Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäu- reverbindungen der Formel
EMI1.1
worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, und R1b für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder RXa und Rlb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, oder 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, und die Verwendung erhaltener Verbindungen, worin R1A, oder R1b, eine Acylgruppe bedeutet, zur Herstellung von solchen Verbindungen der Formel I, worin Rla und Rlb für Wasserstoff stehen.
Eine Aminoschutzgruppe R1A ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl; insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe.
Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl.
Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine durch die Reste R1a und R1b zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl; wie Methylgruppen enthaltenden, Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1a und R1b können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2A kann eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe bedeuten.
Ein mit einer -C(=O > Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt
Eine mit einer -C(=O > Gruppierung eine Carbamoyl.
gruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.
B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-R2A kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.
B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carba moylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.
B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, dioder pulysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-ali- phatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cy cloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.
mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B.
bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cy cloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenylniederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hete rocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ss-Stel- lung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.
B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe, sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylen amino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z. B. 1,2-Athenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl 3-aza-1,5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1, 2oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl; Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1; 2- oder 3-Cyclopentenyl; 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1; 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B.
Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.
4-Biphenylyl darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z. B. 2, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, thiaza; thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.
B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3-Isoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, thiazaoder oxazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl.
Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z. B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek-Butyloxy, tert-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor; 2-Bromoder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy, oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocycloniederalkoxy z. B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Imidazolylthio, z. B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder t,3,4-Thiadiazo- lylthio, z. B. 1 ,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl- thio, oder Tetrazolylthio, z. B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Athoxycarbonyloxy oder tert-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycar bonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Athoxy carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl oder tert-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.
N-Methylcarbamoyl, N-Athylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarba moyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino, z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B.
Piperazino oder GMethylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino; wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycar- bonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz; wie Alkalimetall; z. B. Natrium; oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl oder Propionyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z. B. O-Methyl- oder O-Athyl- phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono z. B. O,O-Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkylphosphono z. B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-Ophenyl-phosphono z. B. O-Benzyl-O-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbo- nyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B.
eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z. B.
2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino sind z. B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydra- zino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3- carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbin- dung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3- carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-ce- phem4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
EMI4.1
worin n für 0 steht und Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste R11 und Grill Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Ril eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder O-disubstituierte Phosphonogruppe, eine Azdiogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, und Rill für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste Rl und Rll eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Grill Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphati- schen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Rll und Grill zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Ril einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Grill Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy cloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B. n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B.
Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, Rl für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter Amino- oder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z. B.
Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Amino oder Aminomethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, lrImidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z. B. n-Butylthio; oder Niederalkenylthio-, z. B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-Imidazolylthio-, 1,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol-2-ylthio-, 1 ,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl- 1 ,2,4-thia- diazol-3-ylthio-, t,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 1-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z. B.
durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl; z. B. Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und Ril und Rlll für Wasserstoff, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl- oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Rll für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonyl amino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. tert.- Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- amino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz- z.
B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B.
Alkalimetallsalzform oder in veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl-, z. B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyan gruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell ab gewandelte Hydroxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen niederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert-Butyloxycarbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenyloxy, eine O-Niederalkyl oder O,O-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z. B. O-Methyl-phosphono oder O,O-Dimethylphosphono, oder ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, und Rill für Wasserstoff, oder n für 1, Rt und Ril je für Halogen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B.
Methoxycarbonyl, und Grill für Wasserstoff, oder n für 1, und jede der Gruppe Rt, R11 und Rill für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-caclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyloder N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy-naphthoyl, 2-Athoxy-naphthoyl,
Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxyearbonyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 342-ChlorphenylS5-methyl4-isoxazolylcarbo- nyl-, 3(2,6-Dichlorphenyl > 5-methyl4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxylvaleryl (mit gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.
B. in Salz, wie Natriumsalz; oder in Ester, wie Niederalkyl-, z. B. Methyloder Äthyl; oder Arylniederalkyl; z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Athoxycarbonylacetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z. B.
wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthiacetyi, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Hydroxy-phenylace- tyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Athoxy-phenylacetyl, a-Metho xy-3,4-dichlor-phenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor4-hydroxyphenylglycyl oder 3,5-Dichlor4hydroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), a-Hydroxy-phenylacetyl (wobei in diesen Resten die Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe, z.
B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann) oder a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-O,O-Dimethylphosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B.
wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-CyanphenylSpropionyl, 4-(3-Methoxyphenyl > butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, aEarboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thie- nylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-2-thienylacetyl oder a-Amino-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.
B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imidazolylacetyl,
1-Tetrazolylacetyl, 3-Methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1 ,2,4-Tria- zol-3-ylthioacetyl, 1 ,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,2,4- thiadiaxol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-ylthioace tyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise in a-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Acylcarbonyli insbesondere Benzoylreste, oder in B-Stellung durch Halogenatome substituierter Nieder alkoxycarbonylrest, z. B. tert-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder einen in letzteren überführbaren Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B.
Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a4Bipheny- lyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbo- nyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfury loxycarbonyl.
Eine durch die beiden Reste R1A und Rtb gebildete Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Ein weiterer, durch die Gruppen R1A und Rlb gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-0xo-3aza-1,4-butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4- butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=O > Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, die sich leicht in letzteres überführen lassen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedin gungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Aryl rest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substitu enten insbesondere Niederalkoxy, z. B.
Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stel- lung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten
Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-ben- zyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl- oxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.
Methyl, oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ring- glied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind z. B. tert.-Butyloxy, tert.-Pentyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4Dimethoxy-diphenylmethoxy oder 2-(4Biphenylyl)-2-propy- loxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z. B. 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxy-benzy- loxy, bzw. 2-Furyloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.
Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxaoder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefela- tom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitro- benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6-Trichlorpheny- loxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.
gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymet- hoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl; Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B.
Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid- gruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z. B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Koh lensäurehalbderivate, und ist z. B. Niederalkanoyloxy, z. B.
Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbo- nyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.
Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.
Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydra- zino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium; Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.
B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyät hylpamin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2- diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1-Äthyl-pipe- ridin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.
Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form eines inneren Salzes, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I z. B., worin Rla für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-ce- phem4carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und Rlb für Wasserstoff stehen, und R2 Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppe -C(=OS eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2A bedeutet, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, (z.
B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner pneumoniae, Proteus vulgaris oder Salmonella typhosa, insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam. Diese Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
1-Oxyde von Verbindungen der Formel I, worin Rta, Rlb und R2 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel 1, worin die Reste Rla und Rlb für Wasserstoff stehen oder Rla eine von den obgenannten Acylresten verschiedene Aminoschutzgruppe bedeutet, und Rob für Wasserstoff steht, oder RIA und Rtb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen und R2 für Wasserstoff steht, oder Rla und Rlb die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R2 für einen, zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden organischen Rest R2A darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.
B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-Verbindungen der Formel 1, worin Rta Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 78-Amino-3-cephem4- carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters bedeutet, Rlb für Wasserstoff steht, und R2 für Hydroxy, gegebenenfalls, z. B.
durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder Halogen, z. B.
Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Phenacyloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, für gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, für Triniedeialkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z. B. durch Niedeialkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B.
Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyloder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, sowie die 1-Oxyde davon, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-Verbindung der Formel 1, ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd, Rla für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-ce- phem4carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyl oxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.
B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, 2-Thienylacetyl oder 1-Tetrazolylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy, 3-Chlor4-hydroxyoder 3,5-Dichlor4-hydroxy-phenyl, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.
B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlor- methylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbony1, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 78-Aminogruppe durch eine, gegebenenfalls Niederalkyl, wie zwei Methyl, enthaltende Methylengruppe verbunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl gegebenenfalls mit, z.
B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder 1-Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.
B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphonoi a-O-Methylphosphono- oder a-O,O-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxyearbonyl, 2-Bromäthoxycerbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z.
B. für einen Acylrest der Formel A, und R1b für Wasserstoff, und R2A stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Nieder alkoxy, z. B. tert Butyloxy, ferner Methoxy oder Athoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy 4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B.
Acetyloxy, dar.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-Verbindungen der Formel 1, worin Rlb Wasserstoff bedeutet, Rla Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel
EMI8.1
worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder eHy- droxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B.
tert-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie 2-Thienyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, n für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z. B.
verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkylphosphono, z. B. O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie L)ichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, und R2 für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B.
tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy steht, ferner die entsprechenden 1-Oxyde davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem Verbindungen der Formel I oder 1-Oxyden davon steht Rla für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n 0 oder 1, und R Wasserstoff oder, wenn n 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonvl- amino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyla- mino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.
B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert. Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder 0-Niederalkyl- oder O,O-Diniederalkyl-phosphono, z. B.
O-Methylphosphono oder O,O-Dimethyl-phosphono, bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, R1b stellt Wasserstoff dar, und R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalko xy, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.
B, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I erhalten, indem man in einer Cephamverbindung der Formel
EMI8.2
worin Ro eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-Oxyd davon die Elemente der Verbindung der Formel Ro-H (III) abspaltet, und, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II weist die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 in 4-Stellung vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann Rta für Wasserstoff stehen, bedeutet aber vorzugsweise eine Aminoschutzgruppe R1A und insbesondere eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannylieren, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren, geschützt sein können.
Die Gruppe Rtb ist in erster Linie Wasserstoff, während R2 Hydroxy oder eine, mit der -C(=O > Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer geschützten Carboxylgruppe der Formel -C(=O}R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können.
Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4-Dimethoxy-diphenylmethoxy, sowie eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B.
Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy. Die Carboxygruppe in 4-Stellung und/oder die Aminoschutzgruppe in i¯Stellung können auch durch organische Silyl- oder Stannylreste, wie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, geschützt sein.
Die Gruppe Ro in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann freies Hydroxy sein, steht aber vorzugsweise für verestertes Hydroxy. Eine veresterte Hydroxygruppe Ro kann durch eine anorganische oder organische Säure, wie eine starke Mineralsäure, z. B. eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder eine organische Carbon- oder Sulfonsäure, inklusive Ameisensäure, wie eine entsprechende aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Säure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat verestert sein. So stellt Ro z. B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Niederalkylsulfonyloxy, z. B.
Methylsulfonyloxy oder Athylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, z B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Arylcarbonyloxy, z. B. Benzoyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, dar.
Die Abspaltung der Elemente einer Verbindung der Formel Ro-H (III), d. h. von Wasser oder einer Säure, wird vorzugsweise durch Behandeln mit geeigneten Wasser- oder Säure-abspaltenden Mitteln durchgeführt. Wasser wird vorzugsweise in Gegenwart eines sauren wasserabspaltenden Mittels, z. B. einer Säure, vorzugsweise einer starken organischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie einer Halogen-niederalkancarbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, eines geeigneten Säurederivats, wie Anhydrids oder insbesondere eines Halogenids, wie Chlorids, in erster Linie einer anorganischen, z. B. Phosphor- oder Schwefel-haltigen, Säure, z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, wobei man ein solches Derivat üblicherweise in Gegenwart einer Base, wie einer tertiären organischen Base, z. B.
Pyridin, verwendet, oder eines geeigneten sauren Ionenaustauschers, wie eines Ionenaustauschers auf der Sulfonsäure-Basis, z. B. eines sulfonierten Polystyrolionenaustauschers, abgespalten. Ferner kann man auch dehydratisierende Carbodiimidverbindungen, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder dehydratisierende, über Stickstoffatome disubstituierte Carbonylverbindungen, z. B. Carbodiimidazol, verwenden. Dabei verwendet man diese Mittel üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Benzol oder Toluol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man geeignete saure Mittel, wie Trifluoressigsäure gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwenden kann.
Wenn notwendig, verwendet man zusätzlich ein wasser-absorbierendes Mittel oder einen Wasserabscheider und arbeitet unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Vorzugsweise bedeutet Ro in einem Ausgangsmaterial der Formel II eine veresterte Hydroxygruppe und man spaltet erfindungsgemäss eine Säure der Formel III ab. Üblicherweise verwendet man zu diesem Zweck basische Säure-abspaltende und/oder -neutralisierende Mittel, wie z. B. anorganische Basen, wie verdünnte Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, wobei man neben Wasser auch organische Lösungsmittel, wie geeignete Ketone, z. B. Aceton, oder Äther, z. B. Dioxan, oder wässrige Gemische davon verwenden und bei einem pH-Wert von höchstens etwa 9, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre arbeiten kann.
Vorzugsweise verwendet man als Säure-abspaltende Mittel tert.-Amine, insbesondere gute Protonenakzeptoren, die den Lactamring nicht angreifen, in erster Linie tertali- phatische oder tert-cycloaliphatische Mono- und Diamine, wie Triniederalkylamine, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Äthyl-diisopropylamin, oder bicyclische Diazaverbindungen mit einer Amidin-artigen Anordnung der Ringstickstoffatome, z. B. 1,5-Diazabicyclo:4,3,0non-5-en oder 1,5-Diazabicy clo[5,4,0ndec-5-en. Ferner kann man basische Ionenaustauscher, z. B. auf der Ammoniumhydroxyd-Basis, ebenfalls als Säure-abspaltende Mittel einsetzen. Gewisse veresterte Hydroxygruppen R0, insbesondere Sulfonyloxy, z. B.
Methylsulfonyloxygruppen lassen sich in Form einer Säure der Formel R0-H auch durch Adsorption, z.B. an Silikagel, Aiuminium- oxyd, usw., und Elution (Chromatographie), aus Verbindungen der Formel II abspalten.
Die oben beschriebenen Säureabspaltungen werden in Abwesenheit, üblicherweise aber in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Charakters, wie Methylenchlorid, eines Niederalkanons, z. B. Aceton, oder Athers, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre vorgenommen.
Üblicherweise erhält man erfindungsgemäss die 3-Cephem-Verbindungen der Formel I bzw. ihre 1-Oxyde; doch können Gemische der 3-Cephem- mit den entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel
EMI9.1
entstehen, in welchen die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration aufweist. Die 2-Cephemverbindungen der Formel IV können aus einem Gemisch mit den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I z. B. durch Adsorption (z. B. Chromatographie, wie Säulen Papier- oder Dünnschichtchromatographie) und Elution, fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung (z. B. Gegenstromverteilung), usw. abgetrennt, und wenn erwünscht, zu den 3-Cephemverbindungen isomerisiert werden.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IV isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel I isoliert.
Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z. B. solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, z. B. N,N-Dimethyl- anilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-äthyk amin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederalkyl-amine, z. B.
N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäurenhydrids oder -chlorids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 "C bis etwa +100 "C, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephemverbindungen der Formel IV kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in
1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjodund Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entspre chende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zuge setzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aquiva- lent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebil det werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essig säure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäu ren sind z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluoressig säure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoe säure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von
Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durch- geführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B.
1-2 /e und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10 /0 bis etwa 20 /0, wobei man auch grössere Überschüsse, d. h. bis zur 1 0fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +100 "C, vorzugsweise von etwa -10 "C bis etwa +40 "C durchgeführt.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel 1, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rla, R1b und R2 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rla, Rlb und/oder R2 innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren o- und ss-1-Oxyden kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle- oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art z. B.
als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z. B. mit Äthylendiamintetraessig säure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B.
Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z. B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z. B.
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.
B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylenoder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniminiumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäuren-Eigenschaften aufweisen, d. h.
die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphoroder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphdroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B.
Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa 100 "C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I und ihre 1-Oxyde können ineinander übergeführt werden.
Dabei können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen, freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, ferner Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren, und freie Carboxy-, Sulfonyl- oder Phosphonogruppen z. B. durch Verestern, inkl. Silylieren, geschützt werden.
So können erhaltene 3-Cephemverbindungen der Formel I durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den oben beschriebenen, in 1-Oxyde der von 3-Cephemverbindungen der Formel I übergeführt werden. Erhaltene oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B. den oben beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe R1A bzw. Rlb, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert-Butyloxy- carbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-Verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Acylgruppe R1A oder R1b, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen z. B. in Form von Acylaminogruppen oder silylierten Aminogruppen, und/oder Carboxygruppen z. B. in Form von veresterten oder silylierten Carboxygruppen, geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, b < a-cyan-a-phenyl-acetylamino) -cepham4a-carbonsäure-di Umsetzen des entstandenen Imidhalogenid mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpetahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z. B.
N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexyldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B.
N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z. B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1 ,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B.
Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Überoder Unterschuss, z. B. in etwa 0,2- bis etwa 1 facher Menge oder dann in einem etwa bis 10fachen, insbesondere einem etwa 3- bis Sfachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa + 10 "C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75 OC, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Al kohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufwei sende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichlor äthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fachen; Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa 10 "C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z. B. Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste R1a und Rlb Acylgruppen darstellen.
In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R1a und R1b Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
Gewisse Acylreste R1A einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere mit Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B.
N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitrooder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5 carboxy-valerylrest RIA die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, und Rtb vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe RlA kann z. B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Ferner kann man z. B. in einer Verbindung der Formel I, worin Rla und Rlb Wasserstoff darstellen, die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B.
durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z. B. Fluoriden oder Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Säuren entsprechenden Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.
B. mit Halogenameisensäureniederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutyl estern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethylchlorformiminoderivaten, oder einem N-substituierten N,N-Diacylamin, wie einem N,N-diacylierten Anilin, acylieren, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimiden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder Pyridin, arbeitet.
Eine Acylgruppe Ac kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Rla und Rlb zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z. B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rla und Rjb Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl > bzw. N-(Halogencar bonylfaminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-t-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. Ferner kann man z.
B. eine Verbindung der Formel I, worin Rla eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und R1b Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R1A und Rtb zusammen einen, in Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3- diaza-cyclopentylrest darstellt.
In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acy lierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z. B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino; 2-Bromäthoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppen, von Acyloxy-, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonylgruppen, von veresterten Carboxyl wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. O,O-disubstituierten Phosphono; wie O,O-Diniederalkylphosphonoi z. B.
O,O-Dimethylphosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2-Brom- äthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, z. B. Natriumjodid, solche geschützten Gruppen, gegebenenfalls teilweise, spalten.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.
In einer Verbindung der Formel 1, worin R1a und R1b für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basi schen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-Diniederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N4Tri-niederalkyl-silylpamin, (siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 > , oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederal kylzinn > oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn > oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z. B.
Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/17107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel 1, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie z. B. Diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw.
S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent, z. B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z. B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.
B. mit Halogen a meisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyloder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxyearbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall; z. B. Natrium-, oder Ammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischten Anhydride mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall; z. B.
Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B.
durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert bis etwa 9, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B.
Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290 mll, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3; 4- und/oder 5-Stellung, z. B.
durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 mpL, wenn die Arylmethylgruppe z. B.
einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Ben zylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, ge gebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxyl gruppe durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salz säure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall; z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R1A, R1b und/oder R2, wie acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen RlA, Rlb und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B.
Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel 1, worin z. B. die Aminoschutzgruppe R1A eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.
B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Brom-acetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen, sowie von 1-Oxyden davon können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.
B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektri schen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behan deln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
EMI14.1
worin R2 vorzugsweise für Hydroxy aber auch für eine Gruppe R2A steht, die Acetyloxymethylgruppe, z. B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z. B.
durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B.
durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-di-cyclohexyl-carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl-, z. B. Chlormethyl- oder Jodmethylgruppe umwandelt. Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-Verbin dung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z. B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z. B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink, in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI15.1
wird oxydativ abgebaut und in einer so erhältlichen Cepham
3-on-Verbindung oder in einem Gemisch dieser Verbindung mit dem entsprechenden 1-Oxyd wird die Oxogruppe zur Hy droxygruppe reduziert und diese, wenn erwünscht, verestert; diese Reaktionen werden z. B. wie unten beschrieben durch- geführt In so erhältlichen Zwischenprodukten und Ausgangs stoffen können, wenn erwünscht oder notwendig, die Grup pen Rla und Rlb ineinander und R2A, sofern möglich, in eine
Gruppe R2 übergeführt werden.
Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbin dungen der Formel V unter Ausbildung einer Oxogruppe in
3-Stellung des Ringgerüsts kann in verschiedenartiger Weise vorgenommen werden.
Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einer Ver bindung der Formel V wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorge nommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwe senheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. eines
Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromati schen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines
Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -90 "C bis etwa +40 "C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel, ferner Palladium, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z. B.
Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z. B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z. B.
Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkylphosphorigsäuretriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres, vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man verfahrensgemäss eine Cepham-3-on-Verbindung oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Cepham-3-on-Verbindung und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Cepham-3on-Verbindung oxydieren.
Die Reduktion von Cepham-3-on-Verbindungen oder deren 1-Oxyden, sowie von Gemischen dieser Verbindungen kann unter Anwendung von geeigneten Ketoreduktionsmitteln vorgenommen werden. So kann man katalytisch aktivierten Wasserstoff verwenden, wobei man den Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladium-, Nickel- oder Platinkatalysators anwendet, und z. B. Wasserstoff zusammen mit Platin oder Platinoxyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure und gegebenenfalls unter Druck verwendet
Vorzugsweise reduziert man mit Hilfe von naszierendem Wasserstoff, wobei man z. B. chemische Reduktionsmittel, in erster Linie aber komplexe Metallhydride verwenden kann.
Chemische Reduktionsmittel sind z. B. reduzierende Metalle oder reduzierende Metallverbindungen, z. B. -legierungen, -amalgame oder -salze, wie Aluminiumamalgam, die man üblicherweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln anwendet, ein Amalgam, z. B. in Gegenwart eines wasserhaltigen inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Äthers. Komplexe Metallhydride sind vorzugsweise entsprechende Borhydride, wie Alkalimetallborhydride, z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, ferner Zinkborhydrid, die man üblicherweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere von relativ polaren Lösungsmitteln, wie Al Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Äthern, wie aliphatischen Äthern, z. B.
Glycol- und Polyglycoläthern, wie Äthylenglycoldimethyläther oder Diäthylenglycoldimethyläther, oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Lösungsmittelgemischen, insbesondere auch von wässrigen Lösungsmitteln anwendet, wobei man bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa +80 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre arbeitet.
Die obige Reduktion einer Cepham-3-on-Verbindung oder eines 1-Oxyds oder eines Gemisches der beiden Verbindungen kann, je nachdem was für ein Ausgangsmaterial eingesetzt wird, zu einheitlichen Verbindungen oder Gemischen führen. Verwendet man z. B. ein Gemisch einer Ce pham-3-on-Verbindung und des entsprechenden 1-Oxyds, so kann man z. B. ebenfalls ein Gemisch einer 3-Hydroxy-cepham-Verbindung und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten.
Ein solches Gemisch kann man mit Hilfe der üblichen Trennmethoden, z. B. Adsorption (wie Chromatographie, z. B. Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) mit Hilfe eines geeigneten Adsorptionsmittels, wie Silikagel, Cellulose oder Alu miniumoxyd, und Elution, fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, (z. B. Gegenstromverteilung), usw. in die Einzelkomponenten auftrennen. Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Cepham-3-ol-Verbindung und des entsprechenden 1-Oxyds entweder direkt zum 1-Oxyd aufoxydieren oder zur Cepham-3-ol-Verbindung reduzieren; diese Oxydation bzw. Reduktion kann z. B. wie oben beschrieben durchgeführt werden.
In so erhältlichen Cepham3-ol-Verbindungen oder in deren 1-Oxyden kann die 3-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in eine veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden, wobei mindestens Rla in einer Cepham-3-ol-Verbindung von Wasserstoff verschieden sein muss, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will. So kann man z. B. eine durch eine Halogenwasserstoff säure veresterte Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel bilden, wobei man z. B. ent sprechende Halogen-Schwefel- oder Halogen-Phosphorver bindungen, wie Thionylhalogenide, z. B. Thionylchlorid, oder
Phosphortrihalogenide, z. B. Phosphortribromid, oder quater näre Halogenide, wie Carbodiimidium-halogenide, z. B.
N-Met hyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, wenn notwendig, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenen falls halogenierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aro matischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, oder Äthern, z. B. Tetrahydrofuran, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre ver wendet.
Durch organische Sulfonsäuren veresterte Hydroxygrup pen kann man vorzugsweise durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Sulfonsäurederivat, wie einem entsprechen den Halogenid, z. B. Chlorid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Säure-neutralisierenden basischen Mittels, z. B. einer an organischen oder organischen Base, z. B. in analoger Weise wie die Ester mit Carbonsäuren, bilden.
Die Hydroxygruppe in den Cepham-3-ol-Verbindungen kann auch in eine durch eine organische Carbonsäure, fer ner durch ein Kohlensäurehalbderivat veresterte Hydroxy gruppe übergeführt werden. Dabei verwendet man die ent sprechende organische Carbonsäure oder ein reaktionsfähi ges Säurederivat davon, wie ein Halogenid, z. B. Fluorid oder Chlorid, ferner ein Pseudohalogenid, wie eine der Car bonsäure entsprechende Cyancarbonylverbindung, oder ein
Anhydrid (worunter auch ein inneres Anhydrid von einer Car bonsäure, d. h. Keten, oder der Carbamin- oder Thiocarbamin säure, d. h. ein Isocyanat, oder ein gemischtes Anhydrid, wie ein solches, das sich z.
B. mit einem Halogenameisensäure niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylester oder -isobutyl ester, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lässt, zu verste hen ist), oder einen aktivierten Ester, wobei man, wenn not wendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmit teln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimidver bindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylver bindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z. B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, oder heterocycli schen Basen, z. B. Pyridin, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmit tels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raum temperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lö sungsmittel sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbeson dere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphati sche oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder
Toluol, wobei man geeignete Veresterungsreagentien, wie Es sigsäureanhydrid, auch als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In einer so erhältlichen gegebenenfalls O-veresterten Cepham-3-ol-Verbindung oder in einem 1-Oxyd davon kann die geschützte Carboxylgruppe der Formel C(=O)R2A, wenn erwünscht, in eine freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 übergeführt werden; ferner kann man R1A und R1b ineinander umwandeln. Diese Reaktionen können z. B. wie oben beschrieben durchgeführt werden.
In der obigen Umwandlung von Verbindungen der Formel V in die Cepham-3-on- und weiter in die Cepham-3-ol-Ver- bindungen der O-Estern davon brauchen die Cepham-3-on Verbindungen oder auch die Cepham-3-ol-Verbindungen oder O-Ester davon nicht isoliert zu werden; man kann sie in Form der rohen Reaktionsgemische nach ihrer Herstellung auch direkt in die Verbindungen der Formel I überführen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
Ein Gemisch von 0,150 g 3i-Acetyloxy-7ss-phenylacetylami- no- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester und 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Triäthylamin versetzt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Phase wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (2 Silikagelplatten von 20 cm Länge, System: ToluoVEssigsäureäthylester 3 1) gereinigt. Man erhält mit Rf = 0,36 ein schwach gelbliches Öl, das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Produkt stellt den 7XB-Phenylacetyl- amino-3-cephem4-carbonsäure -diphenylmethylester dar, F.
161-163 , [a]D20 = +300 i 10 (c = 0,968 in Dioxan); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation im Ultraviolettlicht und mit Joddampf): Rf = 0,55 (System: Toluol/Aceton 4 :1), Rf = 0,35 (System: Toluol/Aceton 9 :1) und Rf = 0,40 (System: ToluoVEssigsäureäthylester 4 :1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:
Xmax = 258 m (E = 6100) und h,i, = 240 mu (± = 5250) (in Methylenchlorid) und Xmax = 259 mll (± = 6050) und kamin = 239 mu (± = 4950) (in 950/obigem wässri- gem Äthanol);
Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.90,u, 5.57,u, 5.761l, 5.91u, 6.0911, 6.6611, 7.13 , 8.12 , 8.631l, 9.07u, 10.43u und 12.22u (in Methylenchlorid) und 3.0111, 5.6011, 5.8211, 6.04,1, 6.08 (Schulter), 6.51 und 7.13 (in Mineralöl).
In analoger Weise kann man durch Behandeln mit Triäthylamin aus dem 3i-Acetyloxy-7p-(D-a- tert.-butyloxycarbonyl- amino-a-phenyl-acetylamino) -cepham4a-carbonsäure-diphenyl-methylester den 7ssAD-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a- phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl ester erhalten; diesen kann man wie folgt in die 7p-(D-a-phe- nyl-glycylaminof3-cephem4-carbonsäure umwandeln:
Eine Lösung von 19,50 g 7(3D-a-tert.-Butyloxycarbonyl- amino- a-phenyl-acetylaminop3-cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester in einem Gemisch von 200 ml Trifluoressigsäure und 40 ml Anisol wird während 10 Minuten bei 20 stehengelassen.
Nach Zugabe von 200 ml absolutem Toluol wird das Reaktionsgemisch bei reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 300 ml Diäthyläther digeriert und filtriert. Der farblose pulverige Niederschlag wird gründlich mit Diäthyläther gewaschen und im Wasserstrahlvakuum getrocknet; man erhält so das Salz der 7ss-(D-α-Phenyl-glycylamino)-3-cephem-4-carbon- säure mit Trifluoressigsäure.
Das obige Produkt wird in 70 ml eines 6 :3: 1-Gemi- sches von Methanol, Diäthyläther und Wasser gelöst und unter Kühlen auf 0 bis 5 mit einer 50%igen Lösung (v/v) von Triäthylamin im gleichen Lösungsmittelgemisch versetzt, bis ein pH-Wert von 4,5 erreicht wird. Die dabei resultierende Suspension wird nach 2 Stunden bei 0-5 filtriert.
Der feine weisse Niederschlag wird mit wenig eisgekühltem Lösungsmittelgemisch der obigen Zusammensetzung und gründlich mit Methylenchlorid und Diäthyläther gewaschen und getrocknet Nach zusätzlichem Trocknen während 16 Stunden im Hochvakuum bei Raumtemperatur und über Phosphorpentoxyd erhält man die 7ss-(D-α-Phenyl-glycylamino)-3- cephem4-carbonsäure in zwitterionischer Form, F.
178-179,5 (Zersetzen; unkorr.); [aL2a = +116 i 1 (c = 0,864 in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Ultra violettlicht, X , oder Ninhydrin): Rf = 0,30 (System: n-Buta- nol/Essigsäure/Wasser 67 :10 :23), Rf = 0,61 (System:
Isopro panol/Ameisensäure/Wasser 77 :4 19) und Rf = 0,13 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/PyridinlEssigsäure/Was- ser 42 : 21: 21: 6 10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): #max = 253 mit (± = 4950) und Xmin = 277 m,u (± = 4550);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.83 , 3.10p, 3.25u (Schulter), 3.78H 5.59 , 5.90 , 6.10 (Schulter), 6.38 , 7.05 , 7.35 , 7.77 , 7.98 , 8.32 , 8.50 , 8.82 , 10.08 , 12.15 , 13.20 , 13.90 und 14.33
Die Mutterlaugen werden mit etwa 20 ml Äthanol versetzt und während 16 Stunden bei 0-5 stehengelassen. Die schwach-beige gefärbten Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthanol und mit Diäthyläther gewaschen und im Wasserstrahlvakuum getrocknet; das schwach gefärbte Zweitkristallisat ist dünnschichtchromatographisch mit dem obigen Produkt identisch.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetylamino-3-cephem4-carbon- säure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino3-cephem4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt.
Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan verrsetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure -diphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); [aL20 = -6 i 1 (c = 1,231 /0 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht Ämt); Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4 1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2 1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6 :1).
Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-78-phenylacetylami- no-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35". Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10 /0 destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10 % destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3 : 7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00 , 5.62 , 5.82 , 5.95 , 6.70u, 7.32i und 8.16 .
Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst.
Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbo- diimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F.
111-113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4.72 und 6.0011.
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-78-phenylacetylami- no-3-cephem4 carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert.
Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne ein dampft. Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10 /O Wasser) chromatographiert.
Man eluiert den 3-Met hylen-7B-phenylacetylamino- cepham4cl-carbonsäure-diphenyl- methylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2 /0 Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F.
144-147 ; [0l]D20 = 180 i 10 (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Xmax = 254 mu (E = 1540) und 260 m, (± = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.94 , 5.65H 5.7 , 5.94R, 6.26u und 6.67u.
Eine Lösung von 1,0 g 3-Methylen-7ss-phenylacetylamino- cepham4a-carbonsäure- diphenylmethylester in 100 ml Methanol wird bei -70 mit einem Sauerstoff-Ozon-Gemisch bis zur beginnenden Blaufärbung behandelt, und das überschüssige Ozon mit Stickstoff vertrieben. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,4 ml Dimethylsulfid versetzt und während 30 Minu ten bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man auf 0 ab und versetzt das Reaktionsgemisch, enthaltend den 7ss-Phenyl- acetylamino-cepham-3-on4a- carbonsäurediphenylmethyl ester und das 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4α-carbonsäu- re- diphenylmethylester-1-oxyd, mit einer Lösung von 0,10 g
Natriumborhydrid in 5 ml Wasser.
Man lässt während 30 Minuten bei 0 reagieren, stellt den pH-Wert durch Zugabe von
Essigsäure auf etwa 6 ein, und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Essig säureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert.
Mit einem 2 :1-Gemisch von To luol und Essigsäureäthylester wird der 34-Hydroxy-7p-phenyla- cetylaminocepham4a- carbonsäure-diphenylmethylester eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther bei 157-160 schmilzt; [a]D = +80 i 1 (c = 0,492 in Dioxan): #max = 258 mu (8 = 850); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.82 , 2.94 , 5.63 , 5.74 , 5.92 , 6.25 und 6.63 .
Ein Gemisch von 0,312 g 3i-Hydroxy-7ss-phenylacetylami- no-cepham- 4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml Pyridin und 7 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei 0 stehengelassen und nach Zugabe von 50 ml Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische
Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt; man verwendet eine Silikagelplatte von 100 cm Länge und entwickelt mit einem 1:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester.
Man erhält den 34-Acetyloxy-7ss-phenylacetyl- amino-cepham- 4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Rf = 0,47, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan bei 162-164 schmilzt; [a]D20 = +55 # 1 (c = 0,492 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%/igem Äthanol); #max = 253 mFL (± = 700), 258 m, (E = 820) und 265 m, (± = 660); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96 , 5.66 , 5.77 , 5.97 , 6.28 und 6.71 .
In analoger Weise erhält man den 3#-Acetyloxy-7ss-(D-α- tert.- butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham 4a-carbonsäure-diphenylmethylester durch Ozonisierung des 3-Methylen-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-ace- tylaminoScepham4a -carbonsäure-diphenylmethylesters, gefolgt von Behandeln mit Dimethylsulfid und Reduktion des 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)- cepham-3-on4a- carbonsäure-diphenylmethylesters oder dessen Gemisches mit der entsprechenden 1-Oxydverbindung mit Natriumborhydrid;
durch Behandeln des 34-Hydroxy-7- ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino)-ce- phama- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin erhält man den 3Acetylo- xy-7ssAD-a-tert. -butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) cephama- carbonsäure-diphenylmethylester.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 0,566 g 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem- 4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Trifluor essigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Lösung zweimal mit 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester überschichtet und mit 20%iger wässriger Phosphorsäure angesäuert.
Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird an der 50fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatographiert und die 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylenchlorid, enthaltend 10-20 /0 Essigsäuremethylester eluiert.
Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäuremethyl- ester und Cyclohexan kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191 ; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Entwicklung mit Joddampf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht): Rf = 0,58 (System: n-ButanoVEssigsäure/Was- ser 75 : 7,5 : 21), Rf = 0,265 (System: n-Butanol/Äthanol/Wasser 40 :10 : 50), Rf = 0,53 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 40: : 40), Rf = 0,43 (System:
Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62 : 21: 6 :11) und Rf = 0,43 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42 : 21 : 21 : 6 : 10).
Beispiel 3:
Eine Lösung von 1,94 g 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -15 abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -10 und während weiteren 30 Minuten bei -5 gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf -20 ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die Innentemperatur nicht über -10 ansteigt.
Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -10 gerührt, während einer weiteren Stunde bei 25-30 stehengelassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlösung versetzt. Man stellt den pH-Wert des zweiphasigen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20%iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 20 Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel (5 % Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 3 % Essigsäuremethylester den 7ss-Ami- no-3-cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und
Versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristal lisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet, F. 153-154 ; Dünnschichtchromato gramm (Silikagel): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4 : 1),
Rf = 0,65 (System:
ToluoVAceton 2 1), Rf = 0,40 (System: ToluoVEssigsäureäthylester 1 und Rf = 0,33 (System Tolu ol/Diäthyläther 1 : 1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 257 m (# = 8150) und #min = 245 m (# = 7730) (in Methy lenchlorid) und #max = 255 m (# = 5500) und #min = 236 m (± = 4650) (in 95 % Athanol);
Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.91 , 2.97 , 5.61 , 5.78 , 6.11 ,
7.14 , 8.15 , 8.29 , 9.14 und 9.83 (in Methylenchlorid) und bei 2.99 , 5.65 , 5.77 , 6.08 , 7.14 , 7.74 , 7.84 , 8.08 , 8.53 , 9.14 , 9.85u und 10.35u (in Mineralöl).
Beispiel 4:
Man übergiesst 0,380 g 7B-Amino3-cephem4-carbonsäure- diphenylmethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweimal zusammen mit Toluol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ml Diäthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 50/oigen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche.
Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 35 getrocknet Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7ss-Amino-3-cephem-4- carbonsäure zersetzt sich bei 215 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod):
Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67 : 10 : 23), Rf = 0,28 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40 : 24 : 6 : 30) und Rf = 0,21 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäu- re/Wasser 42 : 21 : 21 : 6 : 10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3.12 , 3.80 , 4.12 (Schulter), 4.92 , 5,54 , 6.05 (Schulter), 6.19 , 6.55 , 7.05H 7.42 , 8.23H 8.79u, 9-5511, 12.08 , 12.69 und 13.0411.
Beispiel 5:
Eine Aufschlämmung von 0,070 g 7ss-Amino-3-cephem-4carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchorid wird mit 0,031 g Triäthylamin in 0,35 ml Methylenchlorid versetzt, die Suspension mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 Minuten, zeitweise im Ultraschallbad, gerührt.
Man löst 0,102 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt mit 0,040 g 4-Methylmorpholin, und verdünnt mit 10 ml Acetonitril. Man kühlt auf -20 ab und gibt unter Rühren 0,060 g Chlorameisensäureisobutylester zu, worauf man während 30 Minuten bei -15 reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen auf unter -20 wird dann die milchige Suspension des Triäthylammoniumsalzes der 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäure zugegeben.
Man rührt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -15 , weitere 30 Minuten bei 0 und schliesslich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diäthyläther nach und trocknet das Filtrat, das zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen und das Gemisch unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Eis durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (Säule; Zusatz von 5 % Wasser) chromatographiert.
Man eluiert zuerst unreagiertes tert.-Butyl oxycarbonyl-D-a-phenylglycin mit Methylenchlorid und Methylenchlorid enthaltend steigende Anteile von Aceton, und anschliessend die 7ss-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-D-α-phenyl- glycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure, die man in amorpher Form erhält; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem Athanol): Ämax = 252 mA (± = 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5,61 , 5,85 , 5.92 und 6.12 ; Dünnschichtchromatogramm Silikagel G; Nachweis mit Joddampf): Rf = 0,6-0,7 (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 44 :12 :44).
Beispiel 6:
Eine Lösung von 0,02 g 7ss-[N-(N-tert.-Butyloxycarbonyl D-α-phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml reiner Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäure zweimal mit je 20 ml eines 1:
:1-Gemisches von Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und während 16 Stunden bei 0,0001 mm Hg getrocknet Die 7ss-[N-(D-α-Phenylglycyl)-amino]-3- cephem-4-carbonsäure erhält man als gelbliches amorphes Pulver, indem man zu einer Lösung in Wasser und Methanol des erhaltenen Salzes mit Trifluoressigsäure mit einer äquivalenten Menge Triäthylamins zugibt, eindampft und den Rückstand mit Methylenchlorid digeriert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf 0,29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40 : 24 : 6 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): #max = 250 m (# = 4300).
Beispiel 7:
Eine Lösung von 0,200 g 3-Hydroxy-7ss-phenylacetamido- cepham4- carbonsäurebenzhydrylester in 10 ml Pyridin wird mit 2 ml Mesylchlorid 15 Stunden bei 0 stehen gelassen, wobei aus dem intermediär gebildeten 3-Mesyloxy-7ss-phenyl- acetamido-cepham4-carbonsäure- benzhydrylester Methansulfonsäure abgespalten wird. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und im Hochvakuum vom Rest des Lösungsmittels befreit. Der Rückstand wird analog Beispiel 1 mit Methylenchlorid verdünnt, mit Salzsäure und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wird wiederum analog Beispiel 1 mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt und ergibt den 7ss-Phenyla- cetamidoceph-3-em4-carbonsäure-benzhydrylester vom Schmelzpunkt 161-163 C (aus Methylenchlorid/Hexan), der dünnschichtchromatographisch und auf Grund seiner spektralen Eigenschaften identisch mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt ist.
Beispiel 8:
Eine Lösung von 105 mg 3-Hydroxy-7B-phenylacetamido- cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester in 5 ml Dioxan wird bei 10 mit 47 mg Thionylchlorid und 95 mg s-Collidin versetzt und anschliessend 1 Stunde auf 80 C erwärmt, wobei aus dem intermediär gebildeten 3-Chlor-7ss-phenylacetamido- cepham4-carbonsäure-benzhydrylester HCI abgespalten wird.
Die Reaktionsmischung wird in 50 ml Äthylacetat auf genommen, nacheinander mit 2-N Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein dampft. Das Rohprodukt wird analog Beispiel 1 mittels präparativer Dickschichtchromatographie gereinigt und ergibt den 7ss-Phenylacetamido-ceph-3-em4-carbonsäure-benzhydryl- ester vom Schmelzpunkt 161-163 C (aus Methylenchlorid/ Hexan), der dünnschichtchromatographisch und auf Grund seiner spektralen Eigenschaften identisch mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt ist.
Beispiel 9:
In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung folgende Verbindungen erhalten: 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem4-carbonsäure-(4,4'- dimet hoxydiphenylmethyl > ester; durch Oxydation des 3-Methy- len-7ss-phenylacetylamino-cepham-4α
;- carbonsäure-(4,4'-dimethoxydiphenylmethyl)-esters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on4a-carbonsäure-(4,4'- di methoxydiphenylmethyl > ester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3Hydroxy-7 ss-phenylacetyla- minocepham4a-carbonsäure-(4,4'- dimethoxy-diphenylmethylf ester mit Essigsäurenhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 #-Acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-ce- phama -carbonsäure(4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl)-esters mit Triäthylamin; 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzylester;
durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-phenyl- acetylamino-cepham-4α-carbonsäure-benzylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4α- carbonsäure-benzylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-phenylacetylamino- cepham-4α- carbonsäurebenzylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 i-Acetylo- xy-7B-phenylacetylamino-cepham 4a-carbonsäure-benzyl- esters mit Triäthylamin; 7ss-Phenyloxyacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf = 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75 : 7,5 : 21); durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-phenyloxyacetylamino-ce- pham- 4a-carbonsäurediphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-Phenyloxyacetylamino-cepham-3-on-4α
;- carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 i-Hydroxy-7ss-phenyloxya- cetylamino-cepham- 4a-carbonsäurediphenylmethylester mit
Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-phenyloxyacetylamino-cepham- 4a-carbonsäurediphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluor essigsäure und Anisol.
7ss-(2-Thienyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38 :24 :8: 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Ämax bei 237 mull; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):
charakteristische Bande bei 5,62 ; durch Oxydation des 3Methylen-7 B-(2-thienyl-acetylamino)- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(2-Thienyl-acetylamino)-cepham-3-on-4α- carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 34-Hydroxy-7ss-(2-thienylace- tylaminof cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-(2-thienyl-acetylamino)-cepham- 4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;
;
7ss-(1-Tetrazolyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System: n-ButanoVPyridin/Essigsäure/Wasser 42 :24 :4 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): #max bei 255 mull; durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(1-tetrazolyl-acetyla- minop3- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7B-(l-Tetrazolyl-acetylamino)-cepham- 3-ona- carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-(1- tetrazolylacetylamino)-cepham-4α
;- carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-(1-tetrazolyl-acetylamino) -cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol; 7ss41-Methyl-2-imidazolylthio-acetylaminof3-cephem4-car- bonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf = 0,3-0,4 (System: n-ButanoVPyridin/Essigsäure/Wasser 42 : 24 : 4 : 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): Ämax bei 252 mp; durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(1- methyl-2-imidazolylthio- acetylamino)-3-cepham-4a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss41-Methyl-2-imidazolylthioacetylamino)-cepham-3-on-4a- carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 34-Hydroxy-7ss-(1-methyl-2- imidazolylthio-acetylamino)-cepham-4α
;- carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-(1-methyl-2-imidazolyl- thio-acetylamino)- cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyl- esters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol; 7ss-(D-α-Hydroxy-α-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-car- bonsäure, F. 184-187 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Diäthyläther und Trocknen im Hochvakuum bei 45 während 24 Stunden; Dünnschichtchromatographie (Silikagel):
Rf = 0.51 (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 75 : 7.5 : 21), Rf = 0.25 (System: n-ButanoVÄthanoVWasser 40: : 50), Rf = 0.56 (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 44 :12 : 44), Rf = 0.32 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62 : 21: 6 :11) und Rf = 0.51 (System: n-ButanoVPyridin/Essig- säure/Wasser 38 :24 : 8 : 30); [a]D = +7203: 1 (c = 1.079 in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): Ämax = 254 mu (± = 5450) und #min = 238 m, (± = 5280);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.83 , 3.00 , 5.67 , 5.93 (Schulter), 5.96 , 6.16 , 6.75 , 8.03 , 8.30 , 9.04 , 9.25 , 9.45 , 12.33 , 13.05 , 13.38 , 13.57KL und 14.2311; durch Oxydation des 3-Met hylen-7ss-(D-α-phenyl-α-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetyl- amino)- cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(D-α-phenyl-α-2,2,2-trichloräthoxy- carbonyloxy- acetylamino)-cepham-3-on-4α-carbonsäure- diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-(D-α
;-phenyl-2,2,2,2-trichlor- äthoxycarbonyloxy- acetylamino)-cepham-4α-carbonsäure-di- phenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7ss-(D-a-phe- nyl-a-2,2,2- trichloräthoxycarbonyloxyace tylamino > cepham4a-carbonsäure- diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol und der Hydroxygruppe durch Behandeln mit Zink und 900/ < ;iger wässriger Essigsäure; 7ss-(4-Pyridylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbon säure, amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf = 0,35-0,45 (System: n-ButanoVPyridin/Essigsäure/ Wasser 42 :24 :4 :30); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5.62u; durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(4-pyridylthio-acetylamino)-cepham4a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(4-Pyridylthio-acetylamino)-cepham-3-on-4α- carbonsäure -diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-(4-pyridylt- hioacetylamino)-cepham- 4α
;-carbonsäure-diphenylmethyle- ster mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3Ç-Acetyloxy-7p-(4-pyridylthio- acetylamino > ce- pham-4α-carbonsäurediphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;
7ss-Acetoacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel);
Rf = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75 : 7,5 : 21), Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-m. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max bei 238 m und 265 m ; durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-acetoacetyl-amino-cepham-4α- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-Acetoa- cetyl-amino-cepham-3-on4a- carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-acetoacetylamino-cepham-4α- carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-ace- toacetyl-aminocepham-4α
;-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol; 7B-Cyanacetylamino3-cephem4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel); Rf = 0,45-0,55 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38 : 24 : 8 : 30);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Ämax bei 254 m; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4.32u und 5.60u; durch Oxydation des 3Methylend B-cyanacetylami- no-cephamo- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-Cyanacetylamino-cepham-3-on-4α
;-car- bonsäure- diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3i-Hydroxy-7ss-cyanacetylami- no- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-cyanacetylamino-cepham-4α-carbonsäure-di- phenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol; 7a-Cyanpropionyl-amino)3- cephem4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38 : 24 : 8 30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): #max bei 255 m; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):
charakteristische Banden bei 4,44 und 5.62 ; durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(cyanpropionyl-amino)-cepham- 4α-carbonsäure-diphenylmethylester mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7(a-Cyanpropionyl-amino > ce- pam-3-on4a- carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 34-Hydro- xy-7ss4a-cyanpropionyl-amino)- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 35-Acetyloxy-7B-(a-cyanpropionyl- amino)-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Tri äthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;
; 7B(a-Cyan-a-phenyl-acetylamino > 3-cephem4 carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,3-0,4 (System: n-ButanoVEssigsäure/Wasser 75 : 7,5 :21); Ultravio- lettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): Ämax bei 260 m ;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42u und 5,62; durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(α-cyan-α-phe- nyl- acetyl-amino)-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyle- sters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(α-Cyan-α-phenyl-acetyl- amino)-cepham- 3-on-4α-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7- b-(α-cyan-α-phenyl-acetylamino) -cepham-4α
;-carbonsäure-di- phenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7ss4a-cyan-a- phenyl-acetylamino)-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethyl- esters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol; 7ss-(D-α-Amino-α-4-hydroxyphenyl-acetylamino)- 3-cephem4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 220-227 (Zersetzung); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): XInflexion = 259 m (± = 5450), Man = 229 mFL (± = 2250) und kamin = 218 mu (± 10700);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.85u (Schulter), 3.14 , 5.66 , 5.94 , 6.21 (Schulter), 6.27 , 6.38 und 6.59 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht Ä = 254 my, Ioddampf oder Ninhydrin und p,p'-Bis-dimethylaminodiphenyl): : Rf = 0,255 (System: n-Buta- nol/Essigsäure/Wasser 67 :10 : 23), Rf = 0.61 (System:
IsopropanoVAmeisensäure/Wasser 77 :4 19) und Rf = 0.12 (System: Essigsäureäthylester/n-ButanoVPyridin/Wasser 42 : 21 : 21 : 6 : 10); durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(D-α- tert.-butyloxycarbonylamino- α-4-hydroxyphenyl-acetylamino)- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-4-hy- droxyphenyl -acetylamino)-cepham-3-on-4α-carbonsäure-diphe- nylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-(D-α
;-tert.-butyloxycarbonyla- mino- a4-hydroxyphenyl-acetylamino > cepham4a-carbonsäure- diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-(D-α- tert-butyloxycarbonylamino- -a-4-hydroxyphenyl-acetyla- mino) -cepham4a-carbonsäurediphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol; 7ss-(D-α-Amino-α-2-thienyl-acetylamino)- 3-cephem-4-carbonsäure als Zwitterion, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System:
Essigsäureäthylester/Methyläthylketon/Ameisensäure/Wasser 50 :30 : 10 : 10); durch Oxydation des 3-Methylen-7ss-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino- a-2-thienylacetylamino > cepham4a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(D-α-tert.-Butyloxy- carbonylamino- α-2-thienyl-acetylamino)-cepham-3-on-4α-car- bonsäurediphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-(D-α-tert.- butylo xycarbonylamino-α-2-thienyl-acetylamino)-cepham-4α -carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-(D-α
;- tert.- butyloxycarbonylamino-α-2-thienyl-acetylamino)- cepham4a-carbonsäure-diphenylmethylesters gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol; 7ss-(D-α-Amino-α-4-isothiazolyl-acetylamino)- 3-cephem-4carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0.32 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75 :7.5 :21) und Rf = 0.62 (System:
Isopropano VAmeisensäure/Wasser 77 :4 19); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 248 m, (± = 6100) und kamin 230 m (± = 4100);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.85Z, 3.10H 3.25p, 5.62 5.9211, 6.10u und 8.02F; durch Oxydation des 3-Methylen-7 ss4D-a-tert.- butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetyla mino > cepham- 4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ss-(D-α-tert.-Butyloxycarbonylami- no-α-4-isothiazolyl-acetylamino)-cepham-3-on-4α
;- carbonsäure diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-(D-α-tert.- butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetylamino > cepham4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3i-Acetyloxy-7ssAD-a-tert.-bu- tyloxycarbonylamino-a4- isothiazolyl-acetylamino)-ce- pham-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Trimethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;
und 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem4-carbonsäure-diphenyl- methylester-1-oxyd, F. 198-202 (unkorr.); [a]D20 = + 1120 3:
1 (c = 0,667 in Chloroform); Ultraviolettabsorption (95 /n wässriger Äthanol): Ämax = 264 m (± = 6860) und Ä = 240 (8 = 3930);
durch Oxydation mit 3-Methylen-7ss-phenylacetyla- minocepham4-a- carbonsäure-diphenylmethylesters mit
Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid und
Abspalten des als Nebenprodukt erhaltenen 7ss-Phenylacetyla mino-cepham-3-on4a- carbonsäure-diphenylmethylester-1 - oxyds und Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhy drid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3#-Hydroxy-7ss-phe- nylacetylamino-cepham4a- carbonsäurediphenylmethyle ster-1-oxyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyri din und Behandeln des 3#-Acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-ce- phama-carbonsäure- diphenylmethylester-1-oxyds mit Triät hylamin.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 7ss-Amino-3-cephem-4-car- bonsäuren und deren Derivaten der Formel
EMI22.1
worin Rla Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt, und Rlb für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder Rla und R1b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Cephamverbindung der Formel
EMI22.2
worin R0 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe darstellt, oder in einem 1-Oxyd davon die Elemente einer Verbindung der Formel R0-H (III) abspaltet,
und eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe als Salz oder als freie Verbindung isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe Rla eine Aminoschutzgruppe R1A, insbesondere eine Acylgruppe Ac bedeutet, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, R1b Wasserstoff bedeutet, R2 Hydroxy oder eine mit der -C(=O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A darstellt, wobei gegebenenfalls funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A geschützt sein können, und R0 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung hat.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylnieder alkoxy-, wie Diphenylmethoxygruppe darstellt.
3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2A eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy darstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II eine Hydroxygruppe Ro durch eine anorganische oder organische Säure, wie eine starke Mineralsäure oder eine organische Carbon- oder Sulfonsäure, inklusive Ameisensäure, wie eine entsprechende aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Säure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat verestert ist.
5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R0 in einem Ausgangsmaterial der .Formel II Halogen, Niederalkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Niederalkanoyloxy, Arylcarbonyloxy oder Niederalkoxycarbonyloxy bedeutet.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Wasser- oder Säure-abspaltenden Mittel behandelt.
7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure, vorzugsweise eine starke organische Carbon- oder Sulfonsäure, wie eine Halogen-niederalkancarbonsäure, z. B. Trifluoressigsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, ein geeignetes funktionelles Säurederivat, wie ein Anhydrid oder ein Halogenid, z. B.
Chlorid, insbesondere einer anorganischen Säure, wie einer Phosphor- oder Schwefel-haltigen Säure, z. B. Phosphoroxychlorid, oder Thionylchlorid, wobei man ein solches funktionelles Säurederivat insbesondere in Gegenwart einer Base verwendet, oder einen geeigneten sauren Ionenaustauscher oder eine dehydratisierende Carbodiimid- oder über Stickstoff
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI1.1
where R1a represents hydrogen or an amino protective group R1A, and R1b represents hydrogen or an acyl group Ac, or RXa and Rlb together represent a divalent amino protective group, R2 represents hydroxy or a carboxyl group which forms a protected carboxyl group together with the carbonyl group -C (= O) - Radical, or 1-oxides of compounds of the formula I, or salts of such compounds with salt-forming groups, and the use of compounds obtained in which R1A, or R1b, is an acyl group, for the preparation of such compounds of the formula I in which Rla and Rlb stand for hydrogen.
An amino protective group R1A is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl; in particular the trityl group and an organic silyl group and an organic stannyl group.
A group Ac primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (incl.
Formic acid), as well as the acyl radical of a carbonic acid half derivative.
A divalent amino protective group formed together by the radicals R1a and R1b is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, and also the acyl radical of an a-position preferably substituted, z. B. an aromatic or heterocyclic radical containing a-aminoacetic acid, wherein the amino group via a, preferably substituted, z. B. two lower alkyl; such as methylene radical containing methylene is connected to the nitrogen atom. The radicals R1a and R1b together can also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2A can be a hydroxyl group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains 18 carbon atoms which, together with the -C (= O> group, forms an esterified carboxyl group. Such organic radicals are, for example, aliphatic, cycloaliphatic , cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, as well as heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2A can also represent an organic silyloxy radical, as well as a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical, optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen, such as chlorine, mean substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2A which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O> group is in particular an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester
One with a -C (= O> grouping is a carbamoyl.
group-forming radical R2A is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or divalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, further etherified or esterified hydroxy, wherein the etherifying or esterifying radicals z.
B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= O) -R2A, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or divalent aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups such as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, are possible .
The general terms used in the description above and below have e.g. B. the following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and lower alkenyl or lower alkynyl, also lower alkylidene, the z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. Such radicals can optionally be replaced by functional groups, e.g.
B. by free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyl oxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio or phenyl-lower alkylthio, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanitro, optionally substituted by oxy, or halogen Amino, e.g. B.
Lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxaniederalkylenamino or aza-loweralkylenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, optionally substituted carboxylamino, ureidocarbonylamino or guanidinocarbonylamino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, carboxyl in the form of lower alkanoyl, such as carboxyl in the form of a functional carboxyl, such as carboxyl-modified, such as carboxyl-modified, such as carboxyl-modified carboxyl, such as carboxyl, such as carboxyl-modified carboxyl , optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, also optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally O-mono- or O, O -disubstituted phosphono, wherein substituents z.
B. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, be mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aliphatic radical, including the corresponding radical of a divalent aliphatic carboxylic acid, is z. B.
Lower alkylene or lower alkenylene, which optionally, e.g. B. as an above-mentioned aliphatic radical, mono-, di- or powder-substituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or divalent cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic-aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical . B.
mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, also cycloalkyl-lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, wherein cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl z. B.
up to 12, such as 3-8, e.g. B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds, and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cy cloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, for. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, especially phenyl, as well as biphenylyl or naphthyl, which may optionally, for. B. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aromatic radical, e.g. B. an aromatic carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, especially 1,2-phenylene, which optionally, z. B. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, also an araliphatic ylidene radical, is z. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals having aliphatic hydrocarbon radicals and is primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, also phenyl-lower alkylidene, such radicals z. B. 1-3 phenyl groups and optionally z. B. as the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, in the aromatic and / or aliphatic part, can be mono, di or polysubstituted.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza -, triaza- or tetrazacyclic radicals of aromatic character, and also corresponding partially or fully saturated radicals, these heterocyclic radicals optionally, z. B. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has z. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, z. B. in a- or s-position, substituted lower alkyl half esters of carbonic acid, and a lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half ester of carbonic acid which is optionally substituted in the organic radical. Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g.
B. contains one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, both the lower alkyl radical and the heterocyclic group may optionally be substituted. The acyl radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, and lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocycoxyloxy or heterocyclyl lower optionally substituted phenyl-lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylene amino, oxane lower alkylene amino, thian lower alkylene amino, azo lower alkylene amino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is, for example, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. propargyl or 2-butynyl, and lower alkylidene z. B. isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene z. B. 1,2-athenylene or 2-buten-1,4-ylene. Lower alkylene interrupted by heteroatoms is e.g. B. oxane-lower alkylene, such as 3-oxa-1,5-pentylene, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or aza-lower alkylene, such as 3-lower alkyl 3-aza-1,5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. B. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, and adamantyl, cycloalkenyl z. B. cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1, 2 or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene e.g. B. cyclopentylidene or cyclohexylidene. Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B. Cyclopropyl; Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl, while cycloalkenyl-lower alkyl or -lower alkenyl e.g. B. 1; 2- or 3-cyclopentenyl; 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1; 2- or 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl represents Cycloalkyl-lower alkylidene is z . B.
Cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl-lower alkylidene z. B. 3-Cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl is e.g. B.
Represents 4-biphenylyl
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is, for. B. benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, 1- or 2-naphthylmethyl, styryl or cinnamyl, phenyl lower alkylidene z. B. benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. B. corresponding monocyclic, monoaza-, monothia- or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, z. B. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. B. 2, 3- or 4-pyridyl, also pyridinium, thienyl, z. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic radicals such as indolyl, e.g. E.g., 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. E.g., 2 or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B. 2 or 3-benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, thiaza; thiadiaza or oxazacyclic radicals such as imidazolyl, e.g. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g.
1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. E.g. 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. 3-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. 3-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, thiaza or oxazacyclic radicals such as benzimidazolyl, e.g. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for. B. tetrahydrothienyl such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular those containing lower alkyl or lower alkenyl.
The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, especially lower alkyl such as methyl, or, for. B. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in halo-lower alkoxy, especially 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloro; 2-bromo or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. vinyloxy, or allyloxy, lower alkylenedioxy z. B. methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy z. B. cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy z. B. benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4-dimethoxydiphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclonic lower alkoxy z. B. pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. methylthio, ethylthio or n-butylthio, lower alkenylthio z. B. allylthio, and phenyl-lower alkylthio z. B. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular imidazolylthio, e.g. 2-imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. B. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or t, 3,4-thiadiazoylthio, e.g. B. 1, 2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1, 3,4-thiadiazol-2-yl-thio, or tetrazolylthio, e.g. B. 1-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. fluorine, chlorine, bromine or iodine, and lower alkanoyloxy, z. B. acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. methoxycarbonyloxy, athoxycarbonyloxy or tert-butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycar bonyloxy or 2-Jodäthoxycarbonyloxy, or Phenylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. methoxycarbonyl, ethoxy carbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert.
Butyloxycarbonyl or tert-pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is e.g. B.
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl e.g. B. represents N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a present in sodium or potassium salt form carboxyl or sulfo.
Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. B. methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino z. B. pyrrolidino or piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. morpholino, thianiederalkylenamino, e.g. B. Thiomorpholino, and Azaniederalkylenamino z. B.
Piperazino or GMethylpiperazino. Acylamino particularly represents carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino; such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino e.g. B. methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert-butyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, furthermore for phthalimido, or optionally in salt; such as alkali metal; z. B. Sodium; or ammonium salt form, present sulfoamino.
Lower alkanoyl is e.g. B. formyl, acetyl or propionyl.
O-lower alkyl phosphono is e.g. B. O-methyl or O-ethyl phosphono, O, O-Diniederalkyl-phosphono z. B. O, O-dimethylphosphono or O, O-diethylphosphono, O-phenylniederalkylphosphono z. B. O-benzyl-phosphono, and O-lower alkyl-Ophenyl-phosphono z. B. O-benzyl-O-methyl-phosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenylniederalkoxycarbonyl z. B. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or a4-biphenylyl-a-methyl-ethoxycarbonyl represents. Lower alkoxycarbonyl, wherein lower alkyl e.g. B.
contains a monocyclic, monoaza-, monooxa- or monothiacyclic group, is z. B. furylniederalkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienylniederalkoxycarbonyl, z. B.
2-thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl and 2,2-di-lower alkyl hydrazino are e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino e.g. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert-butyloxycarbonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino z. B. 2-acetylhydrazino.
An acyl group Ac stands in particular for an N-acyl derivative of a 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid compound which is naturally occurring or which can be produced bio-, semi-synthetically or totally synthetically and is preferably pharmacologically active contained acyl radical of an organic carboxylic acid or an easily cleavable acyl radical, in particular a carbonic acid semi-derivative.
An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula
EMI4.1
wherein n is 0 and Rl is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon radical, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably of aromatic character, a functionally modified, z.
B. esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or wherein n is 1, Rl is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic -aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group ,
and each of the radicals R11 and Grill is hydrogen, or where n is 1, R1 is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has aromatic character, Ril an optionally functionally modified, z.
B. esterified or etherified hydroxy or mercapto group, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl group or sulfo group, an optionally O-mono- or O-disubstituted phosphono group, an azdio group or a halogen atom, and Rill represents hydrogen, or in which n is 1, each of the radicals Rl and Rll is a functionally modified, preferably etherified or esterified hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and Grill is hydrogen, or where n is 1, Rl is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
denotes aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and R11 and Grill together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical linked to the carbon atom by a double bond, or in which n stands for 1, and Rl an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic -aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have an aromatic character, Ril an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic,
aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and grill hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cy cloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.
In the above acyl groups of the formula A, for. B. n for 0 and Rl for hydrogen or an optionally, preferably in the 1-position by amino or, optionally in salt, z. B. alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, one optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, z. Methoxy, and / or halogen, e.g. B.
Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, an optionally, e.g. B. by lower alkyl, e.g. B.
Methyl, and / or phenyl, which in turn have substituents such as halogen, e.g. B. chlorine, can carry substituted heterocyclic group, such as a 4-isoxazolyl group, or a preferably, z. B. by an optionally substituted, such as halogen, e.g. B. chlorine, lower alkyl containing N-substituted amino group, or n for 1, Rl for a 3-amino-3-carboxy-propyl radical with optionally protected amino and / or carboxy group, z. B. silylated amino or acylamino and / or silylated or esterified carboxy group, an optionally, preferably by halogen, such as chlorine, optionally substituted, such as hydroxy and / or halogen, z. B. chlorine, phenyloxy containing, amino and / or carboxy, substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, an optionally substituted one such as hydroxy, halogen, e.g. B.
Chlorine, and / or optionally substituted, such as hydroxy and / or halogen, e.g. B. chlorine, containing phenyloxy, phenyl group, optionally, z. B. by lower alkyl, such as methyl, amino or aminomethyl, substituted pyridyl, pyridinium, thienyl, irimidazolyl or 1-tetrazolyl, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. B. methoxy group, an optionally, z. B. by hydroxy and / or halogen, such as chlorine, substituted phenyloxy group, a lower alkylthio, z. B. n-butylthio; or lower alkenylthio, e.g. B. allylthio, an optionally, z.
B. by lower alkyl, such as methyl, substituted phenylthio-, 2-imidazolylthio-, 1,2,4-triazol-3-ylthio-, 1,3,4-triazol-2-ylthio-, 1,2,4-thiadiazole -3-ylthio-, such as 5-methyl-1, 2,4-thia- diazol-3-ylthio-, t, 3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as 5-methyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylthio, or 5-tetrazolylthio, such as 1-methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, especially chlorine or bromine atom, an optionally functionally modified carboxy group, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, z. B.
by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl; z. B. acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and Ril and Rlll for hydrogen, or n for 1, Rl for an optionally, z. B. by hydroxy and / or halogen, e.g. B. chlorine, substituted phenyl or thienyl group, also for a 1,4-cyclohexadienyl group, Rll for optionally substituted amino, such as lower alkoxycarbonyl amino or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, z. B. tert-Butyloxycarbonylamino or 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- amino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt z.
B. alkali metal salt form present sulfoamino group, an azido group, an optionally in salt, z. B.
Alkali metal salt form or in esterified form, e.g. B. as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group, present carboxyl group, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally converted from hydroxy group, in particular acyloxy, such as formyloxy, and lower alkoxycarbonyloxy or 2-halogen lower alkoxycarbonyloxy, z. B. tert-butyloxycarbonyloxy or 2,2,2-trichlorocarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy or phenyloxy, an O-lower alkyl or O, O-di-lower alkyl-phosphono group, e.g. B. O-methyl-phosphono or O, O-dimethylphosphono, or a halogen atom, e.g. B. chlorine or bromine, and Rill for hydrogen, or n for 1, Rt and Ril each for halogen, z. B. bromine, or lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Methoxycarbonyl, and Grill for hydrogen, or n for 1, and each of the groups Rt, R11 and Rill for lower alkyl, e.g. B. methyl.
Such acyl radicals Ac are z. B. formyl, cyclopentylcarbonyl, α-aminocyclopentylcarbonyl or α-amino-caclohexylcarbonyl (with an optionally substituted amino group, e.g. optionally in salt form, or a sulfoamino group, preferably slightly, e.g.
when treating with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical which can be split off or which can be converted into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, as well as amino groups substituted by trityl), 2,6-dimethoxybenzoyl, tetrahydronaphthoyl, 2-methoxy-naphthoxy-naphthoyl ,
Benzyloxycarbonyl, hexahydrobenzyloxyearbonyl, 5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 342-chlorophenylS5-methyl4-isoxazolylcarbonyl-, 3 (2,6-dichlorophenyl> 5-methyl4-isoxazolylcarbonyl, 2-chloroethylamino-acrylyl, 2-chloroethylaminylethyl carbonyl, , Hexanoyl, octanoyl, acrylyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl methoxyacetyl, methylthioacetyl, butylthioacetyl, allylthioacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dibromoacetyl, 3-chloropropionyl, 3-bromopropionyl or 5-aminopropionyl, optionally with , for example as stated, as represented by a monoacyl or diacyl radical, for example an optionally halogenated lower alkanoyl radical such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, e.g.
B. in salt, such as sodium salt; or in esters such as lower alkyl, e.g. B. methyl or ethyl; or aryl lower alkyl; z. B. Diphenylmethylesterform, present carboxyl group), azidoacetyl, carboxyacetyl, methoxycarbonylacetyl, ethoxycarbonylacetyl, bismethoxycarbonylacetyl, N-phenylcarbamoylacetyl, cyanoacetyl, α-cyanopropionyl, a-cyano-3,3-dimethyl-aclyyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-aclyyl, 2-cyano-3,3-dimethyl-acetyl-phenyl-phenyl-a-cyano-acetyl, azo-methyl-acetyl, a-cyano-3,3-dimethyl-aclyyl, methoxycarbonylacetyl, phenylacetyl, 3-chlorophenylacetyl, 4-aminomethylphenyl-acetyl, (with if necessary, e.g.
as indicated, substituted amino group), phenacylcarbonyl, phenyloxyacetyl, 4-trifluoromethylphenyloxyacetyl, benzyloxyacetyl, phenylthiacetyi, bromophenylthioacetyl, 2-phenyloxypropionyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-hydroxy-phenyl-phenoxy-ethyl, a-hydroxy-phenyl-phenoxy-ethoxy-ethyl, a-hydroxy-phenyl-phenoxy-ethyl, a-hydroxy-phenoxy- -Methoxy-3,4-dichloro-phenylacetyl, a-cyano-phenylacetyl, in particular phenylglycyl, 4-hydroxyphenylglycyl, 3-chloro-4-hydroxyphenylglycyl or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenylglycyl (where in these radicals the amino group is optionally, e.g. given above, may be substituted), a-hydroxyphenylacetyl (where in these radicals the hydroxyl group optionally, similar to the amino group, e.g.
B. can be protected by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical of a carbonic acid half ester) or aO-methyl-phosphono-phenylacetyl or aO, O-dimethylphosphono-phenylacetyl, also benzylthioacetyl, benzylthiopropionyl, a-carboxyphenylacetyl (with optionally, z B.
as stated above, functionally modified carboxy group), 3-phenylpropionyl, 3- (3-cyanophenylspropionyl, 4- (3-methoxyphenyl> butyryl, 2-pyridylacetyl, 4-aminopyridinium acetyl) (optionally with, e.g. as stated above, substituted amino group), 2-thienylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, aEarboxy-2-thienylacetyl or a-Carboxy-3-thienylacetyl (optionally with a functionally modified carboxyl group, e.g. as stated above), a-cyano-2- thienylacetyl, α-amino-2-thienylacetyl or α-amino-3-thienylacetyl (optionally with, for example, as indicated above, substituted amino group), α-sulfo-phenylacetyl (optionally with, e.g.
B. As the carboxyl group, functionally modified sulfo group), 3-thienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imidazolylacetyl,
1-tetrazolylacetyl, 3-methyl-2-imidazolylthioacetyl, 1,2,4-triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-triazol-2-ylthioacetyl, 5-methyl-1,2,4-thiadiaxol- 3-ylthioacetyl, 5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
An easily cleavable acyl radical Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily a reduction, e.g. B. when treating with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as one, preferably multiply branched in the a-position or by acylcarbonyli, in particular benzoyl radicals, or in the B-position by halogen atoms substituted lower alkoxycarbonyl radical, e.g. B. tert-Butyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl or 2-Jodäthoxycarbonyl or a residue convertible in the latter, such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, also, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, z. B.
Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably polysubstituted, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl or a4Bipheny- lyl-a-methyl-ethyloxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-furyl-lower alkoxycarbonyl, z. B. Furfury loxycarbonyl.
An acyl group formed by the two radicals R1A and Rtb is z. B. the acyl radical of a lower alkane or lower alkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-aryldicarboxylic acid, such as phthaloyl.
Another divalent radical formed by the groups R1A and Rlb is z. B. a, especially in the 2-position, substituted, z. B. optionally substituted phenyl or thienyl containing, and optionally in the 4-position by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted 1-0xo-3aza-1,4-butylene radical, z. B. 4,4-dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4-butylene.
An etherified hydroxy group R2A together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified carboxyl group, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2A is e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group which, in particular in 2-cephem compounds, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group.
An etherified hydroxy group R2A, which together with a -C (= O> grouping forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is, for example, 2-halo-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Forms such a radical together with the -C (= O> group, an esterified carboxyl group that can be easily cleaved or an esterified carboxyl group that can be easily converted into such a group when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. with zinc in the presence of aqueous acetic acid Carboxyl group and is, for example, 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, also 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group R2A, which, together with the -C (= O> grouping, is also used when treating with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, and also when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group R2A can also stand for an arylmethoxy group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= O> group, forms an esterified carboxyl group which can be easily cleaved under neutral or acidic conditions when irradiated, preferably with ultraviolet light. An aryl radical in such an arylmethoxy group contains, in particular, lower alkoxy as substituents, e.g. B.
Methoxy (which are primarily in the 3-, 4- and / or 5-position in the preferred phenyl radical) and / or especially nitro (in the preferred
Phenyl radical preferably in the 2-position). Such radicals are primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitrobenzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxy group R2A can also represent a radical which, together with the -C (= O) grouping, is an acidic group, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B.
Methyl, or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group containing electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character containing oxygen or sulfur as a ring member, or then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa or thiacycloaliphatic radical which denotes the a-position to the oxygen or sulfur atom.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are e.g. B. tert-butyloxy, tert-pentyloxy, diphenylmethoxy, 4,4-dimethoxy-diphenylmethoxy or 2- (4biphenylyl) -2-propy- loxy, while a methoxy group containing the above substituted aryl group or the heterocyclic group z. B. 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxy-benzyloxy, or 2-furyloxy. A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is, for. B.
Adamantyl, such as l-adamantyl, and an above-mentioned oxaoder thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom, is z. B. 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or corresponding sulfur analogs.
The radical R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the -C (= O) grouping, is a hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic conditions, cleavable esterified carboxyl group forms. Such a radical is preferably an etherified hydroxyl group which forms an activated ester group with the -C (= O) grouping, such as nitrophenyloxy, e.g. 4-nitrophenyloxy or 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. B. 4-nitrobenzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, also cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, z. B. phthaliminomethoxy or succinyliminomethoxy.
The group R2A can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carboxyl group of the formula -C (= O) - forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is e.g. B.
optionally substituted a-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2A can also form an etherified hydroxyl group which, together with the carbonyl group -C (= O) - forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under physiological conditions, primarily lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. acetyloxymethyloxy or pivaloylmethoxy represent.
A silyloxy or stannyloxy group R2A preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl; Cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, and is primarily tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. B.
Tri-n-butylstannyloxy.
An acyloxy radical R2A which, together with a -C (= O) grouping, forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains z. B. the acyl radical of one of the above organic carboxylic acids or carbon acid half derivatives, and is z. Lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. ethoxycarbonyloxy.
A radical R2A which, together with a -C (= O) grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group is z. B. amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g. B.
Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, e.g. B.
Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
Salts are in particular those of compounds of the formula I having an acidic group such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B. sodium, potassium; Magnesium or calcium salts, and ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases, such as lower alkylamines, being suitable for salt formation , e.g. B. triethylamine, hydroxy lower alkylamines, e.g.
B. 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyät hylpamin or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g. 1- Ethylpiridine, cycloalkylamines, e.g. bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzylethylenediamine, also bases of the pyridine type, e.g. pyridine, collidine or quinoline. Compounds of the formula I, which have a basic group can also acid addition salts, e.g. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g.
Trifluoroacetic acid. Compounds of the formula I with one acidic and one basic group can also be used in the form of an inner salt, i.e. H. in zwitterionic form.
The compounds which can be prepared according to the invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula I z. B., where Rla is an acyl radical Ac occurring in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4carboxylic acid compounds and Rlb is hydrogen, and R2 is hydroxy or one together with the carbonyl group -C (= OS means a protected carboxyl group-forming organic radical R2A which is easily cleavable under physiological conditions, are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. Staphylococcus aureus (e.g.
In mice at doses of about 0.001 to about 0.02 g / kg p.o.), and gram negative bacteria, e.g. B. Escherichia coli (e.g. in mice in doses of about 0.001 to about 0.05 g / kg p.o.), also pneumoniae, Proteus vulgaris or Salmonella typhosa, in particular also against penicillin-resistant bacteria. These connections can therefore accordingly, for. B. in the form of antibiotic preparations, use.
1-oxides of compounds of the formula I in which Rta, Rlb and R2 have the meanings given in connection with the formula I, or compounds of the formula 1 in which the radicals Rla and Rlb are hydrogen or Rla is an amino protective group different from the acyl radicals mentioned above means, and Rob stands for hydrogen, or RIA and Rtb together represent a divalent amino protective group and R2 stands for hydrogen, or Rla and Rlb have the meanings given above, and R2 stands for one, together with the -C (= O> group one, preferably easily cleavable, protected carboxyl group-forming organic radical R2A, are valuable intermediates which can be obtained in a simple manner, e.g.
B. as described below, can be converted into the above pharmacologically active compounds.
The 3-cephem compounds of the formula 1, in which Rta is hydrogen or preferably a, in a fermentatively (ie naturally occurring) or bio-, semi- or totally synthetically producible, especially pharmacologically active, such as highly active N-acyl derivative of a 6ss- are particularly valuable. Amino-penam-3-carboxylic acid or 78-amino-3-cephem4- carboxylic acid compound containing acyl radical or an easily cleavable acyl radical of a carbonic acid half-derivative, in particular a carbonic acid half-ester, Rlb stands for hydrogen, and R2 stands for hydroxy, optionally, e.g. B.
by optionally substituted aryloxy, e.g. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy or pivaloyloxy, or arylcarbonyl, e.g. Benzoyl, or halogen, e.g. B.
Chlorine, bromine or iodine, substituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy or tert-pentyloxy, bis-phenyloxy-methoxy optionally substituted by lower alkoxy, e.g. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, phenacyloxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B.
2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, for optionally substituted phenyl-lower alkoxy, in particular 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, such radicals 1-3 optionally, e.g. may contain phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. B. benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy, for tri-dialkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy, or for optionally, e.g. B. by lower alkyl, such as methyl, or hydroxy substituted amino or hydrazino, z. B.
Amino, lower alkyl or di-lower alkylamino such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and the 1-oxides thereof, furthermore salts of such compounds with salt-forming groups.
First and foremost, in a 3-cephem compound of the formula 1, and also in a corresponding 1-oxide, Rla stands for hydrogen or an N-acyl derivative of 6ss-amino-penam-3- which can be produced by fermentation (ie naturally occurring) or biosynthetically. carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4carbonsäureverbindungen containing acyl radical, such as an optionally substituted phenylacetyl or phenyl oxyacetyl, also an optionally substituted lower alkanoyl or lower alkenoyl, z. B. 4-hydroxyphenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-butylthioacetyl, and in particular 5-amino-5-carboxy-valeryl, wherein the amino and / or the carboxyl group are optionally protected and z.
B. present as acylamino or esterified carboxyl, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or an acyl radical occurring in highly effective N-acyl derivatives of 6ss-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ss-amino-3-cephem4carboxylic acid compounds, such as formyl, 2-chloroethylcarbamoyl, Cyanoacetyl, 2-thienylacetyl or 1-tetrazolylacetyl, especially phenylglycyl, in which phenyl is optionally substituted by optionally protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. B. optionally halogen-substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or halogen, e.g. B. chlorine, substituted phenyl, e.g. B. phenyl, or 3- or 4-hydroxy, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, optionally with protected hydroxy groups, and in which the amino group is optionally substituted and z.
B. is an optionally present in salt form sulfoamino group or an amino group which, as substituents, a hydrolytically cleavable trityl group or an optionally substituted carbamoyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g. B. ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group z. B. guanidinocarbonyl, or a, preferably light, z.
B. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl , 2-Chloräthoxycarbony1, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl or Phenacyloxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, or in which the amino group with the nitrogen atom of the 78-amino group by an, optionally lower alkyl, such as two methyl, containing methylene group is connected, furthermore thienylglycyl, such as 2-thienylglycyl optionally with, for.
B. as indicated above, substituted amino group), or 1-amino-cyclohexylcarbonyl (optionally with, for example, as indicated above, substituted amino group), also α-carboxy-phenylacetyl or α-carboxy-2-thienylacetyl (optionally with functional modified, e.g. in salt, such as sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, e.g. methyl or ethyl, or phenyl lower alkyl, e.g. diphenylmethyl ester form, carboxyl group present), α-sulfophenylacetyl (possibly with, e.g.
B. as the carboxyl group, functionally modified sulfo group), a-Phosphonoi aO-methylphosphono- or aO, O-dimethyl-phosphono-phenylacetyl, or a-hydroxyphenylacetyl (optionally with a functionally modified hydroxyl group, in particular with an acyloxy group, wherein acyl a , preferably easily, e.g. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an acyl radical that can be split off or converted into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half-ester, such as 2 , 2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxyearbonyl, 2-Bromäthoxycerbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl or Phenacyloxycarbonyl, also means formyl), z.
B. for an acyl radical of the formula A, and R1b for hydrogen, and R2A represents hydroxy, lower alkoxy, in particular a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, z. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or easily convertible into this 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, 1-phenylniederalkoxy with 1-3, optionally substituted by lower alkoxy or nitro phenyl radicals, for. B. 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy 4,4-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy.
The invention relates primarily to a new process for the preparation of 3-cephem compounds of the formula 1, in which Rlb is hydrogen, Rla is hydrogen, an acyl group of the formula
EMI8.1
wherein Ar is phenyl, also hydroxyphenyl, e.g. B. 3- or eHy- droxyphenyl, or hydroxy-chlorophenyl, z. B. 3-chloro-4-hydroxyphenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, with hydroxy substituents in such radicals by acyl radicals, such as optionally halogenated lower alkoxycarbonyl radicals, eg. B.
tert-butyloxycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, and represents 2-thienyl, X represents oxygen or sulfur, n represents 0 or 1, and R represents hydrogen or, if n represents 0, optionally protected amino such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, optionally protected carboxy, z. B.
esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, optionally protected sulfo, as in alkali metal, e.g. B. sodium salt form, present sulfo, optionally protected hydroxy such as acyloxy, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. Butyloxycarbonyloxy, or 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy or 2-Bromäthoxycarbonyloxy, also formyloxy, or O-Niederalkylphosphono or O, O-Diiederalkylphosphono, z. B. O-methylphosphono or O, O-dimethylphosphono, or a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein the amino and carboxy groups are optionally protected and z. As acylamino, e.g. B. lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as L) ichloracetylamino, or phthaloylamino, or as an esterified carboxy, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B.
Diphenylmethoxycarbonyl, and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, especially α-polybranched lower alkoxy, e.g. B.
tert-butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B. by lower alkoxy, e.g. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also the corresponding 1-oxides thereof, and salts of such compounds with salt-forming groups.
In 3-cephem compounds of the formula I or 1-oxides thereof, which are to be designated as particularly valuable, Rla is hydrogen, for the acyl radical of the formula B, in which Ar is phenyl, X is oxygen, n is 0 or 1, and R is hydrogen or, if n is 0 represents, optionally protected amino such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, or 2-Bromäthoxycarbonylamino, optionally protected hydroxy, such as acyloxy, z.
B. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert. Butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, also formyloxy, or 0-lower alkyl- or O, O-di-lower alkyl-phosphono, e.g. B.
O-methylphosphono or O, O-dimethyl-phosphono, mean, or for a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, in which the amino and carboxy groups are optionally protected and z. As acylamino, e.g. B. lower alkanoylamino such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino such as dichloroacetylamino, or phthaloylamino, or as an esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. diphenylmethoxycarbonyl, R1b is hydrogen, and R2 is hydroxy, optionally in the 2-position halogen, z. B. chlorine, bromine or iodine-substituted lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally Niederalko xy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, z.
B, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by reacting in a cepham compound of the formula
EMI8.2
wherein Ro represents a free or esterified hydroxyl group, or in a 1-oxide thereof splits off the elements of the compound of the formula Ro-H (III), and isolates a compound obtained with a salt-forming group as a salt or as a free compound.
In a starting material of the formula II, the carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 in the 4-position preferably has the a-configuration.
In a starting material of the formula II, Rta can stand for hydrogen, but preferably denotes an amino protective group R1A and in particular an acyl group Ac, in which any free functional groups present, e.g. B. amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, in a conventional manner, amino groups z. B. by acylation, tritylation, silylation or stannylation, and hydroxy, carboxy or phosphono groups, e.g. B. by etherification or esterification, including silylation or stannylation, can be protected.
The group Rtb is primarily hydrogen, while R2 denotes hydroxyl or an etherified hydroxyl group R2A with the -C (= O> grouping, especially under mild conditions, cleavable, esterified carboxyl group-forming, with any functional groups present in a protected carboxyl group of the formula -C (= O} R2A in a manner known per se, for example as indicated above, can be protected.
A group R2A is e.g. B. in particular an optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, or nitro-containing 1-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, e.g. B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethoxy or 4,4-dimethoxy-diphenylmethoxy, and an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, wherein halogen z. B.
Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy. The carboxy group in the 4-position and / or the amino protective group in the ī position can also be replaced by organic silyl or stannyl radicals, such as tri-lower alkylsilyl, e.g. B. trimethylsilyl, be protected.
The group Ro in a starting material of the formula II can be free hydroxy, but is preferably esterified hydroxy. An esterified hydroxy group Ro can be replaced by an inorganic or organic acid, such as a strong mineral acid, e.g. B. a hydrohalic acid, such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, or an organic carboxylic or sulfonic acid, including formic acid, such as a corresponding aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic acid, also by a Be esterified carbonic acid semi-derivative. So Ro z. B. halogen such as chlorine, bromine or iodine, lower alkylsulfonyloxy, z. B.
Methylsulfonyloxy or ethylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, e.g. 4-methylphenylsulfonyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy or propionyloxy, arylcarbonyloxy, e.g. Benzoyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy.
The elimination of the elements of a compound of the formula Ro-H (III), d. H. of water or an acid, is preferably carried out by treatment with suitable water- or acid-releasing agents. Water is preferably used in the presence of an acidic dehydrating agent, e.g. B. an acid, preferably a strong organic carboxylic or sulfonic acid, such as a halogen-lower alkanecarboxylic acid, e.g. B. trifluoroacetic acid, or an arylsulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, a suitable acid derivative such as anhydride or especially a halide such as chloride, primarily an inorganic, e.g. B. phosphorus or sulfur-containing acid, e.g. B. phosphorus oxychloride or thionyl chloride, where such a derivative is usually in the presence of a base such as a tertiary organic base, e.g. B.
Pyridine, is used, or a suitable acidic ion exchanger such as a sulfonic acid based ion exchanger, e.g. B. a sulfonated polystyrene ion exchanger, split off. Furthermore, one can also dehydrating carbodiimide compounds, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, or dehydrating carbonyl compounds disubstituted via nitrogen atoms, e.g. B. Carbodiimidazole, use. These agents are usually used in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. benzene or toluene, or a solvent mixture, it being possible to use suitable acidic agents, such as trifluoroacetic acid, at the same time as solvents.
If necessary, one additionally uses a water-absorbing agent or a water separator and works with cooling or heating and / or in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere.
Preferably, Ro in a starting material of the formula II denotes an esterified hydroxyl group and, according to the invention, an acid of the formula III is split off. Usually, basic acid-releasing and / or neutralizing agents are used for this purpose, such as. B. inorganic bases such as dilute alkali metal hydroxides, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, in addition to water and organic solvents such as suitable ketones, eg. B. acetone, or ether, e.g. B. dioxane, or aqueous mixtures thereof, and at a pH of at most about 9, if necessary, with cooling or heating and / or in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere can work.
The acid-releasing agents used are preferably tert-amines, especially good proton acceptors that do not attack the lactam ring, primarily tertiary or tert-cycloaliphatic mono- and diamines, such as tri-lower alkylamines, e.g. B. trimethylamine, triethylamine or ethyl-diisopropylamine, or bicyclic diaza compounds with an amidine-like arrangement of the ring nitrogen atoms, for. B. 1,5-diazabicyclo: 4,3,0non-5-ene or 1,5-diazabicyclo [5,4,0ndec-5-ene. You can also use basic ion exchangers, for. B. on the ammonium hydroxide base, also use as acid-releasing agents. Certain esterified hydroxy groups R0, in particular sulfonyloxy, e.g. B.
Methylsulfonyloxy groups can also be obtained in the form of an acid of the formula R0-H by adsorption, e.g. on silica gel, aluminum oxide, etc., and elution (chromatography) from compounds of the formula II.
The acid elimination described above is carried out in the absence, but usually in the presence of a solvent such as an optionally halogenated hydrocarbon of aliphatic, cycloaliphatic or aromatic character, such as methylene chloride, of a lower alkanone, e.g. B. acetone, or ather, e.g. B. tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture, including. An aqueous mixture, if necessary with cooling or heating and / or in an inert gas, z. B. nitrogen atmosphere.
According to the invention, the 3-cephem compounds of the formula I or their 1-oxides are usually obtained; however, mixtures of the 3-cephem compounds with the corresponding 2-cephem compounds of the formula
EMI9.1
arise in which the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 preferably has the a-configuration. The 2-cephem compounds of the formula IV can be prepared from a mixture with the corresponding 3-cephem compounds of the formula I, for. B. by adsorption (e.g. chromatography, such as column paper or thin layer chromatography) and elution, fractional crystallization, solvent distribution (e.g. countercurrent distribution), etc., and, if desired, isomerized to the 3-cephem compounds.
For example, a 2-cephem compound of the formula IV can be isomerized by treating it with a weakly basic agent and isolating the corresponding 3-cephem compound of the formula I.
Suitable isomerizing agents are e.g. B. organic nitrogen-containing bases, especially tertiary heterocyclic bases of aromatic character, primarily bases of the pyridine type, such as pyridine itself, and collidines or lutidines, also quinoline, tertiary aromatic bases, e.g. B. those of the aniline type, such as N, N-di-lower alkyl anilines, e.g. B. N, N-dimethyl aniline or N, N-diethylaniline, or tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-tri-lower alkylamines, e.g. B. N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethyl-N ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N-diisopropyl-N-ethylamine, N-lower alkyl-azacycloalkanes, z. B. N-methyl-piperidine, or N-phenyl-lower alkyl-N, N-di-lower alkyl-amines, e.g. B.
N-benzyl-N, N-dimethylamine, and mixtures thereof, such as the mixture of a base of the pyridine type and an N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. B. pyridine and triethylamine. Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, eg. B. sodium acetate, triethylammonium acetate or N-methyl-piperidine acetate, and other analogous bases or mixtures of such basic agents can be used.
The above isomerization with basic agents can, for. B. in the presence of a derivative of a carboxylic acid suitable for the formation of a mixed anhydride, such as a carboxylic acid hydride or chloride, e.g. B. with pyridine in the presence of acetic anhydride.
It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, or a solvent mixture, whereby bases used as reactants and liquid under the reaction conditions can also serve as solvents, with cooling, at room temperature or with heating, preferably in a temperature range of about -30 "C to about +100 "C, in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere, and / or in a closed vessel.
The 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way can be prepared in a manner known per se, for. B. by adsorption and / or crystallization, separate from any 2-cephem compounds still present.
The isomerization of 2-cephem compounds of the formula IV can also be carried out by oxidizing them in the 1-position, if desired, separating an obtainable isomer mixture of the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I, and the 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds reduced.
As a suitable oxidizing agent for the oxidation in
1-position of 2-cephem compounds are inorganic peracids which have a reduction potential of at least +1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, especially organic carboxylic acids, with a dissociation constant of at least 10- 5 in question. Suitable inorganic peracids are periodic and persulfuric acid. Organic peracids are corresponding percarboxylic and persulfonic acids, which are added as such or can be formed in situ by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and one carboxylic acid. It is advantageous to use a large excess of the carboxylic acid if, for. B. acetic acid is used as the solvent. Suitable Persäu are z. B.
Performic acid, peracetic acid, trifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The oxidation can also be carried out using
Hydrogen peroxide can be carried out with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, using low concentrations, e.g. B.
1-2 / e and less, but also larger amounts of acid can be used. The effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. B. those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
The above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts. So z. B. the oxidation with percarboxylic acids can be catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, the effectiveness of which depends on its strength. Acids suitable as catalysts are, for. B. acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually, at least equimolar amounts of the oxidizing agent are used, preferably a small excess of about 10/0 to about 20/0, larger excesses also being used, ie. H. up to 1 0 times the amount of the oxidizing agent or above, can use. The oxidation is carried out under mild conditions, e.g.
B. at temperatures from about -50 "C to about +100" C, preferably from about -10 "C to about +40" C.
In the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula 1 obtainable in this way, especially in those compounds in which Rla, R1b and R2 have the preferred meanings given above, the groups Rla, Rlb and / or R2 can be converted into one another within the framework set , split off or introduced. A mixture of isomers o- and ss-1-oxides can, for. B. chromatographically separated.
The reduction of the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I can be carried out in a manner known per se by treatment with a reducing agent, if necessary in the presence of an activating agent.
Possible reducing agents are: catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate; reducing tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of corresponding compounds or complexes of inorganic or organic nature, for. B.
as tin (II) chloride, fluoride, acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or succinate, copper (I) chloride, benzoate or oxide, or manganese (II) chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g. B. with ethylenediamine tetraacetic acid or nitrolotriacetic acid used; reducing dithionite, iodine or iron (II) cyanide anions, which in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal, z. B.
Sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron (II) cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydriodic acid, can be used; reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as phosphines, also esters, amides and halides of phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, as well as phosphorus-sulfur compounds corresponding to these phosphorus-oxygen compounds, in which organic radicals are primarily aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, e.g. B. represent optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, such as. B.
Triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, methyl diphenylphosphinate, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, dimethyl benzene phosphonate, methyl butanephosphonate, triphenyl phosphate, trimethyl phosphate, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride; reducing halosilvanic compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, also contain organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, e.g.
B. may have optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc .; reducing quaternary chloromethylene iminium salts, in particular chlorides or bromides, in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene pyrrolidinium chloride; and complex metal hydrides such as sodium borohydride in the presence of suitable activating agents such as cobalt-II chloride.
As activating agents which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. H.
which are primarily used together with the dithionite, iodine or iron (II) cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus reducing agents or in the catalytic reduction are in particular organic carboxylic and sulphonic acid halides, and also sulfur, phosphorus or silicon halides with the same or greater second order hydrolysis constant than benzoyl chloride, e.g. B.
Phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; Pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyanobenzoic acid chloride, p-toluenesulphonic acid chloride, methanesulphonic acid chloride, thionyl chloride, phosphroxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, benzenephosphonous acid dichloride, such as sylorophosphonic acid dichloride, or suitable syloric acid dichloride, such as trylluorosil anhydride, such as Propane sultone, 1,4-butane sultone or 1,3-hexane sultone.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of reducing agent, e.g. B. lower alkanecarboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and z. B. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives such as lower alkanecarboxylic acid esters or nitriles, e.g. B. ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, e.g. B. dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ether, e.g. B. diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, z. B.
Acetone, or sulfones, especially aliphatic sulfones, e.g. B. dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc., together with the chemical reducing agents, these solvents preferably containing no water. Usually, temperatures of about -20 ° C. to about 100 ° C. are used, and the reaction can be carried out at lower temperatures when using very reactive activating agents.
Compounds of the formula I obtainable according to the process and their 1-oxides can be converted into one another.
If necessary, free functional groups not participating in the reaction, free amino groups, for. B. by acylation, also tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups z. B. by etherification or esterification, including silylation, and free carboxy, sulfonyl or phosphono groups z. B. protected by esterification, including silylation.
Thus obtained 3-cephem compounds of the formula I can be converted into 1-oxides of the 3-cephem compounds of the formula I by oxidation with suitable oxidizing agents such as those described above. Obtained oxides of 3-cephem compounds of the formula I can be reduced by reduction with suitable reducing agents, such as. B. reduce the above-described, to the corresponding 3-cephem compounds of the formula I. In these reactions, care must be taken to ensure that, if necessary, free functional groups are protected and, if desired, are subsequently released again.
In a compound obtained, e.g. B. an amino protective group R1A or Rlb, in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, for. B. an α-polybranched lower alkoxycarbonyl group such as tert-butyloxycarbonyl by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, e.g. B. zinc, or a chromium (II) compound, such as chloride or acetate, advantageously in the presence of a hydrogen-generating agent nascent together with the metal or the metal compound, preferably in the presence of hydrous acetic acid.
Furthermore, in a compound of the formula I obtained, an acyl group R1A or R1b, in which any free functional groups optionally present, amino groups, for. B. in the form of acylamino groups or silylated amino groups, and / or carboxy groups z. B. in the form of esterified or silylated carboxy groups, are protected by treatment with an imide halide-forming agent, b <a-cyano-a-phenyl-acetylamino) -cepham4a-carboxylic acid-di reaction of the imide halide formed with an alcohol and cleavage of the imino ether formed.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are primarily acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides. These are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids, such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially phosphorus petahalides, e.g. B. phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechyl phosphorus trichloride, and acid halides, especially chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids such as thionyl chloride, phosgene or oxal chloride.
The reaction with one of the said imide halide-forming agents is preferably carried out in the presence of a suitable, in particular organic, base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic mono- or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. trimethyl, triethyl or ethyldiisopropylamine, also an N, N, N ', N'-tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, z. B.
N, N, N ', N'-tetramethyl-1,5-pentylenediamine or N, N, N', N'-tetramethyl-1,6-hexyldiamine, a mono- or bicyclic mono- or diamine, such as one N-substituted, e.g. B.
N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amine, e.g. B. N-methyl-piperidine or N-methyl-morpholine, also 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrimidine (diazabicyclonones; DBN), or a tertiary aromatic amine, such as a di-lower alkyl aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base, such as quinoline or isoquinoline, especially pyridine, preferably in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, e.g. B. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B.
Methylene chloride. Approximately equimolar amounts of the imide halide-forming agent and the base can be used; but the latter can also be in excess or deficiency, e.g. B. in about 0.2 to about 1 times the amount or then in about to 10 times, in particular about 3 to 5 times the excess.
The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out with cooling, e.g. B. carried out at temperatures of about -50 "C to about + 10" C, but also at higher temperatures, d. H. z. B. to about 75 OC, can work if the stability of the starting materials and products allow an elevated temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to form the imino ether. Suitable alcohols are z. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, z. B. chlorinated, or additional hydroxyl groups aufwei send, lower alkanols, z. B. ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol, in particular methanol, also 2,2,2-trichloroethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one uses, e.g. B. up to about 100 fold; Excess of the alcohol and preferably works with cooling, e.g. B. at temperatures from about -50 "C to about 10" C.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The cleavage of the imino ether can be achieved by treatment with a suitable hydroxy compound. It is preferable to use water or an aqueous mixture of an organic solvent such as an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. B. methanol. One usually works in an acidic medium, e.g. B. at a pH of about 1 to about 5, which, if necessary, by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B. a mineral acid, or organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid, can set.
The three-step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere, such as a nitrogen atmosphere.
If the intermediate imide halide product obtainable by the above process is reacted with a salt such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, in particular a sterically hindered carboxylic acid, instead of an alcohol, a compound of the formula I is obtained in which both radicals R1a and Rlb are acyl groups .
In a compound of the formula I in which both radicals R1a and R1b are acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered one, e.g. B. by hydrolysis or aminolysis, can be selectively removed.
Certain acyl radicals R1A of an acylamino group in compounds obtainable according to the invention, such as. B. the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical, wherein carboxyl, e.g. B. by esterification, especially by diphenylmethyl, and / or the amino group, e.g. B. by acylation, especially with halo-lower alkanoyl, such as dichloroacetyl, optionally protected, can also by treating with a nitrosating agent such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt such as benzene diazonium chloride, or with a positive halogen-donating agent such as an N-halogen amide or imide, e.g. B.
N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid together with a nitro or cyano-lower alkane and treating the reaction product with a hydroxyl-containing agent, such as water or a lower alkanol, e.g. B. methanol, or, if the amino group in the 5-amino-5 carboxy-valeryl radical RIA is unsubstituted and the carboxy group z. B. is protected by esterification, and Rtb is preferably an acyl radical, but can also mean hydrogen, by leaving to stand in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se, are split off.
A triarylmethyl, such as the trityl group RlA can, for. B.
by treating with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, are split off.
Furthermore, you can z. B. in a compound of formula I in which Rla and Rlb are hydrogen, the free amino group by acylation methods known per se, for. B.
by treating with carboxylic acids or reactive acid derivatives thereof such as halides, e.g. B. fluorides or chlorides, also pseudohalides, such as the acids corresponding cyanocarbonyl compounds, or anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, ie ketenes, or of carbamic or thiocarbamic acids, ie isocyanates or isothiocyanates, or mixed anhydrides, such as those that z.
B. with haloformic acid lower alkyl, such as chloroformic acid ethyl esters or isobutyl esters, or with trichloroacetic acid chloride are to be understood), or activated esters, and with substituted formimino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives, or an N-substituted N, N-diacylamine, such as an N, N-diacylated aniline, acylate, if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids such. B. of carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide, when using reactive acid derivatives, e.g. B. basic agents such as triethylamine or pyridine works.
An acyl group Ac can also be introduced by adding a compound of the formula I, in which Rla and Rlb together for a ylidene radical (which can also be added subsequently, e.g. by treating a compound in which Rla and Rjb are hydrogen, with an aldehyde, such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde) stands, e.g. B. acylated by the methods given above, and the acylation product, preferably in a neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.
An acyl group can also be introduced in stages. So you can z. B. in a compound of formula I with a free amino group a halo-lower alkanoyl, z. B. bromoacetyl group, or e.g. B. by treating with a carbonic acid dihalide such as phosgene, a halocarbonyl, e.g. B. chlorocarbonyl group, and a N- (halo-lower alkanoyl> or N- (halocarbonylfamino compound) with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. tetrazole, thio compounds, e.g. 2-mercapto-t-methyl -imidazole, or metal salts, for example sodium azide, or alcohols, such as lower alkanols, for example tert-butanol, to obtain substituted N-lower alkanoyl or N-hydroxycarbonylamino compounds.
B. a compound of formula I in which Rla is a glycyl group, preferably substituted in a-position, such as phenylglycyl, and R1b is hydrogen, with an aldehyde, e.g. B. formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone, e.g. B. acetone, and thus obtain compounds of the formula I in which R1A and Rtb together represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in position and optionally substituted in 2-position.
In both reactants, free functional groups can be temporarily protected in a manner known per se during the acylation reaction and released after the acylation by methods known per se. So you can preferably z. B. amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups in the acyl radical during the acylation reaction z. B. in the form of acylamino, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino; 2-bromoethoxycarbonylamino or tert-butyloxycarbonylamino groups, from acyloxy, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- or 2-bromoethoxycarbonyl groups, of esterified carboxyl such as diphenylmethoxycarbonyl groups, or O, O-disubstituted phosphono; such as O, O-Diniederalkylphosphonoi z. B.
O, O-dimethylphosphono groups, protect and subsequently, optionally after conversion of the protective group, e.g. B. a 2-bromo äthoxycarbonyl- in a 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z. B.
by treatment with suitable reducing agents such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with trifluoroacetic acid, by hydrogenolysis or by treatment with an alkali metal halide, e.g. B. sodium iodide, such protected groups, optionally partially, split.
The acylation can also be carried out by replacing an already existing acyl group with another, preferably sterically hindered acyl group, e.g. B. by the method described above, by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically splitting off one of the acyl groups present in the product thus obtainable, usually the less sterically hindered acyl group.
In a compound of formula 1 in which R1a and R1b are hydrogen, the free amino group can also be removed by introducing a triarylmethyl group, e.g. B. by treating with a reactive ester of a triarylmethanol such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine, are protected.
An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. by treatment with a suitable silylating agent, such as a dihalodi-lower alkyl-silane or tri-lower alkyl-silyl halide, e.g. B. dichloro-dimethylsilane or trimethylsilyl chloride, or an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsilylated N4-tri-lower alkyl-silylamine, (see e.g. British patent No. 1,073,530>, or with a suitable stannylating agent, such as a bis (tri-lower alkyltin> oxide, e.g. bis (tri-n-butyltin> oxide, a tri-lower alkyltin hydroxide, e.g. B.
Triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl-lower alkoxy-tin, tetra-lower alkoxy-tin or tetra-lower alkyl-tin compound, and a tri-lower alkyl tin halide, e.g. B. tri-n-butyl tin chloride (see e.g. Dutch Auslegeschrift 67/17107).
In a compound of formula 1 obtainable according to the process, which contains a free carboxyl group of formula -C (= O) -R2, such a carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get z. B. by treating with a suitable diazo compound, such as. B. diazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. boron trifluoride or by reacting with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide, and carbonyldiimidazole, also with an N, N'-disubstituted O- or
S-substituted isourea or isothiourea in which an O- and S-substituent, e.g. B. lower alkyl, especially tert-butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N'-substituents z. B. lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid, an ester. Furthermore, acid halides, such as chlorides (produced, for example, by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed, for example, with N-hydroxy nitrogen compounds, such as N-hydroxysuccinimide) or mixed anhydrides (obtained, for example, by
B. with halogen a formic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, can be converted into an esterified carboxyl group.
In a compound obtained with an esterified group of the formula -C (= O) -R2, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, e.g. B. 2-Chloräthoxyearbonyl or 2-Bromäthoxycarbonyl by treatment with an iodine salt such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent such as acetone, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of the formula I with a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, preferably a salt, in particular an alkali metal; z. B. sodium, or ammonium, z. B. triethylammonium salt thereof, with a reactive derivative such as a halide, e.g. B. the chloride, an acid, e.g. B. a lower alkyl haloformate or a lower alkanecarboxylic acid chloride.
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, this can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters, as well as the above activated esters, or mixed anhydrides with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by using compounds of the formula I in which R2 is hydroxy, or salts, such as alkali metal; z. B.
Sodium salts thereof treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents; see e.g. B. British patent No. 1,073,530 or Dutch patent application No. 67/17107.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2, are converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g. B.
carboxyl group esterified by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, can be obtained by hydrolysis in a weakly basic medium, e.g. B. by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH value of up to about 9, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group. A carboxyl group esterified by a suitable 2-halo-lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can e.g. By treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. zinc, or a reducing metal salt such as a chromium-II salt, e.g. B.
Chromium-II-chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water, a carboxyl group esterified by an arylcarbonylmethyl group, likewise by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group e.g. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B. below 290 mll if the arylmethyl group z. B. one optionally in 3; 4- and / or 5-position, e.g. B.
is benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, e.g. B. over 290 mpL when the arylmethyl group z. B.
a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a carboxyl group esterified by a suitably substituted methyl group, such as tert-butyl or diphenylmethyl, for. B. by treating with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group by hydrolysis, e.g. B. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treatment with hydrogen in the presence of a noble metal; z. B. palladium catalyst, are cleaved.
A z. B. by silylation or stannylation protected carboxyl group can in a conventional manner, for. B. by treatment with water or an alcohol, are released.
Modified functional substituents in groups R1A, R1b and / or R2, such as acylated amino groups, acylated hydroxyl groups, esterified carboxy groups or O, O-disubstituted phosphono groups, can also be used by methods known per se, e.g. B. the above-described, release, or free functional substituents in groups RlA, Rlb and / or R2, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, by methods known per se, for. B.
Acylating or esterifying or substituting, functional modification. So z. B. an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. triethylamine, convert into a sulfoamino group. Furthermore, the reaction mixture of an acid addition salt of 4-guanylsemicarbazide with sodium nitrite with a compound of formula 1, wherein z. B. the amino protective group R1A represents an optionally substituted glycyl group, convert it and convert the amino group into a 3-guanylureido group. Furthermore, you can compounds with aliphatically bonded halogen, for.
B. with an optionally substituted a-bromo-acetyl group, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl-phosphite compounds, and thus arrive at the corresponding phosphono compounds.
Salts of compounds of the formula I with salt-forming groups and of 1-oxides thereof can be prepared in a manner known per se. So you can salts of compounds of formula I with an acidic group z. B. by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acid, e.g. B. the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula I with basic groups are obtained in a customary manner, for. By treating with an acid or a suitable anion exchange reagent. Internal salts of compounds of the formula I which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can, for.
B. by neutralizing salts, such as acid addition salts, to the isoelectric point, z. B. with weak bases, or be formed by treating with liquid ion exchangers.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts z. B.
by treatment with suitable acids, and acid addition salts e.g. B. by treating with a suitable basic agent.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can be used in the customary manner, optionally after introducing suitable salt-forming groups, eg. B. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials of the formula II used according to the invention can, for. B. be prepared by in a cephem compound of the formula
EMI14.1
where R2 is preferably hydroxy but also a group R2A, the acetyloxymethyl group, e.g. B. by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacillus subtilis, converted into the hydroxymethyl group , functionally modifies a free carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 in a suitable manner, e.g. B.
esterified by treatment with a diazo compound such as diphenyldiazomethane and the hydroxymethyl group, e.g. B.
by treating with a halogenating agent such as chlorinating agents, e.g. B. thionyl chloride, or iodizing agents such as N-methyl-N, N'-di-cyclohexyl-carbodiimidium iodide, in a halomethyl, z. B. chloromethyl or iodomethyl group. A chloromethyl group is either directly, e.g. B. by treating with a suitable chromium (II) compound, such as an inorganic or organic salt thereof, e.g. B. chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide, or then indirectly via the iodomethyl group (which can be obtained, for example, by treating the chloromethyl compound with a metal iodide such as sodium iodide in a suitable solvent, such as acetone), and the iodomethyl group converted into the methylene group by treatment with a suitable reducing agent, such as zinc, in the presence of acetic acid.
The methylene group in a compound of the formula
EMI15.1
is oxidatively degraded and in a cepham available in this way
3-one compound or in a mixture of this compound with the corresponding 1-oxide, the oxo group is reduced to the hydroxyl group and this, if desired, esterified; these reactions are e.g. B. carried out as described below In intermediate products and starting materials obtainable in this way, if desired or necessary, the groups Rla and Rlb into one another and R2A, if possible, into one
Group R2 to be transferred.
The oxidative elimination of the methylene group in connec tions of the formula V with the formation of an oxo group in
The 3-position of the ring framework can be carried out in various ways.
The oxidative degradation of the methylene group in a compound of the formula V is preferably taken with the formation of an ozonide compound by treatment with ozone. Ozone is preferably used in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B. one
Lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone, e.g. B. a lower alkanone such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic rule hydrocarbon, z. B. a halo-lower alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or one
Solvent mixture, including an aqueous mixture, as well as with cooling or slight heating, e.g. B. at temperatures from about -90 "C to about +40" C.
An ozonide formed as an intermediate is split reductively, using catalytically activated hydrogen, e.g. B. hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst such as nickel, also palladium, preferably on a suitable carrier material such as calcium carbonate or carbon, or chemical reducing agents such as reducing heavy metals, including heavy metal alloys or amalgams, z. B. zinc, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. acetic acid, or an alcohol, e.g. B. lower alkanols, reducing inorganic salts such as alkali metal iodides, e.g. B. sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. acetic acid, or reducing organic compounds such as formic acid, a reducing sulfide compound such as a di-lower alkyl sulfide, e.g. B.
Dimethyl sulfide, a reducing organic phosphorus compound, such as a phosphine, which can contain optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphines, e.g. B. tri-n-butylphosphine, or triarylphosphines, e.g. B.
Triphenylphosphine, also phosphites which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds, such as trimethyl phosphite, or phosphorous acid triamides, which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as hexane-lower alkylphosphorous acid triamides. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, the latter, preferably in the form of a methanol adduct, or tetracyanoethylene. The cleavage of the ozonide, which is usually not isolated, normally takes place under the conditions that are used for its production, i.e. H. in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Depending on the type of oxidation reaction, a cepham-3-one compound or the corresponding 1-oxide or a mixture of the two compounds is obtained according to the process. Such a mixture can be separated into the cepham-3-one compound and the corresponding 1-oxide, or it can be oxidized to the uniform 1-oxide of a cepham-3-one compound.
The reduction of cepham-3-one compounds or their 1-oxides, as well as mixtures of these compounds, can be carried out using suitable keto reducing agents. So you can use catalytically activated hydrogen, using the hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium, nickel or platinum catalyst, and z. B. hydrogen together with platinum or platinum oxide in the presence of a solvent such as an alcohol such as a lower alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or acetic acid and optionally used under pressure
It is preferred to reduce with the aid of nascent hydrogen, z. B. chemical reducing agents, but primarily can use complex metal hydrides.
Chemical reducing agents are e.g. B. reducing metals or reducing metal compounds, e.g. B. alloys, amalgams or salts, such as aluminum amalgam, which are usually used in the presence of hydrogen-donating agents, an amalgam, e.g. B. in the presence of a water-containing inert organic solvent, such as an ether. Complex metal hydrides are preferably corresponding borohydrides, such as alkali metal borohydrides, e.g. B. sodium borohydride or lithium borohydride, also zinc borohydride, which can usually be found in the presence of solvents, especially relatively polar solvents such as Al alcohols, eg. B. lower alkanols, such as methanol or ethanol, or ethers, such as aliphatic ethers, e.g. B.
Glycol and polyglycol ethers, such as ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or cyclic ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, or solvent mixtures, in particular also of aqueous solvents, being used at temperatures from about -20 "C to about +80" C, if necessary in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere works.
The above reduction of a cepham-3-one compound or a 1-oxide or a mixture of the two compounds can, depending on what is used for a starting material, lead to uniform compounds or mixtures. If you use z. B. a mixture of a Ce pham-3-one compound and the corresponding 1-oxide, you can, for. B. also obtained a mixture of a 3-hydroxy-cepham compound and the corresponding 1-oxide.
Such a mixture can be obtained using conventional separation methods, e.g. B. adsorption (such as chromatography, e.g. column, paper or plate chromatography) using a suitable adsorbent such as silica gel, cellulose or aluminum oxide, and elution, fractional crystallization, solvent distribution, (e.g. countercurrent distribution), etc. separate into the individual components. Furthermore, a mixture of a cepham-3-ol compound and the corresponding 1-oxide obtainable according to the process can either be oxidized directly to the 1-oxide or reduced to the cepham-3-ol compound; this oxidation or reduction can, for. B. be carried out as described above.
In cepham3-ol compounds obtainable in this way or in their 1-oxides, the 3-hydroxy group can be converted into an esterified hydroxy group in a manner known per se, with at least Rla in a cepham-3-ol compound having to be different from hydrogen, if one does not want to risk simultaneous acylation of a free amino group. So you can z. B. form a hydroxy group esterified by a hydrohalic acid by treatment with a suitable halogenating agent, z. B. ent speaking halogen-sulfur or halogen-Phosphorver compounds such as thionyl halides, z. B. thionyl chloride, or
Phosphorus trihalides, e.g. B. phosphorus tribromide, or quater nary halides such as carbodiimidium halides, z. B.
N-Met hyl-N, N'-dicyclohexyl-carbodiimidium iodide, if necessary, in the presence of inert solvents, such as halogenated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, e.g. B. benzene, or ethers, e.g. B. tetrahydrofuran, and, if necessary, with cooling or heating and / or in an inert gas atmosphere ver used.
Hydroxygrup esterified by organic sulfonic acids can preferably be obtained by treating with a reactive sulfonic acid derivative, such as a correspond to the halide, e.g. B. chloride, if necessary, in the presence of an acid neutralizing basic agent, e.g. B. an organic or organic base, e.g. B. in a manner analogous to the esters with carboxylic acids.
The hydroxyl group in the cepham-3-ol compounds can also be converted into a hydroxyl group esterified by an organic carboxylic acid, furthermore by a carbonic acid half-derivative. The appropriate organic carboxylic acid or a reactive acid derivative thereof is used, such as a halide, e.g. B. fluoride or chloride, also a pseudohalide, such as one of the carboxylic acid corresponding cyanocarbonyl compound, or a
Anhydride (including an internal anhydride of a carboxylic acid, i.e. ketene, or the carbamic or thiocarbamic acid, i.e. an isocyanate, or a mixed anhydride such as one which is e.g.
B. lower alkyl with a haloformic acid, such as ethyl chloroformate or isobutyl ester, or can be formed with trichloroacetic acid chloride, to understand hen), or an activated ester, where you, if necessary, in the presence of suitable condensation agents when using of acids e.g. B. of Carbodiimidver connections, such as Dicyclohexylcarbodiimid, or Carbonylver connections, such as Diimidazolylcarbonyl, when using reactive acid derivatives, eg. B. of basic agents such as tri-lower alkylamines, e.g. B. triethylamine, or heterocyclic bases, z. B. pyridine works. The acylation reaction can in the absence or presence of a solvent or solvent mixture, with cooling, at room temperature or with heating, and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere. Suitable solvents are such. B. optionally substituted, in particular optionally chlorinated, aliphatic, cycloaliphati cal or aromatic hydrocarbons, such as benzene or
Toluene, it being possible to use suitable esterification reagents, such as acetic anhydride, also as diluents.
In an optionally O-esterified cepham-3-ol compound obtainable in this way or in a 1-oxide thereof, the protected carboxyl group of the formula C (= O) R2A can, if desired, be converted into a free or another protected carboxyl group of the formula - C (= O) -R2 are converted; furthermore, R1A and R1b can be converted into one another. These reactions can e.g. B. be carried out as described above.
In the above conversion of compounds of the formula V into the cepham-3-one and further into the cepham-3-ol compounds of the O-esters thereof, the cepham-3-one compounds or also the cepham-3- ol compounds or O-esters thereof not to be isolated; they can also be converted directly into the compounds of the formula I in the form of the crude reaction mixtures after their preparation.
In connection with the present description, organic radicals denoted lower contain up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1:
A mixture of 0.150 g of 3i-acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 5 ml of methylene chloride is mixed with 0.1 ml of triethylamine and left to stand for 16 hours at room temperature.
The reaction mixture is diluted with 100 ml of methylene chloride; the organic phase is with 50 ml of 2-n. Hydrochloric acid and 50 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by means of preparative thin-layer chromatography (2 silica gel plates 20 cm in length, system: toluene-ethyl acetate 3 l). With Rf = 0.36, a pale yellowish oil is obtained which crystallizes from a mixture of methylene chloride and hexane. The product is the 7XB-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, F.
161-163, [a] 20 D = +300 i 10 (c = 0.968 in dioxane); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification in ultraviolet light and with iodine vapor): Rf = 0.55 (system: toluene / acetone 4: 1), Rf = 0.35 (system: toluene / acetone 9: 1) and Rf = 0.40 ( System: Toluene-ethyl acetate 4: 1); Ultraviolet absorption spectrum:
Xmax = 258 m (E = 6100) and h, i, = 240 mu (± = 5250) (in methylene chloride) and Xmax = 259 mll (± = 6050) and chimney = 239 mu (± = 4950) (in 950 / above aqueous ethanol);
Infrared absorption spectrum: characteristic bands at 2.90, u, 5.57, u, 5.761l, 5.91u, 6.0911, 6.6611, 7.13, 8.12, 8.631l, 9.07u, 10.43u and 12.22u (in methylene chloride) and 3.0111, 5.6011, 5.8211, 6.04 , 1, 6.08 (shoulder), 6.51 and 7.13 (in mineral oil).
In an analogous manner, by treatment with triethylamine, the 7ssAD-a-tert-butyloxycarbonylamino can be obtained from the 3i-acetyloxy-7p- (datert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -cepham4a-carboxylic acid diphenyl-methyl ester -a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; This can be converted into 7p- (D-a-phenyl-glycylaminof3-cephem4-carboxylic acid as follows:
A solution of 19.50 g of 7 (3D-a-tert-butyloxycarbonyl-amino-a-phenyl-acetylaminop3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in a mixture of 200 ml of trifluoroacetic acid and 40 ml of anisole is left to stand at 20 for 10 minutes.
After adding 200 ml of absolute toluene, the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is digested with about 300 ml of diethyl ether and filtered. The colorless powdery precipitate is washed thoroughly with diethyl ether and dried in a water jet vacuum; the salt of 7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid with trifluoroacetic acid is obtained in this way.
The above product is dissolved in 70 ml of a 6: 3: 1 mixture of methanol, diethyl ether and water, and a 50% solution (v / v) of triethylamine in the same solvent mixture is added while cooling to 0 to 5 a pH of 4.5 is reached. The resulting suspension is filtered at 0-5 after 2 hours.
The fine white precipitate is washed with a little ice-cold solvent mixture of the above composition and thoroughly with methylene chloride and diethyl ether and dried. After additional drying for 16 hours in a high vacuum at room temperature and over phosphorus pentoxide, the 7ss- (D-α-phenyl-glycylamino) - 3- cephem4-carboxylic acid in zwitterionic form, F.
178-179.5 (decompose; uncorr.); [aL2a = +116 i 1 (c = 0.864 in 0.1N aqueous sodium hydrogen carbonate solution); Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with ultra violet light, X, or ninhydrin): Rf = 0.30 (system: n-butanol / acetic acid / water 67: 10: 23), Rf = 0.61 (system:
Isopropanol / formic acid / water 77: 4 19) and Rf = 0.13 (system: ethyl acetate / n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6 10); Ultraviolet Absorption Spectrum (in water): #max = 253 with (± = 4950) and Xmin = 277 m, u (± = 4550);
Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.83, 3.10p, 3.25u (shoulder), 3.78H 5.59, 5.90, 6.10 (shoulder), 6.38, 7.05, 7.35, 7.77, 7.98, 8.32, 8.50, 8.82, 10.08, 12.15 , 13.20, 13.90 and 14.33
About 20 ml of ethanol are added to the mother liquors and the mixture is left to stand at 0-5 for 16 hours. The pale beige colored crystals are filtered off, washed with cold ethanol and with diethyl ether and dried in a water jet vacuum; the weakly colored second crystals are identical to the above product by thin-layer chromatography.
The starting material can be made as follows:
A solution of 11.82 g of the crude sodium salt of 3-hydroxymethyl-7-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid (produced by enzymatic deacetylation of the sodium salt of 3-acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino3-cephem4-carboxylic acid with the aid of a purified enzyme extract from Bacillus subtilis, strain ATCC 6633, and subsequent lyophilization of the reaction solution) in 200 ml of water is covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified to a pH of 2 with concentrated aqueous phosphoric acid. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts are washed four times with 50 ml of water each time and dried over magnesium sulfate, then concentrated to about 400 ml.
The solution is mixed with excess diphenyldiazomethane, left to stand for 3 hours at room temperature and then the granular crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 200 ml, treated with cyclohexane while warm and, after cooling to room temperature, left to stand at about 4 for some time.
The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and cyclohexane; the 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained in this way melts at 176-176.5 (uncorr.); [aL20 = -6 i 1 (c = 1.231 / 0 in chloroform); Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with iodine vapor or ultraviolet light Ämt); Rf = 0.42 (system: chloroform / acetone 4 1), Rf = 0.43 (system: toluene / acetone 2 1), and Rf = 0.41 (system: methylene chloride / acetone 6: 1).
1.03 g of 3-hydroxymethyl-78-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide are dissolved in 25 ml of absolute tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere and heated for one hour at 35 ". Then another 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran is added and the mixture is left to stand for 17 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator at reduced pressure The residue is taken up in methylene chloride and filtered through a column of 50 g of silica gel (addition of 10/0 distilled water); it is washed with 4 portions of 100 ml of methylene chloride each time.
The eluate is concentrated to a small volume and chromatographed on a silica gel column (90 g; deactivated by adding 10% distilled water). With a total of 900 ml of a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride, non-polar impurities are eluted. Elution with 2 portions of 200 ml of methylene chloride each yields the 3-iodomethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; the fractions, which are uniform by thin-layer chromatography, are lyophilized from benzene, infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00, 5.62, 5.82, 5.95, 6.70u, 7.32i and 8.16.
The iodination reagent used above can be prepared as follows:
In a 250 ml round bottom flask with magnetic stirrer, reflux condenser and attached nitrogen balloon, 42 g of freshly distilled N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 90 ml of methyl iodide under a nitrogen atmosphere at room temperature and the colorless reaction mixture is stirred for 72 hours at a bath temperature of 70. After the reaction time has elapsed, the excess methyl iodide is distilled off from the now red-brown solution under reduced pressure and the viscous, red-brown residue is dissolved in 150 ml of absolute toluene at 40 °.
The crystal mass which spontaneously crystallizes out within a few hours is separated from the mother liquor with the aid of a glass suction filter with attached nitrogen balloon with exclusion of air, the reactor is rinsed three times with 25 ml of absolute, ice-cold toluene each time and the same toluene is used to colorless the slightly yellowish crystal mass on the glass suction filter to wash. After drying for 20 hours at 0.1 mm Hg. And room temperature, the N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide is obtained in the form of colorless crystals, F.
111-113; Infrared absorption spectrum (in chloroform): characteristic bands at 4.72 and 6.0011.
A solution of 0.400 g of 3-iodomethyl-78-phenylacetylamino-3-cephem4 carboxylic acid diphenylmethyl ester in 15 ml of 90% aqueous acetic acid is cooled to 0 in an ice bath and 2.0 g of zinc dust are added in portions with thorough stirring. After a reaction time of 30 minutes at 0, the unreacted zinc dust is filtered off using a suction filter with a diatomaceous earth pad; the filter residue is suspended several times in fresh methylene chloride and filtered again.
The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, treated with absolute toluene and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with stirring in 50 ml of methylene chloride and 30 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous phase is separated off, extracted with two portions of 30 ml of methylene chloride each time and discarded. The organic extracts are washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of 22 g of silica gel (addition of 10/0 water).
The 3-methylene-7B-phenylacetylamino-cepham4cl-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with methylene chloride and methylene chloride containing 2/0 methyl acetate and crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, F.
144-147; 20 D = 180-10 (c = 0.715 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 254 mu (E = 1540) and 260 m, (± = 1550); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 5.65H, 5.7, 5.94R, 6.26u and 6.67u.
A solution of 1.0 g of 3-methylene-7ss-phenylacetylamino-cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 100 ml of methanol is treated at -70 with an oxygen-ozone mixture until it starts to turn blue, and the excess ozone is expelled with nitrogen. The reaction mixture is mixed with 0.4 ml of dimethyl sulfide and stirred for 30 minutes at room temperature. It is then cooled to 0 and the reaction mixture, containing the 7ss-phenyl-acetylamino-cepham-3-one-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester and the 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one-4α-carboxylic acid re-diphenylmethyl ester-1- oxide, with a solution of 0.10 g
Sodium borohydride in 5 ml of water.
The mixture is left to react at 0 for 30 minutes, and the pH is adjusted by adding
Acetic acid to about 6 and the reaction mixture evaporated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate; the organic solution is washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on 50 g of silica gel.
With a 2: 1 mixture of toluene and ethyl acetate, the 34-hydroxy-7p-phenyla- cetylaminocepham4a-diphenylmethyl ester is eluted, which, after crystallization from a mixture of acetone and diethyl ether, melts at 157-160; [a] D = +80 i 1 (c = 0.492 in dioxane): #max = 258 mu (8 = 850); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.82, 2.94, 5.63, 5.74, 5.92, 6.25 and 6.63.
A mixture of 0.312 g of 3i-hydroxy-7ss-phenylacetylamino-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 15 ml of pyridine and 7 ml of acetic anhydride is left to stand at 0 for 16 hours and, after addition of 50 ml of toluene, evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate; the organic
Solution is washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by means of preparative thin-layer chromatography; a silica gel plate 100 cm long is used and developed with a 1: 1 mixture of toluene and ethyl acetate.
The 34-acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained with Rf = 0.47, which, after crystallization from a mixture of methylene chloride and pentane, melts at 162-164; [a] D20 = +55 # 1 (c = 0.492 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% ethanol); #max = 253 mFL (± = 700), 258 m, (E = 820) and 265 m, (± = 660); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.66, 5.77, 5.97, 6.28 and 6.71.
In an analogous manner, the 3 # -acetyloxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -cepham 4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained by ozonization of 3-methylene-7ss- (D-α -tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylaminoScepham4a -carboxylic acid-diphenylmethyl ester, followed by treatment with dimethyl sulfide and reduction of the 7ss- (D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -cephylamino -3-one4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester or its mixture with the corresponding 1-oxide compound with sodium borohydride;
by treating the 34-hydroxy-7-ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-phenyl-acetylamino) -ce-phamacarboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine, the 3-acetyl-xy- 7ssAD-a-tert. -butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) cephamacarboxylic acid diphenylmethyl ester.
Example 2:
A solution of 0.566 g of 7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 2.5 ml of anisole and 10 ml of trifluoroacetic acid is left to stand for 20 minutes at room temperature and then several times with the addition of toluene until the trifluoroacetic acid is completely removed Taken dry. The residue is taken up in ethyl acetate and 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution and the phases are separated. The aqueous solution is washed twice with ethyl acetate and the organic solution is washed twice with 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution. The combined aqueous solutions are covered with fresh ethyl acetate and acidified with 20% aqueous phosphoric acid.
It is extracted with ethyl acetate, the organic solution is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on 50 times the amount of silica gel (washed with concentrated hydrochloric acid) and the 7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid is eluted with methylene chloride containing 10-20/0 methyl acetate.
The fractions which are uniform according to thin-layer chromatography are crystallized from a mixture of methyl acetate and cyclohexane; the colorless crystals melt at 190-191; Thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor or identification under ultraviolet light): Rf = 0.58 (system: n-butanoVacetic acid / water 75: 7.5: 21), Rf = 0.265 (system: n-butanol / ethanol / water 40: 10: 50), Rf = 0.53 (system: n-butanol / acetic acid / water 40:: 40), Rf = 0.43 (system:
Ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11) and Rf = 0.43 (system: ethyl acetate / n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10).
Example 3:
A solution of 1.94 g of 7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 100 ml of absolute methylene chloride is cooled to -15, then with 3.86 ml of absolute pyridine and 31.6 ml of an 8% solution of Phosphorus pentachloride in methylene chloride was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at -10 and for a further 30 minutes at -5. The golden yellow solution is cooled to -20 and 26.8 ml of absolute methanol are added so quickly that the internal temperature does not rise above -10.
The reaction mixture is stirred for one hour at -10, left to stand for a further hour at 25-30 and then 80 ml of a 0.5 molar aqueous potassium dihydrogen phosphate solution are added with vigorous stirring. The pH of the two-phase reaction mixture is adjusted to 2 by the dropwise addition of 20% strength phosphoric acid, the mixture is stirred for 20 minutes at room temperature and the phases are separated. The aqueous solution is washed twice with methylene chloride; the combined organic solutions are washed with two portions of 20 ml of water each and dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent is removed under reduced pressure; the oily residue is applied to a column of 110 g of silica gel (5% water content). It is eluted with methylene chloride phenylacetic acid methyl ester and with methylene chloride containing 3% acetic acid methyl ester the 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid-diphenylmethylester, which is obtained by dissolving in a small amount of methylene chloride and
Addition of the solution in the warm with diethyl ether crystallized (needle-shaped crystals), washed with cold diethyl ether and dried, F. 153-154; Thin-layer chromatography (silica gel): Rf = 0.50 (system: toluene / acetone 4: 1),
Rf = 0.65 (system:
ToluoVacetone 2 1), Rf = 0.40 (system: Toluene acetic acid ethyl ester 1 and Rf = 0.33 (system toluol / diethyl ether 1: 1); ultraviolet absorption spectrum: #max = 257 m (# = 8150) and #min = 245 m (# = 7730) (in methylene chloride) and #max = 255 m (# = 5500) and #min = 236 m (± = 4650) (in 95% ethanol);
Infrared absorption spectrum: characteristic bands at 2.91, 2.97, 5.61, 5.78, 6.11,
7.14, 8.15, 8.29, 9.14 and 9.83 (in methylene chloride) and at 2.99, 5.65, 5.77, 6.08, 7.14, 7.74, 7.84, 8.08, 8.53, 9.14, 9.85u and 10.35u (in mineral oil).
Example 4:
0.380 g of 7B-amino3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is poured over with 2 ml of anisole and 8 ml of absolute trifluoroacetic acid, the clear solution is left to stand for 10 minutes at room temperature and then diluted with about 20 ml of absolute toluene. The mixture is evaporated under reduced pressure; the residue is taken to dryness twice more together with toluene and then suspended in 5 ml of methanol, 5 ml of diethyl ether and 0.5 ml of water. The pH of the suspension is adjusted to 3.5 by adding dropwise a 50% solution of triethylamine in methanol; the mixture is left to stand in an ice bath for 30 minutes and the fine precipitate is filtered using a suitable glass suction filter.
The pale beige-colored filter residue is washed with a mixture of methanol and methylene chloride, then with diethyl ether and dried under reduced pressure at 35. The 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, which is obtainable as a fine microcrystalline powder, decomposes at 215; Thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine):
Rf = 0.12 (system: n-butanol / acetic acid / water 67: 10: 23), Rf = 0.28 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6:30) and Rf = 0.21 (system: ethyl acetate / n-butanol / pyridine / acetic acid / water 42: 21: 21: 6: 10); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 3.12, 3.80, 4.12 (shoulder), 4.92, 5.54, 6.05 (shoulder), 6.19, 6.55, 7.05H 7.42, 8.23H 8.79u, 9-5511, 12.08, 12.69 and 13.0411.
Example 5:
A suspension of 0.070 g of 7ss-amino-3-cephem-4carboxylic acid in 2 ml of absolute methylene chloride is mixed with 0.031 g of triethylamine in 0.35 ml of methylene chloride, the suspension is diluted with 5 ml of absolute tetrahydrofuran and stirred for 30 minutes, sometimes in an ultrasonic bath .
0.102 g of tert-butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycine are dissolved in 5 ml of absolute methylene chloride, 0.040 g of 4-methylmorpholine are added and the mixture is diluted with 10 ml of acetonitrile. The mixture is cooled to -20 and, while stirring, 0.060 g of isobutyl chloroformate is added, whereupon the mixture is allowed to react at -15 for 30 minutes. After cooling again to below -20, the milky suspension of the triethylammonium salt of 7ss-amino-3-cephem4-carboxylic acid is then added.
The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -15, for a further 30 minutes at 0 and finally for 2 hours at room temperature. It is filtered, washed with acetonitrile, methylene chloride and diethyl ether and the filtrate is dried, which is evaporated to dryness. The residue is taken up in ethyl acetate and water and the mixture is acidified to pH 2 by adding 5 molar aqueous phosphoric acid, while stirring vigorously and cooling with ice. The organic phase is separated off and washed four times with a small amount of a saturated aqueous sodium chloride solution.
The aqueous extracts are re-extracted with 2 portions of ethyl acetate and the combined organic extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and freed from the solvent under reduced pressure. The residue is chromatographed on 10 g of silica gel (column; addition of 5% water).
Unreacted tert-butyloxycarbonyl-Da-phenylglycine is first eluted with methylene chloride and methylene chloride containing increasing proportions of acetone, and then the 7ss- [N- (N-tert-butyloxycarbonyl-D-α-phenyl-glycyl) -amino ] -3-cephem-4-carboxylic acid, which is obtained in amorphous form; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% ethanol): A max = 252 mA (± = 5100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride); characteristic bands at 5.61, 5.85, 5.92 and 6.12; Thin layer chromatogram silica gel G; Detection with iodine vapor): Rf = 0.6-0.7 (system: n-butanoVacetic acid / water 44: 12: 44).
Example 6:
A solution of 0.02 g of 7ss- [N- (N-tert-butyloxycarbonyl-D-α-phenylglycyl) -amino] -3-cephem-4-carboxylic acid in 3 ml of pure trifluoroacetic acid is left to stand at room temperature for 15 minutes . The resulting solution is evaporated in a rotary evaporator, the residue to completely remove the trifluoroacetic acid twice with 20 ml of a 1:
: 1 mixture of chloroform and toluene taken to dryness and dried for 16 hours at 0.0001 mm Hg. The 7ss- [N- (D-α-phenylglycyl) -amino] -3-cephem-4-carboxylic acid is obtained as yellowish amorphous powder, by adding an equivalent amount of triethylamine to a solution in water and methanol of the salt obtained with trifluoroacetic acid, evaporating and digesting the residue with methylene chloride, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf 0.29 (system: n -Butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in water): #max = 250 m (# = 4300).
Example 7:
A solution of 0.200 g of 3-hydroxy-7ss-phenylacetamido-cepham4-carboxylic acid benzhydryl ester in 10 ml of pyridine is left to stand at 0 for 15 hours with 2 ml of mesyl chloride, the 3-mesyloxy-7ss-phenyl-acetamido-cepham4-carboxylic acid formed as an intermediate - Benzhydryl ester methanesulfonic acid is split off. The reaction mixture is evaporated in vacuo and freed from the remainder of the solvent in a high vacuum. The residue is diluted with methylene chloride as in Example 1, washed with hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The crude product is again purified analogously to Example 1 by means of preparative thick layer chromatography and gives the 7ss-Phenyla- cetamidoceph-3-em4-carboxylic acid benzhydryl ester with a melting point of 161-163 C (from methylene chloride / hexane), which thin-layer chromatography and due to its spectral properties is identical to the product obtained according to Example 1 is.
Example 8:
A solution of 105 mg of 3-hydroxy-7B-phenylacetamidocephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 5 ml of dioxane is admixed with 47 mg of thionyl chloride and 95 mg of s-collidine at 10 and then heated to 80 ° C. for 1 hour, the intermediate formed 3-chloro-7ss-phenylacetamido-cepham4-carboxylic acid benzhydryl ester HCl is split off.
The reaction mixture is taken up in 50 ml of ethyl acetate, washed successively with 2N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is purified analogously to Example 1 by means of preparative thick layer chromatography and gives the 7ss-phenylacetamido-ceph-3-em4-carboxylic acid benzhydryl ester with a melting point of 161-163 C (from methylene chloride / hexane), which is identical by thin layer chromatography and due to its spectral properties with the product obtained according to Example 1 is.
Example 9:
In an analogous manner, the following compounds can be obtained if the suitable starting materials are selected and, if appropriate, after additional conversion: 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid (4,4'-dimethoxydiphenylmethyl> ester; by oxidation of 3-methylene-7ss -phenylacetylamino-cepham-4?
- carboxylic acid (4,4'-dimethoxydiphenylmethyl) ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one4a-carboxylic acid (4,4'-dimethoxydiphenylmethyl> ester with sodium borohydride, acetylating the 3-hydroxy group in the 3-hydroxy-7ss-phenylacetyla- minocepham4a-carboxylic acid (4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl ester with acetic acid hydride in the presence of pyridine and treating the 3 # -acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-ce- phama carboxylic acid (4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl) ester with triethylamine; 7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid benzyl ester;
by oxidation of the 3-methylene-7ss-phenyl-acetylamino-cepham-4α-carboxylic acid benzyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss-phenylacetylamino-cepham-3-one-4α-carboxylic acid benzyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # -hydroxy-7ss-phenylacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid benzyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3 i-acetyloxy-7B-phenylacetylamino-cepham-4a-carboxylic acid benzyl ester with triethylamine; 7ss-Phenyloxyacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.4-0.5 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21); by oxidation of the 3-methylene-7ss-phenyloxyacetylamino-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss-phenyloxyacetylamino-cepham-3-one-4?
- Diphenylmethyl carboxylate with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 i-hydroxy-7ss-phenyloxya-cetylamino-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with
Acetic anhydride in the presence of pyridine and treating the 3 # -acetyloxy-7ss-phenyloxyacetylamino-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberating the acid by treating with trifluoroacetic acid and anisole.
7ss- (2-thienyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.5-0.6 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): λ max at 237 mull; Infrared absorption spectrum (in mineral oil):
characteristic band at 5.62; by oxidation of 3Methylene-7 B- (2-thienyl-acetylamino) - cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in 7ss- (2-thienyl-acetylamino) -cepham-3-one Diphenylmethyl -4α-carboxylate with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in 34-hydroxy-7ss- (2-thienylacetylaminof cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3 # -acetyloxy-7ss- ( 2-thienyl-acetylamino) -cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberation of the acid by treatment with trifluoroacetic acid and anisole;
;
7ss- (1-tetrazolyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.4-0.5 (system: n-butano / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30) ; Ultraviolet Absorption Spectrum (in methanol): #max at 255 mull; by oxidation of 3-methylene-7ss- (1-tetrazolyl-acetyla- minop3- cepham4a-carboxylic acid-diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in 7B- (l-tetrazolyl-acetylamino) -cepham-3 -ona-carboxylic acid diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # -hydroxy-7ss- (1-tetrazolylacetylamino) -cepham-4?
- Diphenylmethyl carboxylate with acetic anhydride in the presence of pyridine and treating the 3 # -acetyloxy-7ss- (1-tetrazolyl-acetylamino) -cepham4a-diphenylmethyl carboxylate with triethylamine, followed by liberation of the acid by treatment with trifluoroacetic acid and anisole; 7ss41-methyl-2-imidazolylthio-acetylaminof3-cephem4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.3-0.4 (system: n-butanoVpyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30); Ultraviolet Absorption Spectrum (in methanol): λ max at 252 mp; by oxidation of 3-methylene-7ss- (1- methyl-2-imidazolylthio-acetylamino) -3-cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in 7ss41-methyl-2- imidazolylthioacetylamino) -cepham-3-one-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 34-hydroxy-7ss- (1-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino) -cepham-4?
; - Diphenylmethyl carboxylate with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3 # -acetyloxy-7ss- (1-methyl-2-imidazolyl-thio-acetylamino) -cepham-4α-diphenylmethyl-ester with triethylamine, followed by Releasing the acid by treating with trifluoroacetic acid and anisole; 7ss- (D-α-hydroxy-α-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, mp 184-187 (with decomposition) after recrystallization from a mixture of methyl acetate and diethyl ether and drying under high vacuum at 45 for 24 hours; Thin layer chromatography (silica gel):
Rf = 0.51 (System: n-ButanoVacetic acid / water 75: 7.5: 21), Rf = 0.25 (System: n-ButanoVÄthanoVWasser 40:: 50), Rf = 0.56 (System: n-ButanoVacetic acid / water 44: 12: 44) , Rf = 0.32 (system: ethyl acetate / pyridine / acetic acid / water 62: 21: 6: 11) and Rf = 0.51 (system: n-butano / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8:30); [a] D = +7203: 1 (c = 1.079 in dioxane); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): A max = 254 mu (± = 5450) and #min = 238 m, (± = 5280);
Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.83, 3.00, 5.67, 5.93 (shoulder), 5.96, 6.16, 6.75, 8.03, 8.30, 9.04, 9.25, 9.45, 12.33, 13.05, 13.38, 13.57KL and 14.2311; by oxidation of 3-methylene-7ss- (D-α-phenyl-α-2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy-acetyl-amino) -cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with Dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss- (D-α-phenyl-α-2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy-acetylamino) -cepham-3-one-4α-carboxylic acid-diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3 -Hydroxy group in 3 # -hydroxy-7ss- (D-?
; -phenyl-2,2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyloxy-acetylamino) -cepham-4α-carboxylic acid-diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3i-acetyloxy-7ss- (Da-phenyl -a-2,2,2- trichloräthoxycarbonyloxyace tylamino> cepham4a-carboxylic acid- diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by releasing the acid by treating with trifluoroacetic acid and anisole and the hydroxyl group by treating with zinc and 900 / <; iger aqueous acetic acid; 7ss- (4-pyridylthio-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid, amorphous product; Thin-layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.35-0.45 (system: n-butano / pyridine / acetic acid / water 42: 24: 4: 30); Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic band at 5.62u; by oxidation of 3-methylene-7ss- (4-pyridylthio-acetylamino) -cepham4a- carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in 7ss- (4-pyridylthio-acetylamino) -cepham-3- on-4? - carboxylic acid diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in 3 # -hydroxy-7ss- (4-pyridylt-hioacetylamino) -cepham-4?
; -carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3--acetyloxy-7p- (4-pyridylthio-acetylamino> cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberation of the acid by treatment with trifluoroacetic acid Anisole;
7ss-acetoacetyl-amino-3-cephem-4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel);
Rf = 0.3-0.4 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21), ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 m. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max at 238 m and 265 m; by oxidation of the 3-methylene-7ss-acetoacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss-acetoacetylamino-cepham-3-one4a-carboxylic acid -diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # -hydroxy-7ss-acetoacetylamino-cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3 # -acetyloxy-7ss-ace-aminoce-toacetyl 4?
; -carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberation of the acid by treatment with trifluoroacetic acid and anisole; 7B-cyanoacetylamino3-cephem4-carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel); Rf = 0.45-0.55 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8: 30);
Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): λ max at 254 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.32u and 5.60u; by oxidation of the 3-methylend B-cyanoacetylamino-cephamocarboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss-cyanoacetylamino-cepham-3-one-4α;
; -carboxylic acid diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3i-hydroxy-7ss-cyanoacetylamino-cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3 # -acetyloxy-7ss-cyanoacetate -4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberation of the acid by treatment with trifluoroacetic acid and anisole; 7a-Cyanpropionyl-amino) 3- cephem4-carboxylic acid, thin layer chromatogram (silica gel):
Rf = 0.5-0.6 (system: n-butanol / pyridine / acetic acid / water 38: 24: 8 30); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): #max at 255 m; Infrared absorption spectrum (in mineral oil):
characteristic bands at 4.44 and 5.62; by oxidation of 3-methylene-7ss- (cyanpropionyl-amino) -cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in 7 (a-cyanopropionyl-amino> cepam-3 -on4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 34-hydroxy-7ss4a-cyanpropionyl-amino) - cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 35-acetyoxy-7B- ( -cyanpropionyl-amino) -cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberation of the acid by treatment with trifluoroacetic acid and anisole;
; 7B (a-cyano-a-phenyl-acetylamino> 3-cephem4 carboxylic acid, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.3-0.4 (system: n-butanoVacetic acid / water 75: 7.5: 21); Ultravio- fat absorption spectrum (in 0.1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution): λ max at 260 m;
Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 4.42u and 5.62; by oxidation of 3-methylene-7ss - (α-cyano-α-phenyl-acetyl-amino) -cepham-4α-carboxylic acid-diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss - (α-cyano-α-phenyl-acetyl-amino) -cepham-3-one-4α-diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # -hydroxy-7-b - (? -cyan? -phenyl-acetylamino) -cepham-4?
; -carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3i-acetyloxy-7ss4a-cyano-a-phenyl-acetylamino) -cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberation of the acid by Treat with trifluoroacetic acid and anisole; 7ss- (D-α-amino-α-4-hydroxyphenyl-acetylamino) -3-cephem4-carboxylic acid in the form of the inner salt, m.p. 220-227 (decomposition); Ultraviolet absorption spectrum (in water): XInflexion = 259 m (± = 5450), Man = 229 mFL (± = 2250) and kamin = 218 mu (± 10700);
Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.85u (shoulder), 3.14, 5.66, 5.94, 6.21 (shoulder), 6.27, 6.38 and 6.59; Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with ultraviolet light A = 254 my, iodine vapor or ninhydrin and p, p'-bis-dimethylaminodiphenyl):: Rf = 0.255 (system: n-butanol / acetic acid / water 67: 10: 23), Rf = 0.61 (system:
Isopropano / formic acid / water 77: 4 19) and Rf = 0.12 (system: ethyl acetate / n-butano / pyridine / water 42: 21: 21: 6: 10); by oxidation of the 3-methylene-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-4-hydroxyphenyl-acetylamino) -cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss - Diphenylmethyl (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-4-hydroxyphenyl-acetylamino) -cepham-3-one-4-α-carboxylate with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # - Hydroxy-7ss- (D-?
; -tert-butyloxycarbonylamino-a4-hydroxyphenyl-acetylamino> cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treatment of the 3 # -acetyloxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino- -a-4 -hydroxyphenyl-acetyla- mino) -cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with triethylamine, followed by liberation of the amino and carboxy groups by treatment with trifluoroacetic acid and anisole; 7ss- (D-α-amino-α-2-thienyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid as zwitterion, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.4-0.5 (system:
Ethyl acetate / methyl ethyl ketone / formic acid / water 50: 30: 10: 10); by oxidation of the 3-methylene-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-a-2-thienylacetylamino> cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss- (D- α-tert-butyloxy-carbonylamino-α-2-thienyl-acetylamino) -cepham-3-one-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # -hydroxy-7ss- (D -? -tert.-butyloxycarbonylamino-? -2-thienyl-acetylamino) -cepham-4? -carboxylic acid diphenylmethyl ester with acetic anhydride in the presence of pyridine and treating the 3 # -acetyloxy-7ss- (D-?
- tert-butyloxycarbonylamino-α-2-thienyl-acetylamino) -cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester followed by liberation of the amino and carboxy groups by treatment with trifluoroacetic acid and anisole; 7ss- (D-α-amino-α-4-isothiazolyl-acetylamino) -3-cephem-4carboxylic acid in the form of the inner salt, thin-layer chromatogram (silica gel): Rf = 0.32 (system: n-butanol / acetic acid / water 75: 7.5: 21) and Rf = 0.62 (system:
Isopropano VA formic acid / water 77: 4 19); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): #max = 248 m, (± = 6100) and kamin 230 m (± = 4100);
Infrared absorption spectrum (in mineral oil): characteristic bands at 2.85Z, 3.10H 3.25p, 5.62 5.9211, 6.10u and 8.02F; by oxidation of the 3-methylene-7 ss4D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetyla mino> cepham-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with ozone, followed by treatment with dimethyl sulfide, reduction of the keto group in the 7ss- (D- α-tert-butyloxycarbonylamino-α-4-isothiazolyl-acetylamino) -cepham-3-one-4α
- Diphenylmethyl carboxylate with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # -hydroxy-7ss- (D-α-tert-butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetylamino> cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in the presence of 3-pyriidine anhydride -Acetyloxy-7ssAD-a-tert-butyloxycarbonylamino-a4-isothiazolyl-acetylamino) -cepham-4α-carboxylic acid diphenylmethyl ester with trimethylamine, followed by liberation of the amino and carboxy groups by treatment with trifluoroacetic acid and anisole;
and 7ss-Phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester-1-oxide, F. 198-202 (uncorr.); [a] D20 = + 1120 3:
1 (c = 0.667 in chloroform); Ultraviolet absorption (95 / n aqueous ethanol): λ max = 264 m (± = 6860) and λ = 240 (8 = 3930);
by oxidation with 3-methylene-7ss-phenylacetylaminocepham4-a-carboxylic acid diphenylmethyl ester with
Ozone followed by treatment with dimethyl sulfide and
Cleavage of the 7ss-phenylacetyla mino-cepham-3-one4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1 - oxide and reduction of the keto group with sodium borohydride, acetylation of the 3-hydroxy group in the 3 # -hydroxy-7ss-phe- nylacetylamino-cepham4a- carboxylic acid diphenylmethyle ster-1-oxide with acetic anhydride in the presence of pyridine and treating the 3 # -acetyloxy-7ss-phenylacetylamino-cephama-carboxylic acid diphenylmethyl ester-1-oxide with triethylamine.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives of the formula
EMI22.1
where Rla represents hydrogen or an amino protective group R1A, and Rlb represents hydrogen or an acyl group Ac, or Rla and R1b together represent a divalent amino protective group, R2 represents hydroxy or a carboxyl group which forms a protected carboxyl group together with the carbonyl group -C (= O) - And 1-oxides of compounds of the formula I, or salts of such compounds with salt-forming groups, characterized in that one in a cepham compound of the formula
EMI22.2
wherein R0 represents a free or esterified hydroxyl group, or in a 1-oxide thereof splits off the elements of a compound of the formula R0-H (III),
and a compound obtained having a salt-forming group is isolated as a salt or as a free compound.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that in a starting material of the formula II, the group Rla is an amino protective group R1A, in particular an acyl group Ac, in which any free functional groups present may be protected, R1b is hydrogen, R2 is hydroxy or one with the -C (= O> group represents an etherified hydroxyl group R2A which forms an esterified carboxyl group, it being possible for functional groups in an esterified carboxyl group of the formula -C (= O) -R2A to be protected, and R0 has the meaning given in claim I.
2. The method according to dependent claim 1, characterized in that R2A represents an optionally substituted 1-phenyl-lower alkoxy, such as diphenylmethoxy group.
3. The method according to dependent claim 1, characterized in that R2A is an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, such as 2,2,2-trichloroethoxy.
4. The method according to claim I, characterized in that in a starting material of the formula II a hydroxyl group Ro by an inorganic or organic acid, such as a strong mineral acid or an organic carboxylic or sulfonic acid, including formic acid, such as a corresponding aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic -aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic acid, also esterified by a carbonic acid half derivative.
5. The method according to dependent claim 4, characterized in that R0 in a starting material of .Formel II is halogen, lower alkylsulphonyloxy, arylsulphonyloxy, lower alkanoyloxy, arylcarbonyloxy or lower alkoxycarbonyloxy.
6. The method according to claim I, characterized in that one treats with a water- or acid-releasing agent.
7. The method according to dependent claim 6, characterized in that an acid, preferably a strong organic carboxylic or sulfonic acid, such as a halogen-lower alkanecarboxylic acid, for. B. trifluoroacetic acid, or an arylsulfonic acid, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, a suitable functional acid derivative such as an anhydride or a halide, e.g. B.
Chloride, especially an inorganic acid, such as a phosphorus or sulfur-containing acid, e.g. B. phosphorus oxychloride, or thionyl chloride, where one uses such a functional acid derivative in particular in the presence of a base, or a suitable acidic ion exchanger or a dehydrating carbodiimide or nitrogen
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.