitrile, zum Beispiel Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organi schen Säuren, zum Beispiel Dimethylformamid oder Hexa methylphosphoramid, Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Tetra hydrofuran oder Dioxan, Ketone,
zum Beispiel Aceton, oder
Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, zum Beispiel Di methylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmit tel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -29 "C bis etwa 100 "C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähi gen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperatu ren durchgeführt werden kann.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich be kannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vor zugsweise einer organischen Base, wie einer heterocycli schen Base, zum Beispiel Pyridin, und/oder einem tertiären
Amin, wie einem Triniederalkylamin, zum Beispiel Triäthyl amin, und, falls eine freie 3-Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten
Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancar- bonsäureanhydrids, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, durchge führt werden kann. Aus einem gegebenenfalls erhaltenen
Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen kann die gewünschte 2-Cephemverbindung in an sich bekann ter Weise isoliert werden.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von
Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen zum Bei spiel durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalime tallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, zum Beispiel dem
Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen klei nen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säure additionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen
Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten
Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können zum Beispiel durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, zum Beispiel mit schwachen
Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustau schern gebildet werden. Salze von l-Oxyden mit salzbilden den Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren zum Beispiel durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, zum Beispiel durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden,
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe können zum Beispiel hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
EMI12.1
worin R1a für Wasserstoff oder vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe, zum Beispiel Phenoxyacetyl, Phenylacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl steht, und worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Schutzgruppe R2 steht, die Acetyloxymethylgruppe, zum Beispiel durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, zum Beispiel durch Behandeln mit einer Diazoverbindung,
wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, zum Beispiel durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, zum Beispiel Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl- carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- zum Beispiel Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt.
Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, zum Beispiel durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, zum Beispiel Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in einem geeig- neten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man zum Beispiel durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI13.1
worin die Gruppe -C(=0)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut; in einer so erhältlichen Cephem-3-on Verbindung, in welcher R1a für Wasserstoff steht, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, zum Beispiel nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschützt werden.
Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einer Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, zum Beispiel eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, zum Beispiel eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, zum Beispiel bei Temperaturen von etwa -90 "C bis etwa +40 "C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, zum Beispiel Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl.
Schwermetallegierungen oder -amalgame, zum Beispiel Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, zum Beispiel Essigsäure, oder eines Alkohols, zum Beispiel Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, zum Beispiel Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, zum Beispiel Essigsäure, oder redu- zierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, zum Beispiel Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, zum Beispiel Tri-n-butylphosphin, oder Tri-aryl phosphine, zum Beispiel Triphenylphosphin, ferner Phosphite,
welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, zum Beispiel Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, das heisst in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Cephem-3-on-verbindung der Formel III oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen.
Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel III und das entsprechende l-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel III oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (zum Beispiel Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel III und eines 1-Oxyds davon auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel III oxydieren, wobei man die oben beschriebenen Oxydation mittel zur Herstellung von 1-Oxydverbindungen einsetzt.
In der folgenden Umwandlung der Cephem-3-on-verbindungen der Formel III zu den entsprechenden Enolderivaten brauchen die Ausgangsstoffe der Formel III nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie auch in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VII direkt in die entsprechenden Enolderivate überführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man eine erhaltene Cephem-3-on-Verbindung der Formel
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worin -C(=0)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung, oder ein 1-Oxyd einer solchen Verbindung, in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -0-R3 in 3-Stellung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt,
und die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe R1a, abspaltet.
Cephem-3-on-Ausgangsstoffe der Formel 111 können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen, wobei in letzterer die Ringdoppelbindung in 2,3-, vorzugsweise aber in 3,4-Stellung sein kann. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel III aus der Enolform in die Enolderivate übergeführt. Ferner kann man zum Beispiel auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel III und des entsprechenden 1-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch eines Enolderivates und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten.
Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel III in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Enoläther, das heisst Verbindungen, in welchen R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel III verwenden kann, worin R1a für Wasserstoff steht, worin aber vorzugsweise R1a für eine Aminoschutzgruppe steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechende Diazoverbindung der Formel R3-N2, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, zum Beispiel Diazomethan, Diazo äthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls substituier tes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein l-Phenyldiazoniederal- kan, zum Beispiel Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan.
Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, eines Niederalkanols, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder tert-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyl äthers, zum Beispiel Diäthyläther, oder eines cyclischen Athers, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enoläther durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Diese Reagentien, insbesondere Niederalkylhalogenide, zum Beispiel Methyljodid, oder entsprechende Phenylniederalkylhalogenide, sowie Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatisehen cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Silbersalze, zum Beispiel Silbernitrat, Silberperchlorat oder Silbertetrafluoborat, ferner Alkalimetallhydride, zum Beispiel Natriumhydrid (vorzugsweise zusammen mit einem Halogenid), oder Alkalimetallhydrogencarbonate, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) verwendet,
sowie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, zum Beispiel bei Temperaturen von etwa 0 "C bis etwa 50 "C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre angewendet.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O- enthaltenden Verbindung, das heisst mit einem entsprechenden Acetal, Ketal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden.
So kann man zum Beispiel gem Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, zum Beispiel Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, zum Beispiel Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, zum Beispiel Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, zum Beispiel Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluosulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, zum Beispiel Äthanol, oder eines ethers, zum Beispiel Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R3 für Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, bzw. Äthyl steht.
Die Enoläther können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel III mit Tri-R3-Oxoniumsalzen, sogenannten Meerweinsalzen, wie entsprechenden Triniederalkyloxoniumsalzen, zum Beispiel Trimethyloxoniumoder Triäthyloxoniumsalzen, insbesondere entsprechenden Tetrafluorboraten, sowie Hexafluorantimonaten oder Hexachlorantimonaten behandelt. Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, zum Beispiel bei etwa 0 "C bis etwa 50 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre.
Die Enoläther können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel III mit einer 3-substituierten
1-R3-Triazenverbindung (das heisst einer Verbindung der Formel Subst.-N=N-NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise eine carbocycllschen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, zum Beispiel Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet.
Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-lniederalkyl-triazene, zum Beispiel 3-(4-Methylphenyl)-1 -methyl- triazen, 3-(4-Methylphenyl)-1 -äthyl-triazen, 344-Methylphenyl)- 1 -n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)- 1 -isopropyl-tria- zen, 3-AryI-1 -niederalkenyl-triazene, zum Beispiel 3-(4-Methylphenyl)-allyl-triazen, oder 3-Aryl-1 -phenylniederalkyl-triazene, zum Beispiel 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen.
Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, zum Beispiel Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei etwa 20"C bis etwa 100"C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas; zum Beispiel Stickstoffatmosphäre verwendet.
Enolester, das heisst Verbindungen, worin R3 für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, wobei R1a im Ausgangsmaterial der Formel III eine Aminoschutzgruppe ist, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will.
So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R3 entsprechende Carbonsäuren der Formel R3-OH oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, das heisst Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, das heisst Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich zum Beispiel mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisen-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, das heisst die entsprechenden Halogenide, zum Beispiel Fluoride oder Chloride, ferner Pseudohalogenide,
wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-, sowie Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl-, zum Beispiel Athoxy-carbonyloxycarbonyloxy- oder Isobutyl oxycai;bonyloxycarbonylverbindungen zu verstehen sind), oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (das heisst Enolen), zum Beispiel Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, zum Beispiel Essigsäure-isopropenylester, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren zum Beispiel von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten zum Beispiel von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen,
zum Beispiel Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, zum Beispiel Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, zum Beispiel Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In diesen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, zum Beispiel freie Aminogruppen zum Beispiel durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen zum Beispiel durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen zum Beispiel durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung wird eine Aminoschutzgruppe R1a, insbesondere eine leicht abspaltbare Acyl gruppe, in an sich bekannter Weise, zum Beispiel eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, zum Beispiel Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 vorzugsweise eine, zum Beispiel durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, zum Beispiel durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-lV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R1a, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, zum Beispiel eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säu rechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, zum Beispiel eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, zum Beispiel Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N' ,N'-Tetraniederalkyl-niederalkendi- amins, zum BeispielNJNJNlsN-Tetramethyl-ls5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexylendiamin, eines monooder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, zum Beispiel N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen oder Oxaalkylenamins, zum Beispiel N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen;
DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, zum Beispiel N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, zum Beispiel chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Überoder Unterschuss, zum Beispiel in etwa 0,2- bis etwa Ifacher Menge oder dann in einem etwa bis 10fachen, insbesondere einem etwa 3- bis Sfachen Überschuss vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, zum Beispiel bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa + 10 "C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, das heisst zum Beispiel bis etwa 75 "C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind zum Beispiel aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, zum Beispiel chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, zum Beispiel Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohol.
Üblicherweise verwendet man einen, zum Beispiel bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, zum Bei spiel bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Iso lierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des
Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonderes eines Niederalkanols, zum Beispiel Methanol.
Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, zum Beispiel bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und lminoäther-Zwisehenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Gewisse Acylreste R1a einer Acylaminogruppierung, wie zum Beispiel der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, zum Beispiel durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, zum Beispiel durch Acylierten, insbesondere durch Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, zum Beispiel N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxyhaltigen Mittel,
wie Wasser oder einem Niederalkanol, zum Beispiel Methanol, oder, falls im 5-Amino5-carboxy-valerylrest Ra die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe zum Beispiel durch Veresterung geschützt ist, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe Rra kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, zum Beispiel p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, zum Beispiel verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, zum Beispiel Tris-(tri-phenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R,a kann zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Eine erhaltene Ausgangsverbindung der Formel II, kann, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der funktionellen Gruppen, in das entsprechende l-Oxyd übergeführt werden, bzw. isomerisiert werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die entsprechenden Umwandlungen bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I angegeben ist.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanzen zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen.
So verwende man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, zum Beispiel Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen: Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, zum Beispiel Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Ge sehmackstoffe und Süssmittel.
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, zum Beispiel intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese zum Beispiel aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, zum Beispiel Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/ oder Hilfsstoffe, zum Beispiel Monservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 1000/0 des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,253 g D-a-tert.-Butyl- oxyearbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 75 ml
Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,097 ml
N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chloressigsäure-isobutyl ester unter einer Stickstoffatmosplläre gerührt, dann auf -10 abgekühlt und nacheinander mit 0,30 g 7ss-Amino-3-methoxy-3- cephem4carbonsäure-diphenylmethylester und 0,085 N-Methyl-morpholin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 und während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 400/obiger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht X = 254 m,L; Rf -0,39) gereinigt.
Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ss{D-o-tert.-Butyloxycarbo- nylamino-aX1,4-cyclohexadienylpacetylamino]-3-methoxy-3-ce- phem4-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Diäthyläther): Rf # 0,39 (System:
Diäthyläther); [a]020 = +1 + 1 (e = 0,745 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 263 (± = 6700) und schulter = 280 mll (± = 6300);
Infrarotabsorp- tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 lt, 5,64 lt, 5,86 , 5,90 (Schulter), 6,27 lt und 6,73 lt
Beispiel 2
Verwendet man gemäss Beispiel 1 0,09 g D-a-Tert-Butyl- oxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienylkessigsäure,0,038 ml
N-Methyl-morpholin, und 0,052 ml Chlorameisensäureisobutyl ester, rührt das Gemisch während 30 Minuten bei-15 unter einer Stickstoffatmosphäre, versetzt dann mit 0,125 g 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester und 0,035 ml N-Methyl-morpholin,
rührt während 30 Minuten bei -10 und während 30 Minuten bei 0 und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf, so erhält man ein Rohprodukt, das mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht # = 254 ) gereinigt wird.
Man erhält so mit Rf # 0,51 den ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienylS acetylaminoI3-methoxy-2- cephema-carbonsäure-diphenyl- methylester, F. = 153-154 nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf # 0,51 (System:
Diäthyläther); [a]20= +176 + 1 (c = 0,541 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/cigem wässrigen Äthanol): man = 257 mSL (± = 3600); und Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 FL, 5,76 11,, 5,921l, 6,18 lt und 6,75 : und mit Rf # 0,39 den 7ss{D-a-tert.- Butyloxyearbonylamino-a(1,4 cyclohexadienylt acetylamino]-3-methoxy-3-cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester, der mit dem, nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,200 g 7$+D-a-tert-Butyloxycarbonyl- amino-a 1 6-cyclohexadienylacetylaminoI3-methoxy-3-ee phem4- carbonsäurediphenylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet Das so erhaltene Salz der 7ss{D-a-Amino- α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]- 3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyl äther gewaschen und getrocknet Man erhält so die 7$+D-a- Amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 1700 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf # 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23) und Rf # 0,58 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 267 m,u (± = 6100) in 0,1-n.
Salzsäure, und Ämax = 268 mlt (a = 6600) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung; [a]D = +88 + 1 (c = 1.06; 0.1N Salzsäure).
Beispiel 4
Eine Suspension von 30,64 g (0,2 Mol) D-a-Amino-n-(1,4- cyclohexadienyl)-essigsäure in 600 ml Methylenchlorid wird unter einem leichten Argonstrom auf 0,6 C gekühlt, worauf trockenes Chlorwasserstoffgas unter Feuchtigkeitsausschluss während etwa 30 Minuten eingeleitet wird, bis die Mischung gesättigt ist. Nach Zugabe von 62,4 g (0,3 Mol) Phosphorpentachlorid in 2 Portionen wird das heterogene Gemisch noch während 2 Stunden bei 6-8 C intensiv gerührt. Der farblose Niederschlag wird unter Stickstoff und unter Ausschluss von Feuchtigkeit abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und während 18 Stunden bei 0,05 mmHg bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält das D-a-Amino-a- (1,4-cyclohexadienylS acetylchlorid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle.
Eine Suspension von 37,3 g (0,1 Mol) 7ss-Amino-3-methoxy- 3-cephem4- carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat in 500 ml Methylenchlorid wird unter Argon bei Raumtemperatur während etwa 15 Minuten gerührt und mit 57,2 ml (0,23 Mol) Bis (Trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 45 Minuten wird die blassgelbe, leicht trübe Lösung auf 0 C gekühlt und innerhalb 10 Minuten mit 31,2 g (0,15 Mol) D-a-Amino-a- (1,4-cyclo hexadienyl)-acetylchlorid-hydrochlorid versetzt. 30 Minuten später werden 15 ml (etwa 0,21 Mol) Propylenoxyd zugefügt, worauf die Mischung während 1 Stunde bei 0 C gerührt wird. Innerhalb 30 Minuten wird eine gekühlte Mischung von 20 ml abs. Methanol in 200 ml Methylenchlorid zugefügt.
Nach weiteren 30 Minuten wird der Niederschlag unter Ausschluss von Feuchtigkeit abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet Die erhaltenen hygroskopischen Kristalle des Hydrochlorids der 7ss-[D-a-Amino-a-(1,4- cyclohexadienyltacetylamino)3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure werden in 200 ml Eiswasser gerührt und die milchige Lösung mit etwa 66 ml kalter 2N Natriumhydroxydlösung versetzt bis pH 3,5 erreicht ist.
Die Lösung wird durch Filtration durch Diatomeenerde geklärt, mit etwas Eiswasser nachgewaschen, auf 0 C gekühlt und mit 20 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt bis pH 5,7 erreicht ist. Eine zweite Filtration durch eine Glasfilternutsche ergibt eine klare Lösung, die bei 0 C mit 800 ml Aceton versetzt wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton:Wasser 2:1, Aceton und Diäthyläther gewaschen und während 20 Stunden bei Raumtemperatur und 0,05 mmHg getrocknet.
Man erhält so das 7t3+D-a-Am1no-a- (1,4-cyclohexadienylpacetylaminoT3-methoxy-3-cephem4-car- bonsäure-dihydrat, [a]D = +87011 (c = 1,093; 0,1N HCl); UV Spektrum: #max = 268 mlt (± = 6700) in 0,1N HCl; Ämax = 269 mlt (± = 7100) in 0,1N NaHCO3-Lösung.
Beispiel 5
In einer Mischung von 18,25 ml (0,02 Mol) einer 1,1 N-methanolischen Lösung von Natriummethoxid und 20 ml abs. Methanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren (Stickstoffatmosphäre unter Feuchtigkeitsausschluss) 3,06 g (0,02 Mol) D-aX1,4-cyclohexadienylfiglycin gelöst. Nach 10 Mi nuten werden zu der klaren und farblosen Lösung 2,5 ml (0,024 Mol) Acetessigsäuremethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde am Rückfluss gekocht und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird drei mal in wenig Toluol aufgeschlämmt und bei etwa 40 "C zur Entfernung des Methanols eingedampft. Der schaumige Rückstand wird in etwa 50 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert, wiederum eingedampft und während 18 Stunden bei 0,01 mmHg und Raumtemperatur getrocknet.
Das Natriumsalz der D-a-(l-Methoxy- croton-3-ylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-es- sigsäure wird als leicht gelbes Pulver vom Schmelzpunkt 241-244 "C (Zersetzung) erhalten.
Eine Lösung von 1,97 g (7,2 Mol) des erhaltenen Natriumsalzes in 40 ml Acetonitril wird auf -10 "C gekühlt und mit einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylbenzylamin und 0,95 ml (7,2 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt (Argonatmosphäre). Die Mischung wird 25 Minuten gerührt und bei -10 "C mit einer Lösung von 7ss-Amino-3-metho- xy-3-cephem-4- carbonsäure-trimethylsilylester [hergestellt durch 60minütiges Rühren einer Suspension von 3,29 g (6 mMol) 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4- carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat in 60 ml Methylenchlorid und 3,1 ml (12,6 mMol) Bis-(Trimethylsilyl)-acetamid bei Raumtemperatur] versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 0 "C gerührt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit.
Der ölige Rückstand wird in 60 ml Acetonitril:Wasser 2:1 gelöst, mit 3,5 ml 2N Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und während 2 Stunden bei 0 "C gerührt. Nach Zugabe von 1N Natriumhydroxydlösung bis pH 3,5 erreicht ist wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in 16 ml Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird auf 0 "C gekühlt, mit 2N Natriumhydroxidlösung versetzt bis pH 5,7 erreicht ist und mit 40 ml Aceton versetzt.
Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton:Wasser 2:1, Aceton und Diäthyläther gewaschen, 18 Stunden bei 0,05 mm Hg getrocknet und ergeben das 7ss{D-a-Amino-a(1,4-cyclohexadie- nylfacetylamino} 3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-monohydrat; UV-Spektrum: Ämax = 267 mlt (± = 6300) in 0,1N HCI).
Beispiel 6
Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden: a) 7ss-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure-p-ni- trobenzylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf - 0,30 (System: Diäthyläther; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/obigem wässrigem Äthanol):
Xmax = 263 mll (± = 12 500; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 > , 5,64 SL, 5,86 pL, 5,90 lt (Schulter), 6,27 lt und 6,73 ll; den man durch Behandeln mit Zink/Essigsäure gemäss Beispiel 7 in die 7BiD-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-cr- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]- 3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure umwandelt;
die erhaltene 7P-CD-a-tert.- Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl)- acetylaminoi3-methoxy- 3-cephem4-carbonsäure wird analog Beispiel 3 durch Behandeln mit 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure in die 7ss-[D-a-Amino-a-(1,4-cyclohexadienylS acetylami no]-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure, F. 170 (mit Zersetzen) umgewandelt.
b) 7,B-[D-a-tert.-Butyloxyearbonylamino-a- (1 ,4-cyclohexa- dienyl acetylamino]-3-methoxy- 3-cephem4-carbonsäure-2,2,2trichloräthylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf - 0,30 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/obigem wässrigem Äthanol): Xmax = 263 mlt (± = 6500) und Schulter = 280 mlt (± = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 FL, 5,86 > a, 5,90 lt (Schulter), 6,27 lt und 6,73 lt Beispiel 7
0,50 g 7ss{D-a-tert.-Butyloxyearbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure2,2,2-trichloräthylester gelöst in 25 ml Aceton:
Eisessig-Wasser 1 :3:1 werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 2 g Zink-Staub gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Silikagel, das durch Zugabe von 5% Wasser desaktiviert wird und Elution mit CH2Cl2 + 5% Aceton liefert die 7ss{D-a-tert.- Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)- acetylamino]-3-methoxy-3cephem4-carbonsäure.
Das in den obigen Beispielen verwendete Ausgangsmaterial kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl- 7ss-phenylacetylamino- 3-cephem4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4" stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); [a]20 = -6" j (c = 1,2310/a in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht 254 mg); Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).
B) Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylami- no-3- cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35". Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidium jodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl- 7ss-phenylacetylamino-3-ce- phem4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 lot 5,62 Lot 5,82 Il, 5,95 Il, 6,70 , 7,32 lt und 8,16 lt.
Bi) Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70" gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst.
Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absoluten, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen.
Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mmHg und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dycyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 lt und 6,00 lt
C) Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7,B-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt.
Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternut sche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrück stand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspen diert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem To luol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne ein gedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methy lenchlorid und 30 ml einer 0,5molaren wässrigen Dikaliumhy drogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methy lenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Ex trakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Na triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der
Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert. Man eluiert den 3-Met hylen-7P-phenylacetylamino-cephem- 4a-carbonsäure-diphenyl methylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthal tend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Ge misch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F.
144-147 ; [aJ020 = -18" +1 (c = 0,715 in Chloroform); Ultravio lettabsoprtionsspektrum (in 950/aigem wässrigem Methanol): Xmox = 254 mp (e = 1540) und 260 mll (± = 1550);
Infrarotab sorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2,94 , 5,65 ,u, 5,74 , 5,94 , 6,26 lt und 6,67 lt
D) Eine auf -15" gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7p- phenylacetylamino-cephem4a-carbonsäure-diphenylmethvl- ester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml abso lutem Pyridin und 32 ml einer 8%igen Lösung von Phosphor pentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer
Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Tempera tur zwischen -10" und -5" gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25" gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10 , dann während
1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5molaren wässrigen Lösung von Kali umdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 200/aiger wäss- riger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch wäh rend 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige
Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextra hiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-mono- hydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Es fällt ein volu minöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäu reäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyl äther umkristallisiert wird: Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-met- hylen-cephem- 4α-carbonsäure-diphenylmethylesters, F.
153-155 ; [a]D = -14" +1 (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolett absorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 257 lt (g = 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 u, 5,601l, 5,73 Il, 8,50 pL, 9,68 lt und 9,92 y.
E) Durch eine auf -60" gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ss-Amino-3-methylen- ce phem-4α-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70 , während einer Stunde bei -12" und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen.
Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-cepham-3- on-4-carbonsäure-diphenylmethylesters, das haupt sächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol4- carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143-145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf - 0,28 (System:
Essigsäureäthylester/ Pyridin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 262 mlt (8 = 3050) und 282 mF (e = 3020); lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): cha rakteristische Banden bei 5,58 Il, 5,77 KL (Schulter), 6,02 lt und 6,22 ,.
F) Eine Lösung von 0,50 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7p-Amino-cepham-3-on4Ç-carbonsäure-diphenylmethyl- esters, das mehrheitlich in der Enolform, das heisst als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol4 carbonsäurediphenylmethylesters, vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei 0 bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10 Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.
Mit einem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen 7ss-Di- methylamino-3- methoxy-3-cephem4carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf -0,39 (System: Essigsäureäthyl ester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Ämox = 265 lt (8 = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,33 ,u, 5,63 C1, 5,81 lt und 6,23 SL- Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel); Entwicklung mit Joddampf):
Rf -0,20 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Ämox = 265 lt (8 = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 I1, 3,33 , 5,62 lt 5,81 lt und 6,24 .
Anstelle des Diazomethans kann man Dimethylsulfat in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1-Methyl-3(4- methylphenylStriazen. Trimethyloxonium-tetrafluorborat in Gegenwart von Diisopropyl-äthyl-amin, oder Trifluormethansulfonsäuremethylester in Gegenwart von Diisopropyl-äthylamin verwenden und zum gewünschten 7ss-Amino-3-methoxy3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester gelangen.
G) Eine Suspension von 1,65 g 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt und während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man verdünnt mit 100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der dunkelbraune Rück stand wird winter Hochvakuum getrocknet und mit Diäthyl äther verrührt; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältli che Salz der 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wässrige Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthyl ester gewaschen, und durch Zugabe einer 1 00/aigen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH von 4,5 ge bracht.
Man verdünnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch wird während einer Stunde bei 0 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und Diäthyl äther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet und ergibt die 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der
Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Sili kagel): Rf - 0,16 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salz säure): Xmax = 261 mll (8 = 5400).
H) Eine Lösung von 1 g des 4-Methylphenylsulfonatsalzes von 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-carbonsäure- diphenylmethylester in 20 ml Methylenchlorid wird mit einer Phosphatpufferlösung von pH 7-8 geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, bei 0 C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten stehen gelassen. Die Mischung wird bei tiefen Temperaturen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit 40 ml Dioxan behandelt und die sich bildenden Kristalle von 7ss-Amino-3-met- hoxy-3-cephem-4- carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat werden abfiltriert und aus Wasser und Dioxan umkristallisiert; Schmelzpunkt: über 300 C; UV-Spektrum (0,1 N Natriumbicarbonat): Ämax = 270 mlt (± = 7600); [a]20 = +134 +1 (c = 1; 0,5 Natriumcarbonat).
Durch Verestern des Natriumsalzes der 7ss-Amino-3-met- hoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit p-Nitrobenzylbromid oder durch Umsatz eines gemischten Anhydrids dieser Säure mit 2,2,2-Trichloräthanol, wobei die 7ss-Aimnogruppe intermediär geschützt wird, können der 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4- carbonsäure-p-nitrobenzylester und der entsprechende 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of N-acylated 7ss-amino-cephem-3-olX carboxylic acid compounds of the formula
EMI1. 1
where Rb represents amino or substituted amino, R2 represents hydroxy or a radical which forms a protected carboxyl group together with the carbonyl group -C (= 0S, and R3 represents an optionally substituted carbon.
hydrogen radical or an acyl group, and in which there is a double bond in the 2,3 or 3,4 position, as well as 1-oxides of compounds of the formula I in which the double bond is in the 3,4 position, or salts of such compounds with salt-forming Groups.
The enol derivatives of the present invention are ethers of 2-cephem-3-ol or 3-cephem-3-ol compounds.
In 2-cephem compounds of the formula I with a double bond in the 2,3-position, the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2 preferably has the a-configuration.
An amino protective group in a protected amino group Rb is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl, in particular the trityl group, and an organic silyl and an organic stannyl group. A group Ac primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (incl. Formic acid), as well as the acyl radical of a carbonic acid half derivative.
A divalent amino protective group is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, and also the acyl radical of a preferably substituted in a position, for example containing an aromatic or heterocyclic radical α-Aminoacetic acid, in which the amino group is connected to the nitrogen atom via a, preferably substituted, for example two lower alkyl, such as methyl group-containing methylene radical. This radical can also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2 can therefore be a hydroxy group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O> grouping forms an esterified carboxyl group. Such organic radicals are, for example, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, as well as heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2 can also represent an organic silyloxy radical and a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen , such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2 which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O> group is in particular an acyloxy radical, in which acyl represents the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cy- cloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester
A radical R2 which forms a carbamoyl group with a -C (= 0k grouping is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic,
Cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, furthermore etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying resp. esterifying radicals, for example, have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= 0FR2) one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, Cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups such as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, are possible.
An optionally substituted hydrocarbon radical R3 is preferably a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, but in particular an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and also a corresponding araliphatic hydrocarbon radical. An acyl group R3 is primarily the acyl radical of an organic carboxylic acid, incl. Formic acid, such as a cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclicaliphatic carboxylic acid, in particular the acyl radical of an aliphatic carboxylic acid, furthermore an aromatic carboxylic acid, and a carbonic acid half derivative.
The general terms used in the description above and below have the following meanings, for example:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, as well as lower alkenyl or lower alkynyl, furthermore lower alkylidene, for example up to 7, preferably up to 4 May contain carbon atoms.
Such radicals can optionally be replaced by functional groups, for example by free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio or phenyl-lower alkylthio, optionally substituted lower alkoxy, or lower alkanoyloxy or lower alkoxy Halogen, furthermore by oxo, nitro, optionally substituted amino, for example lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxan-lower alkylenamino or aza-lower alkylenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted phenyl-loweralkamoylamino, optionally substituted phenyl-lower alkamoylamino, optionally substituted
Ureidocarbonylamino or guanidinocarbonylamino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally functionally modified carboxyl, such as carboxyl present in salt form, esterified carboxyl such as lower alkoxyearbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, furthermore optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally 0-mono or 0,0-disubstituted phosphono, in which substituents are, for example, optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where unsubstituted or 0- Monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, be mono-, di- or poly-substituted.
A bivalent aliphatic residue, incl. the corresponding radical of a divalent aliphatic carboxylic acid is, for example, lower alkylene or lower alkenylene, which may optionally be mono-, di- or poly-substituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur, for example like an aliphatic radical given above.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent, cycloaliphatic or cycloaliphatic, for example, mono-aliphatic-hydrochloric acid , bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or
Cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, also cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, in which cycloalkyl and cycloalkylidene contains, for example, up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl, for example, up to 12, such as 3- 8, for example 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical can contain, for example, up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, for example by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, for example, like the above-mentioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono, di- or poly-substituted by functional groups be.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, for example a mono; bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and also biphenylyl or naphthyl, which may optionally be mono-, di- or polysubstituted, for example like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals.
A divalent aromatic radical, for example an aromatic carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, in particular 1,2-phenylene, which may be mono-, di- or polysubstituted, for example like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can.
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, also an araliphatic ylidene radical, is, for example, an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, for example up to three, optionally substituted mono; Bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals containing aliphatic hydrocarbon radicals and is primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, and also phenyl-lower alkylidene, such radicals containing, for example, 1-3 phenyl groups and optionally, for example like those mentioned above aliphatic and cycloaliphatic radicals, mono in the aromatic and / or aliphatic part; can be di- or polysubstituted.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, incl. heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- or tetrazacyclic radicals of aromatic character, and also corresponding ones partially or completely saturated radicals, these heterocyclic radicals optionally, for example like the aforementioned cycloaliphatic radicals, mono; can be di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has, for example, the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, for example in a or ss Position, substituted lower alkyl half-ester of carbonic acid, and a lower alkenyl optionally substituted in the organic radical; Cycloalkyl; Phenyl or phenyl lower alkyl half ester of carbonic acid.
Acyl radicals of a carbonic acid half-ester are also corresponding radicals of lower alkyl half-esters of carbonic acid in which the lower alkyl part contains a heterocyclic group, for example one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, it being possible for both the lower alkyl radical and the heterocyclic group to be optionally substituted. The acyl radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, also lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocycoxyloxy or heterocyclyl lower optionally substituted phenyl-lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is, for example, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxane-lower alkylenamino, thi-lower alkylenamino, aza-lower alkylenamino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is, for example, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert-butyl, as well as n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl, for example vinyl, allyl, isopropenyl, 2 or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl, for example
Propargyl- or 2-bunnyl, and lower alkylidene, for example
Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is, for example, 1,2-ethylene, 1,2- or
1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene is, for example, 1,2-ethenylene or 2-butene-1,4-ylene. Lower alkylene interrupted by heteroatoms is, for example, oxane-lower alkylene, such as 3-oxa-1,5-penty len, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or aza-lower alkylene, such as 3-lower alkyl-3-aza-1,5 pentylene, for example 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl, for example cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4 -Cyclohexadienyl, and cycloalkylidene, for example cyclopentylidene or cyclohexylidene.
Cycloalkyl-lower alkyl or -lower alkenyl is, for example, cyclopropyl-, cyclopentyl; Cyclohexyl- or cycloheptylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl, while cycloalkenyl-lower alkyl or -lower alkenyl for example 1; 2- or 3-cyclopentenyl-, 1; 2- or 3-cyclohexenyl- or 1-, 2- or 3-cycloheptenyl-methyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1; -1,2- or -1,3-propyl, vinyl or allyl is cycloalkyl-lower alkylidene, for example cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl lower alkylidene, for example 3-cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl is, for example, 4-biphenylyl
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is, for example, benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1; 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl, for example 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl-lower alkylidene, for example benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, for example corresponding monocyclic, monoaza-, monothia- or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, for example 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, for example 2; 3- or 4-pyridyl, also pyridinium, thienyl, for example 2- or 3-thienyl, or furyl, for example 2-furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic radicals, such as indolyl, for example 2- or 3- indolyl, quinolinyl, for example 2 or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, for example 1-1soquinolinyl, benzofuranyl, for example 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, for example 2- or 3-benzothienyl, monocyclic diaza-, triaza;
tetraza, oxaza, thiaza or thiadiazacyclic radicals, such as imidazolyl, for example 2-imidazolyl, pyrimidinyl, for example 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, for example 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, for example 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, for example 2-oxazolyl, isoxazolyl, for example 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, for example 2-thiazolyl, isothiazolyl, for example 3- or 4-isothiazolyl or 1,2 , 4- or 1,3, thiadiazolyl, for example 1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3, s-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, oxaza- or thiazacyclic radicals such as benzimidazolyl, for example 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, for example 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl,
for example 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for example, tetrahydrothienyl, such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, for example 2 or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular those containing lower alkyl or lower alkenyl. The abovementioned heterocyclyl radicals can be substituted, for example, by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, in particular lower alkyl, such as methyl, or, for example, like the aliphatic hydrocarbon radicals, by functional groups.
Lower alkoxy is, for example, methoxy, ethoxa, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert. -Butyloxy, n-pentyloxy or tert. -Pentyloxy. These groups can be substituted, for example as in halo-lower alkoxy, in particular 2-halo-lower alkoxy, for example 2,2,2-trichloro-, 2-chloro, 2-bromo- or 2-iodoethoxy.
Lower alkenyloxy is, for example, vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy, for example methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, for example cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, for example benzyloxy, 1- or 2-phenyl-methoxy-diphenyl-diphenyl-methoxy-diphenyl-diphenyl-diphenyl-diphenoxy-4,4oxy, ethylenedioxy, ethylenedioxy, or diphenyl-methoxy , or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy, for example pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is, for example, methylthio, ethylthio or n-butylthio, lower alkenylthio, for example allylthio, and phenyl-lower alkylthio, for example benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular 2midazolthio, for example 2midazthio, for example 4-pyridylthiothio, pyridyl Thiazolylthio, for example 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolylthio, for example 1,2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, or Tetrazolylthio, for example 1-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxyl groups are primarily halogen, for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and lower alkanoyloxy, for example acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, for example methoxycarbonyl oxy, ethoxycarbonyloxy or tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, for example 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxyearbonyloxy, for example phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or tert. -Pentyloxyearbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is, for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl is, for example, N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl represents
A carboxyl or sulfo in the form of an alkali metal salt is, for example, a carboxyl or sulfo in the sodium or potassium salt form.
Lower alkylamino or di-lower alkylamino is, for example, methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino for example pyrrolidino or piperidino, oxane-lower alkylenamino for example morpholino, thi-lower alkylenamino for example thiomorpholino, and azo-lower alkylenamino for example piperazino or 4-methylpiperazino.
Acylamino stands in particular for carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, for example methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert-butyloxyearbonylamino, such as 2,2, -butyloxyearbonylamino, 2,2, oxyloxy-oxyamino-oxyamino, such as 4-butyloxy-ethoxyamino, such as 4-butyloxy-oxyalkoxy-amino, such as 4-oxyloxy carbonyl-lower alkoxycarbonyl, 2,2, halo-carbonyl-lower-alkoxylamino, such as 4-butyloxy-oxyamino-2,2-phenoxy-4-phenoxy-methoxy-4-oxyalkoxy, phenoxy-4-phenoxy-lower alkoxyalkoxycarbonyl. Lower alkanoyl amino, such as acetylamino or propionylamino, also for
Phthalimido, or optionally in salt, such as alkali metal, for example sodium or ammonium salt form, the sulfoamino.
Lower alkanoyl is, for example, formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.
0-lower alkyl-phosphono is for example 0-methyl- or
0-ethyl-phosphono, 0,0-di-lower alkyl-phosphono, for example 0,0-dimethyl-phosphono or 0,0-diethylphosphono,
0-phenyl-lower alkyl-phosphono, for example 0-benzyl-phos phono, and 0-lower alkyl-0-phenyl-lower alkyl-phosphono, for example 0-benzyl-0-methyl-phosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is, for example, vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxy carbonyl, for example adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or α-4-diphenylylmethyl-ethoxycarbonyl.
Lower alkoxycarbonyl, in which lower alkyl contains, for example, a monocyclic, monoazza, monooxa or monothiacyclic group, is for example furyl lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl lower alkoxy carbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl- and 2,2-di-lower alkylhydrazino is, for example, 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino for example 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert. -Butyl oxyearbonyl hydrazino, and lower alkanoyl hydrazino, for example 2-acetyl hydrazino.
Rb stands in particular for optionally protected or substituted amino, for example acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halo-lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted, such as lower alkoxy, for example methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxycarbonylamino, for example tert. -Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-methoxybenzyl or oxyearbonylamino Diphenylmethyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, for example, 4-methylphenylsulfonylamino, tritylamino, Arylthioamino as Nitrophenylthioamino, for example 2-Nitrophenylthioamino or Tritylthioamino or optionally substituted, such as lower alkoxycarbonyl, for example Ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, for example acetyl, containing 2-propylideneamino,
such as 1-ethoxycarbonyl-2-propylideneamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or a sulfoamino group, optionally present in salt, for example alkali metal salt, form, or an azido group.
An easily cleavable acyl radical Ac, in particular a carbonic acid half ester, is primarily an acyl radical of a carbonic acid half ester that can be split off by reduction, for example when treating with a chemical reducing agent, or by acid treatment, for example with trifluoroacetic acid, such as one, preferably on the carbon atom in α-position to the oxy group multiply branched and / or aromatically substituted lower alkoxycarbonyl group or a methoxycarbonyl group substituted by arylcarbonyl, in particular benzoyl radicals, or in the s-position substituted by halogen atoms, lower alkoxycarbonyl radical, for example tert. -Butyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl or 2-Jodäthoxycarbonyl or a residue convertible in the latter,
such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, for example adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably polysubstituted, for example diphenylmethoxyearbonyl or a-4 -Biphenylyl-a-methyl-ethyloxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-furyl-lower alkoxycarbonyl, for example furfuryloxycarbonyl.
A divalent acyl group is, for example, the acyl radical of a lower alkane or lower alkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylene dicarboxylic acid, such as phthaloyl.
An etherified hydroxyl group R3, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified carboxyl group, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2 is, for example, lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, which, in particular in 2-cephem compounds, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group can.
An etherified hydroxy group R2, which together with a -C (= 0) group forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is, for example, 2-halo-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Such a radical, together with the -C (= 0) group, forms an esterified carboxyl group that is easily cleavable or easily convertible into such a group when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, for example with zinc in the presence of aqueous acetic acid esterified carboxyl group and is, for example, 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, also 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group R2 which, together with the -C (= 0) grouping, is also used when treating with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, for example when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, and also when treating with a suitable nucleophilic reagent , for example sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and is preferably phenacyloxy.
The group R2 can also stand for an arylmethoxy group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= 0) group, forms an esterified carboxyl group which can be easily cleaved under neutral or acidic conditions on irradiation, preferably with ultraviolet light. An aryl radical in such an arylmethoxy group contains, as substituents, in particular lower alkoxy, for example methoxy (which are primarily in the 3-, 4- and / or 5-position in the preferred phenyl radical) and / or above all nitro (in the preferred phenyl radical, preferably in 2 -Position).
Such radicals are particularly lower alkoxy, for example methoxy, and / or nitro-containing benzyloxy, primarily 3 or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitrobenzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxy group R2 can also represent a radical which, together with the -C (= 0) grouping, forms an esterified carboxyl group which can be easily cleaved under acidic conditions, for example when treating with trifluoroacetic acid or formic acid. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, for example methyl and / or
Phenyl, polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group containing electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character showing oxygen or sulfur as a ring member,
or then a ring member in a polycyclo-aliphatic hydrocarbon radical or in an oxa- or thiacycloaliphatic radical that the a-position to
Ring member representing oxygen or sulfur atom means tet.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert. -Lower alkoxy, for example tert. -Butyloxy or tert
Pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, for example diphenylmethoxy or 4,4-dimethoxydiphenyl methoxy, also 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxy, while a methoxy group containing the above-mentioned substituted aryl group or the heterocyclic group, for example a-lower alkoxy -phenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyl oxy or 3,4-dimethoxy-benzyloxy, or Furfuryloxy, like
2-furfuryloxy is.
A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is for
For example, adamantyl, such as l-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom, means, for example
2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or lower alkenylene with
5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or the corresponding sulfur analogs.
The radical R2 can also represent an etherified hydroxy group which, together with the -C (= 0) group, forms an esterified carboxyl group which can be cleaved hydrolytically, for example under weakly basic or acidic conditions. Such a radical is preferably an ether hydroxy group which forms an activated ester group with the -C (= 0) group, such as nitrophenyloxy, for example 4-nitrophenyloxy or 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, for example 4-nitrobenzyloxy, polyhalophenyloxy , for example 2,4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, also cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, for example phthaliminomethoxy or sueeinyliminomethoxy.
The group R2 can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carboxyl group of the formula -C (= 0) - forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is, for example, optionally substituted a-phenyl-lower alkoxy, for example by lower alkoxy or nitro, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2 can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl group -C (= 0) -, forms an esterified carboyl group which can be cleaved under physiological conditions, primarily lower alkanoyloxymethoxy, for example acetyloxymethyloxy or pivaloylmethoxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2 preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, and is primarily tri-lower alkylsilyloxy, for example trimethylsilyloxy, or tri-lower alkylstannyloxy, for example -butylstannyloxy.
An acyloxy radical R2 which, together with a -C (= 0) grouping, forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains, for example, the acyl radical of one of the above-mentioned organic carboxylic acids or carbonic acid half-derivatives, and is, for example, lower alkanoyloxy, for example acyloxy, or Lower alkoxycarbonyloxy, for example ethoxycarbonyloxy.
A radical R2 which, together with a -C (= 0) grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group is, for example, amino, lower alkyl amino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethyl amino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylene amino, for example Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, for example morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, for example 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical R3 is in particular lower alkyl with up to 7, preferably up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or sec. -Butyl, also lower alkenyl, for example allyl, tert. -Amino-lower alkyl where the tert. Amino group is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-di-lower alkylamino-lower alkyl, for example 2-dimethylami.
noethyl, 2-diethylaminoethyl or 3-dimethylaminopropyl, or etherified hydroxy-lower alkyl, in which the etherified hydroxy group, in particular lower alkoxy, is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkyl, for example 2-methoxyethyl or 2 -Athoxyethyl. An optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily an optionally substituted phenyl-lower alkyl, in particular 1-phenyl-lower alkyl radical with 1-3 optionally substituted phenyl radicals, such as benzyl or diphenylmethyl, with, for example, esterified or etherified hydroxy, such as halogen, for example fluorine, Chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, are possible.
The acyl radical R3 of an aliphatic carboxylic acid is primarily optionally substituted lower alkanoyl, for
For example acetyl, propionyl or pivaloyl, it being possible for such radicals to be substituted, for example, by esterified or etherified hydroxyl, for example methoxy or ethoxy.
The acyl radical R3 of an aromatic carboxylic acid is, for example, optionally substituted benzoyl, such as benzoyl, or by esterified or etherified hydroxy, for example halogen, such as fluorine or chlorine, or lower alkoxy, such as
Methoxy or ethoxy, or lower alkyl, for example methyl, substituted benzoyl.
Salts are in particular those of compounds of the formula I with an acidic group, such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, for example sodium, potassium, magnesium or calcium salts , as well as ammonium salts with ammonia or suitable th organic amines, whereby primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, as well as heterocyclic bases are possible for the salt formation, such as lower alkylamines, for example triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, for example 2-hydroxyethyl amine, bisA2-hydroxyethylamine or triA2-hydroxyäthylSamine, basic aliphatic esters of carboxylic acids,
For example 4-aminobenzoic acid-2-diethylamino-ethyl ester, Niederal kylenamine, for example 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, for example bicyclohexylamine, or benzylamines, for example N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, further bases of the pyridine type, for example Pyridine, collidine or quinoline. Compounds of the formula 1 which have a basic group can also form acid addition salts, for example with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, for example trifluoroacetic acid.
Compounds of the formula I with one acidic and one basic group can also be present in the form of internal salts, that is to say in zwitterionic form. I-oxides of compounds of the formula I with salt-forming groups can also form salts, as described above.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of the formula 1 in which, for example, Rb is amino, R2 is hydroxy or an etherified hydroxyl group which, together with the carboxyl group, forms an esterified carboxyl group which is easily cleavable under physiological conditions, and R3 denotes the above
Has meaning, and in which the double bond is preferably in the 3,4-position of the cephem ring, or salts of such compounds with salt-forming groups are against microorganisms such as gram-positive bacteria, for
Example Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococcus pneumoniae (e.g.
B. in mice at doses from about 0.0001 to about 0.02 g / kg p. O. ), and gram-negative bacteria, for example Escherichia coli, Salmonella typhimurium,
Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloa cae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis, (e.g. B. in mice at doses from about 0.001 to about 0.15 g / kg p. O. ), especially against penicillin-resistant balete- ria. These new compounds can therefore be used accordingly, for example in the form of antibiotic preparations.
Compounds of the formula I in which the double bond of the cephem ring is in the 2,3-position, or l-oxides of compounds of the formula 1 in which the double bond is in the 3,4-position, and in which Rb, R2 and R3 are related with the formula I have given meanings, or in which the double bond of the cephem ring occupies the 3,4 position, R3 has the meaning given above, Rb is a protected amino group, and R2 is hydroxy, or in which Rb has the meanings given above ,
R2 represents a radical which, together with the -C (= 0) grouping, represents a preferably easily cleavable, protected carboxyl group, and R3 has the meanings given above, are valuable intermediates which can be easily
Manner, for example as described below, in the above-mentioned,
pharmacologically active compounds can be transferred over.
The 3-cephem compounds of the
Formula 1, wherein Rb stands for amino, protected or substituted amino, R2 for hydroxy, for optionally, for example by optionally substituted aryloxy, such as
Lower alkoxyphenyloxy, for example 4-methoxyphenyloxy,
Lower alkanoyloxy, for example acyloxy or pivaloyl oxy, arylcarbonyl, for example benzoyl, halogen, for example chlorine, bromine or iodine, or optionally substituted aryl, such as phenyl, lower alkoxyphenyl, for example 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, for example 4-nitrophenyl, or biphenylyl, for example 4-biphenylyl, mono- or polysubstituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, for example methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert. -Butyloxy or tert:
: Pentyloxy, bis-phenyloxy-methoxy optionally substituted by lower alkoxy, for example bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, lower alkanoyloxy-methoxy, for example acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, phenacyloxy, 2-halo-lower alkoxy, for example 2,2,2-trichloroethoxy, 2- Chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, in particular 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, such
Rests 1-3 may contain phenyl radicals substituted, for example by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, for example benzyloxy, 4-methoxy benzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4, 4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, for example methoxycarbonyloxy or athoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy,
for example acetyloxy or pivaloyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, for example trimethylsilyloxy, or for optionally, for example by lower alkyl, such as methyl, or
Hydroxy substituted amino or hydrazino, for example
Amino, lower alkyl or di-lower alkylamino, such as methyl amino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, for example 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and
R3 lower alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, lower alkenyl, for example allyl, optionally substituted phenyl-lower alkyl, in particular l-phenyl-lower alkyl with 1 or 2, optionally, for example by lower alkoxy, such as methoxy, substituted phenyl radicals, for example benzyl or diphenylmethyl, or lower alkanoyl, for example acetyl or propionyl,
and optionally benzoyl substituted, for example by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, for example methoxy, or halogen, for example fluorine or chlorine, and the l-oxides thereof, furthermore the corresponding 2-cephem compounds, or salts thereof Compounds with salt-forming groups.
Primarily in a 3-cephem compound of the formula 1, as well as in a corresponding 2-cephem compound, furthermore in an 1-oxide of the 3-cephem compound, or in a salt of such a compound with salt-forming groups Rb for amino, which amino group is optionally substituted and, for example, represents an optionally present in salt form sulfoamino group or an amino group, the substituent is a hydrolytically cleavable trityl group or primarily an acyl group, such as a hydrolytically cleavable, optionally substituted carbamoyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, for Example ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group, for example guanidinocarbonyl, or one, preferably slightly,
For example, when treating with an acidic agent such as trifuloroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical that can be split off or converted into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as one of the above, for example optionally Halogen or benzoyl-substituted lower alkyloxycarbonyl radicals, for example tert-butyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, or phenacyloxycarbonyl, optionally lower alkoxy- or nitro-substituted phenycarbonyl-lower alkoxy, for example -Methoxybenzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid alb amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl,
furthermore an arylthio or aryl-lower alkylthio radical that can be split off with a nucleophilic reagent, such as hydrocyanic acid, sulphurous acid or thioacetic acid amide, for example 2-nitrophenylthio or tritylthio, an arylsulphonyl radical that can be split off by means of electrolytic reduction, for example 4-methylphenylsulphonyl, or with a saurenylsulfonyl radical , such as formic acid or aqueous mineral acid, for example hydrochloric or phosphoric acid, contains cleavable 1-lower alkoxycarbonyl or 1-lower alkanoyl-2-propylidene radical, for example 1-ethoxyearbonyl-2-propylidene, and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, in particular α-polybranched lower alkoxy, for example tert;
; Butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, for example 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, 1-phenyl-lower alkoxy with 1-3 phenyl radicals, optionally substituted by lower alkoxy or nitro, for example 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, for example acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, for example lower alkoxycarbonyloxy, for example lower alkoxycarbonyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, for example Example acetloxy, also tri-lower alkylsilyloxy, for example trimethylsilyloxy, and RR is primarily lower alkyl, for example methyl, ethyl or n-butyl, also lower alkenyl, for example allyl,
and l-phenyl-lower alkyl, for example benzyl or diphenylmethyl, but also lower alkanoyl, for example acetyl or propionyl, or benzoyl.
The invention relates primarily to 3-cephem compounds of the formula I in which Rb represents optionally protected amino, such as acylamino, for example α-polybranched
Lower alkoxycarbonylamino, such as tert; butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, for example 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonyl amino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower carbonoxy or methoxy-4-oxycarbonylamino-substituted phenyl-lower carbonoxy, for example 4-xyloxycarbonylamino Diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanyl ureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino, for example 2-nitrophenylsulfonylamino, or l-lower alkoxyearbonyl-2-propylideneamino, for example l-ethoxycarbonyl-2-propylideneamino, R2 stands for hydroxy Lower alkoxy,
in particular a-polybranched lower alkoxy, for example tert; butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, for example 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, for example by lower alkoxy, for
Example methoxy, substituted diphenylmethoxy, for example diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmet hoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, for example trimethylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, for example methyl, ethyl or n-butyl, and also lower alkenyl, for example allyl , or
Phenyl-lower alkyl, for example benzyl, or lower alkanoyl, for example acetyl or propionyl, as well as the l-oxides of such 3-cephem compounds, or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, of such compounds with salt-forming groups, such as Alkali metal, for example sodium, or alkaline earth metal,
for example calcium salts, or ammonium salts, incl. those with amines, of compounds in which R2 is hydrogen, or internal salts of compounds in which R2 is hydrogen and Rb is a free amino group.
In particularly valuable 3-cephem compounds of formula 1, also in corresponding 2-cephem compounds, and in salts, especially in pharmaceutically usable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, as in the above Salts mentioned section, Rb stands for optionally protected amino, such as acylamino, for example a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert;
; Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, for example 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodo ethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy- or nitro-substituted
Phenyl-lower alkoxycarbonylamino, for example S-methoxybenzyloxyearbonylamino, R2 denotes hydroxy, optionally halogen-substituted lower alkoxy, for example chlorine, bromine or iodine-substituted lower alkoxy, in particular a-polybranched lower alkoxy, for example tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, for example 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, for example diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy,
for example trimethylsilyloxy, and R3 means lower alkyl, for example methyl, ethyl or n-butyl, as well as lower alkenyl, for example allyl, or phenyl-lower alkyl, for example benzyl.
The invention relates primarily to 7ssAD-α-amino-α- [1,4-cyclohexadienyl] -acetylamino) -3-lower alkoxy-3-cephem4-carboxylic acids, in which lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms and, for example, ethoxy or n-butyloxy , but is primarily methoxy, and the inner salts thereof, and especially the 3-methoxy-7ss- (Da-amino-a- [1,4-cyclohexadienyliacetylamino) -3-cephem4-carboxylic acid and the inner salt from that; In the above-mentioned concentrations, especially when administered orally, these compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and especially against gram-negative bacteria.
The compounds of the formula 1, as well as l-oxides thereof in which the double bond is in the 3,4-position, and their salts are obtained by reacting in a 7ss-amino-2- or
3-cephem4-carboxylic acid compound of the formula
EMI7. 1
an l-oxide or, in a salt of such a compound, the amino group in the 7-position by treatment with an acid of the formula
EMI7. 2
or acylated with a reactive functional derivative thereof and, if desired, a compound of the formula I obtained having a salt-forming group into a salt or a salt obtained into the free compound.
In a starting material of the formula II, R2 stands for hydroxyl or for a, with the -C (= 0) grouping, an esterified carboxyl group-forming, etherified hydroxyl group R2 which can be cleaved, especially under mild conditions, with any functional groups present in a carboxyl protective group R2 can be protected in a manner known per se.
A group R2 is, for example, in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, for example tert-butyloxy, or 2-halogen-lower alkoxy, in which halogen is, for example, chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted, such as lower alkoxy, for example methoxy, or nitro-containing l-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, for example as stated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy , for example benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, for example trimethylsilyloxy.
The free amino group in a starting material of the formula II can be acylated in a manner known per se.
If a free acid of the formula liga, preferably with a protected amino group Rb, is used for the acylation, suitable condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl-, N, N'-di-propyl-, N, N, are usually used '-Diisopropyl-, N, N'-dicyclohexyl- or N-ethyl-N' 3-dimethylaminopropyl-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, for example N-ethyl-5-enyl-isoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert. -Butyl-5-methyl-isoxazolinium perchlorate, or a suitable acylamino compound, for example 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline.
The condensation reaction is preferably carried out in one of the anhydrous reaction media mentioned below, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
An amide-forming, functional derivative of an acid of formula Ila, preferably with a protected amino group Rb, is primarily an anhydride of such an acid, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed anhydrides are, for example, those with inorganic acids, in particular with hydrohalic acids, i.e. the corresponding acid halides, for example chlorides or bromides, furthermore with hydrazoic acid, i.e. the corresponding acid azides, with a phosphoric acid, for example phosphoric acid or phosphorous acid, with a sulfur-containing acid, for example sulfuric acid, or with hydrocyanic acid.
Further mixed anhydrides are, for example, those with organic acids, such as organic carboxylic acids, such as with optionally substituted lower alkanecarboxylic acids, for example pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half-esters, especially lower alkyl half-esters, of carbonic acid, such as Ethyl or isobutyl half esters of carbonic acid, or with organic, in particular aliphatic or aromatic, sulfonic acids, for example p-toluenesulfonic acid.
Internal anhydrides, such as ketenes, isocyanates (that is to say internal anhydrides of carbamic acid compounds) or internal anhydrides of the carboxylic acid compound with a carboxy-substituted amino group can also be used as acylating agent.
Further acid derivatives suitable for reaction with the free amino group are activated esters, usually with protected functional groups that may be present, such as esters with vinylogous alcohols (that is, enols), such as vinylogous lower alkanols, or aryl esters, such as preferably, for example, by nitro or Halogen, such as chlorine, substituted phenyl esters, for example pentachlorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters such as benzotriazol esters, or diacylimino esters, such as succinylimino or phthalylimino esters.
Further acylation derivatives are, for example, substituted formimino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives of acids, or N-substituted N, N-diaeylamines, such as an N, N-diacylated aniline.
The acylation with an acid derivative such as an anhydride and in particular with an acid halide, in the presence of an acid-binding agent, for example an organic base such as an organic amine, for example a tertiary amine, such as tri-lower alkylamine, for example triethylamine, N, N-di-lower alkyl aniline, for example N, N-dimethylaniline, or a base of the pyridine type, for example pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, or bicarbonate, for example sodium, potassium or calcium - Um hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.
The above acylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, such as N, N-di-lower alkylamide, for example dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, for For example acetone, an ester, for example ethyl acetate, or a nitrile, for example acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary, at a reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
In the above N-acylation reaction, one can start from compounds of the formula II in which R2 has the above meaning, compounds with free carboxyl groups of the formula -C (= 0) -R2, in which R2 stands for hydroxy, also in the form of salts, for example ammonium salts such as with triethylamine or in the form of a compound with a carboxyl group protected by reaction with a suitable organic phosphorus halide compound such as with a lower alkyl or lower alkoxy phosphorus dihalide such as methyl phosphorus dichloride, ethyl phosphorus dibromide or methoxyphosphorus dichloride; In the acylation product obtained, a protected carboxyl group can be added in a manner known per se, for example as described below, incl. be released by hydrolysis or alcoholysis.
An acyl group can also be introduced by introducing a ylidene radical into the amino group of a compound of the formula II, for example by treatment with an aldehyde, such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde, and the Schiff base thus obtainable, for example according to the above specified methods, acylated, and the acylation product, preferably in a neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.
The acyl group can also be introduced in stages.
In a compound of the formula II, the free amno group can also be protected by introducing a triarylmethyl group, for example by treatment with a reactive ester of a triarylmethanol such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine.
An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, for example by treatment with a suitable silylating agent, such as with a dihalo-di-lower alkyl-silane, lower alkoxy-lower alkyl-dihalo-silane or tri-lower alkyl-silyl halide, for example dichloro-dimethylsilane, methoxy-methyl- dichlorosilane, trimethylsilyl chloride or dimethyl tert. -butyl-silyl chloride, where such silyl halide compounds are preferably used in the presence of a base, for example pyridine, with an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsilylated N - (Tri-lower alkylsilyl) amine (see for example British Patent No.
1 073 530), or with a silylated carboxamide, such as a bis (tn'-lower alkylsilyl acetamide, for example bis-trimethylsilyl acetamide, or trifluorosilyl adetamide, also with a suitable stannylating agent, such as a bis (tn'-lower alkyltin) oxide, for example bis - (tri-n-butyl-tin) oxide, a tri-lower alkyl tin hydroxide, for example triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl lower alkoxy tin, tetra lower alkoxy tin or tetra lower alkyl tin compound, and a tri lower alkyl tin halide, for example Tri-n-butyltin chloride (see for example Dutch application no.
67/11 107).
In the process according to the invention and in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, for example free amino groups, for example by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups, for example by etherification or esterification, and free carboxyl groups, for example by esterification, incl. Silylation, temporarily protected in a manner known per se and, in each case after the reaction has taken place, released in a manner known per se, if desired, individually or together.
So you can, for example, the amino group Rb in the acyl radical of the acid Ila, for example in the form of acylamino, such as the above, for example 2,2,2-trichloroethoxy, earbonylamino, 2-bromoethoxyearbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, diphenylmethoxycarbonylamino or tert -Butyloxycarbonylamino-, from aryl- or aryl-lower alkylthioamino-, for example 2-nitrophenylthioamino-, or arylsulfonylamino;
for example 4-methylphenylsulfonylamino, or 1-Niederalkoxyearbonyl-2-propylidenaminogrup- pen, protect and subsequently, optionally after conversion of the protective group, for example a 2-bromoethoxycarbonyl group in a 2-iodo-ethoxyearbonyl group, in a manner known per se and depending on the type of protective group, for example a 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- or 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe by treatment with suitable reducing agents, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, a Diphenylmethoxycarbonylamino- or tert. -Butyloxycarbonylamino group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group by treatment with a nucleophilic reagent such as sulphurous acid, an arylsulfonylamino group by means of - electrolytic reduction,
a 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino group by treatment with aqueous mineral acid, or a tert-butyloxycarbonyloxy group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, cleave.
Compounds of the formula I obtainable according to the invention can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2, this can be converted into the free carboxyl group in a manner known per se, for example depending on the type of group R2. An esterified, for example, by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, esterified carboxyl group can be produced by hydrolysis in a weakly basic medium, for example by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, for example sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, are converted into a free carboxyl group.
A carboxyl group esterified by a suitable 2-halo-lower alkyl or aryl carbonylmethyl group can, for example, by treatment with a chemical reducing agent, such as a metal, for example zinc, or a reducing metal salt, such as a chromium II salt, for example chromium II chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water, an esterified by an arylcarbonylmethyl group Carbonyl group also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide,
a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group, for example by irradiation, preferably with ultraviolet light, for example below 290 mF, if the arylmethyl group is, for example, optionally in the 3-, 4- and / or 5-position, for example by lower alkoxy and / or nitro groups represent substituted benzyl radical, or with longer-wave ultraviolet light, for example over 290 m if the arylmethyl group means, for example, a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a by a suitably substituted methyl group, such as tert. -Butyl or diphenylmethyl, esterified carbonyl group for example by treating with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid,
optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group, furthermore a carboxyl group present in anhydride form by hydrolysis, for example by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group can be cleaved by hydrogenolysis, for example by treatment with hydrogen in the presence of a noble metal, for example palladium catalyst.
A carboxyl group protected, for example, by silylation or stannylation can be liberated in a customary manner, for example by treatment with water or an alcohol.
In a compound of the formula 1 obtainable according to the process which contains a free carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2, such a carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. For example, esters are obtained by treating with a suitable diazo compound, such as a diazo lower alkane, for example diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, for example diphenyldiazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride, or by reacting with a Suitable alcohol for esterification in the presence of an esterifying agent, such as a carbodiimide, for example dicyclohexylcarbodiimide, and carbonyldiimidazole, also with an N, N'-disubstituted O- or
S-substituted isourea or isothiourea, in which a 0- and S-substituent is, for example, lower alkyl, in particular tert-butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N'-substituents are, for example, lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid.
Furthermore, acid halides, such as chlorides (prepared for example by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed for example with N-hydroxy nitrogen compounds, such as N-hydroxysuccinimide) or mixed anhydrides (obtained for example with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate , or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) can be converted into an esterified carboxyl group by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine.
In a compound obtained with an esterified
Grouping of the formula -C (= 0) -R2, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, for example 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxy carbonyl by treatment with an iodine salt, such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent, such as Ace ton, in 2-iodoethoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of the formula I with a free carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2, preferably a salt, in particular an alkali metal, for example sodium, or ammonium, for example Triethylammonium salt thereof, with a reactive derivative such as a halide, for example the chloride, an acid, for example a halogen formic acid lower alkyl ester or a lower alkanecarboxylic acid chloride.
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2, this can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters , as well as the activated esters mentioned above, or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, for example by adding compounds of the formula 1 in which R2 is hydroxy, or salts such as alkali metal, for example sodium salts thereof, with a suitable Silylating or stannylating agents treated as any of the aforementioned silylating or stannylating agents; see for example British Patent No.
1 073 530 or Dutch exposition no. 67/17 107.
Furthermore, modified functional substituents in groups R2, such as substituted amino groups, incl. Rb, acylated hydroxyl groups, esterified carboxy groups or O, O'-disubstituted phosphono groups, according to methods known per se, for example those described above, or free functional substituents in groups R2, incl. Rh, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, according to processes known per se, for example acylation or Esterify or Substitute, modify functionally. For example, an amino group can be converted into a sulfoamino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, for example triethylamide.
Furthermore, the reaction mixture, obtained by reaction of an acid addition salt of a 4-guanyl semicarbazide with sodium nitrite, can be reacted with a compound of the formula 1 in which Rb is amino, and the amino group can thus be converted into a 3-guanylureido group.
Furthermore, compounds with aliphatically bound halogen, for example with an optionally substituted α-bromoacetyl group, can be reacted with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and corresponding phosphono compounds can be obtained.
A mixture of a compound of the formula I and the corresponding l-oxide which can be obtained according to the process can be separated with the aid of suitable separation methods, for example by chromatography (column, paper or plate chromatography) using suitable adsorbents, such as silica gel or aluminum oxide, and eluents through fractional crystallization, solvent distribution, etc. be separated. You can also use a
Mixture of a compound of the formula I and the corresponding l-oxide either oxidize directly to the l-oxide or reduce it to a 3-cephem compound of the formula I.
These oxidation and reduction steps are discussed below in
Connection with the isomerization of a 2-cephem to the corresponding 3-cephem compound using an 1-oxide as an intermediate described.
Obtained cephem compounds of the formula I, wherein the
Double bond in 2,3- or in 3,4-position can be converted into 1-oxides of the corresponding 3-Ce phemverbindungen by oxidation with suitable oxidizing agents, such as those described below. Obtained l-oxides of 3-cephem compounds of the formula I in which the double bond is in the 3,4-position can be reduced to the corresponding 3-cephem compounds of the formula I by reduction with suitable reducing agents, such as those described below . In these reactions, care must be taken to ensure that, if necessary, free functional groups are protected and, if desired, are subsequently released again.
Obtained cephem compounds can be isomerized to who. Thus obtained 2-cephem compounds of the formula I, in which the double bond is in the 2,3-position, can be converted into the corresponding 3-cephem compounds of the formula I, in which the double bond is in the 3,4-position, by converting a 2 -Cephem compound of the formula 1, in which free functional groups may optionally be temporarily protected, for example as indicated, isomerized.
For example, 2-cephem compounds of
Use formula I, in which the group of the formula -C (= 0) -R2 represents a free or protected carboxyl group, it being possible for a protected carboxyl group to also be formed during the reaction.
For example, a 2-cephem compound of the formula I can be isomerized by treating it with a weakly basic agent and isolating the corresponding 3-cephem compound of the formula I from an equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds that may be obtained.
Suitable isomerizing agents are, for example, organic nitrogenous bases, in particular tertiary heterocyclic bases of aromatic character, primarily bases of the pyridine type, such as pyridine itself, as well as collidines or lutidines, also quinoline, tertiary aromatic bases, for example those of the aniline type, such as N, N-di-lower alkylanilines, for example N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline, or tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-tri-lower alkylamines, for example N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethyl-N-ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N-diisopropyl-N-ethylamine, N-lower alkyl-azacycloalkanes, for example N-methyl-piperidine, or N-phenyl-lower-alkyl-N, N -di lower alkyl-amines, for example N-benzyl-N, N-dimethylamine, and mixtures thereof,
such as the mixture of a base of the pyridine type and an N, N, N tri-lower alkylamine, for example pyridine and triethylamine.
Furthermore, inorganic or organic salts of bases, especially of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, for example sodium acetate, triethylammonium acetate or N-methylpiperidine acetate, and other analogous bases or mixtures of such basic agents be used.
The above isomerization with basic agents can be carried out, for example, in the presence of a derivative of a carboxylic acid capable of forming a mixed anhydride such as a carboxylic acid anhydride or chloride, for example with pyridine in the presence of acetic anhydride. It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, for
Example chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or a solvent mixture, used as a reactant, among the
Reaction conditions liquid bases at the same time as
Solvents can serve, with cooling, at room temperature or with heating,
preferably in a temperature range from about -30 "C to about +100" C, in an inert gas, for example nitrogen atmosphere, and / or in a closed vessel.
The 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way can be passed through in a manner known per se, for example
Separate adsorption and / or crystallization from any 2-cephem compounds still present.
The isomerization of 2-cephem compounds of the formula I can also be carried out by oxidizing them in the 1-position, if desired, an obtainable one
Isomeric mixture of the l-oxides of 3-cephem compounds of the formula I separates, and the thus obtainable 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds are reduced.
Suitable oxidizing agents for the oxidation in the l-position of 2-cephem compounds are inorganic peracids which have a reduction potential of at least +1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, in particular organic carboxylic acids, with a dissociation constant of at least 10-5 in question. Suitable inorganic peracids are period and persulfuric acid. Organic peracids are corresponding percarboxylic and persulfonic acids that are added as such or can be formed in situ by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and one carboxylic acid. It is advisable to use a large excess of the carboxylic acid if, for example, acetic acid is used as the solvent.
Suitable peracids are, for example, performic acid, peracetic acid, trifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid,
3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The oxidation can also be carried out using
Hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10-5 are carried out, with low concentrations, for
Example 1-2% and less, but also larger amounts of
Can use acid. The effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are, for example, those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
The above oxidation can be carried out in the presence of suitable
Catalysts are carried out. For example, the oxidation with percarboxylic acids can be caused by the presence of an acid with a dissociation constant of at least
10-5 are catalyzed, their effectiveness from their
Strength depends. Acids suitable as catalysts are, for example, acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually at least equimolar ones are used
Amounts of the oxidizing agent, preferably a small excess of about 10% to about 20%, although larger excesses, that is to say up to 10 times the amount of the oxidizing agent or more, can also be used.
The
Oxidation occurs under mild conditions, for example at
Temperatures from about -50 "C to about +100" C, preferably from about -10 "C to about +40" C.
In the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula 1 obtainable in this way, in particular in those compounds in which Rb and R2 have the preferred meanings given above, the groups Rb and / or R2 can be converted into one another within the set framework, split off or introduced. A mixture of isomers α- and -1-oxides can be separated, for example by chromatography.
The reduction of the l-oxides of Ceph-3-em compounds of the formula I can be carried out in a manner known per se by treating with a reducing agent, if necessary, in the presence of an activating agent.
Suitable reducing agents are: catalytically activated hydrogen, noble metal catalysts being used which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate;
reducing tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of corresponding compounds or
Complexes of an inorganic or organic nature, for example as tin (II) chloride, fluoride, acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or succinate, copper (I) chloride, benzoate or oxide, or manganese II chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, for example with ethylenediamine triacetic acid or nitrolotriacetic acid, are used;
reducing dithionite, iodine or iron (II) cyanide anions, which in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal, for example sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron
II-cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydroiodic acid, can be used;
reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as
Phosphines, esters, amides and halides of phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, as well as these
Phosphorus-oxygen compounds correspond to phosphorus
Sulfur compounds in which organic residues are primarily
Line represent aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, for example optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, such as, for example, triphenylphosphine, tri-n-6utylphosphine, methyl diphenylphosphine, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, phenyldichlorophosphine, phenyldichlorophosphine, phosphorous acid trichloro, phenyldichlorophosphine, phosphorous trichloroate, trichloro phosphine, trichloro phosphonate, trichlorophosphorate, trichloro phosphonate, trichloro phosphonate, trichloro phosphonate, trichloro phosphonate, trichlorophosphorate, trichloro phosphonate, trichlorophosphate, tri-methyl phosphonate, trichloride phosphonate, trichlorophosphorate, trichloride phosphonate, trichloride phosphonate, methyl phosphonate, methyl phosphonate, optionally substituted, phenyl or phenyl . ;
reducing halosilvanic compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, can also have organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, for example optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane, Di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc. :
reducing quaternary chloromethylene iminium salts, in particular chlorides or bromides, in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene pyrrolidinium chloride; and complex metal hydrides such as sodium borohydride in the presence of suitable activating agents such as cobalt-II chloride.
As activating agents, which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. those primarily together with the dithionite, iodine or iron-II-cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus - Reducing agents or used in the catalytic reduction are in particular organic carboxylic and sulfonic acid halides, also sulfur, phosphorus or silicon halides with the same or greater second order hydrolysis constant than benzolychloride, for example phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride;
Pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyanobenzoic acid chloride, p-toluenesulphonic acid chloride, methanesulphonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, benzenephosphonous acid dichloride, clay, sulfonous acid dichloride, furthermore suitable, like -Propane sultone, 1,4-butane sultone or 1,3-hexane sultone.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of reducing agent, for example lower alkanecarboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic rule reduction, and, for example, optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cyclophatic see, aromatic or araliphatic hydrocarbons, for example benzene, methylene chloride, chloroform or Ni tromethane, suitable acid derivatives, such as Niederalkancarbon acid esters or nitriles, for example ethyl acetate or acetonitrile , or amides of inorganic or organic acids, for example dimethylformamide or hexa methylphosphoramide, ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones,
for example acetone, or
Sulphones, especially aliphatic sulphones, for example dimethylsulphone or tetramethylene sulphone, etc. , together with the chemical reducing agents, these solvents preferably containing no water. It is usually carried out at temperatures of about -29 "C to about 100" C, with the use of very reactive activating agents, the reaction can be carried out at lower temperatures.
Furthermore, 3-cephem compounds can be isomerized to 2-cephem compounds in a manner known per se, this reaction being carried out by treatment with a base, preferably an organic base, such as a heterocyclic base, for example pyridine, and / or a tertiary one
Amine, such as a tri-lower alkylamine, for example triethyl amine, and, if a free 3-cephem-4-carboxylic acid compound is used, additionally in the presence of a suitable one
Acid derivative capable of forming a mixed anhydride group, such as a carboxylic acid anhydride, such as lower alkanecarboxylic acid anhydride, for example acetic anhydride, can be carried out. From any received
In an equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds, the desired 2-cephem compound can be isolated in a manner known per se.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can get salts from
Compounds of the formula I with acidic groups, for example by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, for example the
Form the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula I with basic
Groupings are obtained in the usual way, for example by treatment with an acid or a suitable one
Anion exchange reagent.
Internal salts of compounds of the formula I which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can, for example, by neutralizing salts, such as acid addition salts, to the isoelectric point, for example with weak
Bases, or by treatment with liquid ion exchangers are formed. Salts of l-oxides with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts, for example, by treatment with a suitable basic agent.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for example by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin-layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can in the customary manner, if appropriate after introducing suitable salt-forming groups, for example by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; Furthermore, starting materials can be used in the form of derivatives or formed during the reaction,
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials used according to the invention can be prepared, for example, by using a cephem compound of the formula
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where R1a is hydrogen or preferably an amino protective group, for example phenoxyacetyl, phenylacetyl or 5-amino-5-carboxy-valeryl, and where R2 is preferably hydroxy, but also a protecting group R2, the acetyloxymethyl group, for example by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacillus subtilis, converted into the hydroxymethyl group, a free carboxyl group the formula -C (= 0) -R2 is functionally modified in a suitable manner, for example by treatment with a diazo compound,
such as diphenyldiazomethane, esterified, and the hydroxymethyl group, for example by treatment with a halogenating agent, such as chlorinating agent, for example thionyl chloride, or iodizing agent, such as N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide, in a halomethyl- for example chloromethyl- or . Converts iodomethyl group.
A chloromethyl group is either directly, for example by treatment with a suitable chromium (II) compound, such as an inorganic or organic salt thereof, for example chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, in a suitable solvent, such as dimethyl sulfoxide or then indirectly via the iodomethyl group (which can be formed, for example, by treating the chloromethyl compound with a metal iodide such as sodium iodide in a suitable solvent such as acetone) and the iodomethyl group by treating with a suitable reducing agent such as zinc in the presence of acetic acid, converted into the methylene group.
The methylene group in a compound of the formula
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in which the group -C (= 0) -R2 represents a protected carboxyl group, is oxidatively degraded by the process described below; In a cephem-3-one compound obtainable in this way, in which R1a stands for hydrogen, the free amino group can be protected by an appropriate protective group, for example by the method described above.
The oxidative degradation of the methylene group in a compound of the formula VII is preferably carried out with the formation of an ozonide compound by treatment with ozone. Ozone is preferably used in the presence of a solvent such as an alcohol, for example a lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone, for example a lower alkanone such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, for example a halogenated lower alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or a solvent mixture, incl. an aqueous mixture, as well as with cooling or slight heating, for example at temperatures from about -90 "C to about +40" C.
An ozonide formed as an intermediate product is split reductively, whereby catalytically activated hydrogen, for example hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst such as nickel, also palladium catalyst, preferably on a suitable carrier material such as calcium carbonate or coal or chemical reducing agents such as reducing heavy metals, incl.
Heavy metal alloys or amalgams, for example zinc, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, for example acetic acid, or an alcohol, for example lower alkanol, reducing inorganic salts, such as alkali metal iodides, for example sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, for example acetic acid, or reducing organic compounds, such as formic acid, a reducing sulfide compound, such as a di-lower alkyl sulfide, for example dimethyl sulfide, a reducing organic phosphorus compound, such as a phosphine, which can contain optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphines, for example tri-n-butylphosphine, or tri-aryl phosphines, for example triphenylphosphine, also phosphites,
which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds, such as trimethyl phosphite, or phosphorous acid triamides, which optionally contain substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as hexane-lower alkyl-phosphorous acid triamides, preferably the latter, for example, hexamethylphosphorous triamides in the form of a methanol adduct, or tetracyanoethylene. The cleavage of the ozonide, which is usually not isolated, is normally carried out under the conditions which are used for its preparation, that is to say in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Depending on the type of oxidation reaction, a cephem-3-one compound of the formula III or the corresponding 1-oxide or a mixture of the two compounds is obtained.
Such a mixture can be separated into the compound of the formula III and the corresponding l-oxide, or it can be oxidized to the uniform 1-oxide of a compound of the formula III.
A mixture of a compound of the formula III with the corresponding 1-oxide can be separated into the individual components in a customary manner, for example by fractional crystallization or by chromatography (for example column chromatography, thin layer chromatography).
Furthermore, a mixture of a compound of the formula III and a 1-oxide thereof obtainable according to the process can also be oxidized directly to the 1-oxide of a compound of the formula III, the above-described oxidizing agents being used to prepare 1-oxide compounds.
In the subsequent conversion of the cephem-3-one compounds of the formula III to the corresponding enol derivatives, the starting materials of the formula III do not need to be isolated after their preparation; they can also be converted directly into the corresponding enol derivatives in the form of the crude reaction mixture after preparation from the compounds of the formula VII.
The starting compounds of the formula II are obtained by adding a cephem-3-one compound of the formula
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wherein -C (= 0) -R2 represents a protected carboxyl group, or a corresponding enol with a double bond in 2,3- or 3,4-position, or a 1-oxide of such a compound, into an enol derivative with a functionally modified hydroxyl group of the formula -0-R3 in the 3-position, and, if desired, in a compound obtained, the protected carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2 converted into the free or into another protected carboxyl group, and / or if desired , converting a compound obtained with a salt-forming group into a salt or a salt obtained into the free compound or into another salt, and / or, if desired, separating a mixture of isomers obtained into the individual isomers,
and the optionally present amino protective group R1a, cleaves off.
Cephem-3-one starting materials of the formula III can be in the keto and / or in the enol form, in which case the ring double bond in the latter can be in the 2,3, but preferably in the 3,4 position. The starting materials of the formula III are usually converted from the enol form into the enol derivatives. Furthermore, for example, a mixture of a compound of the formula III and the corresponding 1-oxide can be used as starting material and the product obtained is the mixture of an enol derivative and the corresponding 1-oxide.
The conversion of the starting materials of the formula III into the enol derivatives can be carried out in a manner known per se.
Enol ethers, i.e. compounds in which R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical, can be obtained by any method suitable for etherifying enol groups, it being possible to use starting materials of the formula III in which R1a is hydrogen, but in which R1a is preferably an amino protective group stands. The etherifying reagent used is preferably a diazo compound of the formula R3-N2 corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical R3, primarily an optionally substituted diazo lower alkane, for example diazomethane, diazo ethane or diazo-n-butane, also an optionally substituted phenyl-diazo lower alkane, such as a l-phenyldiazo lower alkane, for example phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane.
These reagents are in the presence of a suitable inert solvent, such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, for example methylene chloride, a lower alkanol, for example methanol, ethanol or tert-butanol, or an ether, such as a di-lower alkyl ether, for example diethyl ether, or a cyclic ether, for example tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture, and depending on the diazo reagent with cooling, at room temperature or with slight heating, further, if necessary, in a closed one Vessel and / or brought to use under an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
Furthermore, enol ethers can be formed by treatment with a reactive ester of an alcohol of the formula R3-OH corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical R3. Suitable esters are primarily those with strong inorganic or organic acids such as mineral acids, for example hydrohalic acids such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, also sulfuric acid, or strong organic sulfonic acids such as methanesulfonic or p-toluenesulfonic acid.
These reagents, in particular lower alkyl halides, for example methyl iodide, or corresponding phenyl lower alkyl halides, as well as di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, are usually in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, such as chlorinated aliphatic cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, for example methylene chloride, an ether such as dioxane or Tetrahydrofuran, or a lower alkanol, such as methanol, or a solvent mixture, preferably using suitable condensing agents such as silver salts, for example silver nitrate, silver perchlorate or silver tetrafluoborate, furthermore alkali metal hydrides, for example sodium hydride (preferably together with a halide), or alkali metal hydrogen carbonates, for example sodium hydrogen carbonate (usually used together with a sulphate),
as well as with cooling at room temperature or with heating, for example at temperatures from about 0 "C. to about 50" C. and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, for example nitrogen atmosphere.
Enol ethers can also be prepared by treating with a compound containing two or three etherified hydroxyl groups of the formula R3-O- on the same carbon atom of aliphatic character, that is to say with a corresponding acetal, ketal or orthoester, in the presence of an acidic agent.
For example, you can gem lower alkoxy lower alkanes, such as 2,2-dimethoxypropane, in the presence of a strong organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent, such as a lower alkanol, for example methanol, or a di-lower alkyl or lower alkylene sulfoxide, for Example dimethyl sulfoxide, or orthoformic acid tri-lower alkyl ester, for example orthoformic acid triethyl ester, in the presence of a strong mineral acid, for example sulfuric acid, or a strong organic sulfonic acid, such as p-toluosulfonic acid, and a suitable solvent, such as a lower alkanol, for example ethanol, or a ethers, for example dioxane, as etherifying agents and thus arrive at compounds of the formula I in which R3 is lower alkyl, for example methyl, or Ethyl stands.
The enol ethers can also be obtained if starting materials of the formula III are treated with tri-R3-oxonium salts, so-called sea wine salts, such as corresponding tri-lower alkyloxonium salts, for example trimethyloxonium or triethyloxonium salts, in particular corresponding tetrafluoroborates, and hexafluoroantimonates or hexachloroantimonates. One works preferably in an inert solvent, such as an ether or a halogenated hydrocarbon, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride, or in a mixture thereof, and with cooling, at room temperature or with slight warming, for example at about 0 "C to about 50 "C, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. nitrogen atmosphere.
The enol ethers can also be obtained by treating starting materials of the formula III with a 3-substituted
1-R3-triazene compound (i.e. a compound of the formula Subst. -N = N-NH-R3), where the substituent of the 3-nitrogen atom is an organic radical bonded via a carbon atom, preferably a carbocyclic aryl radical, such as an optionally substituted phenyl radical, for example lower alkylphenyl, such as 4-methylphenyl.
Such triazene compounds are 3-aryl-lower-alkyl-triazenes, for example 3- (4-methylphenyl) -1 -methyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -1 -ethyl-triazene, 344-methylphenyl) -1 -n- propyl-triazene or 3- (4-methylphenyl) -1-isopropyl-triazene, 3-aryl-1-lower alkenyl-triazenes, for example 3- (4-methylphenyl) -allyl-triazene, or 3-aryl-1 -phenyl-lower alkyl-triazenes, for example 3- (4-methylphenyl) -l-benzyl-triazene.
These reagents are usually in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons or ethers, for example benzene, or solvent mixtures, and with cooling, at room temperature and preferably at elevated temperature, for example at about 20 "C to about 100" C, if necessary in a closed vessel and / or in an inert gas; for example nitrogen atmosphere is used.
Enol esters, that is to say compounds in which R3 stands for an acyl group, are obtained by any method suitable for esterifying enol groups, R1a in the starting material of the formula III being an amino protective group if one does not want to risk simultaneous acylation of a free amino group.
Carboxylic acids of the formula R3-OH corresponding to the acyl radical R3 or reactive acid derivatives thereof, in particular corresponding anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, i.e. ketenes, or of carbamic or thiocarbamic acids, i.e. isocyanates or isothiocyanates, or mixed ones) are preferably used Anhydrides, such as those which can be formed, for example, with hydrohalic acids such as hydrofluoric or hydrochloric acid, with hydrocyanic acid, with lower alkyl haloformates such as ethyl chloroformates or isobutyl esters, or with trichloroacetic acid chloride, that is to say the corresponding halides, for example fluorides or chlorides, also pseudohalides,
such as cyanocarbonyl and lower alkoxycarbonyloxycarbonyl, for example ethoxy-carbonyloxycarbonyloxy or isobutyl oxycai; bonyloxycarbonyl compounds are to be understood), or activated esters, such as esters with vinylogous alcohols (i.e. enols), for example esters of lower alkanecarboxylic acids with vinyylenes , for example acetic acid isopropenyl ester, and if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids, for example carbodiimide compounds such as dicyclohexylcarbodiimide, or carbonyl compounds such as diimidazolylcarbonyl, when using reactive acid derivatives, for example basic agents such as tri-lower alkylamines ,
for example triethylamine, or heterocyclic bases, for example pyridine, and when using esters with vinylogous alcohols in the presence of an acidic agent such as a mineral, for example sulfuric acid or a strong sulfonic acid, for example p-toluenesulfonic acid, works. The acylation reaction can be carried out in the absence or in the presence of a solvent or solvent mixture, with cooling, at room temperature or with heating, and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, for example nitrogen, atmosphere.
Suitable solvents are, for example, optionally substituted, in particular optionally chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, it also being possible to use suitable esterifying reagents such as acetic anhydride as diluents.
In these processes and in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, for example free amino groups, for example by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups, for example by etherification or esterification, and free carboxyl groups, for example by esterification, incl. Silylation, temporarily protected in a manner known per se and released after the reaction has taken place, if desired, in a manner known per se, individually or together.
In a compound obtained, an amino protective group R1a, in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, for example an α-polybranched lower alkoxycarbonyl group, such as tert-butyloxycarbonyl, by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group, such as 2, 2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, for example zinc, or a chromium-II compound, such as chloride or acetate, advantageously in the presence of one, together with the metal or the metal compound nascent hydrogen-generating agent, preferably in the presence of hydrous acetic acid, are split off.
Furthermore, in a compound obtained in which a carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2 is preferably one, for example by esterification, incl. carboxyl group protected by silylation, for example by reaction with a suitable organic halosilicon or halotin IV compound, such as trimethylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, an acyl group R1a, in which any free functional groups that may be present are optionally protected , by treating with an imide halide-forming agent, reacting the imide halide formed with an alcohol and cleaving the imino ether formed, a protected carboxyl group, for example a carboxyl group protected by an organic silyl radical, being released during the course of the reaction.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are mainly acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides. These are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids, such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially phosphorus pentahalides, for example phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechyl phosphorus trichloride, and acid halides, especially chlorides , sulfur-containing acids or carboxylic acids such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
The reaction with one of the imide halide-forming agents mentioned is usually in the presence of a suitable, in particular organic base, primarily a tertiary amine, for example a tertiary aliphatic mono- or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, for example trimethyl, triethyl or Ethyldiisopropylamine, also an N, N, N ', N'-tetraniederalkyl-lower alkenediamine, for example NJNJNlsN-tetramethyl-ls5-pentylenediamine or N, N, N', N'-tetramethyl-1,6-hexylenediamine, one mono- or bicyclic mono- or diamine, such as an N-substituted, for example N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amine, for example N-methyl-piperidine or N-methyl-morpholine, and also 2,3,4,6,7 , 8-hexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (diazabicyclonones;
DBN), or a tertiary aromatic amine, such as a di-lower alkyl-aniline, for example N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base, such as quinoline or isoquinoline, in particular pyridine, preferably in the presence of a solvent , such as an optionally halogenated, for example chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, for example methylene chloride. Approximately equimolar amounts of the imide halide-forming agent and the base can be used; The latter can, however, also be present in excess or deficiency, for example in about 0.2 to about 1 times the amount or then in about up to 10 times, in particular about 3 to 5 times the excess.
The reaction with the imide halide-forming agent is preferably carried out with cooling, for example at temperatures from about -50 "C to about + 10" C, although higher temperatures, that is to say for example up to about 75 "C, are also carried out can, if the stability of the starting materials and products allow an increased temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to form the imino ether. Suitable alcohols are, for example, aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, for example chlorinated, or lower alkanols containing additional hydroxyl groups, for example ethanol, propanol or butanol, in particular methanol, also 2-halo-lower alkanols, for Example 2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl lower alkanols, such as benzyl alcohol.
Usually one uses, for example up to about 100 times, an excess of the alcohol and works preferably with cooling, for example at temperatures of about -50 "C to about 10 C.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The split of the
Imino ethers can be obtained by treatment with a suitable hydroxy compound, preferably by means of hydrolysis. It is preferred to use water or an aqueous mixture of an organic solvent, such as an alcohol, especially a lower alkanol, for example methanol.
One usually works in an acidic medium, for example at a pH of about 1 to about 5, which, if necessary, can be obtained by adding a basic agent, such as an aqueous alkali metal hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, or an acid, for example a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, borofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The three-stage process described above for splitting off an acyl group is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediate products, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, for example methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere such as a nitrogen atmosphere.
Certain acyl radicals R1a of an acylamino group, such as, for example, the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, in which carboxyl, for example by esterification, especially by diphenylmethyl, and / or the amino group, for example by acylated ones, especially by halo-lower alkanoyl, such as dichloroacetyl, optionally protected, can also be obtained by treatment with a nitrosating agent such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt such as benzene diazonium chloride, or with a positive halogen donating agent such as an N-halo-amide or -imide, for example N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid, together with a nitro or cyano lower alkane and adding a hydroxyl-containing agent to the reaction product,
such as water or a lower alkanol, for example methanol, or, if the amino group in the 5-amino5-carboxy-valeryl radical Ra is unsubstituted and the carboxy group is protected, for example by esterification, by leaving it to stand in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, for example methylene chloride, and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se.
A formyl group Rra can also be cleaved by treatment with an acidic agent, for example p-toluenesulphonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, for example dilute ammonia, or a decarbonylating agent, for example tris (tri-phenylphosphine) rhodium chloride .
A triarylmethyl, such as the trityl group R, a, can be cleaved off, for example, by treatment with an acidic agent, such as a mineral acid, for example hydrochloric acid.
A starting compound of the formula II obtained can, if appropriate with intermediate protection of the functional groups, be converted into the corresponding l-oxide, or are isomerized, it being possible to use reactions analogous to those indicated for the corresponding conversions in the compounds of the formula I obtainable according to the invention.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can be used, for example, for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substances together or in admixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers, which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration suitable.
So you use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, for example silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or Calcium stearate and / or polyethylene glycol: Tablets also contain binders, for example magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants , for example starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, dyes, edible ingredients and sweeteners.
The pharmacologically active compounds of the present invention are preferably used in the form of injectable, for example intravenously administrable, preparations or of infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, it being possible for these to be prepared, for example, from lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, for example mannitol, before use.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries, for example monservants, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are produced in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilising processes, and contain about 0.1 % to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 1000/0 of the active substance.
In connection with the present description, organic radicals designated lower contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution, cooled to 0, of 0.253 g of D-a-tert. -Butyl- oxyearbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) acetic acid in 75 ml
Methylene chloride is for 30 minutes with 0.097 ml
N-methyl-morpholine and 0.129 ml of isobutyl chloroacetate were stirred under a nitrogen atmosphere, then cooled to -10 and mixed in succession with 0.30 g of diphenylmethyl 7ss-3-methoxy-3-cephem4carboxylate and 0.085 of N-methyl-morpholine .
The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -10 and for 30 minutes at 0, treated with 30 ml of water and the pH is adjusted to 7.9 by adding 400 / above aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution. The phases are separated, the aqueous solution is extracted with methylene chloride, and the combined organic solutions are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel; system: diethyl ether; identification with ultraviolet light X = 254 m, L; Rf -0.39).
The 7ss {D-o-tert. -Butyloxycarbonylamino-aX1,4-cyclohexadienylpacetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester as amorphous product, thin layer chromatogram (silica gel; identification with diethyl ether): Rf # 0.39 (system:
Diethyl ether); [a] 020 = +1 + 1 (e = 0.745 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 263 (± = 6700) and shoulder = 280 ml (± = 6300);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96 lt, 5.64 lt, 5.86, 5.90 (shoulder), 6.27 lt and 6.73 lt
Example 2
If, according to Example 1, 0.09 g of D-a-tert-butyl oxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl acetic acid, 0.038 ml) is used
N-methyl-morpholine, and 0.052 ml of isobutyl chloroformate, the mixture is stirred for 30 minutes at -15 under a nitrogen atmosphere, then 0.125 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.035 ml N-methyl-morpholine,
stir for 30 minutes at -10 and for 30 minutes at 0 and work up as described in example 1, a crude product is obtained which is purified by preparative layer chromatography (silica gel; system: diethyl ether; identification with ultraviolet light # = 254).
The ss- [D- α -tert] is thus obtained with Rf # 0.51. -Butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienylS acetylaminoI3-methoxy-2-cephema-carboxylic acid-diphenyl-methyl ester, F. = 153-154 after crystallization from a mixture of methylene chloride and pentane; Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf # 0.51 (system:
Diethyl ether); [a] 20 = +176 + 1 (c = 0.541 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 950 / ci aqueous ethanol): man = 257 mSL (± = 3600); and infrared absorption spectrum (in methylene chloride):
characteristic bands at 2.96, 5.64 FL, 5.76 11 ,, 5.921l, 6.18 lt and 6.75: and with Rf # 0.39 the 7ss {D-a-tert. - Butyloxyearbonylamino-a (1,4 cyclohexadienylt acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, which is identical to the product obtainable by the process described above.
Example 3
A mixture of 0.200 g of 7 $ + Da-tert-butyloxycarbonylamino-a 1 6-cyclohexadienylacetylaminoI3-methoxy-3-ee phem4-carboxylic acid diphenyl ester, 0.5 ml of anisole and 10 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid is stirred at 0 for 15 minutes, then 50 ml of cold toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 7ss {Da-amino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid with trifluoroacetic acid is thus obtained dissolved in about 6 ml of water, the pH of the solution is adjusted by adding 2-n.
Adjusted hydrochloric acid to 1.5 and washed the aqueous solution with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH by dropwise addition of a 20% solution of triethylamine in methanol to 5.0. It is diluted with 20 ml of acetone and 10 ml of diethyl ether and the Stand mixture at 0 for 16 hours.
The precipitate formed is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. The 7 $ + Da-amino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid is obtained in this way Form of the inner salt, F. 1700 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf # 0.26 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf # 0.58 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4: 19) ; Ultraviolet absorption spectrum: #max = 267 m, u (± = 6100) in 0.1-n.
Hydrochloric acid, and A max = 268 mlt (a = 6600) in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution; [a] D = +88 + 1 (c = 1. 06; 0. 1N hydrochloric acid).
Example 4
A suspension of 30.64 g (0.2 mol) of da-amino-n- (1,4-cyclohexadienyl) acetic acid in 600 ml of methylene chloride is cooled to 0.6 ° C. under a gentle stream of argon, whereupon dry hydrogen chloride gas with exclusion of moisture during about 30 minutes is initiated until the mixture is saturated. After adding 62.4 g (0.3 mol) of phosphorus pentachloride in 2 portions, the heterogeneous mixture is stirred intensively at 6-8 ° C. for a further 2 hours. The colorless precipitate is filtered off under nitrogen and with exclusion of moisture, washed with methylene chloride and dried for 18 hours at 0.05 mmHg at room temperature. The D-a-amino-a- (1,4-cyclohexadienylSacetyl chloride hydrochloride) is obtained in the form of colorless crystals.
A suspension of 37.3 g (0.1 mol) of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid hydrochloride-dioxanate in 500 ml of methylene chloride is stirred under argon at room temperature for about 15 minutes and with 57.2 ml (0.23 mol) bis (trimethylsilyl) acetamide added. After 45 minutes, the pale yellow, slightly cloudy solution is cooled to 0 ° C. and 31.2 g (0.15 mol) of D-α-amino-α- (1,4-cyclo hexadienyl) acetyl chloride hydrochloride are added over the course of 10 minutes. 30 minutes later, 15 ml (about 0.21 mol) of propylene oxide are added, whereupon the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour. Within 30 minutes, a cooled mixture of 20 ml of abs. Methanol in 200 ml of methylene chloride was added.
After a further 30 minutes, the precipitate is filtered off with exclusion of moisture, washed with methylene chloride and dried in vacuo at room temperature. The resulting hygroscopic crystals of the hydrochloride of 7ss- [Da-amino-a- (1,4-cyclohexadienyltacetylamino) 3-methoxy-3 -cephem4-carboxylic acid are stirred in 200 ml of ice water and about 66 ml of cold 2N sodium hydroxide solution are added to the milky solution until pH 3.5 is reached.
The solution is clarified by filtration through diatomaceous earth, washed with a little ice water, cooled to 0 C and treated with 20 ml of 2N sodium hydroxide solution until a pH of 5.7 is reached. A second filtration through a glass suction filter gives a clear solution to which 800 ml of acetone are added at 0 C. The crystals formed are filtered off, washed with acetone: water 2: 1, acetone and diethyl ether and dried for 20 hours at room temperature and 0.05 mmHg.
The 7t3 + Da-Amino-a- (1,4-cyclohexadienylpacetylaminoT3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid dihydrate, [a] D = +87011 (c = 1.093; 0.1N HCl); UV Spectrum: #max = 268 mlt (± = 6700) in 0.1N HCl; Ämax = 269 mlt (± = 7100) in 0.1N NaHCO3 solution.
Example 5
In a mixture of 18.25 ml (0.02 mol) of a 1.1 N-methanolic solution of sodium methoxide and 20 ml of abs. Methanol is dissolved at room temperature with stirring (nitrogen atmosphere with exclusion of moisture) 3.06 g (0.02 mol) of D-aX1,4-cyclohexadienyl figlycine. After 10 minutes, 2.5 ml (0.024 mol) of methyl acetoacetate are added to the clear and colorless solution. The reaction mixture is refluxed for one hour and freed from solvent in vacuo. The residue is suspended three times in a little toluene and evaporated at about 40 ° C. to remove the methanol. The foamy residue is dissolved in about 50 ml of methylene chloride, filtered, again evaporated and dried for 18 hours at 0.01 mmHg and room temperature.
The sodium salt of D-a- (1-methoxycroton-3-ylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) acetic acid is obtained as a pale yellow powder with a melting point of 241-244 "C (decomposition).
A solution of 1.97 g (7.2 mol) of the sodium salt obtained in 40 ml of acetonitrile is cooled to -10 ° C. and treated with a catalytic amount of N, N-dimethylbenzylamine and 0.95 ml (7.2 mmol) of isobutyl chloroformate added (argon atmosphere). The mixture is stirred for 25 minutes and at -10 "C with a solution of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid trimethylsilyl ester [prepared by stirring a suspension of 3.29 g (6 mmol ) 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid hydrochloride dioxanate in 60 ml of methylene chloride and 3.1 ml (12.6 mmol) of bis (trimethylsilyl) acetamide at room temperature]. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours and freed from the solvents in vacuo.
The oily residue is dissolved in 60 ml of acetonitrile: water 2: 1, acidified to pH 1.0 with 3.5 ml of 2N hydrochloric acid and stirred at 0 ° C. for 2 hours. After adding 1N sodium hydroxide solution to pH 3.5, the solution is evaporated, the residue is dissolved in 16 ml of water and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is cooled to 0 ° C., 2N sodium hydroxide solution is added until a pH of 5.7 is reached, and 40 ml of acetone are added.
The crystals that form are filtered off, washed with acetone: water 2: 1, acetone and diethyl ether, dried for 18 hours at 0.05 mm Hg and give the 7ss {Da-amino-a (1,4-cyclohexadienylfacetylamino} 3- methoxy-3-cephem4-carboxylic acid monohydrate; UV spectrum: A max = 267 mlt (± = 6300) in 0.1N HCl).
Example 6
The following compounds can be obtained in an analogous manner: a) 7ss- [D-a-tert. -Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester, amorphous product, thin-layer chromatogram (silica gel: identification with diethyl ether): Rf - 0.30 ( System: diethyl ether; ultraviolet absorption spectrum (in 950 / above aqueous ethanol):
Xmax = 263 ml (± = 12,500; infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96>, 5.64 SL, 5.86 pL, 5.90 l (shoulder), 6.27 l and 6.73 ll; which is converted into the 7BiD-a-tert by treating with zinc / acetic acid according to Example 7. -Butyloxycarbonylamino-cr- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid;
the obtained 7P-CD-a-tert. - Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) - acetylaminoi3-methoxy- 3-cephem4-carboxylic acid is converted into the 7ss- [Da-amino-a- by treating with 0.5 ml of anisole and 10 ml of precooled trifluoroacetic acid (1,4-cyclohexadienylS acetylami no] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid, F. 170 (with decomposition) converted.
b) 7, B- [D-a-tert. -Butyloxyearbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid-2,2,2trichloroethyl ester, amorphous product, thin-layer chromatogram (silica gel: identification with diethyl ether): Rf - 0.30 ( System:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 950 / above aqueous ethanol): Xmax = 263 mlt (± = 6500) and shoulder = 280 mlt (± = 6300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64 FL, 5.86> a, 5.90 lt (shoulder), 6.27 lt and 6.73 lt Example 7
0.50 g 7ss {D-a-tert. -Butyloxyearbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester dissolved in 25 ml acetone:
Glacial acetic acid / water 1: 3: 1 are stirred with 2 g of zinc dust for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is filtered through Celite, washed with acetone and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and extracted three times with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
Chromatography of the crude product on 50 g of silica gel, which is deactivated by adding 5% water and eluting with CH2Cl2 + 5% acetone, yields the 7ss {D-a-tert. - Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3cephem4-carboxylic acid.
The starting material used in the above examples can be prepared, for example, as follows:
A) A solution of 11.82 g of the crude sodium salt of 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid (prepared by enzymatic deacetylation of the sodium salt of 3-acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid with Using a purified enzyme extract from Bacillus subtilis, strain ATCC 6633, and subsequent lyophilization of the reaction solution) in 200 ml of water is covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified to a pH of 2 with concentrated aqueous phosphoric acid. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts are washed four times with 50 ml of water each time and dried over magnesium sulfate, then concentrated to about 400 ml. The solution is mixed with excess diphenyldiazomethane, left to stand for 3 hours at room temperature and then the granular crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 200 ml, cyclohexane is added while warm and, after cooling to room temperature, left to stand at about 4 "for some time.
The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and cyclohexane; the 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained in this way melts at 176-176.5 (uncorr. ); [a] 20 = -6 "j (c = 1.2310 / a in chloroform); thin-layer chromatogram (silica gel; detection with iodine vapor or ultraviolet light 254 mg); Rf = 0.42 (system: chloroform / acetone 4: 1) , Rf = 0.43 (system: toluene / acetone 2: 1), and Rf = 0.41 (system: methylene chloride / acetone 6: 1).
B) Dissolve 1.03 g of 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide under a nitrogen atmosphere in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and heated for one hour at 35 ". Another 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran is then added and the mixture is left to stand for 17 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride and filtered through a column of 50 g of silica gel (addition of 10% distilled water); it is washed with 4 portions of 100 ml of methylene chloride each time.
The eluate is concentrated to a small volume and chromatographed on a silica gel column (90 g; deactivated by adding 10% distilled water). With a total of 900 ml of a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride, non-polar impurities are eluted. Elution with 2 portions of 200 ml of methylene chloride each yields the 3-iodomethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; the fractions, which are uniform by thin-layer chromatography, are lyophilized from benzene, infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00, 5.62, 5.82, 5.95, 6.70, 7.32 and 8.16 lt.
Bi) The iodination reagent used above can be prepared as follows:
In a 250 ml round bottom flask with magnetic stirrer, reflux condenser and attached nitrogen balloon, 42 g of freshly distilled N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 90 ml of methyl iodide under a nitrogen atmosphere at room temperature and the colorless reaction mixture is stirred for 72 hours at a bath temperature of 70 ". After the reaction time has elapsed, the excess methyl iodide is distilled off from the now red-brown solution under reduced pressure and the viscous, red-brown residue is dissolved in 150 ml of absolute toluene at 40 °.
The crystal mass which spontaneously crystallizes out within a few hours is separated from the mother liquor with the aid of a glass suction filter with attached nitrogen balloon with exclusion of air, the reactor is rinsed three times with 25 ml of absolute, ice-cold toluene each time and the same toluene is used to colorless the slightly yellowish crystal mass on the glass suction filter to wash.
After drying for 20 hours at 0.1 mmHg and room temperature, the N-methyl-N, N'-dycyclohexylcarbodiimidium iodide is obtained in the form of colorless crystals, F. 111-113; Infrared absorption spectrum (in chloroform): characteristic bands at 4.72 lt and 6.00 lt
C) A solution of 0.400 g of 3-iodomethyl-7, B-phenylacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester in 15 ml of 90% aqueous acetic acid is cooled to 0 in an ice bath and mixed in portions with 2, 0 g zinc dust added.
After a reaction time of 30 minutes at 0, the unreacted zinc dust is filtered off with the aid of a filter groove with a diatomaceous earth pad; the filter residue is suspended several times in fresh methylene chloride and filtered again. The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, treated with absolute toluene and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with stirring in 50 ml of methylene chloride and 30 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous phase is separated off, extracted with two portions of 30 ml of methylene chloride each time and discarded. The organic extracts are washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
Of the
The residue is chromatographed on a column of 22 g of silica gel (addition of 10% water). The 3-methylene-7P-phenylacetylamino-cephem-4a-carboxylic acid diphenyl methyl ester is eluted with methylene chloride and methylene chloride, containing 2% methyl acetate and crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, F.
144-147; [aJ020 = -18 "+1 (c = 0.715 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 950 / aigem aqueous methanol): Xmox = 254 mp (e = 1540) and 260 ml (± = 1550);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic
Bands at 2.94, 5.65, u, 5.74, 5.94, 6.26 lt and 6.67 lt
D) A solution of 2.0 g of 3-methylene-7p-phenylacetylamino-cephem4a-carboxylic acid-diphenylmethvl- ester in 80 ml of absolute methylene chloride, cooled to -15 ", is mixed with 3.2 ml of absolute pyridine and 32 ml of an 8% strength Solution of phosphorus pentachloride added in methylene chloride and during a
Stirred hour under a nitrogen atmosphere at a tempera ture between -10 "and -5".
The reaction mixture is then cooled to -25 ", mixed with 25 ml of absolute methanol and for one hour at -10, then for
Stirred for 1.5 hours at room temperature. 80 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate are then added, the pH is adjusted to 2 with 200% aqueous phosphoric acid and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature.
The organic phase is separated off; the watery
Phase is nachextra hiert twice with 150 ml of methylene chloride and the organic solutions combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is taken up in 25 ml of ethyl acetate and a solution of 1.14 g of 4-methylphenylsulphonic acid monohydrate in 25 ml of ethyl acetate is added at 0 °. A voluminous precipitate separates out, which is filtered off, washed with cold ethyl acetate and diethyl ether, dried and recrystallized from a mixture of methylene chloride and diethyl ether: The 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-3 is thus obtained in the form of colorless needles -Methylene-cephem-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester, F.
153-155; [a] D = -14 "+1 (c = 0.97 in methanol); ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): Xmax = 257 lt (g = 1500); infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.5 u , 5.601l, 5.73 Il, 8.50 pL, 9.68 lt and 9.92 y.
E) Through a solution, cooled to -60 ", of 0.553 g of the 4-methylphenylsulphonate of 7ss-amino-3-methylene-cephem-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 50 ml of methanol, a stream of oxygen and ozone (containing 0 , 35 mmol ozone per minute) passed through. After a further 5 minutes, 0.3 ml of dimethyl sulfide is added to the pale blue solution. The mixture is stirred for 15 minutes at -70 ", for one hour at -12" and for one hour in an ice bath, then evaporated. The residue is taken up in a small amount of methylene chloride, then diethyl ether is added until it becomes cloudy and the mixture is left to stand.
The microcrystalline, reddish colored powdery precipitate is filtered off and gives the 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-cepham-3-one-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, which is mainly in the enol form as 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-3-cephem -3-ol4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is present, F = 143-145 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel) Rf - 0.28 (system:
Ethyl acetate / pyridine / water 85: 10: 5); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): Xmax = 262 mlt (8 = 3050) and 282 mF (e = 3020); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58 Il, 5.77 KL (shoulder), 6.02 l and 6.22.
F) A solution of 0.50 g of the 4-methylphenylsulfonate of 7p-amino-cepham-3-one4Ç-carboxylic acid diphenylmethyl ester, the majority of which is in the enol form, that is to say as 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-3-cephem -3-ol4 carboxylic acid diphenylmethyl ester is present, in 25 ml of methanol a solution of diazomethane in diethyl ether is added at 0 to a permanent yellow color. The mixture is stirred in an ice bath for 10 minutes and then evaporated. The residue is chromatographed on silica gel.
The oily diphenylmethyl 7ss-dimethylamino-3-methoxy-3-cephem4carboxylate is eluted with a 2: 1 mixture of toluene and ethyl acetate, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf -0.39 (system: ethyl acetate); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): Ämox = 265 lt (8 = 6100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.33, u, 5.63 C1, 5.81 lt and 6.23 SL- Further elution with ethyl acetate gives the oily 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem- 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel); Development with iodine vapor):
Rf -0.20 (system: ethyl acetate); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): Ämox = 265 lt (8 = 5900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.98 I1, 3.33, 5.62 lt, 5.81 lt and 6.24.
Instead of the diazomethane, dimethyl sulfate can be used in the presence of anhydrous potassium carbonate, 1-methyl-3 (4-methylphenylStriazene. Use trimethyloxonium tetrafluoroborate in the presence of diisopropylethylamine, or trifluoromethanesulfonic acid methyl ester in the presence of diisopropylethylamine and obtain the desired 7ss-amino-3-methoxy3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
G) A suspension of 1.65 g of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 2 ml of anisole is mixed with 20 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid and stirred in an ice bath for 15 minutes. It is diluted with 100 ml of cold toluene and the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The dark brown residue is dried under high vacuum in winter and stirred with diethyl ether; the precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. The thus obtainable salt of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid and trifluoroacetic acid is dissolved in 10 ml of water; the aqueous solution is washed twice with 10 ml of ethyl acetate each time, and brought to a pH of 4.5 ge by adding a 100 / aigen solution of triethylamine in methanol.
Dilute with 10 ml of acetone; the mixture is stirred at 0 for one hour. The precipitate is filtered off, washed with a 1: 2 mixture of acetone and diethyl ether and dried in a high vacuum and gives the 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the
Form of the inner salt, thin layer chromatogram (silica gel): Rf - 0.16 (system: n-butanol / acetic acid / water
67:10:23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n. Hydrochloric acid): Xmax = 261 ml (8 = 5400).
H) A solution of 1 g of the 4-methylphenylsulfonate salt of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 20 ml of methylene chloride is shaken with a phosphate buffer solution of pH 7-8. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate, saturated with hydrogen chloride gas at 0 C and left to stand at the same temperature for 30 minutes. The mixture is evaporated at low temperatures in a vacuum. The residue is dissolved in 4 ml of water and extracted with methylene chloride.
The aqueous phase is treated with 40 ml of dioxane and the crystals of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride-dioxanate which form are filtered off and recrystallized from water and dioxane; Melting point: over 300 C; UV spectrum (0.1 N sodium bicarbonate): A max = 270 mlt (± = 7600); [a] 20 = +134 +1 (c = 1; 0.5 sodium carbonate).
By esterifying the sodium salt of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with p-nitrobenzyl bromide or by reacting a mixed anhydride of this acid with 2,2,2-trichloroethanol, the 7ss-Aimno group being protected as an intermediate the 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding 2,2,2-trichloroethyl ester can be prepared.