Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 7ss-Amino-cephem-3- ol4carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin Rb Amino, geschütztes oder substituiertes Amino darstellt, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=Ot eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, und worin sich in 2,3oder 3,4-Stellung eine Doppelbindung befindet, sowie I-Oxyden von Verbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung in 3,4Stellung steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Äther von 2-Cephem-3-ol- bzw. 3-Cephem-3-ol-verbindungen.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
Eine Aminoschutzgruppe in einer geschützten Aminogruppe Rb ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatisehen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocy clischaliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines KohlensÅaurehalbderivates dar.
Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Dieser Rest kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)R2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2 kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2 kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O > Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2 ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Eine mit einer -C(=O > Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatisehe, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.
B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
in einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O > R2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Be Bedeutungen
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z. B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy oder Mercaptogruppen, wie N iederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.
B. N iederalkylamino, Diniederalkylamino, N iederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo,
wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls 0-mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z. B gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder 0-monosubstitu- iertes Phosphono auch in Salz, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-. dioder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cy cloaliphatisch-aliphatiseher Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.
mono; bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cyeloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z B.
bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B.
durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2Arylen, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituier ter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenylniederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono; di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die ent sprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder p-Stel- lung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.
B. eine der obgenannten hete- rocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyle nainino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalka- noylhydrazino.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl,
Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederal kenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder
3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und
Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen,
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder t,6-Hexylen, während Niederal kenylen z. B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch
Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B. Oxa niederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl 3-aza-1,5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkenyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalke nyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2 oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadie nyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexy liden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist 1 B. Cy elopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmet hyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2- thyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt.
Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloal kenyl-niederalkyliden z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.
4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist 1 B. Ben zyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenen falls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charak ters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, mono thia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z. B. 2-, 3 oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische
Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-lndolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. I-lsochinolinyl, Benzofu ranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-lmidazolyl, Pyrimidinyl, z.
B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z. B. 1- oder 5-Tetrazoyl, Oxyzolyl, z B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3- oder 4-lsoxazolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3- oder 4-lsothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B.
1 ,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso- propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Athylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z. B.
Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z. B. 4Pyridylthio, Imidazolylthio, z B. 2-lmidazolylthio, Thiazolylthio, z B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3ylthio oder 1 ,3.4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B.
l-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyioxy, z B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oxy, z B. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyloxy, 2-Bromäthoxycar- bonyloxy oder 2-Jod thoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxy- carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, lsopropyloxyearbonyl, tert. Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxyearbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist 1 B.
N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl 1 13. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist 1 B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niedeiralkylamino- oder Diniedeialkylamino ist z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B.
Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycar- bonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichlor thoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl Propionyl oder Pivaloyl.
0-Niederalkyl-phosphono ist z. B. 0-Methyl- oder 0-Äthylphosphono, 0,0-Diniederalkyl-phosphono, z 13. 0,0-Dimethylphosphono oder 0,0-Diäthylphosphono, 0-Phenylniederalkylphosphono, z. B. 0-Benzyl-phosphono, und 0-Niederalkyl-0-phe- nyl-niederalkyl-phosphono, z. B. OBenzyl-0-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxyearbonyl, z. B Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a4-Di- phenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycar bonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoazza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxyearbonyl, oder Thienylniederalkoxyearbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z. B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-At- hoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydra- zino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.
Rb steht insbesondere für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z. B. Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxy- carbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, 1 B.
4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie
Niederalkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie l-Ät- hoxyearbonyl-2-prnpylidenariino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, oder eine Azidogruppe.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduk tion, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsaure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensaure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte
Methoxycarbonylgruppe, oder in P-Stellung durch Halogen atome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.
B. tert-Butyl- oxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor thoxyearbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Fu rylniederalkoxyearbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxy- carbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2 ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, welche zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Hab- gen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthio- phenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy ist.
Die Gruppe R2 kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen. worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, und/oder Nitro enthaltendes Benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-N itro-benzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl. z B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z. B. a-Niederalkoxyphenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzy- loxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.
Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropro pyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende
Schwefelanaloge.
Der Rest kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Be dingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O > Gruppie rung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydro xygruppe, wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder
2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitro benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6-Triehlorpheny- loxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmet hoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carbo xylgruppierung der Formel -C(=Of eine unter hydrogenolyti schen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bil dende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B. ge gebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituier tes o-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzy loxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carbo nylgruppierung -C(=Ot eine unter physiologischen Bedingun gen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verät herte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymet hoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstel len.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2 enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatisehe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, 2. B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B.
Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=O > Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält z. B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z. B. Niederalkanoyloxy, z. B.
Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer--C(=O > Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2 ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.
Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.
Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek-Butyl, ferner Niederalkenyl, z. B. Allyl, tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthyla aminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z. B. 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl.
Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylniederalkylrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carbo cy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, eycloali- phatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.
B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyät- hyltamin oder Tri(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren. z 13. 4-Aminobenzoesäure-2diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. I-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Py ridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. 13.
Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel 1 mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vorliegen. l-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin 1 B. R6 für Amino steht, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene
Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugsweise in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B.
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flex neri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z. B. in Mäu sen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg p.o.), insbeson dere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam.
Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Ver wendung finden.
Verbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Stellung einnimmt, oder l-Oxyde von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und worin Rb, R2 und R3 die im Zusam menhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4-Stel lung einnimmt, R3 die oben gegebene Bedeutung hat, Rb eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R2 für Hydroxy steht, oder Rb die oben gegebenen Bedeutungen hat, R2 für einen, zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine, vorzugs weise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden
Rest darstellt, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.
B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharma kologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Rb für Amino, geschützten oder substituiertes Amino steht, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, z. B.
durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z. B. 4-Met- hoxyphenyl, Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z. B. 4-Biphenylyl, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B. Bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Phenacyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, z. B.
2,2,2-Trichlor thoxy, 2-Chlor thoxy, 2-Brom thoxy oder 2-Jo däthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxyearbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, z. B. Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere l-Phenylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z. B. Benzyl oder Diphenylmethyl, darstellt, sowie die l-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der
Formel 1, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung, ferner in einem l-Oxyd der 3-Cephemverbindung, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Rb für Amino steht, welche Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z. B eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine hydrolytisch abspaltbare, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z. B.
Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z. B. tert.-Butylocycarbonyl, 2,2,2-Trichlor t- hyloxycarbonyl, 2-Chlor thoxyearbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Sodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniede ralkoxycarbonyl, z.
B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, oder Di phenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren
Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z. B. 2-Nitrophenyl thio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z. B. 13. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z. 13. Chlorwasserstoff- oder Phos phorsäure, abspaltbaren l-Niederalkoxycarbonyl- oder 1 -Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.
B. 1 -Äthoxycarbonyl-2- propyliden, enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, ins besondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyl oxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in die ses überführbare 2-Chlor thoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyl oxy, l-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch
Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z. B.
4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy,
4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder .Trityloxy, Niederalka noyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxy methoxy, Niederalkoxycarbonyloxy. z. B. Äthoxycarbony loxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, ferner Triniede ralkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, dar, und R3 steht in er ster Linie für Niederalkyl, z. B. Methyl, Athyl oder n-Butyi, ferner Niederalkenyl, z. B. Allyl, sowie l-Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl oder Diphenylmethyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephem-verbindun gen der Formel I, worin Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxy carbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halo- genniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichlor thoxycàr- bonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxy- carbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino. z. B.
4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino. z. B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z. B.
l-Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino. steht, R2 für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a: < polyverzweigtes Niederalkoxy.
z. B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, bedeutet, sowie die l-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen, oder Salze, insbesondere pharma zeutsich verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z. B.
Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, und Rb eine freie Aminogruppe bedeutet.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem Verbindungen der Formel 1, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen, steht Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxy carbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jod thoxyearbony- lamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. GMethoxybenzyloxyearbonylamino, oder gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.
B.
a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B als Acylamino, z. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z B. Chlor, Bromoder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-po lyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7'3iD-a-Ami- no-aX1,4- cyclohexadienylfacetylamino]-3-niederalkoxy-3- ce phem4-carbonsäuren, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7BiD-a-amino-a-( 1,4- cy clohexadienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbons ure und das innere Salz davon: in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien auf.
Die Verbindungen der Formel 1, sowie l-Oxide davon, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und ihre Salze werden erhalten, indem man in einer 3-Cephem-3-ol-verbindung der Formel
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oder in einem l-Oxyd davon die 3-Hydroxygruppe unter intermediärem Schutz einer freien Amino- und Carboxygruppe durch Verätherung in eine Gruppe der Formel -O-R3 überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2 vorzugsweise für eine, mit der -C(=O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2 in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2 ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1 -Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, SNitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4-Dimethoxy-diphe- nylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy.
Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel II der Rest R6 eine Aminogruppe, die in an sich bekannter Weise, z. B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyloder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, geschützt ist.
3-Cephem-3-ol-Ausgangsstoffe der Formel II können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen, wobei in letzterer die Ringdoppelbindung in 2,3-, vorzugsweise aber in 3,4-Stellung sein kann. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel II aus der Enolform in die Enolderivate der Formel I übergeführt. Ferner kann man z. B. auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel II und des entsprechenden l-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entspre chenden 1-Oxyds erhalten.
Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel II in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Enoläther der Formel 1, in welchen R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechende Diazoverbindung der Formel R3-N2 (III), in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyldiazoniederalkan, wie ein 1-Phenyldiazoniederalkan, z. B Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan. Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan.
Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z. B.
Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines ethers, wie eines Diniederalkyläthers, z. B. Diäthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines
Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter
Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enoläther der Formel I durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenen falls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH (IV) bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere Niederalkylhaloge nide, z. B. Methyljodid, oder entsprechende Phenylniederalkyl halogenide, sowie Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels.
wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten ali phatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Silbersalze, z. B. Silbernitrat, Silberperchlorat oder Silbertetrafluoborat, ferner Alkalimetallhydride, z. B. Natriumhydrid (vorzugsweise zusammen mit einem Halogenid), oder Alkalimetallhydrogencarbonate, z. B. Natriumhydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) verwendet, sowie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa 50 C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre, angewendet.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O-(V) enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem entsprechenden Acetal, Ketal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z. B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoa meisensäure-triniederalkylester, z. B. Orthoameisensäure-triät- hylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z. B.
Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfons ure, und eines geeigneten Lösungsmit tels, wie eines Niederalkanols, z. B. Athanol, oder eines At hers, z. B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R3 für Nieder alkyl, z. B. Methyl, bzw. Äthyl steht.
Die Enoläther der Formel I können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel II mit Tri-R3-
Oxoniumsalzen (Vl), sogenannten Meerweinsalzen, wie ent sprechenden Triniederalkyloxoniumsalzen, z. B. Trimethyloxo nium- oder Triäthyloxoniumsalzen, insbesondere entsprechen den Tetrafluoboraten, sowie Hexafluoroantimonaten oder He- xachlorantimonaten behandelt. Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Diäthyläther, Tetrahy drofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.
B. bei etwa 0 C bis etwa 50 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. 13. Stickstoffatmosphäre.
Die Enoläther der Formel I können auch durch Behan deln von Ausgangsstoffen der Formel II mit einer 3-substitu- ierten 1-R3-Triazenverbindung (VII) (d. h. einer Verbindung der Formel Subst.-N=N-NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlen stoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substitu ierten Phenylrest, z. B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphe nyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l niederalkyltriazene, z. B. 344-Methylphenylpl-methyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l -äthyl-triazen, 34-MethylphenylYl -n-pro- pyl-triazen oder 344-Methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, 3-Aryl
I-niederalkenyl-triazene, z.
B. 3(4-Methylphenyl)-allyl-triazen, oder 3-Aryl-1-phenylniederalkyl-triazene, z. B. 344-Methylphe- nyl)-l-benzyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicher weise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebe nenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z. B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Küh len, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Tem peratur, z. B. bei etwa 20 "C bis etwa 100 "C, wenn notwen dig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas; z. B. Stickstoffatmosphäre, verwendet.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylierten, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B.
Amino-, oder Carboxylgruppen z. B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino; 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Buty- loxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioami noi z. B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Arylsulfonylamino-, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-Niederalkoxy- carbonyl-2-propylidenaminogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.-B. einer 2-Bromäthoxyearbonyl- in eine 2-lod thoxycarbo- nylgruppe, z.
B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, mittels elektrolytischer Reduktion oder mit wässriger Mineralsäure, bzw. durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z. B. teilweise, spalten.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B.
durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel 1, kann durch'Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-ll-salz, z.
B. Chrom-ll-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z. B. unter 290 m wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B.
durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z. B.
einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine a-polyverzweigte Niederalkoxyearbonylgruppe, wie tert-Butyloxycarbo- nyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halo- gen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycar- bonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechender Metallverbindung, z.
13 Zink, oder einer Chrom-ll-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silylhalogenid, z. B. Dichlor-dimethylsilan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N4Tri-niederalkylsilylfamin (siehe z.B. britisches Patent Nr.
1 073 530),, oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z. B. Bis-trimethylsilylacetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem BisXtri-niederalkylzinnS oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinntoxyd, einem Tri-niederalkylzinnhydroxyd, z. B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetra niederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinnhalogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/11 107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel 1, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O > R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man z. B. durch Behandeln mit einer geeigne ten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z. B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegen wart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid, oder durch Um setzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten 0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z. B.
Niederalkyl, insbesondere tert-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'Substituenten z. B.
Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.
B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlora meisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O > R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxyearbonyl oder 2-Bromäthoxycar- bonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O > R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsaurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O > R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R2, wie substituierte Aminogruppen, inklusive Rb, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R2, inklusive Rb, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwan deIn.
Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel 1, worin Rb Amino darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Brom-acetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel 1 und des entsprechenden l-Oxyds kann mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z. B. durch Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden. Ferner kann man ein Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden l-Oxyds direkt entweder zum l-Oxyd aufoxydieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel 1 reduzieren.
Diese Oxydations- und Reduktionsschritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem- zur entsprechenden 3-Cephemverbindung unter Verwendung eines l-Oxyds als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung in 2,3- oder in 34-Stellung steht, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in l-Oxyde der entsprechenden 3-Cephemverbindungen übergeführt werden. Erhaltene l-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel 1, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z. B. 2Cephemverbindungen der Formel I einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C(=O)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppen darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel I isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel I isoliert.
Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, z. B. solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, z. B. N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-DimethylN äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl- N,N-diniederalkyl-amine, z. B.
N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das
Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N-Tri niederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner kön nen auch anorganische oder organische Salze von Basen, ins besondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwa chen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von
Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammo niumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere ana loge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden.
Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines ge gebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten aliphatischen, cy cloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmit tel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige
Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 "C bis etwa +100 "C, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmo sphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel l lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorp tion und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vor handenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephemverbindungen der For mel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches
Isomerengemisch der l-Oxyde von 3Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen l-Oxyde der ent sprechenden 3-Cephemverbindungen reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in
1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorgani sche Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen be stehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasser stoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbon säuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens
10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind ent sprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem
Aquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3Chlor perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-s durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B.
1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxyda tionsmittels,.vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Überschüsse, d. h. bis zur lOfachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +100 "C, vorzugsweise von etwa -10 "C bis etwa +40 "C durchgeführt
In den so erhältlichen l-Oxyden von 3-Cephemverbindungen der Formel 1, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rb und R2 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rb und/oder R2 innerhalb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und ss-l-Oxyden kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der l-Oxyde von Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z. B als Zinn-ll-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-ll-chlorid, -sulfat, oxalat oder -succinat, Kupfer-l-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-ll-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.
B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-ll-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-li-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.
B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z. B. Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphor trichlorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.
B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Dioder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.; reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente orga- nische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylenoder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethy len-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrroli diniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumbor hydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-ll-chlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, wel che selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d. h.
die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-I l-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten
Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Re duktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Car bon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydroly senkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B.
Phos gen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chlores sigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, SMethoxybenzoesäu- rechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlo- rid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoro xychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldich lorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlor silan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 1,3-Prnpansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-He xansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lö sungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Aus wahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangs stoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essig säure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduk tion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methy lenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurede rivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Es sigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorgani schen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Te trahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B.
Aceton, oder Sul fone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw zusammen mit den chemi schen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugs weise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhn licherweise bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa
100 "C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Ak tivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der For mel I können Rb und/oder R2 wie oben beschrieben, in andere Gruppen Rb bzw. R2 übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z. B. Pyridin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, und, falls eine freie 3-Cephem4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancarbonsäureanhydrids, z. B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann.
Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen kann die gewünschte 2-Cephemverbindung in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z. B. dem Natriumsalz der a-Ät- hyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Uberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel 1 mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel 1, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.
B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von l-Oxyden mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Dieterfindungsgem ss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II können z. B hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
EMI12.1
worin R1a vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe RIA, z. B. Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder 5-Amino-5-Carboxylvaleryl, steht, und worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine geschützte Gruppe R2 steht, die Acetyloxymethylgruppe, z.
B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O > R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z. B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl-, z. B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt. Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z.
B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-ll-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z. B. Chrom-ll-chlorid oder Chrom-ll-acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z. B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI12.2
wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut; in einer so erhältlichen Cepham-3-on-Verbindung, in welcher Rla für Wasserstoff steht, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschützt werden.
Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel Vll unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Ringgerüstes wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vor genommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B.
eines Niederalkanols, wie Methanol oder Methanol, eines Ketons, z. B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z. B.
bei Temperaturen von etwa -90 C bis etwa +40 "C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierka- talysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoff donators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alko hols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisen säure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederal kylsulfid, z. B.
Dimethylsulfid, eine reduzierende organische
Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasser stoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederal kyl-phosphine, z. B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphos phine, z. B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche ge gebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffre ste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholad duktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorig säure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphati sche Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie
Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen verwenden kann.
Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Verbindung der Formel II oder das entsprechende l-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel 11 und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel II mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z. B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel II und eines l-Oxyds davon auch direkt zum l-Oxyd einer Verbindung der Formel II oxydieren, wobei man die oben beschriebenen Oxydationsmittel zur Herstellung von 1-Oxydverbindungen einsetzt.
In der erfindungsgemässen Umwandlung der Ausgangsstoffe der Formel 11 zu den Enolderivaten der Formel I der vorliegenden Erfindung brauchen die Ausgangsstoffe der Formel II nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie vorzugsweise in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VII direkt in die Verbindungen der Formel I überführen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbito, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z. B. intravenös ver abreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 615 mg 7'3+D-a-tert-Butoxycarbonylami- no-a- (1 ,4-cyclohexadienylYacetylaminoi3-hydroxy-3- cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester in 12 ml Methanol wird bei 0 "C mit einem Überschuss von Diazomethan in Diäthyläther versetzt und während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 bis 2 ml Essigsäure versetzt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an dicken Silicagelplatten mit Toluol/Äthylacetat 1:1 als Laufmittel chromatographiert Elution der Zone, die unter UV-Licht von 254 nm sichtbar ist, ergibt den 7ss{D-a- tert.-Butoxycarbonylamino- a-(1,4-cyclohexadienyl > acetylami- no]-3-methoxy-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, der gemäss Dünnschichtchromatogramm rein ist, und in amorpher Form erhalten wird.
Rf. ca. 0,39 (Silicagel; Diäthylä ther); [a]D = +1 + 1 (c = 0,745, in Chloroform); UV-Spektrum (in 950/obigem Alkohol ;imaX = 263 m,u (s = 6700) und X (Schulter) = 280 m,u (e = 6300);
IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96; 5,64; 5,86; 5,90 (Schulter); 6,27 und 6,73 lt- Beispiel 2
Eine Lösung von 50 mg 7,B{D-a-tert.-Butyloxycarbonylami no-aX1,4- cyclohexadienyl)acetyIaminoi3-cephem-3-ol4-car- bonsäure-diphenylmethylester und 20 mg 1-Methyl-3Amethyl phenyl > triazen in 5 ml Benzol wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch gereinigt (Silikagel; 1 x20 cm; System: Diäthyläther).
Die unter Ultraviolettlicht = = 254 ,u) sichtbare Zone (Rf - 0,39) wird mit Aceton elu- iert und man erhält den 3-MethoxyJ'3+D-a-tert.-butyloxycar- bonylamino- aAl,4-cyclohexadienylpacetylamino}3-cephem4 carbonsäure-diphenylmethylester.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,02 7ss{D-a-tert.-Butyloxycarbonylami- no-a- (1,4-cyclohexadienylfacetylamino}3-cephem-3-ol 4-carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Aceton wird mit 0,1 ml Dimethylsulfat und 0,005 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt. Die beiden, unter Ultraviolettlicht (k = 254 m,u) sichtbaren Zonen werden isoliert.
Man erhält mit Rf # 0,51 (Silikagel; System: Diäthyläther) den 3-Methoxy-7 ss-[D-α-tert.-butyloxycarbonylamino- aAl,4-cyclohexadienyl)- aeetylaminoi2-cephema- carbonsäure-diphenylrnethylester, F. 153-154" nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; und mit Rf - 0,39 (Silikagel; System: Diäthyläther) den amorphen 3-Methoxy-7ss-CD-cr-tert;bu- tyloxycarbonylamino-aX 1,4-cyclohexadienyl)-acetylaminol-3- cephem4 -carbonsäure-diphenylmethylester.
Beispiel 4
Eine Lösung von 15 g 7'3+D-a4ert.-Butyloxycarbonylami- no-α-(1,4-eyclohexadienylacetylamino]-3-cephem-3-ol4- carbonsäure-diphenylmethylester in 350 ml Benzol wird mit 11 g l-Methyl-344-methylphenylStriazen versetzt, dann während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml 2-n. wässriger Salzsäure und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 650 g Silikagel mit Diäthyläther chromatographiert und ergibt den 3-Methoxy-7ss-[D-α-tert.-butyloxycarbonylamino- α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3-cephem4-carbonsäurediphenylmethylester eluiert.
Beispiel 5
Eine auf-10 abgekühlte Lösung von 0,61 g 7ss-[D-α-tert.- Butyloxycarbonylamino-a- (1 ,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]- 3-cephem-3-ol 4-carbonsäure-diphenylmethylester in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,12 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,192 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10 gerührt; dabei löst sich das Oxoniumsalz allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht (k = 254 mlt) sichtbare, dünnschichtchromatographisch einheitliche Zone wird isoliert und mit 20 ml Diäthyläther verrührt; nach
16stündigem Rühren erhält man den 7'3iD-a-tert.-Butyloxycar- bonylamino-a- (1 ,4-cyclohexadienyl)acetylamino]-3-methoxy-3- cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester.
Beispiel 6
Analog einem der Beispiele 1-5 kann man ausgehend vom 7,ss[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadie nyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4- carbonsäure-p-nitrobenzylester den 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure-p-nitrobenzylester als amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyl äther): Rf - 0,30 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorp tionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): man = 263 mll (± = 12 500; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylench lorid): charakteristische Banden bei 2,96 ,w, 5,64 lt 5,86 lt
5,90 lt (Schulter), 6,27 lt und 6,73 lt erhalten.
Beispiel 7
Analog einem der Beispiele 1-5 kann man ausgehend vom 7ss{D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-aX 1,4-cyclohexadie- nyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4- carbonsäure-2,2,2 trichloräthylester den 7ss{D-a-tert.-Butyloxycarbonylami- no-a-( 1,4-cyclohexadienylacetylamino]-methoxy-3-ce- phem4- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester als amorphes Pro dukt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf - 0,30 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): ;imax = 263 mlt (e = 6500) und ÄSchuller = 280 m,u (± = 6300); In frarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 lt. 5,64 lt. 5,86 lt 5,86 lt 5,90 lt (Schulter),6,27, und 6,37 lt. erhalten.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,200 g 7BiD-cl-tert-Butyloxycarbonyl- amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und
10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minu ten bei 0 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7'3-[D-a-Amino-o( 1,4- cyclohexadienyltacetylaminol- 3-methoxy-3- cephemXcarbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 200/eigen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt in 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0" stehen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7P-CD-a-Amino-a-(l ,4- cyclohexadienylpacetylamino}3-metho- xy-3- cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 170" (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23) und Rf ¯ 0,58 (System: Isopropano I/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ämax = 267 mlt (g = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und Ämax = 268 mll (e = 6600) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung.
Beispiel 9
Analog Beispiel 8 kann, ausgehend von 7'3iD.a-tert.-Butyl.
oxycarbonyIamino-u 1 Acyclohexadienyltacetylaminol-3- methoxy-2-cephem- 4a-carbonsäure-diphenylmethylester, das 7ss-[D-α-Amino-α(1,4-cyclohexadienyl)- acetylamino]-3-metho xy-2-cephem4a-carbonsäure-dihydrat erhalten werden; Schmelzpunkt ab 162" (Zersetzung); [a]20 = + 242 f 1" (c =
1,082, 0,1 N HCI); Rf ¯ 0,44 (Silicagel; n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30).
Beispiel 10
0,50 g 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4- cyclohe xadienyl)-acetylaminoi3-methoxy-3- cephem4-carbonsäure2,2,2-trichloräthylester gelöst in 25 ml Aceton: Eisessig/Wasser 1:3:1 werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 2 g Zink-Staub gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Silicagel, das durch Zugabe von 5% Wasser desaktiviert wird und Elution mit CH2CI2 + 5% Aceton liefert die 78ID--tert.-Butyloxycar- bonylamino-a- (1,4-cyclohexadienylfacetylamino}3-methoxy -3-cephem4-carbonsäure.
Analog kann der 7BIDCc-tert-Butyloxycarbonylamino-a-( 1,4-cyclohexadienylpacetylamino}3-methoxy-3- cephem4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in die 7 BiDa-tert.-Butyloxycarbo nylamino-aX 1 Pcyclohexadienyltacetylami no]-3-m ethoxy-3-ce- phem4-carbonsäure übergeführt werden.
Durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäss Beispiel 8 kann die tert-Butyloxycarbonylgruppe abgespalten und die 7ss{D-a-Amino-aX1,ScyclohexadienylS acety lamino}3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure erhalten werden.
Das in den Beispielen 1-7 verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carbon- säure (hergestellt durch enzymatische Desaeetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem-e carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4" stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxy- methyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5" (unkorr.); [a]D = 6" + 1" (c = 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht h,,,; Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).
Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35". Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17
Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre ste hen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der
Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destil liertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je
100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desakti viert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 3,00 lt 5,62 u, 5,82 lt 595 lt, 6,70 lt, 7,32 lt und 8,16 lt,
Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250-ml-Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70" gerührt.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40" gelöst. Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reaktionsgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbo- diimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F.
111-113": lnfrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 lt und 6,00 lt,
Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7ss-phenylacetylami- no-3-cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 900/aiger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0" abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0" wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert.
Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne ein gedampft Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert.
Man eluiert den 3-Met hylen-7D-phenylacetylamino-cepham4a-carbonsäure diphenyl methylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthal tend 2 /o Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Ge misch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F.
144-147"; [ ]DO = -18" + 1" (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/obigem wässrigem Äthanol): Ämax = 254 mu (g = 1540) und 260 mlt (s = 1550);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 lt, 5,65 lt, 5,74 lt, 5,94 lt, 6,26 lt und 6,67 lt-
Eine auf -15" gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7p5- phenylacetylamino-cepham4a- carbonsäure-diphenylmethylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 80/obigen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen -10" und -5" gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25" gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10", dann während
1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kali umdihydrogenphosphat. stellt den pH-Wert mit 200/obiger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0" mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Es fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäure äthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert wird.
Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-methylen- cepham4a-carbonsäure- diphenylmethylesters, F. 153-155"; [a]D = -14" + 1" (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Ämax = 257 lt (c = 1500);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 ii, 5,60 lt, 5,73 lt, 8,50 lt, 9,68 lt und 9,92 lt,
Durch eine auf -60" gekühlte Lösung von 0,533 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ss-Amino-3-methylen-cepham-4acarbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70", während einer Stunde bei -12" und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft.
Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyl äther versetzt und stehengelassen. Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-cepham 3-on4a-carbonsäure-diphenylmethylestersl das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3- cephem-3.ol4-carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143-145" (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf - 0,28 (System:
Essigsäureäthylester/Pyridin/ Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Ämax = 262 mlt (e = 3050) und 282 mlt (c = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 lot, 5,77 lt (Schulter), 6,02 lt und 6,22 lt-
Auf analoge Weise kann man den 7ss-Amino-3-cephem-3- ol4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und den 7ss-Amino-3-ce- phem-3-ol4- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, bzw. deren 4-Methylphenylsulfonate herstellen.
Eine Lösung von 2,17 g (4,16 mMol) des 4-Methylphenylsulfonsäuresalzes des 7ss-Amino-cepham-3-on4a- carbonsäurediphenylmethylesters in 25 ml Methylenchlorid wird mit 1,04 ml (4,16 mMol) Bis-Trimethylsilylacetamid versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 45 Minuten gerührt (Lösung A). Eine Mischung von 1,47 g (5,83 mMol) D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-( 1 ,4-cyclohexadienyl)-essig- säure und 24 ml Methylenchlorid von -20 C wird mit 0,65 ml N-Methyl-morpholin und 0,80 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und die resultierende Lösung bei -20 C während 45 Minuten unter Stickstoff gerührt (Lösung B).
Die Lösung A wird auf -20 C gekühlt, mit der Lösung B versetzt und hierauf 2'k Stunden bei 0 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 70 g Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 4:1 chromatographiert und ergibt den 7ss{D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-aX 1,4-cyclohexa dienylacetylaminoi3'hydroxy-3-cephem4- carbonsäure-diphez nylmethylester; Rf = 0,35 (Silicagel; Äthylacetat); lR-Spek- trum (Chloroform): Banden bei 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm '.
Analog können der 7BID-cr-tert.-Butyloxycarbonylami- no-a( Ipr-cyclohexadienyl)-acetylamino-3- hydroxy-3-cephem4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und der 7PiD-cr-tert;Butyl- oxycarbonylamino-a( 1 ,4-cyclohexadienylfacetylamino}3-hy- droxy-3-cephem4- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester hergestellt werden.
The present invention relates to a process for the preparation of enol ethers of 7ss-amino-cephem-3-ol4carboxylic acid compounds of the formula
EMI1.1
wherein Rb represents amino, protected or substituted amino, R2 represents hydroxy or a radical which forms a protected carboxyl group together with the carbonyl group -C (= Ot), and R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical, and in which 2,3 or 3, 4-position is a double bond, and I-oxides of compounds of the formula 1 in which the double bond is in the 3,4-position, or salts of such compounds with salt-forming groups.
The enol derivatives of the present invention are ethers of 2-cephem-3-ol or 3-cephem-3-ol compounds.
In 2-cephem compounds of the formula I with a double bond in the 2,3-position, the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= O) -R2 preferably has the a-configuration.
An amino protective group in a protected amino group Rb is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl, in particular the trityl group, and an organic silyl and an organic stannyl group. A group Ac primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (including formic acid), as well as represents the acyl radical of a carbonic acid half derivative.
A divalent amino protective group is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, also the acyl radical of a preferably substituted in a position, e.g. B. an aromatic or heterocyclic radical containing a-aminoacetic acid, wherein the amino group via a, preferably substituted, z. B. two lower alkyl, such as methylene containing methylene radical is connected to the nitrogen atom. This radical can also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula -C (= O) R2 is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2 can therefore be a hydroxyl group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= O> grouping forms an esterified carboxyl group. Such organic radicals are, for example, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, as well as heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R2 can also represent an organic silyloxy radical, as well as a hydroxy group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen , such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2 which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= O> group is in particular an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester.
A radical R2 which forms a carbamoyl group with a -C (= O> grouping is an optionally substituted amino group in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, furthermore etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying or esterifying residues z.
B. have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, as well as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms.
in a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula -C (= O> R2, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups such as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, are possible.
An optionally substituted hydrocarbon radical R3 is preferably a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, but in particular an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and also a corresponding araliphatic hydrocarbon radical
The general terms used in the description above and below have e.g. B. The following Be meanings
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and lower alkenyl or lower alkynyl, also lower alkylidene, the z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
Such radicals can optionally be replaced by functional groups, e.g. B. by free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio or phenyl-lower alkylthio, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanoyloxy, furthermore optionally by substituted amino, e.g.
B. lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxaniederalkylenamino or azaniederalkylenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted phenyl, lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted phenyl, lower alkoxycarbonylamino, modified or substituted azoalkyloalkylene, or benzoalkidoylamino, alkoxidoalkido, optionally substituted, such as benzidoyl-guanocarbonylamino, or substituted azo-benzoyl-guidoylamino Carboxyl, such as carboxyl present in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, also optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, optionally functionally modified sulfo,
such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally 0-mono- or 0,0-disubstituted phosphono, wherein substituents z. B represent optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, being mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aliphatic radical, including the corresponding radical of a divalent aliphatic carboxylic acid, is z. B.
Lower alkylene or lower alkenylene, which optionally, e.g. B. as an aliphatic radical indicated above, mono-. di or polysubstituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid, or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or divalent cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic-aliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical. B.
mono; bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, also cycloalkyl lower alkylidene or cyeloalkenyl lower alkylidene, wherein cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl e.g.
up to 12, such as 3-8, e.g. B. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. B.
by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, especially phenyl, as well as biphenylyl or naphthyl, which may optionally, for. B. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aromatic radical, e.g. B. an aromatic carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, especially 1,2-phenylene, which optionally, e.g. B. as the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or polysubstituted.
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, also an araliphatic ylidene radical, is z. B. an optionally substituted ter araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, z. B. up to three, optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals having aliphatic hydrocarbon radicals and is primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl, also phenyl-lower alkylidene, such radicals z. B. 1-3 phenyl groups and optionally, z. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, mono in the aromatic and / or aliphatic part; can be di- or polysubstituted.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding carboxylic acids, are in particular monocyclic, as well as bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- or tetrazacyclic radicals of aromatic character, and also corresponding partially or fully saturated radicals, these heterocyclic radicals optionally, e.g. B. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, mono-, di- or polysubstituted. The aliphatic part in heterocyclic-aliphatic radicals has z. B. the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, primarily the acyl radical of an optionally, z. B. in a- or p-position, substituted lower alkyl half esters of carbonic acid, as well as a lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half ester of carbonic acid which is optionally substituted in the organic radical. Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g.
B. contains one of the above-mentioned heterocyclic groups of aromatic character, both the lower alkyl radical and the heterocyclic group may optionally be substituted. The acyl radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxyl group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, also lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocycoxyloxy or heterocyclyloxy or heterocyclyl lower alkoxy substituted phenyl lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkyl nainino, oxane lower alkylene amino, thian lower alkylene amino, azo lower alkylene amino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. B. hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, as well as n-pentyl,
Isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or
3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. propargyl or 2-butynyl, and
Lower alkylidene e.g. B. isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene,
1,4-butylene, 1,5-pentylene or t, 6-hexylene, while Niederal kenylene z. B. 1,2-ethylene or 2-buten-1,4-ylene. By
Heteroatoms interrupted lower alkylene is z. B. oxa-lower alkylene, such as 3-oxa-1,5-pentylene, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or aza-lower alkylene, such as 3-lower alkyl 3-aza-1,5-pentylene, e.g. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkenyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl or cycloheptyl, and adamantyl, Cycloalke nyl z. B. cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2 or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene z. B. Cyclopentylidene or Cyclohexy liden. Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is 1 B. Cy elopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmet hyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1 , 3-propyl, vinyl or allyl, while cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl e.g. 1-, 2- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1-, 2- or 3- Is cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl.
Cycloalkyl-lower alkylidene is e.g. B. Cyclohexylmethylene, and Cycloal kenyl-lower alkylidene z. B. 3-Cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl is e.g. B.
Represents 4-biphenylyl.
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is e.g. benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl e.g. 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl lower alkylidene e.g. B. benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily if substituted heterocyclic radicals of aromatic Charak age, z. B. corresponding monocyclic, monoaza-, mono thia- or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, z. B. 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, e.g. B. 2-, 3 or 4-pyridyl, also pyridinium, thienyl, z. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2-furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic
Radicals such as indolyl e.g. E.g. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. E.g., 2 or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. B. I-isoquinolinyl, benzofurananyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B. 2 or 3-benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxaza-, thiaza or thiadiazacyclic radicals such as imidazolyl, e.g. E.g., 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g.
B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. 1- or 5-tetrazoyl, oxyzolyl, e.g. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. E.g. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. E.g. 3- or 4-isothiazolyl or 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B.
1, 2,4-thiadiazol-3-yl or 1, 3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza, oxaza- or thiazacyclic radicals, such as benzimidazolyl, e.g. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for. B. tetrahydrothienyl such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular those containing lower alkyl or lower alkenyl. The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, in particular lower alkyl, such as methyl, or, for example, such as the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in halo-lower alkoxy, in particular 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloro-, 2-chloro, 2-bromo- or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy z. B. methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, e.g. B. cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, e.g. B. benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy z. B.
Pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. methylthio, ethylthio or n-butylthio, lower alkenylthio z. B. allylthio, and phenyl-lower alkylthio, e.g. benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular pyridylthio, e.g. 4pyridylthio, imidazolylthio, e.g. 2-imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolylthio, e.g. 1,2,4-thiadiazol-3ylthio or 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, e.g. B.
are l-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B fluorine, chlorine, bromine or iodine, as well as Niederalkanoyioxy, for example acetyloxy or propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert-butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyl oxy, for example 2,2,2-trichloroethoxyearbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodothoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxyearbonyl, tert. Butyloxycarbonyl or tert-pentyloxyearbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is 1 B.
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl 1 13 represents N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulfamoyl.
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is 1 B. a carboxyl or sulfo present in sodium or potassium salt form.
Niedeiralkylamino- or Diniedeialkylamino is z. B. methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino z. B. pyrrolidino or piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. morpholino, thianiederalkylenamino z. B. Thiomorpholino, and Azaniederalkylenamino z. B.
Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino is especially carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert-butyloxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichlorothoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as acetylamino or propionylamino, also for phthalimido, or optionally in salt, such as alkali. B. sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.
Lower alkanoyl is e.g. B. formyl, acetyl propionyl or pivaloyl.
O-lower alkyl-phosphono is e.g. B. 0-methyl- or 0-ethylphosphono, 0,0-di-lower alkyl-phosphono, e.g. 13,0-dimethylphosphono or 0,0-diethylphosphono, 0-phenyl-lower alkylphosphono, e.g. B. 0-benzyl-phosphono, and 0-lower alkyl-0-phenyl-lower alkyl-phosphono, z. B. OBenzyl-0-methyl-phosphono.
Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. B. Vinyloxycarbonyl, while Cycloalkoxycarbonyl and Phenylniederalkoxyearbonyl, z. B represents adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or a4-diphenylyl-a-methyl-ethoxycarbonyl. Niederalkoxycar bonyl, wherein lower alkyl z. B. contains a monocyclic, monoazza, monooxa or monothiacyclic group, is z. B. Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxyearbonyl, or thienyl-lower alkoxyearbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl and 2,2-di-lower alkyl hydrazino is e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino e.g. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-at- hoxycarbonylhydrazino or 2-tert-butyloxycarbonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino z. B. 2-acetylhydrazino.
Rb particularly represents optionally protected or substituted amino, e.g. B. acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halo-lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, or nitro-containing phenyl lower alkoxycarbonylamino, e.g. tert-butyloxycarbonylamino, 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, 1 B.
4-methylphenylsulfonylamino, tritylamino, arylthioamino, such as nitrophenylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, or tritylthioamino or optionally substituted, such as
Lower alkoxycarbonyl, e.g. B. ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, e.g. B. acetyl, containing 2-propylideneamino, such as l-Ät- hoxyearbonyl-2-prnpylidenariino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt, z. B. alkali metal salt form present sulfoamino group, or an azido group.
An easily cleavable acyl residue Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily a by reduction, z. B. when treating with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as a, preferably on the carbon atom in a position to the oxy group multiply branched and / or aromatically substituted lower alkoxycarbonyl group or substituted by arylcarbonyl, especially benzoyl radicals
Methoxycarbonyl group, or lower alkoxycarbonyl radical substituted by halogen atoms in the P position, e.g.
B. tert-butyl oxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichlorothoxyearbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a radical which can be converted into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl , e.g. B. adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably polysubstituted, e.g. B. Diphenylmethoxycarbonyl or a4-biphenylyl-a-methyl-ethyloxycarbonyl, or Fu rylniederalkoxyearbonyl, primarily a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. furfuryloxycarbonyl.
A divalent acyl group is e.g. B. the acyl radical of a lower alkane or lower alkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylene dicarboxylic acid, such as phthaloyl.
An etherified hydroxy group R2 together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified cyrboxyl group, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2 is e.g. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, which can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group, especially in 2-cephem compounds.
An etherified hydroxy group R2 which, together with a -C (= O) grouping, forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is available e.g. B. for 2-habgen-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Such a radical, together with the -C (= O> grouping, forms an esterified carboxyl group that can easily be cleaved or one, when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. with zinc in the presence of aqueous acetic acid such easily convertible esterified carboxyl group and is, for example, 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, furthermore 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group R2, which together with the -C (= O) group, also when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. B. sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and is preferably phenacyloxy.
The group R2 can also stand for an arylmethoxy group. wherein aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the -C (= O) group, forms an esterified carboxyl group which can be easily cleaved under neutral or acidic conditions on irradiation, preferably with ultraviolet light. An aryl radical in such an arylmethoxy group contains, as substituents, in particular lower alkoxy, e.g. B. methoxy (which are primarily in the 3-, 4- and / or 5-position in the preferred phenyl radical), and / or above all nitro (in the preferred phenyl radical preferably in the 2-position). Such radicals are especially lower alkoxy, e.g. B.
Benzyloxy containing methoxy and / or nitro, primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitro-benzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxy group R2 can also represent a radical which, together with the -C (= O) grouping, is a radical under acidic conditions, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl. e.g.
Methyl and / or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group having electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur as a ring member, or is then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa or thiacycloaliphatic radical which means the a-position to the oxygen or sulfur atom representing the ring member.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert-lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy or tert-pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxy, while a methoxy group containing the above substituted aryl group or the heterocyclic group z. B. a-lower alkoxyphenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or furfuryloxy, such as 2-furfuryloxy. A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is, for. B.
Adamantyl, such as l-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom, means e.g. B. 2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or lower alkenylene with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropro pyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or the like
Sulfur analogs.
The remainder can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the -C (= O) group, is a hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic conditions, cleavable esterified carboxyl group forms. Such a radical is preferably an etherified hydroxy group which forms an activated ester group with the -C (= O> group, such as nitrophenyloxy, e.g. 4-nitrophenyloxy or
2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl lower alkoxy, e.g. 4-nitro benzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6-Triehlorpheny- loxy or 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, also Cyanmet hoxy, and acylaminomethoxy, z. B. phthaliminomethoxy or succinyliminomethoxy.
The group R2 can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carboxyl group of the formula -C (= Of, forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is, for example, optionally, for example by lower alkoxy or nitro , substituted o-phenyl-lower alkoxy, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzy loxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2 can also represent an etherified hydroxyl group, primarily lower alkanoyloxymethoxy, e.g. acetyloxymethyloxy or pivaloylmethoxy, which together with the carbonyl group -C (= Ot forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under physiological conditions.
A silyloxy or stannyloxy group R2 preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, and is primarily tri-lower alkylsilyloxy, e.g. trimethylsilyloxy, or tri-lower alkylstannyloxy, z. B.
Tri-n-butylstannyloxy.
An acyloxy radical R2 which, together with a -C (= O> grouping, forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains, for example, the acyl radical of one of the above-mentioned organic carboxylic acids or carbonic acid half-derivatives, and is, for example, lower alkanoyloxy, e.g.
Acetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. ethoxycarbonyloxy.
A radical R2 which, together with a - C (= O> grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group is, for example, amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g.
Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, e.g. B.
Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical R3 is in particular lower alkyl having up to 7, preferably up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or sec-butyl, and also lower alkenyl, e.g. B. allyl, tert-amino-lower alkyl, in which the tert-amino group is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diethyla aminoäthyl or 3-Dimethylaminopropyl, or etherified hydroxy-lower alkyl, wherein the etherified hydroxy group, especially lower alkoxy, is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkyl, z. B. 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.
An optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily an optionally substituted phenyl lower alkyl, in particular 1-phenyl lower alkyl radical with 1-3 optionally substituted phenyl radicals, such as benzyl or diphenylmethyl, where as substituents z. B. esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B. fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, are possible.
Salts are in particular those of compounds of the formula I with an acidic group, such as a carbocy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B. sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, with primarily aliphatic, eycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for salt formation come into question, such as lower alkylamines, z. B. triethylamine, hydroxy lower alkylamines, e.g.
B. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyltamine or tri (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. 13, 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g. I-ethylpiperidine , Cycloalkylamines, for example bicyclohexylamine, or benzylamines, for example N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, also bases of the pyridine type, for example pyridine, collidine or quinoline Compounds of the formula I which have a basic group can also have acid addition salts, for example with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g.
Trifluoroacetic acid. Compounds of formula 1 with one acidic and one basic group can also be used in the form of internal salts, i.e. H. in zwitterionic form. I-oxides of compounds of the formula I with salt-forming groups can also form salts, as described above.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of the formula I in which 1 B. R6 is amino, R2 is hydroxy or an etherified hydroxy group which, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group which can easily be cleaved under physiological conditions, and R3 is the above
Has meaning, and in which the double bond is preferably in the 3,4-position of the cephem ring, or salts of such compounds with salt-forming groups, are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. B.
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococcus pneumoniae, (e.g. in mice at doses of about 0.0001 to about 0.02 g / kg p.o.), and gram-negative bacteria, e.g. B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flex neri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis, (e.g. in mice in doses of about 0.001 to about 0.15 g / kg po) , especially against penicillin-resistant bacteria.
These new compounds can therefore accordingly, for. B. in the form of antibiotic preparations, Ver use.
Compounds of the formula 1 in which the double bond of the cephem ring is in the 2,3-position, or l-oxides of compounds of the formula I in which the double bond is in the 3,4-position, and in which Rb, R2 and R3 are related with the formula I have given meanings, or in which the double bond of the cephem ring occupies the 3,4-position, R3 has the meaning given above, Rb is a protected amino group, and R2 is hydroxy, or Rb has the meanings given above, R2 for a, together with the -C (= O> grouping, a, preferably easily cleavable, protected carboxyl group forming
Represents the remainder, and R3 has the meanings given above, are valuable intermediates which can be obtained in a simple manner, e.g.
B. as described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.
Particularly valuable are the 3-cephem compounds of the formula I in which Rb is amino, protected or substituted amino, R2 is hydroxy, optionally, e.g. B.
by optionally substituted aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy or pivaloyloxy, arylcarbonyl, e.g. Benzoyl, halogen, e.g. B. chlorine, bromine or iodine, or optionally substituted aryl such as phenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. B. 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, e.g. B. 4-nitrophenyl, or biphenylyl, e.g. B. 4-biphenylyl, mono- or polysubstituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy or tert-pentyloxy, bis-phenyloxy-methoxy optionally substituted by lower alkoxy, e.g. Bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, phenacyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B.
2,2,2-Trichlorothoxy, 2-chloro thoxy, 2-bromothoxy or 2-Jo däthoxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, in particular 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, such radicals 1-3 optionally, z. B. may contain phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. B. benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. methoxyearbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. acetyloxy or pivaloyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy, or for optionally, e.g.
B. by lower alkyl, such as methyl, or hydroxy substituted amino or hydrazino, z. B. amino, lower alkyl or di-lower alkylamino, such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, lower alkenyl, e.g. B. allyl, optionally substituted phenyl lower alkyl, in particular l-phenyl lower alkyl with 1 or 2, optionally, z. B. by lower alkoxy, such as methoxy, substituted phenyl radicals, e.g. B. benzyl or diphenylmethyl, and the l-oxides thereof, also the corresponding 2-cephem compounds, or salts of such compounds with salt-forming groups.
Primarily in a 3-cephem compound is the
Formula 1, as well as in a corresponding 2-cephem compound, furthermore in an 1-oxide of the 3-cephem compound, or in a salt of such a compound with salt-forming groups Rb represents amino, which amino group is optionally substituted and z. B represents an optionally present in salt form sulfoamino group or an amino group which, as a substituent, is a hydrolytically cleavable trityl group or primarily an acyl group, such as a hydrolytically cleavable, optionally substituted carbamoyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g. B. ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group z. B.
Guanidinocarbonyl, or a, preferably light, e.g. B. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as one of the above, e.g. B. optionally halogen or benzoyl-substituted Niederalkyloxycarbonylreste, z. B. tert-Butylocycarbonyl, 2,2,2-Trichlor t-hyloxycarbonyl, 2-chloro thoxyearbonyl, 2-Bromoethoxycarbonyl, 2-Sodäthoxycarbonyl, or phenacyloxycarbonyl, optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenylniede ralkoxycarbonyl, z.
B. 4-methoxybenzyloxycarbonyl, or di phenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, also one with a nucleophilic reagent such as hydrocyanic acid, sulfurous acid or thioacetic acid amide, cleavable
Arylthio or aryl lower alkylthio, e.g. B. 2-nitrophenyl thio or tritylthio, an arylsulfonyl radical which can be cleaved by electrolytic reduction, e.g. B. 13. 4-methylphenylsulfonyl, or one with an acidic agent such as formic acid or aqueous mineral acid, e.g. 13. Hydrochloric or phosphoric acid, cleavable l-lower alkoxycarbonyl or 1-lower alkanoyl-2-propylidene radical, eg.
B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, in particular a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-Butyl oxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, z. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or the easily convertible 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyl oxy, 1-phenyl-lower alkoxy with 1-3, optionally through
Lower alkoxy or nitro substituted phenyl radicals, e.g. B.
4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy,
4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or .Trityloxy, Niederalka noyloxymethoxy, z. B. acetyloxymethoxy or pivaloyloxy methoxy, lower alkoxycarbonyloxy. z. B. Äthoxycarbony loxy, or lower alkanoyloxy, z. B. acetyloxy, also Triniede ralkylsilyloxy, z. B. trimethylsilyloxy, and R3 is in he ster line for lower alkyl, z. B. methyl, ethyl or n-Butyi, also lower alkenyl, z. B. allyl, and l-phenyl-lower alkyl, e.g. B. benzyl or diphenylmethyl.
The invention relates primarily to 3-cephem compounds of the formula I, wherein Rb represents optionally protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxy carbonylamino, such as tert-butyloxycarbonylamino, or 2-halogensiederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichlorothoxycàr- bonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2-Bromoäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino. z. B.
4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino. z. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino, e.g. B.
l-ethoxycarbonyl-2-propylideneamino. R2 stands for hydroxy, lower alkoxy, in particular a: <polybranched lower alkoxy.
z. B. tert-butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g. B. by lower alkoxy, e.g. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, z. B. trimethylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, z. B. allyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. benzyl, and the l-oxides of such 3-cephem compounds, also the corresponding 2-cephem compounds, or salts, in particular pharma zeutsich usable, non-toxic salts of compounds with salt-forming groups, such as alkali metal , e.g. B. sodium, or alkaline earth metal, e.g. B.
Calcium salts, or ammonium salts, including those with amines, of compounds in which R2 is hydrogen, or internal salts of compounds in which R2 is hydrogen and Rb is a free amino group.
In 3-cephem compounds of formula 1, which are to be designated as particularly valuable, also in corresponding 2-cephem compounds, and in salts, in particular in pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, as mentioned in the section above Salts, Rb is optionally protected amino, such as acylamino, e.g. B. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxy carbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-iodo thoxyearbony- lamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. GMethoxybenzyloxyearbonylamino, or optionally protected hydroxy, such as acyloxy, e.g.
B.
α-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyloxy, furthermore formyloxy-valino-5-caryl-amino, or wherein the amino and carboxy groups are optionally protected and e.g. B as acylamino, e.g. B. lower alkanoylamino, such as acetylamino, halo-lower alkanoylamino, such as dichloroacetylamino, benzoylamino, or phthaloylamino, R2 is hydroxy, optionally in the 2-position halogen, e.g. chlorine, bromine or iodine-substituted lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g.
B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, z. B. diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, z. Trimethylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, z. B. allyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. benzyl.
The invention relates primarily to 7'3iD-a-amino-aX1,4-cyclohexadienylfacetylamino] -3-lower alkoxy-3-ce phem4-carboxylic acids, wherein lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms and z. B. ethoxy or n-butyloxy, but primarily methoxy, and the internal salts thereof, and especially the 3-methoxy-7BiD-a-amino-a- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3 -cephem-4-carboxylic acid and the inner salt thereof: in the above-mentioned concentrations, especially when administered orally, these compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and especially against gram-negative bacteria.
The compounds of the formula 1, as well as l-oxides thereof in which the double bond is in the 3,4-position, and their salts are obtained by reacting in a 3-cephem-3-ol compound of the formula
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or in an 1-oxide thereof the 3-hydroxy group is converted into a group of the formula -O-R3 by etherification with intermediate protection of a free amino and carboxy group, and, if desired, a compound obtained with a salt-forming group in a salt or a obtained one Salt converted into the free compound or into another salt.
In a starting material of the formula II, R2 preferably represents an etherified hydroxyl group with the -C (= O) grouping, in particular under mild conditions, cleavable, esterified carboxyl group-forming, with any functional groups present in a carboxyl protective group R2 per se known manner, e.g. B. as stated above, can be protected. A group R2 is e.g. B. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, wherein halogen z. B. represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted one, such as lower alkoxy, e.g. B. methoxy, or nitro-containing 1-phenyl-lower alkoxy group, such as optionally, e.g.
As indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. Benzyl, 4-methoxybenzyl, nitrobenzyl, diphenylmethoxy or 4,4-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. trimethylsilyloxy.
Preferably, in a starting material of the formula II, the radical R6 denotes an amino group which, in a manner known per se, eg. B. is protected by the aforementioned acyl, trityl, silyl or stannyl, and substituted thio or sulfonyl radicals.
3-Cephem-3-ol starting materials of the formula II can be present in the keto and / or in the enol form, the ring double bond in the latter being able to be in the 2,3, but preferably in the 3,4 position. The starting materials of the formula II are usually converted from the enol form into the enol derivatives of the formula I. Furthermore, you can z. B. also use a mixture of a compound of formula II and the corresponding l-oxide as the starting material and obtain the mixture of a compound of formula I and the corresponding 1-oxide as the product.
The conversion of the starting materials of the formula II into the enol derivatives can be carried out in a manner known per se.
Enol ethers of the formula 1, in which R3 represents an optionally substituted hydrocarbon radical, are obtained by any process suitable for etherifying enol groups. The etherifying reagent used is preferably a diazo compound of the formula R3-N2 (III) corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical R3, primarily an optionally substituted diazo lower alkane, e.g. B. diazomethane, diazoethane or diazo-n-butane, also an optionally substituted phenyldiazo lower alkane, such as a 1-phenyldiazo lower alkane, e.g. B phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane. These reagents are used in the presence of a suitable inert solvent such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, cyclohexane.
Benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. methylene chloride, a lower alkanol, e.g. B.
Methanol, ethanol or tert-butanol, or an ether such as a di-lower alkyl ether, e.g. B. diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. B. tetrahydrofuran or dioxane, or one
Solvent mixture, and depending on the diazo reagent under
Cooling, at room temperature or with slight warming, further, if necessary, in a closed vessel and / or under an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere applied.
Furthermore, enol ethers of the formula I can be formed by treatment with a reactive ester of an alcohol of the formula R3-OH (IV) corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical R3. Suitable esters are primarily those with strong inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. B. hydrohalic acids such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, also sulfuric acid, or strong organic sulfonic acids such as methanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. These reagents, particularly lower alkyl halides, e.g. B. methyl iodide, or corresponding phenyl lower alkyl halides, and di-lower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, are usually in the presence of a solvent.
such as an optionally halogenated, such as chlorinated ali phatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, for. Example, methylene chloride, an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, or a lower alkanol such as methanol, or a solvent mixture, preferably using suitable condensing agents such as silver salts, e.g. B. silver nitrate, silver perchlorate or silver tetrafluoborate, also alkali metal hydrides, z. B. sodium hydride (preferably together with a halide), or alkali metal hydrogen carbonates, e.g. B. sodium hydrogen carbonate (usually used together with a sulfate), as well as with cooling at room temperature or with heating, e.g. B. at temperatures of about -20 "C to about 50 C and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g.
Nitrogen atmosphere.
Enol ethers can also be obtained by treatment with a compound containing two or three etherified hydroxyl groups of the formula R3-O- (V) on the same carbon atom of aliphatic character, i. H. with a corresponding acetal, ketal or orthoester, in the presence of an acidic agent. So you can z. B. gem-Niederalkoxyniederalkane, such as 2,2-dimethoxy-propane, in the presence of a strong organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent such as a lower alkanol, e.g. B. methanol, or a di-lower alkyl or lower alkylene sulfoxide, z. B. dimethyl sulfoxide, or Orthoa triniederalkylester meisensäure-z. B. triät- hyl orthoformate, in the presence of a strong mineral acid, eg. B.
Sulfuric acid, or a strong organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent such as a lower alkanol, e.g. B. ethanol, or an ether such. As dioxane, use as an etherifying agent and thus arrive at compounds of formula I, wherein R3 is lower alkyl, eg. B. methyl or ethyl.
The enol ethers of the formula I can also be obtained if starting materials of the formula II with tri-R3-
Oxonium salts (VI), so-called sea wine salts, such as ent speaking Triniederalkyloxoniumsalzen, z. B. Trimethyloxo nium or triethyloxonium salts, in particular correspond to the tetrafluoborates, as well as hexafluoroantimonates or hexachlorantimonates treated. It is preferred to work in an inert solvent such as an ether or a halogenated hydrocarbon, e.g. B. diethyl ether, Tetrahy drofuran or methylene chloride, or in a mixture thereof, and with cooling, at room temperature or with gentle heating, for.
B. at about 0 C to about 50 "C, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. 13th nitrogen atmosphere.
The enol ethers of the formula I can also be prepared by treating starting materials of the formula II with a 3-substituted 1-R3-triazene compound (VII) (ie a compound of the formula Subst.-N = N-NH-R3) , wherein the substituent of the 3-nitrogen atom is an organic radical bonded via a carbon atom, preferably a carbocyclic aryl radical, such as an optionally substituted phenyl radical, e.g. B. Lower alkylphenyl, such as 4-Methylphe nyl. Such triazene compounds are 3-aryl-1 lower alkyltriazenes, e.g. B. 344-methylphenyl-p-methyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -l-ethyl-triazene, 34-methylphenyl-yl-n-propyl-triazene or 344-methylphenyl) -l-isopropyl-triazene, 3-aryl
I-lower alkenyl triazenes, e.g.
B. 3 (4-methylphenyl) allyl triazene, or 3-aryl-1-phenyl-lower alkyl-triazenes, e.g. B. 344-methylphenyl) -1-benzyl-triazene. These reagents are usually used in the presence of inert solvents, such as halogenated hydrocarbons or ethers, z. B. benzene, or solvent mixtures, and len under Küh, at room temperature and preferably at elevated Tem temperature, for. B. at about 20 "C to about 100" C, if necessary dig, in a closed vessel and / or in an inert gas; z. B. nitrogen atmosphere used.
In the process according to the invention and in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction can be present in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, e.g. B. free amino groups z. B. by acylating, tritylating or silylating, free hydroxy or mercapto groups z. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups z. B. temporarily protected by esterification, including silylation, in a manner known per se and released after each reaction, if desired, in a manner known per se, individually or together. So you can preferably z. B.
Amino or carboxyl groups e.g. B. in the form of acylamino, such as those mentioned above, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-bromoethoxycarbonylamino; 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, diphenylmethoxycarbonylamino or tert-butyl loxycarbonylamino, of aryl or aryl lower alkylthioami noi z. B. 2-nitrophenylthioamino, or arylsulfonylamino, e.g. B. 4-methylphenylsulfonylamino, or of l-lower alkoxycarbonyl-2-propylideneamino groups, protect and subsequently, if necessary after conversion of the protective group, z.-B. a 2-bromoethoxyearbonyl in a 2-iodo thoxycarbonyl group, z.
B. by treating with suitable reducing agents such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, with formic or trifluoroacetic acid, with a nucleophilic reagent such as sulfurous acid, by means of electrolytic reduction or with aqueous mineral acid, or by treatment with formic or trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or with formic or trifluoroacetic acid or by hydrogenolysis, or by treatment with an alkali metal halide, if desired, e.g. B. partially, split.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (= O) -R2, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2, are converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g. B.
carboxyl group esterified by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, in particular in a 2-cephem compound of the formula 1, can be hydrolyzed in a weakly basic medium, e.g. B. by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group. A carboxyl group esterified by a suitable 2-halo-lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can e.g. By treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. zinc, or a reducing metal salt such as a chromium II salt, e.g.
B. chromium-II-chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water , a carboxyl group esterified by an arylcarbonylmethyl group also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group z. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B. below 290 m when the arylmethyl group z. B. one optionally in the 3-, 4- and / or 5-position, z. B.
is benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, e.g. B. over 290 mu if the arylmethyl group z. B.
a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a carboxyl group esterified by a suitably substituted methyl group, such as tert-butyl or diphenylmethyl, e.g. by treating with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group by hydrolysis, e.g. B. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treating with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. palladium catalyst, are cleaved.
A z. B. by silylation or stannylation protected carboxyl group can in a conventional manner, for. B. by treatment with water or an alcohol, are released.
Compounds of the formula I obtained can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.
In a compound obtained, e.g. B. an amino protective group, in particular an easily cleavable acyl group, in a manner known per se, for. B. an α-polybranched lower alkoxy carbonyl group, such as tert-butyloxycarbonyl, by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halogen-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or metal compound, e.g.
13 zinc, or a chromium II compound, such as chloride or acetate, advantageously in the presence of a hydrogen-generating agent nascent together with the metal or metal compound, preferably in the presence of acetic acid containing water.
An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. B. by treatment with a suitable silylating agent, such as with a dihalodi-lower alkyl-silane or tri-lower alkyl-silyl halide, e.g. B. dichloro-dimethylsilane, trimethylsilyl chloride or dimethyl-tert-butyl-silyl chloride, such silyl halide compounds preferably in the presence of a base, for. Pyridine, is used, with an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsilylated N4-tri-lower alkylsilylfamine (see e.g. British Patent No.
1 073 530) ,, or with a silylated carboxamide, such as a bis-tri-lower alkylsilyl-acetamide, e.g. B. Bis-trimethylsilylacetamide, or trifluorosilylacetamide, also with a suitable stannylating agent such as a BisXtri-lower alkyltinS oxide, e.g. B. bis (tri-n-butyl tin oxide, a tri-lower alkyl tin hydroxide, e.g. triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl lower alkoxy tin, tetra lower alkoxy tin or tetra lower alkyl tin compound, and a tri lower alkyl tin halide, e.g. tri-n-butyl tin chloride (see e.g. Dutch Auslegeschrift 67/11 107).
In a compound of the formula 1 obtainable according to the process which contains a free carboxyl group of the formula -C (= O> R2, such a carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se Suitable diazo compound, such as a diazo lower alkane, for example diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, for example diphenyldiazomethane, if necessary in the presence of a Lewis acid, such as, for example, boron trifluoride, or by reacting with one for esterification suitable alcohol in the presence of an esterifying agent, such as a carbodiimide, e.g. dicyclohexylcarbodiimide, and carbonyldiimidazole, furthermore with an N, N'-disubstituted O- or S-substituted isourea or isothiourea, in which an O- and S-substituent e.g. .
Lower alkyl, in particular tert-butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N'Substituenten z. B.
Are lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid, an ester. Furthermore, acid halides, such as chlorides (produced, for example, by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed, for example, with N-hydroxy nitrogen compounds, such as N-hydroxysuccinimide) or mixed anhydrides (obtained, for example, by
B. with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) can be converted into an esterified carboxyl group by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine.
In a compound obtained with an esterified group of the formula -C (= O> R2, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, for example 2-chloroethoxy carbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt, such as sodium iodide , in the presence of a suitable solvent such as acetone, in 2-iodoethoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of the formula I with a free carboxyl group of the formula -C (= O> R2, preferably a salt, in particular an alkali metal, e.g. sodium, or ammonium, e.g. Triethylammonium salt thereof with a reactive derivative, such as a halide, for example the chloride, an acid, for example a lower alkyl haloformate or a lower alkanecarboxylic acid chloride.
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula -C (= O> R2, this can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters, such as also reacts the above activated esters, or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by using compounds of formula I in which R2 is hydroxy, or salts such as alkali metal, e.g. B. sodium salts thereof, treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents; see e.g. B. British patent No. 1,073,530 or Dutch patent application No. 67/17107.
Furthermore, modified functional substituents in groups R2, such as substituted amino groups, including Rb, acylated hydroxy groups, esterified carboxy groups or O, O-disubstituted phosphono groups, according to methods known per se, e.g. B. the above-described, release, or free functional substituents in groups R2, including Rb, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, according to methods known per se, e.g. B. acylating or esterifying or substituting, modify functionally. So z. B. an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. triethylamine, umwan deIn into a sulfoamino group.
Furthermore, the reaction mixture of an acid addition salt of a 4-guanyl semicarbazide with sodium nitrite can be reacted with a compound of the formula 1 in which Rb is amino, and the amino group can thus be converted into a 3-guanylureido group. Furthermore, you can compounds with aliphatically bonded halogen, for. B. with an optionally substituted a-bromo-acetyl group, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl-phosphite compounds, and thus arrive at the corresponding phosphono compounds.
A mixture of a compound of formula 1 and the corresponding l-oxide obtainable according to the process can be separated with the aid of suitable separation methods, e.g. B. by chromatography (column, paper or plate chromatography) using suitable adsorbents, such as silica gel or aluminum oxide, and eluents, further by fractional crystallization, solvent distribution, etc. can be separated. Furthermore, a mixture of a compound of the formula I and the corresponding l-oxide can either be oxidized directly to the l-oxide or reduced to a 3-cephem compound of the formula 1.
These oxidation and reduction steps are described below in connection with the isomerization of a 2-cephem to the corresponding 3-cephem compound using an 1-oxide as an intermediate.
Obtained cephem compounds of the formula 1 in which the double bond is in the 2,3- or in the 34-position can be converted into 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds by oxidation with suitable oxidizing agents, such as those described below. Obtained l-oxides of 3-cephem compounds of the formula 1, in which the double bond is in the 3,4-position, can be reduced by reduction with suitable reducing agents, such as. B. that described below to the corresponding 3-cephem compounds of the formula I reduce. In these reactions, care must be taken to ensure that, if necessary, free functional groups are protected and, if desired, are subsequently released again.
Obtained cephem compounds can be isomerized. Thus obtained 2-cephem compounds of the formula 1, in which the double bond is in the 2,3-position, can be converted into the corresponding 3-cephem compounds of the formula 1, in which the double bond is in the 3,4-position, by converting a 2- Cephem compound of formula 1, wherein free functional groups optionally, e.g. B. as indicated, may be temporarily protected, isomerized. You can z. B. use 2Cephem compounds of the formula I in which the group of the formula -C (= O) -R2 represents a free or protected carboxyl group, it being possible for a protected carboxyl group to also be formed during the reaction.
For example, a 2-cephem compound of the formula I can be isomerized by treating it with a weakly basic agent and isolating the corresponding 3-cephem compound of the formula I from an equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds that may be obtained.
Suitable isomerizing agents are e.g. B. organic nitrogen-containing bases, especially tertiary heterocyclic bases of aromatic character, primarily bases of the pyridine type, such as pyridine itself, and collidines or lutidines, also quinoline, tertiary aromatic bases, e.g. B. those of the aniline type, such as N, N-di-lower alkyl anilines, e.g. B. N, N-dimethylaniline or N, N-diethylaniline, or tertiary aliphatic, azacycloaliphatic or araliphatic bases, such as N, N, N-tri-lower alkylamines, e.g. B. N, N, N-trimethylamine, N, N-dimethylN äthylamine, N, N, N-triethylamine or N, N-diisopropyl-N-ethylamine, N-lower alkyl-azacycloalkanes, z. B. N-methyl-piperidine, or N-phenyl-lower-alkyl-N, N-di-lower alkyl-amines, e.g. B.
N-benzyl-N, N-dimethylamine, as well as mixtures thereof, such as that
Mixture of a base of the pyridine type and an N, N, N-tri lower alkylamine, e.g. B. pyridine and triethylamine. Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of moderately strong to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of
Lower alkanecarboxylic acids, e.g. B. sodium acetate, Triäthylammo niumacetat or N-methyl-piperidine acetate, and other analog bases or mixtures of such basic agents can be used.
The above isomerization with basic agents can, for. B. in the presence of a derivative of a carboxylic acid suitable for the formation of a mixed anhydride, such as a carboxylic acid anhydride or chloride, e.g. B. with pyridine in the presence of acetic anhydride.
It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, z. B. chlorinated aliphatic, cy cloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or a mixture of solvents, wherein as reagents used tel, liquid under the reaction conditions
Bases can also serve as solvents at the same time, with cooling, at room temperature or with heating, preferably in a temperature range from about -30 "C to about +100" C, in an inert gas, e.g. B. nitrogen atmosphere, and / or in a closed vessel.
The 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way can be prepared in a manner known per se, for. B. by Adsorp tion and / or crystallization, separate from any existing 2-cephem compounds.
The isomerization of 2-cephem compounds of the formula I can also be carried out by oxidizing them in the 1-position, if desired, an obtainable one
Isomeric mixture of the l-oxides of 3-cephem compounds of the formula I separates, and the l-oxides of the corresponding 3-cephem compounds thus obtainable are reduced.
As a suitable oxidizing agent for the oxidation in
1-position of 2-cephem compounds come inorganic cal peracids which have a reduction potential of at least +1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, especially organic carboxylic acids, with a dissociation constant of at least
10-5 in question. Suitable inorganic peracids are periodic and persulfuric acid. Organic peracids are ent speaking percarboxylic and persulfonic acids that are added as such or by using at least one
Equivalents of hydrogen peroxide and a carboxylic acid can be formed in situ. It is advantageous to use a large excess of the carboxylic acid if, for. B. acetic acid is used as the solvent. Suitable peracids are e.g. B.
Performic acid, peracetic acid, trifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, 3-chloroperbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The oxidation can also be carried out using hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10-s, using low concentrations, e.g. B.
1-2% and less, but also larger amounts of acid can be used. The effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. B. those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
The above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts. So z. B. the oxidation with percarboxylic acids can be catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, the effectiveness of which depends on their strength. B. acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually, at least equimolar amounts of the oxidizing agent are used, preferably a small excess of about 10% to about 20%, larger excesses also being used, d. H. up to ten times the amount of the oxidizing agent or more. The oxidation is carried out under mild conditions, e.g.
B. at temperatures from about -50 "C to about +100" C, preferably from about -10 "C to about +40" C
In the l-oxides of 3-cephem compounds of the formula 1 obtainable in this way, especially in those compounds in which Rb and R2 have the preferred meanings given above, the groups Rb and / or R2 can be converted into one another, cleaved or introduced within the framework set will. A mixture of isomers a- and ss-l-oxides can, for. B. chromatographically separated.
The reduction of the 1-oxides of Ceph-3-em compounds of the formula I can be carried out in a manner known per se by treatment with a reducing agent, if necessary in the presence of an activating agent.
Possible reducing agents are: catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate; reducing tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of corresponding compounds or complexes of inorganic or organic nature, e.g. B as tin (II) chloride, fluoride, acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or succinate, copper (I) chloride, benzoate or oxide, or manganese (II) chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g.
B. with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrolotriacetic acid can be used; reducing dithionite, iodine or iron-II-cyanide anions, which in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal, z. B. sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron-li-cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydriodic acid, can be used; reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as phosphines, also esters, amides and halides of phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, as well as phosphorus-sulfur compounds corresponding to these phosphorus-oxygen compounds, in which organic radicals are primarily aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, e.g.
B. optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, such as. B. triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, diphenylphosphinous acid methyl ester, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, benzene phosphonous acid dimethyl ester, butanephosphonous acid methyl ester, phosphorous acid triphenyl ester, phosphorous acid trimethyl ester, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride; reducing halosilvanic compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, also contain organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, e.g.
B. may have optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc .; reducing quaternary chloromethylene iminium salts, in particular chlorides or bromides, in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene -pyrroli dinium chloride; and complex metal hydrides, such as sodium borohydride, in the presence of suitable activating agents, such as cobalt-II chloride.
As activating agents which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which do not themselves have Lewis acid properties, i.e. H.
primarily together with the dithionite, iodine or iron-II-cyanide and the non-halogen-containing trivalents
Phosphorus reducing agents or used in the catalytic reduction are in particular organic carbon and sulfonic acid halides, also sulfur, phosphorus or silicon halides with the same or greater hydrolysis constant of the second order than benzoyl chloride, eg. B.
Phos gene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chlorosetic acid chloride; Pivalic acid chloride, S-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyanobenzoic acid chloride, p-toluenesulphonic acid chloride, methanesulphonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus xychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, also suitable benzenephosphonous acid anhydride, such as trichloroacetic anhydride or acidic anhydride, such as trichloroacid, such as trichluoric anhydride, such as trichluoric anhydride, such as trichluorohydric anhydride, such as trichluoric anhydride, such as trichlorohydric anhydride, such as trichluorohydric anhydride, such as trichluorohydric acid dichloro anhydride, such as trichluoric anhydride, , 1,3-Prnpansulton, 1,4-Butansulton or 1,3-Hexansulton, to mention.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of reducing agent, such. B. lower alkanoic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, tion in the catalytic reduction, and z. B. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. benzene, Methy lenchlorid, chloroform or nitromethane, suitable Säurede derivatives, such as lower alkanecarboxylic acid esters or nitriles, z. B. It ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, z. B. dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ether, e.g. B. diethyl ether, Te trahydrofuran or dioxane, ketones, z. B.
Acetone, or Sul fone, especially aliphatic sulfones, z. B. dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc. together with the chemical's reducing agents, these solvents preferably contain no water. You usually work at temperatures of about -20 "C to about
100 "C, with the use of very reactive activating agents, the reaction can be carried out at lower temperatures.
In the 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way, Rb and / or R2 can, as described above, be converted into other groups Rb or R2, it being necessary to ensure that the 3-cephem compounds are significantly more sensitive to basic agents than are corresponding 2-cephem compounds.
Furthermore, 3-cephem compounds can be isomerized in a manner known per se to 2-cephem compounds, this reaction being effected by treatment with a base, preferably an organic base, such as a heterocyclic base, e.g. B. pyridine, and / or a tertiary amine, such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. triethylamine, and, if a free 3-Cephem4-carboxylic acid compound is used, additionally in the presence of a suitable acid derivative capable of forming a mixed anhydride group, such as a carboxylic acid anhydride, such as lower alkanecarboxylic acid anhydride, e.g. B. acetic anhydride can be carried out.
The desired 2-cephem compound can be isolated in a manner known per se from an equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds obtained, if any.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can salts of compounds of formula I with acidic groups z. B. by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acid, e.g. B. the sodium salt of α-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula 1 with basic groups are obtained in a conventional manner, for. By treating with an acid or a suitable anion exchange reagent. Internal salts of compounds of formula 1 which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can, for.
B. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. B. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers. Salts of l-oxides with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts z. B.
by treatment with suitable acids, and acid addition salts, for example by treatment with a suitable basic agent.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can be used in the customary manner, optionally after introducing suitable salt-forming groups, eg. B. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
Dieterfindungsgem ss used starting materials of the formula II can, for. B can be prepared by in a cephem compound of the formula
EMI12.1
wherein R1a is preferably an amino protecting group RIA, e.g. B. phenylacetyl, phenoxyacetyl or 5-amino-5-carboxylvaleryl, and wherein R2 preferably represents hydroxy, but also represents a protected group R2, the acetyloxymethyl group, e.g.
B. by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum or Bacillus subtilis, converted into the hydroxymethyl group , functionally modifies a free carboxyl group of the formula -C (= O> R2 in a suitable manner, e.g. by treating with a diazo compound such as diphenyldiazomethane, and esterifying the hydroxymethyl group, e.g. by treating with a halogenating agent, such as chlorinating agent , e.g., thionyl chloride, or iodinating agents, such as N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide, are converted into a halomethyl, e.g., chloromethyl or iodomethyl group, A chloromethyl group is either converted directly, e.g.
B. by treating with a suitable chromium II compound, such as an inorganic or organic salt thereof, e.g. B. chromium-II-chloride or chromium-II-acetate, in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide or then indirectly via the iodomethyl group (which can be obtained, for example, by treating the chloromethyl compound with a metal iodide such as sodium iodide in a suitable solvent such as Acetone, can form), and the iodomethyl group converted into the methylene group by treatment with a suitable reducing agent, such as zinc in the presence of acetic acid.
The methylene group in a compound of the formula
EMI12.2
is oxidatively degraded using the process described below; in a thus obtainable cepham-3-one compound in which Rla is hydrogen, the free amino group can be replaced by an appropriate protective group, e.g. B. be protected by the method described above.
The oxidative splitting off of the methylene group in compounds of the formula VII with the formation of an oxo group in the 3-position of the ring structure is preferably carried out with the formation of an ozonide compound by treatment with ozone. Ozone is preferably used in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B.
a lower alkanol such as methanol or methanol, a ketone, e.g. B. a lower alkanone such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. a halo-lower alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or a solvent mixture, including an aqueous mixture, and with cooling or gentle heating, for. B.
at temperatures from about -90 C to about +40 "C.
An ozonide formed as an intermediate is split reductively, using catalytically activated hydrogen, e.g. B. hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst, such as nickel, also palladium catalyst, preferably on a suitable carrier material such as calcium carbonate or coal or chemical reducing agents such as reducing heavy metals, including heavy metal alloys or amalgams, z. B. zinc, in the presence of a hydrogen donator, such as an acid, e.g. B. acetic acid, or an Alko hol, z. B. lower alkanols, reducing inorganic salts such as alkali metal iodides, e.g. B. sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. acetic acid, or reducing organic compounds such as formic acid, a reducing sulfide compound such as a Diniederal kylsulfid, z. B.
Dimethyl sulfide, a reducing organic
Phosphorus compound, such as a phosphine, the optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals may contain as substituents, such as Triniederal kyl-phosphine, z. B. tri-n-butylphosphine, or Triarylphos phine, z. B. triphenylphosphine, also phosphites, which ge optionally substituted aliphatic hydrocarbonfre ste contain as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds, such as trimethyl phosphite, or phosphorous acid triamides, which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents , how
Hexaniederalkylphosphigsäuretriamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, the latter preferably in the form of a methanol adduct, or tetracyanoethylene can use.
The cleavage of the ozonide, which is usually not isolated, normally takes place under the conditions that are used for its production, i.e. H. in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Depending on the type of oxidation reaction, a compound of the formula II or the corresponding l-oxide or a mixture of the two compounds is obtained. Such a mixture can be separated into the compound of formula II and the corresponding 1-oxide, or it can be oxidized to the uniform 1-oxide of a compound of formula I.
A mixture of a compound of formula II with the corresponding 1-oxide can be prepared in a conventional manner, for. B. by fractional crystallization or by chromatography (z. B. column chromatography, thin layer chromatography), can be separated into the individual components.
Furthermore, a mixture of a compound of the formula II and an l-oxide thereof obtainable according to the process can also be oxidized directly to the l-oxide of a compound of the formula II, the oxidizing agents described above being used to prepare 1-oxide compounds.
In the inventive conversion of the starting materials of the formula II to the enol derivatives of the formula I of the present invention, the starting materials of the formula II do not need to be isolated after their preparation; they can preferably be converted directly into the compounds of the formula I in the form of the crude reaction mixture after preparation from the compounds of the formula VII.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration. So you use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, eg. B. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbito, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorants, flavorings and sweeteners. Preferably, the pharmacologically active compounds of the present invention are used in the form of injectable, e.g. B. intravenously ver administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. B. from lyophilized preparations which contain the active ingredient alone or together with a carrier material, e.g. B. mannitol contain, can be prepared before use.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliaries, e.g. B. preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are made in a manner known per se, for. B. by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals designated lower contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 615 mg of 7'3 + Da-tert-butoxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienylYacetylaminoi3-hydroxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 12 ml of methanol is mixed with an excess of diazomethane in Diethyl ether is added and the mixture is stirred at this temperature for 30 minutes, 1 to 2 ml of acetic acid are added to the reaction mixture and the mixture is evaporated in vacuo.
The residue is chromatographed on thick silica gel plates with toluene / ethyl acetate 1: 1 as the mobile phase. Elution of the zone, which is visible under UV light of 254 nm, gives the 7ss {datert-butoxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) > acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, which is pure according to thin-layer chromatogram and is obtained in amorphous form.
Rf. Approx. 0.39 (silica gel; diethyl ether); [a] D = +1 + 1 (c = 0.745, in chloroform); UV spectrum (in 950 / above alcohol; imaX = 263 m, u (s = 6700) and X (shoulder) = 280 m, u (e = 6300);
IR spectrum (methylene chloride): characteristic bands at 2.96; 5.64; 5.86; 5.90 (shoulder); 6.27 and 6.73 lt- Example 2
A solution of 50 mg of 7, B {Da-tert-butyloxycarbonylamino-aX1,4-cyclohexadienyl) acetylaminoi3-cephem-3-ol4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester and 20 mg of 1-methyl-3-methylphenyl-triazene in 5 ml Benzene is refluxed for 2 hours. After cooling, the mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by thin-layer chromatography (silica gel; 1 × 20 cm; system: diethyl ether).
The zone (Rf - 0.39) visible under ultraviolet light = = 254, u) is eluted with acetone and 3-methoxyJ'3 + Da-tert-butyloxycar- bonylamino-aAl, 4-cyclohexadienylpacetylamino} 3 is obtained -cephem4 carboxylic acid diphenylmethyl ester.
Example 3
A mixture of 0.02 7ss {Da-tert-butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienylfacetylamino} 3-cephem-3-ol 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 2 ml of acetone is mixed with 0.1 ml of dimethyl sulfate and 0.005 g of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is stirred for 16 hours under a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in methylene chloride, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure The residue is purified by preparative layer chromatography (silica gel) The two zones visible under ultraviolet light (k = 254 m, u) are isolated.
With Rf # 0.51 (silica gel; system: diethyl ether), the 3-methoxy-7 ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-aAl, 4-cyclohexadienyl) -aetylaminoi2-cephemocarboxylic acid diphenylmethyl ester, F. 153-154 "after recrystallization from a mixture of methylene chloride and pentane; and with Rf - 0.39 (silica gel; system: diethyl ether) the amorphous 3-methoxy-7ss-CD-cr-tert; butyloxycarbonylamino-aX 1, 4-cyclohexadienyl) acetylaminol-3-cephem4 -carboxylic acid diphenylmethyl ester.
Example 4
A solution of 15 g of 7'3 + D-a4ert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienylacetylamino] -3-cephem-3-ol4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 350 ml of benzene is mixed with 11 g of l- Methyl-344-methylphenylStriazen is added, then refluxed for 4 hours.After cooling, it is washed with 100 ml of 2N aqueous hydrochloric acid and with a saturated aqueous sodium chloride solution; the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is chromatographed on 650 g of silica gel with diethyl ether and gives the 3-methoxy-7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester eluted .
Example 5
A solution, cooled to -10, of 0.61 g of 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-cephem-3-ol 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 30 ml of absolute methylene chloride are mixed with 0.12 ml of diisopropylethylamine and 0.192 g of trimethyloxonium tetrafluoroborate and stirred for 30 minutes under a nitrogen atmosphere at -10; the oxonium salt gradually dissolves in the process. The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and a saturated aqueous sodium chloride solution; the aqueous mixture is extracted twice with 100 ml of methylene chloride each time and the organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel; system: diethyl ether). The zone which is visible under ultraviolet light (k = 254 mlt) and is uniform by thin-layer chromatography is isolated and stirred with 20 ml of diethyl ether; to
Stirring for 16 hours gives the 7'3iD-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
Example 6
Analogously to one of Examples 1-5, starting from 7, ss [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4- carboxylic acid p-nitrobenzyl ester the 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester as an amorphous product, Thin-layer chromatogram (silica gel: identification with diethyl ether): Rf - 0.30 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): man = 263 ml (± = 12,500; infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, w, 5.64 lt, 5.86 lt
Received 5.90 lt (shoulder), 6.27 lt and 6.73 lt.
Example 7
Analogously to one of Examples 1-5, starting from 7ss {Da-tert-butyloxycarbonylamino-aX 1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid-2,2,2 trichloroethyl ester the 7ss {Da-tert-butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienylacetylamino] -methoxy-3-cephem4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester as an amorphous product, thin-layer chromatogram (silica gel: identification with diethyl ether): Rf - 0.30 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol):; imax = 263 mlt (e = 6500) and ÄSchuller = 280 m, u (± = 6300); In the infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96 lt. 5.64 lt. 5.86 lt 5.86 lt 5.90 lt (shoulder), 6.27, and 6.37 lt.
Example 8
A mixture of 0.200 g of 7BiD-cl-tert-butyloxycarbonyl-amino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 0.5 ml of anisole and
10 ml of pre-cooled trifluoroacetic acid is stirred at 0 for 15 minutes, then 50 ml of cold toluene are added and the mixture is evaporated under reduced pressure. The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The resulting salt of 7'3- [Da-amino-o (1,4-cyclohexadienyltacetylaminol- 3-methoxy-3-cephemXcarboxylic acid with trifluoroacetic acid is dissolved in about 6 ml of water. The pH of the solution is adjusted by adding n.
Adjusted hydrochloric acid to 1.5 and washed the aqueous solution with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH to 5.0 by adding dropwise a 200% own solution of triethylamine in methanol. It is diluted in 20 ml of acetone and 10 ml of diethyl ether and the mixture is left to stand at 0 "for 16 hours.
The precipitate formed is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. The 7P-CD-a-amino-a- (1,4-cyclohexadienylpacetylamino} 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in the form of the inner salt, mp 170 "(with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.26 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10:23) and Rf ¯ 0.58 (system: isopropano I / formic acid / water 77: 4: 19 ); Ultraviolet absorption spectrum: A max = 267 mlt (g = 6100) in 0.1 normal hydrochloric acid, and A max = 268 ml (e = 6600) in 0.1 normal aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
Example 9
Analogously to Example 8, starting from 7'3iD.a-tert-butyl.
oxycarbonyIamino-u 1 Acyclohexadienyltacetylaminol-3-methoxy-2-cephem-4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester, the 7ss- [D-α-amino-α (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-2 -cephem4a-carboxylic acid dihydrate; Melting point from 162 "(decomposition); [a] 20 = + 242 f 1" (c =
1.082, 0.1 N HCl); Rf ¯ 0.44 (silica gel; n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30).
Example 10
0.50 g of 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylaminoi3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester dissolved in 25 ml of acetone: Glacial acetic acid / water 1: 3: 1 are stirred for 1 hour at room temperature with 2 g of zinc dust. The reaction mixture is filtered through Celite, washed with acetone and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and extracted three times with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
Chromatography of the crude product on 50 g of silica gel, which is deactivated by adding 5% water and eluting with CH2Cl2 + 5% acetone yields the 78ID - tert-butyloxycar- bonylamino-a- (1,4-cyclohexadienylfacetylamino} 3-methoxy - 3-cephem4-carboxylic acid.
Similarly, the 7BIDCc-tert-butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienylpacetylamino} 3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester can be converted into the 7BIDA-tert-butyloxycarbo nylamino-aX 1 Pcyclohexadienyltacetylamino] -3- m ethoxy-3-cephem4-carboxylic acid are converted.
By treating with trifluoroacetic acid and anisole according to Example 8, the tert-butyloxycarbonyl group can be split off and the 7ss {D-α-amino-aX1, ScyclohexadienylSacety lamino} 3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid can be obtained.
The starting material used in Examples 1-7 can be prepared as follows:
A solution of 11.82 g of the crude sodium salt of 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid (prepared by enzymatic deaetylation of the sodium salt of 3-acetyloxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-e carboxylic acid with the aid of a purified enzyme extract from Bacillus subtilis, strain ATCC 6633, and subsequent lyophilization of the reaction solution) in 200 ml of water is covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified to a pH of 2 with concentrated aqueous phosphoric acid. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts are washed four times with 50 ml of water each time and dried over magnesium sulfate, then concentrated to about 400 ml. The solution is mixed with excess diphenyldiazomethane, left to stand for 3 hours at room temperature and then the granular crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 200 ml, cyclohexane is added while warm and, after cooling to room temperature, left to stand at about 4 "for some time.
The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and cyclohexane; the 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained in this way melts at 176-176.5 "(uncorr.); [a] D = 6" + 1 "(c = 1.231% in chloroform ); Thin-layer chromatogram (silica gel; detection with iodine vapor or ultraviolet light h ,,,; Rf = 0.42 (system: chloroform / acetone 4: 1), Rf = 0.43 (system: toluene / acetone 2: 1), and Rf = 0.41 (system: methylene chloride / acetone 6: 1).
1.03 g of 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide are dissolved under a nitrogen atmosphere in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and heated for one hour 35 ". Then another 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran is added and allowed for 17
Hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator under reduced pressure. Of the
The residue is taken up in methylene chloride and filtered through a column of 50 g of silica gel (addition of 10% distilled water); one washes with 4 servings of each
100 ml of methylene chloride after.
The eluate is concentrated to a small volume and chromatographed on a silica gel column (90 g; deactivated by adding 10% distilled water). With a total of 900 ml of a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride, non-polar impurities are eluted. Elution with 2 portions of 200 ml of methylene chloride each yields the 3-iodomethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; the fractions which are uniform according to thin-layer chromatography are lyophilized from benzene, infrared absorption spectrum (in methylene chloride):
characteristic bands at 3.00 lt, 5.62 u, 5.82 lt, 595 lt, 6.70 lt, 7.32 lt and 8.16 lt,
The iodination reagent used above can be prepared as follows:
In a 250 ml round bottom flask with magnetic stirrer, reflux condenser and attached nitrogen balloon, 42 g of freshly distilled N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 90 ml of methyl iodide under a nitrogen atmosphere at room temperature and the colorless reaction mixture is stirred for 72 hours at a bath temperature of 70 ".
After the reaction time has elapsed, the excess methyl iodide is distilled off from the red-brown solution under reduced pressure and the viscous, red-brown residue is dissolved in 150 ml of absolute toluene at 40 ". The crystal mass which spontaneously crystallizes within a few hours is removed with the aid of a glass suction filter with a nitrogen balloon attached separated from the mother liquor, the reaction vessel rinsed three times with 25 ml of absolute, ice-cold toluene each time and the same toluene used to wash the slightly yellowish crystal mass on the glass suction filter. After drying for 20 hours at 0.1 mm Hg and room temperature, the N- Methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide obtained in the form of colorless crystals, F.
111-113 ": infrared absorption spectrum (in chloroform): characteristic bands at 4.72 lt and 6.00 lt,
A solution of 0.400 g of 3-iodomethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 15 ml of 900% aqueous acetic acid is cooled to 0 "in an ice bath and 2.0 g of zinc dust are added in portions with thorough stirring. After a reaction time of 30 minutes at 0 ", the unreacted zinc dust is filtered off with the aid of a suction filter with a diatomaceous earth pad; the filter residue is suspended several times in fresh methylene chloride and filtered again.
The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, treated with absolute toluene and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up with stirring in 50 ml of methylene chloride and 30 ml of a 0.5 molar aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous phase is separated off, extracted with two portions of 30 ml of methylene chloride each time and discarded. The organic extracts are washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Of the
The residue is chromatographed on a column of 22 g of silica gel (addition of 10% water).
The 3-methylene-7D-phenylacetylamino-cepham4a-carboxylic acid diphenyl methyl ester is eluted with methylene chloride and methylene chloride, containing 2 / o methyl acetate and crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, F.
144-147 "; [] DO = -18" + 1 "(c = 0.715 in chloroform); ultraviolet absorption spectrum (in 950 / above aqueous ethanol): Ämax = 254 mu (g = 1540) and 260 mlt (s = 1550) ;
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94 lt, 5.65 lt, 5.74 lt, 5.94 lt, 6.26 lt and 6.67 lt-
A solution, cooled to -15 ", of 2.0 g of 3-methylene-7p5-phenylacetylamino-cepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 80 ml of absolute methylene chloride is mixed with 3.2 ml of absolute pyridine and 32 ml of an 80% above solution of phosphorus pentachloride in methylene chloride added and stirred for one hour under a nitrogen atmosphere at a temperature between -10 "and -5".
The reaction mixture is then cooled to -25 ", mixed with 25 ml of absolute methanol and for one hour at -10", then for
Stirred for 1.5 hours at room temperature. 80 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate are then added. adjusts the pH to 2 with 200 / above aqueous phosphoric acid and stirs the mixture for 30 minutes at room temperature.
The organic phase is separated off; the aqueous phase is extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time and the organic solutions are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is taken up in 25 ml of ethyl acetate and, at 0 ", a solution of 1.14 g of 4-methylphenylsulfonic acid monohydrate in 25 ml of methylene chloride is added. A voluminous precipitate separates out, which is filtered off and washed with cold ethyl acetate and diethyl ether, dried and recrystallized from a mixture of methylene chloride and diethyl ether.
The 4-methylphenylsulphonate of 7ss-amino-3-methylenecepham4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester, F. 153-155 "; [a] D = -14" + 1 "(c = 0.97 in.) Is obtained in the form of colorless needles Methanol); ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): λ max = 257 lt (c = 1500);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.5 ii, 5.60 lt, 5.73 lt, 8.50 lt, 9.68 lt and 9.92 lt,
Through a solution, cooled to -60 ", of 0.533 g of 4-methylphenylsulphonate of 7ss-amino-3-methylen-cepham-4acarboxylic acid diphenylmethyl ester in 50 ml of methanol, a stream of oxygen and ozone (containing 0.35 mmol of ozone per minute After a further 5 minutes, 0.3 ml of dimethyl sulfide is added to the pale blue solution. The mixture is stirred for 15 minutes at -70 ", for one hour at -12" and for one hour in an ice bath, then evaporated.
The residue is taken up in a small amount of methylene chloride, then diethyl ether is added until it becomes cloudy and the mixture is left to stand. The microcrystalline, reddish colored powdery precipitate is filtered off and gives the 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-cepham 3-on4a-carboxylic acid-diphenylmethylesterl which is mainly in the enol form as 4-methylphenylsulfonate of 7ss-amino-3-cephem-3.ol4- carboxylic acid diphenylmethyl ester is present, F = 143-145 "(with decomposition); thin-layer chromatogram (silica gel) Rf - 0.28 (system:
Ethyl acetate / pyridine / water 85: 10: 5); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): λ max = 262 mlt (e = 3050) and 282 mlt (c = 3020); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58 lt, 5.77 lt (shoulder), 6.02 lt and 6.22 lt-
In an analogous manner, the 7ss-amino-3-cephem-3-ol4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the 7ss-amino-3-cephem-3-ol4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester, or produce their 4-methylphenylsulfonates.
A solution of 2.17 g (4.16 mmol) of the 4-methylphenylsulphonic acid salt of 7ss-amino-cepham-3-on4a-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 25 ml of methylene chloride is mixed with 1.04 ml (4.16 mmol) of bis-trimethylsilylacetamide and stirred at room temperature under nitrogen for 45 minutes (solution A). A mixture of 1.47 g (5.83 mmol) of da-tert-butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) acetic acid and 24 ml of methylene chloride at -20 ° C. is mixed with 0.65 ml of N-methyl -morpholine and 0.80 ml of isobutyl chloroformate are added and the resulting solution is stirred at -20 ° C. for 45 minutes under nitrogen (solution B).
Solution A is cooled to -20.degree. C., solution B is added and the mixture is then stirred at 0.degree. C. for 2k hours. The reaction mixture is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 70 g of silica gel with toluene / ethyl acetate 4: 1 and gives the 7ss {D-a-tert-butoxycarbonylamino-aX 1,4-cyclohexadienylacetylaminoi3'hydroxy-3-cephem4-carboxylic acid diphez nylmethyl ester; Rf = 0.35 (silica gel; ethyl acetate); IR spectrum (chloroform): bands at 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470 cm '.
Similarly, the 7BID-cr-tert-butyloxycarbonylamino-a (Ipr-cyclohexadienyl) -acetylamino-3-hydroxy-3-cephem4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the 7PiD-cr-tert; butyloxycarbonylamino-a ( 1, 4-cyclohexadienylfacetylamino} 3-hydroxy-3-cephem4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester can be prepared.