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äthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2 -Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino steht, R2 Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy, oder Triniederalkylsilyloxy bedeutet, und RB, Mederalkyl, Niederalkenyl oder Phenylniederalkyl darstellt.
13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7F- -[D-z-Amino-a-(1 ,4-cyclohexadienyl)-acetylaminoj-3 -nie- deralkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder Salze davon herstellt.
14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 - 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-[D-a-Amino-(l ,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 - -methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Enolderivaten von N- und O-substituierten 7p-Amino-cephem-3 -ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI2.1
worin Rb Amino, oder substituiertes Amino darstellt, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O) - eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und Rs für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Eine Aminoschutzgruppe in einer geschützten Aminogruppe Rb ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Car bonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in z-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, -Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z:B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Dieser Rest kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
tEine geschützte Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2 kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der - C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch -aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor-substituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer - C( = O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2 ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Eine mit einer - C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B.
die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgmppe der Formel - C(= O)-R2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch -aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest
R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R3 ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl. Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B.
Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino,
Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N -Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes
Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gege benenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo,
wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-mono- oder O,O-disubstituiertes Phosphono, worin Sub stituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl,
Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubsti tuiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechen de Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer
Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch -aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Car bonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenen falls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw.
Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl -niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, wie 3 - 8, vorzugsweise 3 - 6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cv- cloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3 - 8, z.B. 5 - 8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, dioder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di--oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere
1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner
Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z.B. 1 - 3
Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hete rocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden
Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromati schen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gege benenfalls, ziB. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der alipha tische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B.
die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vor zugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenen falls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aro matischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster
Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z.B. in a- oder
Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlen säure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest sub stituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl -niederalkyl-halbesters der Kohlensäure.
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoyl- gruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2 -Butinyl, und Niederalkyliden z:B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propy- len, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z.B. 1,2-Athenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-1,5-pentylen. z.B. 3-Methyl-3-aza-1,5 -pentylen.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclo- hexadienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder - 1,3 -propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z.B.
Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z.B. 3 -Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B.
Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl -niederalkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder
3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridi nium, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2 -Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. l-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B.
1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B.
2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder
1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1 ,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-' oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl.
Die obgenannten Heterocyclylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z!B. Methoxy' Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert. -Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Äthylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalkoxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio oder n -Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl -niederalkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, Thiazolylthio, z.B.
2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3 ,4-Thiadiazolylthio, z.B.
1,2,4-Thiadiazol-3 -ylthio oder 1 ,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N -Niederalkylsulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N -Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. -Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z.B. Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B.
Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert. - -Butyloxycarbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4- Methoxybenzyloxycarbonyl- amino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder 0 -Äthyl-phosphono, O,O-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0 -Dimethylphosphono oder O,O-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederalkyl-O-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O -Benzyl-O-methyl-phosphono, Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4 -Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder -4-Diphenylylmethyl-äthoxycarbonyl darstellt.
Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxyvarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2Nieder-.
alkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.Butyloxycar- bonyl-hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.
Rb als gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino ist z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B.
tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methyl phenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1 -Athoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalz- form vorliegende Sulfoaminogruppe, oder eine Azidogruppe.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in o-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in c-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie r.-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die z-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z;B. Diphenylmethoxycarbonyl oder,5C-4-Biphenylylmx-methyl -äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie -Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Cyrboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2 ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, welche zusammen mit einer - C(= O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der - C(=0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach -sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jod äthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B.
Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2 kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der - C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/ oder SStellung stehen) und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, und/oder Nitro enthaltendes Benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4 -Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitro- -benzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der - C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die x-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert. -Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. z-Nieder- alkoxyphenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B.
Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die z-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5 - 7 Ringatomen, wie 2-Tetra hydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2 -pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2 kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der - C(= O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet.
Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z.B.
4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der FormeI - C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes la-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Car bonylgruppierung - C(=0) - eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2 enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer - C(= O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. Niederalkanoyloxy, z.B.
Acetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer - C( = O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2 ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthyl amino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2 -Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ra ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. 2-Dimethylamino äthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3 -Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoff atom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z.B.
2-Methoxy äthyl oder 2-Äthoxyäthyl. Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ra ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylniederalkylrest mit 1 - 3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Der Acylrest R3 einer aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, 7.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Reste z.B. durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, substituiert sein können. Der Acylrest R5 einer aromatischen Carbonsäure ist z:B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl' wie Benzoyl oder durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, z.B. Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, oder Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes Benzoyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis -(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthy lendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collü din oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden.
Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin z.B.
Rb für Amino steht, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugsweise in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B.
Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etvla 0,15 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, Rb eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R2 für Hydroxy steht, oder worin Rb die oben gegebenen Bedeutungen hat, R2 für einen, zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest darstellt, und R5 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Rb für Arnino, geschütztes oder substituiertes Amino steht, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder tBiphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B.
Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-meth- oxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Phenacyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor äthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxv, insbesondere l-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxv, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B.
Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2 -Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, z.B. Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere 1-Phenylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z.B. Benzyl oder Diphenylmethyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, sowie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, substituiertes Benzoyl darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel I, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen, Rb für Amino, welche Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoarninogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine hydrolytisch abspaltbare, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe z.B.
Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl -substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B.
4 -Methoxybenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N -Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z.B.
Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1 -Niederalkoxycarbonyl- oder 1 -Niederalkanoyl- -2-propylidenrest, z.B. 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a -polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2 -Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1 - 3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B. 4 -Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B.
Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Äthoxycar bonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, dar, und R3 steht in erster Linie für Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, ferner Niederalkenyl, z.B. Allyl, sowie 1-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl oder Diphenylmethyl, aber auch Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, oder Benzoyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. 0c-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2 -Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B.
4 Methylphenylsulfonylamino, oder 1-Niederalkoxycarbonyl- -2-propylidenamino, z.B. 1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden- amino, steht, R2 für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls. z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B.
Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z;B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, bedeutet, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht -toxische Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R für Wasserstoff steht, und Rb eine freie Aminogruppe bedeutet.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem -Verbindungen der Formel I, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen, steht Rh für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B.
a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert. -Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2 -Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor,'Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere cc-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und Rs bedeutet Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z.B. Allyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl.
Die Erfindung betrifft, in erster Linie 70-[D-0c-Amino-a,- -(1 ,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 -niederalkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7-[D-x-amino-a,-(1,4- -cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 -cephem-4-carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram -negative Bakterien auf.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden erhalten, indem man eine N- und O-substituierte 7B-Amino- -2-cephem-3-ol-4x-carbonsäure-Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon in 1-Stellung oxidiert und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R für Hydroxy oder eine, mit der - C( = O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R2, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2 in an sich bekannter Weise, z.B. wie eben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2 ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jod äthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylnie- deralkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy. Dabei kann eine geschützte Carboxylgruppe der Formel - C(= 0)-R2 auch während der Reaktion gebildet werden.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1 -Stellung von 2-Cephem-Verbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können.
Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B.
1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa - 50'C bis etwa + 100"C, vorzugsweise von etwa - 100C bis etwa + 400C durchgeführt.
Die Oxydation von 2-Cephem-Verbindungen zu den 1-Oxyden der entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen kann auch durch Behandeln mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10"C bis etwa +30 C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10"C bis etwa +30"C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B.
bei Temperaturen von etwa -200C bis etwa 00C, verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rb, R2 und R3 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rb und/oder R2 innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren x- und fr1.Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der 1 -Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt;
reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Ei sen-II-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I -chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid -anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B.
Natriumoder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B.
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.; reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.;
reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h.
die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sulfone, wie Äthansulton, 1,3 -Propansulton, 1,4 -Butansulton oder 1,3-Hexansulton zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B.
Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -200C bis etwa 100"C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vor übergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
So kann man z.B. die Aminogruppe Rb in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2 -Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4 -Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1-Niederalkoxy- carbonyl-2-propylidenaminogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxy- carbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B.
eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert. -Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1 -Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino- gruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw.
eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, spalten.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2 kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom -II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff -abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B.
unter 290 wenn wein die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/ oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 wenn die Arylmethylgruppe z.B. einem in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert. -Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carbonylgruppe z.B.
durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel - C( = O)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw.
S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert. -Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N' -Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B.
mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy -succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel - C(=O)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel - C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungsoder Stannylierungsinittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B.
britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen R2, wie substituierte Aminogruppen, inklusive Rb, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O'-disubstituierte Phosphonogruppe, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R2, inklusive Rb, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B.
Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri -niederalkylamin, z.B. Triäthylainid, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4 -Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel I, worin Rb Amino darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten y,-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der a- -Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1 -Oxyden mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe können z.'B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
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worin R1a für Wasserstoff oder vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe, z.B. Phenoxyacetyl, Phenylacetyl oder 5 -Amino-5-carboxy-valeryl steht, und worin R vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Schutzgruppe R2 steht, die Acetyloxymethylgruppe, z.B.
durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9 - 10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolit, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicunl oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel - C(=O)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z!B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgrup pe, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- z.B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt.
Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom4l-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II -acetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z.B. durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
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worin die Gruppe - C(= O)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut; in einer so erhältlichen Cepham -3-on-Verbindung, in welcher R1a für Wasserstoff steht, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, z.B. nach dem unten beschriebenen Verfahren, geschützt werden.
Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einer Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B.
eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -900C bis etwa +40"C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B.
Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl -phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyan äthylen.
Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Cepham-3-on-verbindung der Formel III oder das entsprechende l-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen.
Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel III und das entsprechende l-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen l-Oxyd einer Verbindung der Formel III oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden l-Oxyd kann in üblicher Weise, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (z.B. Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
In der folgenden Umwandlung der Cepham-3-on-verbindungen der Formel III zu den entsprechenden Enolderivaten brauchen die Ausgangsstoffe der Formel III nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie auch in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VII direkt in die entsprechenden Enolderivate der Formel IIa überführen.
Enolderivate der Formel
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worin R und Rss die unter Formel I genannten Bedeutungen haben, und worin sich eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung befindet, werden erhalten, indem man eine erhaltene Cepham-3-on-verbindung der Formel reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest Rs entsprechenden Alkohols der Formel R, - OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure Diese Reagentien, insbesondere Niederalkylhalogenide, z.B.
Methyljodid, oder entsprechende Phenylniederalkylhalogenide, sowie Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Silbersalze, z.B. Silbernitrat, Silberperchlorat oder Silbertetrafluoborat, ferner Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid (vorzugsweise zusammen mit einem Halogenid), oder Alkalimetallhydrogencarbonate, z!B.
Natriumhydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) verwendet, sowie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa O"C bis etwa 50"C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre angewendet.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3 -0- enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal, Ketal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. geln-Nieder- alkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Mederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyloder Niederalkylensulfoxyds, z.B. Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-trirriederalkylester, z.B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B.
Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Äthanol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin Rs für Niederalkyl, z.B. Methyl, bzw. Äthyl steht.
Die Enoläther können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel III mit Tri-Rs-Oxonium- salzen, sogenannten Meerweinsalzen, wie entsprechenden Triniederalkyloxoniumsalzen, z.B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumsalzen, insbesondere entsprechenden Tetrafluoboraten, sowie Hexafluoroantimonaten oder Hexachlorantimonaten behandelt. Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydro furan oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem
Erwärmen, z.B. bei etwa 0 C bis etwa 50 C, wenn notwen dig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inert gas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Die Enoläther können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel III mit einer 3-Substituierten l-Rs- -Triazenverbindung (d.h. einer Verbindung der Formel Sabst. - N = N - NH - Ra), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Koh lenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls sub stituierten Phenylrest, z.B.
Niederalkylphenyl, wie 4-Methyl
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worin - C(= O)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -0- in 3-Stellung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Carboxylgruppe der Formel - C(= 0)-R2 in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/ oder wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt,
und die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe Rla, abspaltet.
Cepham-3-on-verbindungen der Formel III können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen, wobei in letzterer die Ringdoppelbindung in 2,3-, vorzugsweise aber in 3,4-Stellung sein kann. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel III aus der Enolform in die Enolderivate übergeführt.
Die Überfülnung der Ausgangsstoffe der Formel III in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Enoläther, d.h. Verbindungen, in welchen R, für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel III verwenden kann, worin Rln für Wasserstoff steht, worin aber vorzugsweise Rla für eine Aminoschutzgruppe steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest q, entsprechende Diazoverbindung der Formel R, - N2, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z.B.
Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein 1 -Phenyldiazoniederalkan, z.B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan. Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. Diäthyl äther, oder eines cyclischen Äthers, z.B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enoläther durch Behandeln mit einem phenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl -1-niederalkyltriazene, z.B. 3 -(4-Methylphenyl) - 1 -methyl- -triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-äthyl-triazen, 3-(4-Methyl phenyl)-l-n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-1-iso- propyl-triazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazene, z.B. 3-(4 -Methylphenyl)-allyl-triazen, oder 3 -Aryl- 1 -phenylnieder- alkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z.B.
Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20"C bis etwa 100 C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.
Enolester, d.h. Verbindungen, worin R3 für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, wobei Rla im Ausgangsmaterial der Formel III eine Aminoschutzgruppe ist, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R5 entsprechende Carbonsäuren der Formel Rss - OH oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d.h.
Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Ha logenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisenäthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, d.h. die entsprechenden Halogenide, z.B. Fluoride oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-, sowie Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl-, z.B. Äthoxy-carbonyloxycarbonyloxy- oder Isobutyloxycarbonyloxycarbonylverbindungen zu verstehen sind), oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), z.B. Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, z.B.
Essigsäure-isopropenylester, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, z.B. Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, z.B. Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind z;B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Vereste rungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In diesen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B.
durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxyoder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung wird eine Aminoschutzgruppe Rla, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine x-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.Butyloxycarbony1, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B.
Zink, oder einer Chrom-ll-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung worin eine Carboxylgruppe der Formel - C(= O)-R2 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe Rla, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid -bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Monooder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B.
N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N' -Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B.
N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z:B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1 ,2-jpyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B.
chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bil denden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa l-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50"C bis etwa + 10"C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75"C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z.B.
bis etwa 100-fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -500C bis etwa 10"C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B.
Methanol. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Gewisse Acylreste Rla einer Acylaminogruppierung, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, zB. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel,
wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B.
Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R1a die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B.
durch Veresterung geschützt ist, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder rnonoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe Rla kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe Rla kann z.B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man in einem Enolderivat der Formel IIa oder in einem Salz einer solchen Verbindung die Aminogruppe in 7-Stellung durch Behandeln mit einer Säure der Formel
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oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert und eine erhaltene Verbindung der Formel II mit salzbildender Gruppe als Salz oder in freier Form isoliert.
Die freie Aminogruppe in einem Enolderivat der Formel IIa kann in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Falls eine freie Säure der Formel IIb, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl oder N-Äthyl-N'-3 ge- eignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl -5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5 -methylisoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-1,2-di- hydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonnitril, durchgeführt.
Ein Amidbildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel IIb, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h.
die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder ;bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B.
diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Car bonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carb- aminsäureverbindungen) oder innere Anhydride der Carbonsäureverbindung mit Carboxy-substituierter Aminogruppe verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinyliminooder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Form iminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B.
eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, N,N-Diniedemlkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anor ganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B.
Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht-wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B.
Stickstoffatmosphäre.
In der obigen N-Acylierungsreaktion kann man von Verbindungen der Formel IIa ausgehen, worin R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel - C(=O)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acyiierungsprodukt kann eine geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B.
wie unten beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Die erhältlichen 2-Cephem-Verbindungen der Formel II lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls vorhandenen 3-Cephem-Verbindungen der Formeln abtrennen.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und / oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/;oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und / oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologische wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 wo bis 100wo, insbesondere von etwa 1% bis etwa 500je, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,63 g 7h-[D-x-tert-- -Butyloxycarbony1amino-( 1 ,4-cyclohexadienyl)-acetyl- aminol-3 -methoxy-2-cephem-4cc-carbonsäure-diphenylme- thylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,20 g 3-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 50 ml Methylenchlorid versetzt und nacheinander mit je 25 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand enthält das 7P-[D,a-tert.-Butyl- oxycarbonylamino- 1 ,4-cyclohexadienyl) -acetylamino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester- 1 -oxyd.
Eine auf - 100 gekühlte Lösung von 1,30 g dieses 1 - -Oxydes in 30 ml Dimethylformamid wird unter Luftausschluss mit 2,80 g Phosphortrichlorid versetzt. Nach 15-minütigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und einer wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert; man eluiert mit Diäthyläther den amorphen 7f-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylaminoma-(1,4-cyclohexa- dienyl)-acetylaminoj-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester als dünnschichtchromatographisch reine Substanz, Rf ¯ 0,39 (System:
Diäthyläther; Entwicklung mit Joddampf); [1z,3D20 = + 10 + 10 (C = 0,745 in Chloro form); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): ) nx = 263 tt (E = 6700) und A Schulter = 280 ma (± = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64,a, 5,86,a, 5,90 lU (Schulter), 6,27 ,, und 6,73 ,...
Beispiel 2
Ein Gemisch von 0,200 g 7-[D-z-tert.-Butyloxycarbo- nylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 -methoxy- -3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Salz der 7ss-[D-α-Amino-α-(1X4-cyclohexadienyl) -acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH -Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%4gen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt. Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet.
Man erhält so die 74 D:a-Amino-la-(1,4-cyclo- hexadienyl) -acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 1700 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10: 23) und Rf ¯ 0,58 (System: Isopropanol/Ameisen säure/lWasser 77 : 4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: max = 267 m (± = 6100) in 0,1-n. Salzsäure, und i.max = 268 ma (E = 6600) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung; [a3l2 = +880 10 (c = 1,06; 0.1N Salzsäure).
Beispiel 3
Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden: a) 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclo- hexadienyl)-acetylamino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf ¯ 0,30 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Äthanol): #max = 263 mu (± = 12500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 , 5,86 5,90 (Schulter), 6,27 p und 6,73 lu,; den man durch Behandeln mit Zink/Essigsäure gemäss Beispiel 4 in die -tert.-Butyloxycarbonylamino-ìa-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl- amino]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure umwandelt;
die erhaltene 7] D:a-tert.-Butyloxycarbonylamino--(1,4-cy- clohexadienyl)-acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure wird analog Beispiel 2 durch Behandeln mit 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure in die - [D,a-Amino-os-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3 -meth oxy-3 -cephem-4-carbonsäure, F. 1700 (mit Zersetzen) umgewandelt.
b) 7-[D-a-tert.-Butyloxycarhonylamino-(l ,4-cyclo- hexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure -2,2,2-trichloräthylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf ¯ 0,30 (System: Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 9i%-igem wässrigem Äthanol): man = 263 (e = 6500) und Sebu1Lr = 280 ma (± = 6300); Infrarot- absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 StX 5,64 zur 5,86 , 5,90 t,t (Schulter), 6,27 w, und 6,73 p.
Beispiel 4
0,50 g 7ss-[D-α-tert-Butyloxycarbonylamino-z ,4-cy- clohexadienyl) -acetylamino1 -3 -methoxy-3-cephem-4-carbon- säure-2,2,2-trichloräthylester gelöst in 25 ml Aceton: Eisessig-Wasser 1 : 3 : 1 werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 2 g Zink-Staub gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Silikagel, das durch Zugabe von 5% Wasser desaktiviert wird und Elution mit CH2Cl2 + 5% Aceton liefert die 7[D-tert.-Butyloxycarbonylamino-(l,4-cy clohexadienyl) -acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure.
Das in den obigen Beispielen verwendete Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3 -Hydroxymethyl-7o-phenylacetylamino-3 -cephem-4- -carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl-7p-phenylacetyl- amino-3 -cephem-4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pHWert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7y-phenylacetylamino-3- -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 176- 176,5 (unkorr.); 3c1,20 = -6" + 1 (c = 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht h 254 Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4: 1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6: 1).
B) Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumiodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 350.
Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-di cyclo- hexylcarbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert.
Mit total 900 ml eines 3 : 7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert.
Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3 -Jodmethyl-7f3-phenylacetylamino-3 -cephem-4-car- bonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 , 5,62 ltt, 5,82 p" 5,95 p" 6,70 , 7,32 ti und 8,16 z.
Bi) Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 gerührt.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst. Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristalimasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen.
Nach 20-stündigem Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111 - 113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 { und 6,00 lu.
C) Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7X3-phenylace- tylamino-3 .cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%-iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt. Nach einer 30-minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Di kaliumhydrogenphosphatlös.lng aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert.
Man eluiert den 3-Methylen-7iP-phenylacetylamino-cepham- -carbonsäure-diphenylmethylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F. 144 - 147 ; [,SC]D20 = 180 + 1 (c = 0,715 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigem Äthanol): Amax = 254 mlt (# = 1540) und 260 mpt (± = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 , 5,65 5,74 , 5,94,u 6,26 und 6,67 .
D) Eine auf - 150 gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methy len-73-phenylacetylamino-cepham-4z,-carbonsäure-diphenyl- methylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen - 100 und -5" gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 250 gekühlt mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei - 100, dann während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf 2 ein und nihrt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure -monohydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. lEs fällt ein voluminöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäureäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert wird.
Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7s-Amino-3-methylen-cepham-40X-carbonsäure-dìphenyl- methylesters, F. 153 - 155 ; [10C]D20 = 140 + 10 (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 257Flt (E = 1500);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 u, 5,60 u., 5,73 lts 8,50 , 9,68 lt und 9,92
E) Durch eine auf 600 gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7A-Amino-3-methylen-ce- pham-4cc-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt.
Das Gemisch wird während 15 Minuten bei 700, während einer Stunde bei -120 und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen.
Der mikrokristalline, rötliche gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7-Amino-cepham-3-on-4-carbonsäure-diphenyl- methylesters, das hauptsächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7;s-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbon- saurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143 - 145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf 0,28 (System:
Essigsäureäthylester/Pyridin/Wasser 85 :10 : 5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Amax = 262 msst (r = 3050) und 282 mu (± = 3020); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58 ti., 5,77 lt (Schulter), 6,02 lt und 6,22 :.
F) Eine Lösung von 0,50 8 des 4-Methylphenylsulfonats des 71p, Amino-cepham-3 -on-4i-carbonsäure-diphenylmethyl- esters, das mehrheitlich in der Enolform, d.h. als 4-Methylphenylsulfonat des 7-Amino-3 -cephem-3 -ol-4-carbonsäure- diphenylmethylesters, vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei 0 bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10 Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.
Mit einem 2: 1-Ge- misch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen 7p-Dimethylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carbon- säurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,39 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): )max = 265 x (s = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,33 u, 5,63 , 5,81 ly, und 6,23 lt
Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7-Amino-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-di- phenylmethylester, Dünnschlchtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf ¯ 0,20 (System:
Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): i,ein, = 265 la (± = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 !,, 3,33 'a, 5,62 , 5,811 z und 6,24 .
Anstelle des Diazomethans kann man Dimethylsulfat in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat, l-Methyl-3- -(4-methylphenyl)-triazen, Trimethyloxonium-tetrafluoborat in Gegenwart von Diisopropyl-äthyl-amin, oder Trifluormethansulfonsäuremethylester in Gegenwart von Diisopropyl-äthyl-amin verwenden und zum gewünschten 7;p-Amino -3-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester gelangen.
G) Eine Suspension von 1,65 g 7o-Amino-3-methoxy-3- -cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt und während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man verdünnt mit 100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der dunkelbraune Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet und mit Diäthyl äther verrührt; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche Salz der 7ss-Amino-3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wässrige Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen, und durch Zugabe einer 10%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH von 4,5 gebracht.
Man verdünnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch wird während einer Stunde bei 0 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1: 2-Gemisch von Aceton und Di äthyläther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet und ergibt die 7b-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf ¯ 0,16 (System: n-Butanol/Essigsäure /Wasser 67:10: 23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salzsäure): #max = 261 m; = 5400).
H) Eine Lösung von 1 g des 4-Methylphenylsulfonatsalzes von 7,Amino-3 -methoxy-3 -cephem-carbonsäure-di- phenylmethylester in 20 ml Methylenchlorid wird mit einer Phosphatpufferlösung von pH 7 - 8 geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, bei 0 mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten stehen gelassen. Die Mischung wird bei tiefen Temperaturen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit 40 ml Dioxan behandelt und die sich bildenden Kristalle von 7p-Amino- -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure-hydrochloriddioxanat werden abfiltriert und aus Wasser und Dioxan umkristallisiert; Schmelzpunkt: über 300 C; UV-Spektrum (0,1 N Natriumbicarbonat): lnlax = 270 ma (° = 7600); [la]D20 = +134 + 1 (c = 1; 0,5 Natriumbicarbonat).
Durch Verestern des Natriumsalzes der 7ss-Amino-3- -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure mit p-Nitrobenzylbromid oder durch Umsatz eines gemischten Anhydrids dieser Säure mit 2,2,2-Trichloräthanol, wobei die 7,-Aminogruppe intermediär geschützt wird, können der 7ss-Amino-3-methoxy-3- -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und der entsprechend 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt werden.
Eine auf-15 gekühlte Lösung von 0,09 g D-cc-tert.- -Butyloxycarbonylamino- (1 ,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 30 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,038 ml N-Methyl-morpholin und 0,052 ml Chlorameisensäure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, und nacheinander mit 0,125 g 7,-Amino-3-methoxy-3-ce- phem-4-carbonsäure-diphenylmethylester und 0,035 N -Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -100 und während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%-iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert.
und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht 1 = 254 mtt) gereinigt.
Man erhält so mit Rf ¯ 0,51 den 7ss-[D-α-tert.-Butyloxy- carbonylamino-α- -(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3 - -methoxy-2-cephem-4x-carbonsäure-diphenylmethylester, F. = 153 - 154 nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf ¯ 0,51 (System:
Di äthyläther); Gz1,20 = +1760 + 10 (c = 0,541 in Chlor form); Ultraviolettatsorptionsspektrum (in 95% -igem wässrigen Äthanol): lmax = 257 ma (s = 3600); und Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 5,64 a, 5,76 , 6,18 , und 6,75 lt; und mit Rf ¯ 0,39 den 7ss-[D-α-tert-Butyloxycarbonylamino-α -(1 ,4-cyclohexadienyl) -acetylamino)-3 -methoxy-3 -cephem -4-carbonsäure-diphenylmethylester.
Analog können der 7ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylarnino -α(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-methoxy-2-cephem- -4-carbonsäure-p-nitrobenzylester und der 7ss-[D-tert.-Butyl- oxycarbonylamino-ix-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- -methoxy-2-cephem-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester hergestellt werden.
Diese beiden Verbindungen können auch erhalten werden, indem man, analog Beispiel 2, ausgehend von -tert.-Butyloxycarbonylamino-x-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl- amino]-3 -methoxy-2-cephem-40C-carbonsäure-diphenylme- thylester die a-[Dia-Amino;a-(l ,4-cyclohexadienyl)-acetyl- amino]-3-methoxy-2-cephem-4cc-carbonsäure (Dihydrat) herstellt; Schmelzpunkt ab 1620 (Zersetzung); [lD20 = +242 + 10 (c = 1,082, 0,1 N HCl); Rf 0,44 (Silikagel; n-Buta nol/lPyridin/Essigsäure/Wasser 40: 24: 6: 30), die, nach Schutz der Aminogruppe mit dem tert.;Butyloxycarbonyl- rest, als Natriumsalz mit p-Nitrobenzylbromid oder als gemischtes Anhydrid, z.B. als Chlorid, mit 2,2,2-Trichloräthanol verestert wird.
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äthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2 -Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, R2 denotes hydroxy, optionally lower alkoxy which is halogen-substituted in the 2-position, optionally lower alkoxy-substituted diphenylmethoxy, or tri-lower alkylsilyloxy, and RB, mederalkyl, lower alkenyl or phenyl-lower alkyl.
13. Process according to claim or one of the dependent claims 1-9, characterized in that 7F- [Dz-amino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylaminoj-3-lower alkoxy-3-cephem-4-carboxylic acids, wherein lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms, or prepares salts thereof.
14th Process according to claim or one of the dependent claims 1-9, characterized in that the 7- [Da-amino- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3 - -methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or salts thereof manufactures.
The present invention relates to a process for the preparation of enol derivatives of N- and O-substituted 7p-amino-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula
EMI2. 1
where Rb represents amino or substituted amino, R2 represents hydroxy or a radical which forms a protected carboxyl group together with the carbonyl group -C (= O) -, and Rs represents an optionally substituted hydrocarbon radical or an acyl group, or salts of such compounds with salt-forming groups.
An amino protective group in a protected amino group Rb is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl, in particular the trityl group, and an organic silyl and an organic stannyl group. A group Ac primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (incl. Formic acid), as well as the acyl radical of a carbonic acid half derivative.
A divalent amino protective group is in particular the divalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, and also the acyl radical of a preferably substituted in the z-position, e.g. B. an aromatic or heterocyclic radical containing -aminoacetic acid, in which the amino group via a, preferably substituted, z: B. two lower alkyl, such as methyl groups containing methylene radical is connected to the nitrogen atom. This radical can also represent an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably with up to 18 carbon atoms.
A protected carboxyl group of the formula - C (= O) -R2 is primarily an esterified carboxyl group, but can also represent a usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.
The group R2 can therefore be a hydroxyl group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the - C (= O) group forms an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. B. aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and also heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.
The group R can also represent an organic silyloxy radical, as well as a hydroxy group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical optionally substituted by 1 to 3, preferably with up to 18 carbon atoms, such as aliphatic hydrocarbon radicals, and optionally by halogen , such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.
A radical R2 which forms a primarily mixed anhydride group with a - C (= O) group is in particular an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic -aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid half-derivative, such as a carbonic acid half-ester.
A radical R2 which forms a carbamoyl group with a - C (= O) group is an optionally substituted amino group, in which substituents are optionally substituted monovalent or divalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, further etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying or . esterifying residues z. B.
have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms. as well as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms.
In a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula - C (= O) -R2, one or both nitrogen atoms can be substituted, the substituents primarily being optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic , cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups such as acyl radicals, preferably with up to 18 carbon atoms, are possible .
An optionally substituted hydrocarbon radical
R3 is preferably a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, but in particular an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical, and also a corresponding araliphatic hydrocarbon radical. An acyl group R3 is primarily the acyl radical of an organic carboxylic acid, incl. Formic acid, such as a cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid, in particular the acyl radical of an aliphatic carboxylic acid, furthermore an aromatic carboxylic acid, and a carbonic acid half derivative.
The general terms used in the description above and below have e.g. B. following meanings:
An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid, and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular lower alkyl, and lower alkenyl or lower alkynyl, also lower alkylidene, the z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
Such radicals can optionally be replaced by functional groups, e.g. B. by free, etherified or esterified hydroxy or mercapto groups such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl-lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio or phenyl-lower alkylthio, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy or lower alkanitroloxy, optionally substituted by oxycarbonyloxy, or lower alkanitroloxy, optionally substituted by oxycarbonyloxy, or halogen, furthermore , e.g. B.
Lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino,
Oxaniederalkylenamino or Azaniederalkylenamino, as well as acylamino, such as lower alkanoylamino, lower alkoxy-carbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, optionally substituted Phenylniederalkoxycarbonylamino, optionally substituted carbamoylamino, Ureidocarbonylamino or Guanidinocarbonylamino, azido, acyl, such as lower alkanoyl or benzoyl, optionally functionally modified carboxy, such as esterified in salt form vorliegendes carboxyl carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, also optionally substituted
Ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyano, possibly functionally modified sulfo,
such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally O-mono- or O, O-disubstituted phosphono, wherein sub substituents z. B. optionally substituted lower alkyl,
Represent phenyl or phenyl-lower alkyl, where unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt, such as alkali metal salt form, be mono-, di- or polysubstituted.
A bivalent aliphatic residue, incl. the corresponding de remainder of a divalent aliphatic carboxylic acid is z. B.
Lower alkylene or lower alkenylene, which optionally, e.g. B. such as an aliphatic radical given above, mono-, di- or polysubstituted and / or by heteroatoms, such as
Oxygen, nitrogen or sulfur can be interrupted.
A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic
The remainder, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radical, eg. B. mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloalkenyl, also cycloalkylidene, or
Cycloalkyl or cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl, also cycloalkyl lower alkylidene or cycloalkenyl lower alkylidene, wherein cycloalkyl and cycloalkylidene z. B. contains up to 12, such as 3-8, preferably 3-6, ring carbon atoms, while Cv-cloalkenyl z. B. up to 12, like 3 - 8, e.g. B. Has 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical z. B. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms.
The above cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radicals can, if desired, e.g. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, such as by the above-mentioned, optionally substituted lower alkyl groups, or then, e.g. B. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, mono-, di- or poly-substituted by functional groups.
An aromatic radical, including the aromatic radical of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon radical, e.g. B. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon radical, in particular phenyl, and also biphenylyl or naphthyl which may optionally, for. B. such as the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
A divalent aromatic radical, e.g. B. an aromatic carboxylic acid, is primarily 1,2-arylene, in particular
1,2-phenylene, optionally, e.g. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or polysubstituted.
An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, also an araliphatic ylidene radical, is z. B. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical, such as an optionally substituted, e.g. B. Aliphatic hydrocarbon radical containing up to three optionally substituted mono-, bi- or polycyclic, aromatic hydrocarbon radicals and is also primarily phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as phenyl-lower alkynyl
Phenyl lower alkylidene, such radicals such. B. 1 - 3
Containing phenyl groups and optionally, e.g. B. like the abovementioned aliphatic and cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted in the aromatic and / or aliphatic part.
Heterocyclic groups, including those in heterocyclic-aliphatic radicals, including heterocyclic or heterocyclic-aliphatic groups in corresponding
Carboxylic acids are in particular monocyclic, as well as bi or polycyclic aza, thia, oxa, thiaza, thiadiaza, oxaza, diaza, triaza or tetrazacyclic radicals of aromatic character, also corresponding partially or fully saturated radicals, these heterocyclic radicals if necessary, ziB. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, can be mono-, di- or polysubstituted. The alipha table part in heterocyclic-aliphatic radicals has z. B.
the meaning given for the corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic radicals.
The acyl radical of a carbonic acid half derivative is preferably the acyl radical of a corresponding half ester, in which the organic radical of the ester group is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-aliphatic radical, in the first place
Line of the acyl radical of an optionally, z. B. in a- or
Position, substituted lower alkyl half-ester of carbonic acid, and a lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half-ester of carbonic acid which is optionally substituted in the organic radical.
Acyl radicals of a carbonic acid half ester are also corresponding radicals of lower alkyl half esters of carbonic acid, in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g. B. one of the abovementioned heterocyclic groups of aromatic character, it being possible for both the lower alkyl radical and the heterocyclic group to be optionally substituted. The acyl radical of a carbonic acid half derivative can also be an optionally N-substituted carbamoyl group, such as an optionally halogenated N-lower alkylcarbamoyl group.
An etherified hydroxy group is primarily optionally substituted lower alkoxy, in which substituents are primarily free or functionally modified, such as etherified or esterified hydroxyl groups, in particular lower alkoxy or halogen, and lower alkenyloxy, cycloalkyloxy or optionally substituted phenyloxy, and also heterocycoxyloxy or heterocyclyl lower optionally substituted phenyl-lower alkoxy.
An optionally substituted amino group is e.g. B.
Amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxane-lower alkylenamino, thian-lower alkylenamino, aza-lower alkylenamino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, lower alkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or lower alkanoylamino.
An optionally substituted hydrazino group is e.g. B. Hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydrazino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylhydrazino.
Lower alkyl is e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butyl or tert. -Butyl, and n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while lower alkenyl z. B. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or 3-butenyl, lower alkynyl e.g. B. Propargyl- or 2-butynyl, and lower alkylidene, e.g. Can be isopropylidene or isobutylidene.
Lower alkylene is e.g. B. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower alkenylene z. B. Is 1,2-athenylene or 2-buten-1,4-ylene. Lower alkylene interrupted by heteroatoms is e.g. B. Oxane-lower alkylene, such as 3-oxa-1,5-pentylene, thian-lower alkylene, such as 3-thia-1,5-pentylene, or azo-lower alkylene, such as 3-lower alkyl-3-aza-1,5-pentylene. z. B. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
Cycloalkyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and cycloalkylidene z. B. Cyclopentylidene or cyclohexylidene. Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. B. Cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl, while Cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl e.g. B. 1-, 2- or 3-cyclopentenyl-, 1-, 2 or 3-cyclohexenyl- or 1-, 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-, - 1,2- or 1,3-propyl, -vinyl or -allyl. Cycloalkyl-lower alkylidene is e.g. B.
Cyclohexylmethylene, and cycloalkenyl-lower alkylidene z. B. 3 -cyclohexenylmethylene.
Naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl is e.g. B. Represents 4-biphenylyl.
Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is, for. B.
Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-lower alkyl z. B. 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl lower alkylidene e.g. B. Benzylidene.
Heterocyclic radicals are primarily optionally substituted heterocyclic radicals of aromatic character, e.g. B. corresponding monocyclic, monoaza-, monothia or monooxacyclic radicals, such as pyrryl, e.g. B. 2-pyrryl or
3-pyrryl, pyridyl, e.g. B. 2-, 3- or 4-pyridyl, also Pyridi nium, thienyl, z. B. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. B. 2 -Furyl, bicyclic monoaza-, monooxa- or monothiacyclic radicals, such as indolyl, e.g. B. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. B. 2- or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, e.g. B. l-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. B. 2- or 3-benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. B. 2- or 3-benzothienyl, monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxaza-, thiaza or thiadiazacyclic radicals, such as imidazolyl, e.g. B. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, e.g. B. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. B. 1,2,4-triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. B.
1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl, e.g. B. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. B. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl, e.g. B.
2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. B. 3- or 4-isothiazolyl or
1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. B. 1,2,4-thiadiazol-3-yl or 1,3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza- 'oxaza- or thiazacyclic radicals, such as benzimidazolyl, e.g. B. 2-benzimidazolyl, benzoxazolyl, e.g. B. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. B. 2-benzothiazolyl. Corresponding partially or fully saturated radicals are, for. B. Tetrahydrothienyl, such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. B. 2- or 4-piperidyl. Heterocyclic-aliphatic radicals are heterocyclic groups, in particular those containing lower alkyl or lower alkenyl.
The above-mentioned heterocyclyl radicals can, for. B. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, in particular lower alkyl, such as methyl, or, for. B. like the aliphatic hydrocarbon radicals, be substituted by functional groups.
Lower alkoxy is e.g. Methoxy 'ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec. -Butyloxy, tert. -Butyloxy, n-pentyloxy or tert. -Pentyloxy. These groups can be substituted, e.g. B. as in halo-lower alkoxy, especially 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloro-, 2-chloro-, 2-bromo- or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. B. Vinyloxy or allyloxy, lower alkylenedioxy e.g. B. Methylenedioxy, ethylenedioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, e.g. B. Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-lower alkoxy, e.g. B. Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocyclyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy z. B. Pyridyl-lower alkoxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryloxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.
Lower alkylthio is e.g. B. Methylthio, ethylthio or n -butylthio, lower alkenylthio e.g. B. Allylthio, and phenyl-lower alkylthio e.g. B. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl radicals or heterocyclylaliphatic radicals, in particular pyridylthio, e.g. B. 4-pyridylthio, imidazolylthio, e.g. B. 2-imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. B.
2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolylthio, e.g. B.
1,2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1, 3,4-thiadiazol-2-ylthio, or tetrazolylthio, e.g. B. Are 1-methyl-5-tetrazolylthio.
Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine, bromine or iodine, as well as lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or propionyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert. -Butyloxycarbonyloxy, 2-halo-lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, e.g. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Lower alkoxycarbonyl is e.g. B. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert. -Butyloxycarbonyl or tert. Pentyloxycarbonyl.
N-lower alkyl- or N, N-di-lower alkyl-carbamoyl is e.g. B. N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkylsulfamoyl e.g. B. Represents N-methylsulfamoyl or N, N -dimethylsulfamoyl.
A carboxyl or sulfo present in alkali metal salt form is e.g. B. a carboxyl or sulfo present in sodium or potassium salt form.
Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. B. Methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino z. B. -Pyrrolidino or piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, thiane lower alkyleneamino e.g. B. Thiomorpholino, and aza-lower alkylenamino e.g. B. Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino is especially carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. B.
Methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino, halo-lower alkoxycarbonylamino, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, phenyl-lower alkoxycarbonylamino, such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, also for phthalimido, or optionally in salt, such as alkali metal. B. Sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.
Lower alkanoyl is e.g. B. Formyl, acetyl, propionyl or pivaloyl.
O-lower alkyl phosphono is e.g. B. O-methyl- or O-ethyl-phosphono, O, O-di-lower alkyl-phosphono, e.g. B. 0,0-dimethylphosphono or O, O-diethylphosphono, O-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O-benzyl-phosphono, and O-lower alkyl-O-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. B. O -Benzyl-O-methyl-phosphono, lower alkenyloxycarbonyl is z. B. Vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or -4-diphenylylmethyl-ethoxycarbonyl represents.
Lower alkoxycarbonyl, wherein lower alkyl e.g. B. contains a monocyclic, monoaza-, monooxa- or monothiacyclic group, is z. B. Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.
2-lower alkyl and 2,2-di-lower alkyl hydrazino is e.g. B.
2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower.
alkoxycarbonylhydrazino e.g. B. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert. Butyloxycar- bonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino z. B. 2-acetylhydrazino.
Rb as optionally protected or substituted amino is e.g. B. Amino, acylamino, such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halo-lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. B. Methoxy or nitro containing phenyl lower alkoxycarbonylamino, e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino or Diphenylmethyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, z. B. 4-methyl phenylsulfonylamino, tritylamino, arylthioamino, such as nitrophenylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, or tritylthioamino or optionally substituted, such as lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl, containing 2-propylideneamino, such as 1-ethoxycarbonyl-2-propylidenamino, or optionally substituted carbamoylamino, such as guanidinocarbonylamino, or one, optionally in salt, e.g. B. Alkali metal salt form present sulfoamino group, or an azido group.
An easily cleavable acyl radical Ac, in particular a carbonic acid half-ester, is primarily a reduction, e.g. B. when treated with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. B. with trifluoroacetic acid, cleavable acyl radical of a half ester of carbonic acid, such as a lower alkoxycarbonyl group which is multiply branched and / or aromatically substituted on the carbon atom in o-position to the oxy group or a methoxycarbonyl group substituted by arylcarbonyl, in particular benzoyl radicals, or in c-position by halogen atoms substituted lower alkoxycarbonyl radical , e.g. B.
tert. -Butyloxycarbonyl, tert. -Pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a radical which can be converted into the latter, such as 2-chloro- or 2-bromoethoxycarbonyl, furthermore, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. B. Adamantyloxycarbonyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily r. -Phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the z-position is preferably polysubstituted, e.g. Diphenylmethoxycarbonyl or, 5C-4-biphenylylmx-methyl-ethyloxycarbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. Furfuryloxycarbonyl.
A divalent acyl group is e.g. B. the acyl radical of a lower alkane or lower alkene dicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylenedicarboxylic acid, such as phthaloyl.
An etherified hydroxy group R2 together with the carbonyl group forms an esterified carboxyl group, preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified cyrboxyl group, such as a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R2 is e.g. B. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which together with the carbonyl grouping forms an esterified carboxyl group which, in particular in 2-cephem compounds, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group.
An etherified hydroxy group R2, which together with a - C (= O) grouping forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is available, for. B. for 2-halo-lower alkoxy, in which halogen preferably has an atomic weight of more than 19. Such a radical, together with the - C (= 0) grouping, forms a, when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group which can be easily converted into such and is z. B. 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodine ethoxy, also 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.
An etherified hydroxy group R2, which together with the -C (= O) group, also when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. B. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. B.
Sodium thiophenolate, easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is in particular an optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.
The group R2 can also stand for an arylmethoxy group, in which aryl is in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a radical, together with the - C (= 0) grouping, forms an esterified carboxyl group which can easily be cleaved under neutral or acidic conditions on irradiation, preferably with ultraviolet light. An aryl radical in such an arylmethoxy group contains, as substituents, in particular lower alkoxy, e.g. B. Methoxy (which are primarily in the 3-, 4- and / or 5-position in the preferred phenyl radical) and / or especially nitro (in the preferred phenyl radical preferably in the 2-position). Such radicals are especially lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy and / or nitro-containing benzyloxy, primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxy-benzyloxy, 2-nitro-benzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
An etherified hydroxy group R2 can also represent a radical which, together with the - C (= O) grouping, is a radical under acidic conditions, e.g. B. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, easily cleavable, esterified carboxyl group forms. Such a radical is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon radicals, in particular aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, e.g. B.
Methyl and / or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by a carbocyclic aryl group having electron-donating substituents or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur as a ring member, or is then a ring member in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical or in an oxa or thiacycloaliphatic radical which means the ring member representing the x-position to the oxygen or sulfur atom.
Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert. Lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy or tert. Pentyloxy, optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, furthermore 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxy, while a methoxy group containing the above substituted aryl group or the heterocyclic group is e.g. B. z-Lower alkoxyphenyl lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or Furfuryloxy, as is 2-furfuryloxy. A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member is, for. B.
Adamantyl, such as 1-adamantyl, and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the z-position to the oxygen or sulfur atom, is z. B. 2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or lower alkenylene with 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or corresponding sulfur analogs.
The radical R2 can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the - C (= O) grouping, is a hydrolytic, e.g. B. under weakly basic or acidic conditions, forms cleavable esterified carboxyl group.
Such a radical is preferably an etherified hydroxy group which forms an activated ester group with the grouping, such as nitrophenyloxy, e.g. B. 4-nitrophenyloxy or 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. B.
4-nitrobenzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. B. 2,4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, also cyanomethoxy, and acylaminomethoxy, e.g. B. Phthaliminomethoxy or succinyliminomethoxy.
The group R2 can also represent an etherified hydroxyl group which, together with the carboxyl group of the formula - C (= O) - forms an esterified carboxyl group which can be cleaved under hydrogenolytic conditions, and is e.g. B. optionally, e.g. B. la-phenyl-lower alkoxy substituted by lower alkoxy or nitro, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.
The group R2 can also be an etherified hydroxyl group forming an esterified carboxyl group cleavable under physiological conditions, together with the carbonyl grouping - C (= 0) - primarily lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B. Acetyloxymethyloxy or pivaloylmethoxy.
A silyloxy or stannyloxy group R2 preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, and is primarily tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, or tri-lower alkylstannyloxy, e.g. B. Tri-n-butylstannyloxy.
An acyloxy radical R2 which, together with a - C (= O) grouping, forms a, preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group contains z. B. the acyl radical of one of the above organic carboxylic acids or carbonic acid half derivatives, and is z. B. Lower alkanoyloxy, e.g. B.
Acetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Ethoxycarbonyloxy.
A radical R2 which, together with a - C (= O) grouping, forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group is z. B. Amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as methylamino, ethyl amino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino, e.g. B. Pyrrolidino or piperidino, oxaniederalkylenamino, e.g. B. Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.
An optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical Ra is in particular lower alkyl with up to 7, preferably up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or sec. -Butyl, also lower alkenyl, e.g. B. Allyl, tert. -Amino-lower alkyl, wherein the tert. -Amino group is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. B. 2-dimethylamino ethyl, 2-diethylaminoethyl or 3-dimethylaminopropyl, or etherified hydroxy-lower alkyl, in which the etherified hydroxy group, in particular lower alkoxy, is separated from the oxygen atom by at least two carbon atoms, such as 2- or 3-lower alkoxy-lower alkyl, e.g. B.
2-methoxy ethyl or 2-ethoxy ethyl. An optionally substituted araliphatic hydrocarbon radical Ra is primarily an optionally substituted phenyl lower alkyl, in particular 1-phenyl lower alkyl radical with 1-3 optionally substituted phenyl radicals, such as benzyl or diphenylmethyl, where as substituents z. B. esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B. Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, are possible.
The acyl radical R3 of an aliphatic carboxylic acid is primarily optionally substituted lower alkanoyl, 7. B. Acetyl, propionyl or pivaloyl, such radicals such. B. by esterified or etherified hydroxy, such as halogen, e.g. B. Fluorine or chlorine, or lower alkoxy, e.g. B. Methoxy or ethoxy, may be substituted. The acyl radical R5 of an aromatic carboxylic acid is, for example: optionally substituted benzoyl 'such as benzoyl or by esterified or etherified hydroxy, e.g. B. Halogen such as fluorine or chlorine, or lower alkoxy such as methoxy or ethoxy, or lower alkyl, e.g. B. Methyl, substituted benzoyl.
Salts are in particular those of compounds of the formula I having an acidic group, such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts, such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. B. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, with primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and heterocyclic bases for the salt formation come into question, such as lower alkylamines, e.g. B.
Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. B. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. B. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkyleneamines, e.g. B. 1-ethyl-piperidine, cycloalkylamines, e.g. B. Bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. B. N, N'-dibenzyl-äthy lenediamine, also bases of the pyridine type, z. B. Pyridine, colludine or quinoline. Compounds of the formula I which have a basic group can also contain acid addition salts, e.g. B. with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. B. Trifluoroacetic acid.
Compounds of the formula I with one acidic and one basic group can also be used in the form of internal salts, i.e. H. in zwitterionic form. 1-Oxides of compounds of the formula I with salt-forming groups can also form salts, as described above.
The new compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula I, wherein z. B.
Rb is amino, R2 is hydroxy or an etherified hydroxyl group which, together with the carboxyl group, forms an esterified carboxyl group which is easily cleavable under physiological conditions, and R3 has the meaning given above, and in which the double bond is preferably in the 3,4-position of the cephem ring located, or salts of such compounds with salt-forming groups, are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococcus pneumoniae, (e.g. B. in mice at doses from about 0.0001 to about 0.02 g / kg p. O. ), and gram-negative bacteria, e.g. B.
Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis, (e.g. B. in mice at doses from about 0.001 to about 0.15 g / kg p. O. ), especially against penicillin-resistant bacteria. These new compounds can therefore accordingly, for. B. in the form of antibiotic preparations, use.
Compounds of the formula I in which R3 has the meaning given above, Rb is a protected amino group, and R2 is hydroxy, or in which Rb has the meanings given above, R2 is one, together with the -C (= O) group , is preferably easily cleavable, protected carboxyl group-forming radical, and R5 has the meanings given above, are valuable intermediates which can be obtained in a simple manner, e.g. B. as described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.
Particularly valuable are the 3-cephem compounds of the formula I in which Rb is amino, protected or substituted amino, R2 is hydroxy, for optionally, e.g. B. by optionally substituted aryloxy, such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. B. 4-methoxyphenyloxy, lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, arylcarbonyl, e.g. B. Benzoyl, halogen, e.g. B. Chlorine, bromine or iodine, or optionally substituted aryl, such as phenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. B. 4-methoxyphenyl, nitrophenyl, e.g. B. 4-nitrophenyl, or t-biphenylyl, e.g. B. 4-biphenylyl, mono- or polysubstituted lower alkoxy, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert. -Butyloxy or tert. -Pentyloxy, bis-phenyloxy-methoxy optionally substituted by lower alkoxy, e.g. B.
Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. B. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, phenacyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, in particular l-phenyl-lower alkoxy, such as phenylmethoxy, such radicals 1-3 optionally, e.g. B. may contain phenyl radicals substituted by lower alkoxy, such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. B.
Benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy or trityloxy, for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy or pivaloyloxy, for tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, or optionally, e.g. B.
amino or hydrazino substituted by lower alkyl such as methyl or hydroxy, e.g. B. Amino, lower alkyl or di-lower alkylamino such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. B. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, lower alkenyl, e.g. B. Allyl, optionally substituted phenyl-lower alkyl, in particular 1-phenyl-lower alkyl with 1 or 2, optionally, e.g. B.
by lower alkoxy, such as methoxy, substituted phenyl radicals, e.g. B. Benzyl or diphenylmethyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, and optionally, e.g. B. by lower alkyl such as methyl, lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or halogen, e.g. B. Represents fluorine or chlorine, substituted benzoyl, and salts of such compounds with salt-forming groups.
In a 3-cephem compound of the formula I, or in a salt of such a compound with salt-forming groups, Rb is primarily amino, which amino group is optionally substituted and z. B. an optionally present in salt form sulfoarnino group or an amino group which is a hydrolytically cleavable trityl group or primarily an acyl group, such as a hydrolytically cleavable, optionally substituted carbamoyl, such as an optionally substituted ureidocarbonyl group, e.g. B. Ureidocarbonyl or N'-trichloromethylureidocarbonyl, or an optionally substituted guanidinocarbonyl group e.g. B.
Guanidinocarbonyl, or a, preferably light, e.g. B. when treating with an acidic agent such as trifluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, cleavable or convertible into such an acyl radical, preferably a suitable acyl radical of a carbonic acid half ester, such as one of the above, e.g. B. optionally halogen or benzoyl-substituted lower alkyloxycarbonyl radicals, e.g. B. tert. -Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromoäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, or Phenacyloxycarbonyl, optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, z. B.
4-methoxybenzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide, such as carbamoyl or N -methylcarbamoyl, also one with a nucleophilic reagent such as hydrocyanic acid, sulfurous acid or thioacetic acid amide, cleavable arylthio or aryl lower alkylthio radical, e.g. B. 2-nitrophenylthio or tritylthio, an arylsulfonyl radical which can be split off by means of electrolytic reduction, e.g. B. 4-methylphenylsulfonyl, or one with an acidic agent such as formic acid or aqueous mineral acid, e.g. B.
Hydrochloric or phosphoric acid, cleavable 1-lower alkoxycarbonyl or 1-lower alkanoyl -2-propylidene radical, e.g. B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene, and R2 represents hydroxy, lower alkoxy, especially α-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, also methoxy or ethoxy, 2-halo-lower alkoxy, z. B. 2,2,2 -Trichlorethoxy, 2-iodoethoxy or the easily convertible 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, 1-phenyl-lower alkoxy with 1-3 phenyl radicals, optionally substituted by lower alkoxy or nitro, z. B. 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or trityloxy, lower alkanoyloxymethoxy, e.g. B.
Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, lower alkoxycarbonyloxy, e.g. B. Ethoxycar bonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. B. Acetyloxy, also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and R3 is primarily lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, also lower alkenyl, e.g. B. Allyl, as well as 1-phenyl-lower alkyl, e.g. B. Benzyl or diphenylmethyl, but also lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, or benzoyl.
The invention relates primarily to 3-cephem compounds of the formula I in which Rb represents optionally protected amino, such as acylamino, e.g. B. 0c-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino or 2 -Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethoxycarbonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino, e.g. B. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g. B.
4 methylphenylsulfonylamino, or 1-lower alkoxycarbonyl--2-propylideneamino, e.g. B. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene amino, R2 is hydroxy, lower alkoxy, in particular α-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, 2-halo-lower alkoxy, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally. z. B. by lower alkoxy, e.g. B. Methoxy, substituted diphenylmethoxy, e.g. B.
Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, and R3 is lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, e.g. B. Allyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. Benzyl, or lower alkanoyl, e.g. B. Acetyl or propionyl, or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, of such compounds with salt-forming groups, such as alkali metal, e.g. B. Sodium, or alkaline earth metal, e.g. B. Calcium salts, or ammonium salts, incl. those with amines, of compounds in which R2 is hydrogen, or internal salts of compounds in which R is hydrogen and Rb is a free amino group.
In 3-cephem compounds of the formula I, which are particularly valuable, and in salts, in particular in pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, as in the salts mentioned in the preceding section, Rh stands for optionally protected amino such as acylamino, e.g. B.
a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert. -Butyloxycarbonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2 -Iodäthoxycarbonylamino or 2-Bromäthoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro-substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, R2 denotes hydroxy, optionally halogen in the 2-position, e.g. B. Chlorine, bromine- or iodine-substituted lower alkoxy, especially cc-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. B.
2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally lower alkoxy, such as methoxy-substituted diphenylmethyloxy, e.g. B. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy, and Rs means lower alkyl, e.g. B. Methyl, ethyl or n-butyl, and lower alkenyl, e.g. B. Allyl, or phenyl lower alkyl, e.g. B. Benzyl.
The invention relates primarily to 70- [D-0c-amino-a, - - (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-lower alkoxy-3-cephem-4-carboxylic acids, in which lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms and Z. B. Ethoxy or n-butyloxy, but primarily methoxy, and the internal salts thereof, and especially the 3-methoxy-7- [Dx-amino-a, - (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3 -cephem-4-carboxylic acid and the inner salt thereof; In the above-mentioned concentrations, especially when administered orally, these compounds have excellent antibiotic properties, both against gram-positive and especially against gram-negative bacteria.
The compounds of the formula I and their salts are obtained by adding an N- and O-substituted 7B-amino--2-cephem-3-ol-4x-carboxylic acid compound of the formula
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or a salt thereof is oxidized in the 1-position and the 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds thus obtainable are reduced and, if desired, a compound of the formula I obtained with a salt-forming group is converted into a salt or a salt obtained into the free compound .
In a starting material of the formula II, R is hydroxyl or an etherified hydroxy group R2 which can be cleaved, in particular under mild conditions, with the - C (= O) grouping and which forms an esterified carboxyl group, with any functional groups present in a carboxyl protective group R2 in per se known manner, for. B. may be protected as just stated. A group R2 is e.g. B. in particular an optionally halogen-substituted lower alkoxy group, such as a-polybranched lower alkoxy, e.g. B. tert. -Butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, wherein halogen z. B. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodo ethoxy, or an optionally substituted one, such as lower alkoxy, e.g. B.
Methoxy, or nitro-containing 1-phenylnie- deralkoxy group, such as optionally, z. B. as indicated, substituted benzyloxy or diphenylmethoxy, e.g. B. Benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group, such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. B. Trimethylsilyloxy. A protected carboxyl group of the formula - C (= 0) -R2 can also be formed during the reaction.
Suitable oxidizing agents for the 1-position oxidation of 2-cephem compounds are inorganic peracids which have a reduction potential of at least + 1.5 volts and consist of non-metallic elements, organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide and acids, especially organic Carboxylic acids, with a dissociation constant of at least 10-5 in question. Suitable inorganic peracids are periodic and persulfuric acid. Organic peracids are corresponding percarboxylic and persulfonic acids, which can be added as such or formed in situ by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and one carboxylic acid.
It is advantageous to use a large excess of the carboxylic acid if, for. B. Acetic acid is used as a solvent. Suitable peracids are e.g. B. Performic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, monoperphthalic acid or p-toluene persulfonic acid.
The oxidation can also be carried out using hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, using low concentrations, e.g. B.
1-2% and less, but also larger amounts of acid can be used. The effectiveness of the mixture depends primarily on the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. B. those of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid.
The above oxidation can be carried out in the presence of suitable catalysts. So z. B. the oxidation with percarboxylic acids can be catalyzed by the presence of an acid with a dissociation constant of at least 10-5, the effectiveness of which depends on its strength. Acids suitable as catalysts are, for. B. Acetic acid, perchloric acid and trifluoroacetic acid. Usually at least equimolar amounts of the oxidizing agent are used, preferably a slight excess of about 10% to about 20%. The oxidation is carried out under mild conditions, e.g. B. carried out at temperatures from about −50 ° C. to about + 100 ° C., preferably from about −100 ° C. to about + 400 ° C.
The oxidation of 2-cephem compounds to the 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds can also be achieved by treatment with organic hypohalite compounds, such as lower alkyl hypochlorites, e.g. B. tert. -Butyl hypochlorite, which can be obtained in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons, e.g. B. Methylene chloride, and used at temperatures from about -10 "C to about +30 C, with periodate compounds such as alkali metal periodates, e.g. B. Potassium periodate, which is preferably used in an aqueous medium at a pH of about 6 and at temperatures of about -10 "C to about +30" C, with iodobenzene dichloride, which is used in an aqueous medium, preferably in the presence of an organic base , e.g. B. Pyridine, and with cooling, e.g. B.
at temperatures from about -200 ° C. to about 00 ° C., or carried out with any other oxidizing agent which is suitable for converting a thio group into a sulfoxide group.
In the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I obtainable in this way, especially in those compounds in which Rb, R2 and R3 have the preferred meanings given above, the groups Rb and / or R2 can be converted into one another within the defined framework , split off or introduced. A mixture of isomers x- and fr1. Oxides can, for. B. chromatographically, be separated.
The reduction of the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula I can be carried out in a manner known per se by treatment with a reducing agent, if necessary in the presence of an activating agent. Possible reducing agents are: catalytically activated hydrogen, using noble metal catalysts which contain palladium, platinum or rhodium and which are optionally used together with a suitable carrier material such as carbon or barium sulfate;
reducing tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of corresponding compounds or complexes of inorganic or organic nature, e.g. B. as tin (II) chloride, fluoride, acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or succinate, copper (I) chloride, benzoate or oxide, or manganese (II) chloride , sulfate, acetate or oxide, or as complexes, e.g. B. with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrolotriacetic acid, can be used; reducing dithionite, iodine or iron (II) cyanide anions, which in the form of corresponding inorganic or organic salts, such as alkali metal, z. B.
Sodium or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron (II) cyanide, or in the form of the corresponding acids, such as hydriodic acid, can be used; reducing trivalent inorganic or organic phosphorus compounds, such as phosphines, also esters, amides and halides of phosphinous, phosphonous or phosphorous acid, as well as phosphorus-sulfur compounds corresponding to these phosphorus-oxygen compounds, in which organic radicals are primarily aliphatic, aromatic or araliphatic radicals, e.g. B. represent optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl groups, such as. B.
Triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, methyl diphenylphosphinate, diphenylchlorophosphine, phenyldichlorophosphine, dimethyl benzene phosphonate, methyl butanephosphonate, triphenyl phosphate, trimethyl phosphate, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, etc. ; reducing halosilvanic compounds which have at least one hydrogen atom bonded to the silicon atom and which, in addition to halogen, such as chlorine, bromine or iodine, also contain organic radicals such as aliphatic or aromatic groups, e.g. B. may have optionally substituted lower alkyl or phenyl groups, such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di- or tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc. ;
reducing quaternary chloromethylene iminium salts, in particular chlorides or bromides, in which the iminium group is substituted by one divalent or two monovalent organic radicals, such as optionally substituted lower alkylene or lower alkyl groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethyliminium chloride or N-chloromethylene pyrrolidinium chloride; and complex metal hydrides, such as sodium borohydride, in the presence of suitable activating agents, such as cobalt-II chloride, and borane dichloride.
As activating agents which are used together with those of the above-mentioned reducing agents which themselves do not have Lewis acid properties, i.e. H.
which are primarily used together with the dithionite, iodine or iron (II) cyanide and the non-halogen-containing trivalent phosphorus reducing agents or in the catalytic reduction, are in particular organic carboxylic and sulfonic acid halides, also sulfur, phosphorus or silicon halides with the same or greater second order hydrolysis constant than benzoyl chloride, e.g. B.
Phosgene, oxalyl chloride, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride; Pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyanobenzoic acid chloride, p-toluenesulphonic acid chloride, methanesulphonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine, benzenephosphonous acid dichloride, cyclorides, such as trilluorosil anhydride, cyclorosil anhydride, such as, furthermore, trilluorosilane, such as Mention should be made of propanesultone, 1,4-butanesultone or 1,3-hexanesultone.
The reduction is preferably carried out in the presence of solvents or mixtures thereof, the selection of which is primarily determined by the solubility of the starting materials and the choice of reducing agent, e.g. B. Lower alkanoic acids or esters thereof, such as acetic acid and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and z. B. optionally substituted, such as halogenated or nitrated aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbons, e.g. B. Benzene, methylene chloride, chloroform or nitromethane, suitable acid derivatives such as lower alkanecarboxylic acid esters or nitriles, e.g. B. Ethyl acetate or acetonitrile, or amides of inorganic or organic acids, e.g. B. Dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, ethers, e.g. B. Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, ketones, e.g. B.
Acetone, or sulfones, especially aliphatic sulfones, e.g. B. Dimethyl sulfone or tetramethylene sulfone, etc. , together with the chemical reducing agents, these solvents preferably containing no water. Usually, temperatures of about −200 ° C. to about 100 ° C. are used, it being possible to carry out the reaction at lower temperatures when using very reactive activating agents.
In the process according to the invention, as well as in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, eg. B. free amino groups e.g. B. by acylation, tritylation or silylation, free hydroxyl or mercapto groups e.g. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups e.g. B. by esterification, incl. Silylation, protected from transient in a manner known per se and, in each case after the reaction has taken place, released in a manner known per se, if desired, individually or together.
So you can z. B. the amino group Rb in the form of acylamino, such as those mentioned above, e.g. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-bromoethoxycarbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, diphenylmethoxycarbonylamino or tert. -Butyloxycarbonylamino-, of aryl- or aryl-lower alkylthioamino-, e.g. B. 2 -nitrophenylthioamino, or arylsulfonylamino, e.g. B. 4 -Methylphenylsulfonylamino-, or from 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylideneamino groups, protect and subsequently, optionally after conversion of the protective group, for. B. a 2-bromoethoxycarbonyl in a 2-iodo-ethoxy carbonyl group, in a manner known per se and depending on the type of protective group, eg. B.
a 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- or 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe by treatment with suitable reducing agents such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, a Diphenylmethoxycarbonylamino- or tert. -Butyloxycarbonylamino group by treatment with formic or trifluoroacetic acid, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group by treatment with a nucleophilic reagent, such as sulphurous acid, an arylsulfonylamino group by means of electrolytic reduction, a 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene mineral amino acid, or group by treating
a tert. -Butyloxycarbonyloxy group by treatment with formic or trifluoroacetic acid.
Compounds of the formula I obtainable according to the invention can be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.
In a compound of the formula I obtainable according to the invention with a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula - C (= O) -R2, this can be carried out in a manner known per se, e.g. B. depending on the type of group R2, can be converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g. B. carboxyl group esterified by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, can be obtained by hydrolysis in a weakly basic medium, e.g. B. by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group.
A carboxyl group esterified by a suitable 2-halo-lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can e.g. B. by treating with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. B. Zinc, or a reducing metal salt, such as a chromium-II salt, e.g. B. Chromium -II chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which is able to generate nascent hydrogen together with the metal, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably adding water, a carbonyl group esterified by an arylcarbonylmethyl group likewise by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent such as sodium thiophenolate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmethyl group e.g. B. by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. B.
under 290 if wine the aryl methyl group z. B. one optionally in the 3-, 4- and / or 5-position, e.g. B. is benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, e.g. B. over 290 when the arylmethyl group z. B. a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a by a suitably substituted methyl group, such as tert. -Butyl or diphenylmethyl, esterified carbonyl group e.g. B.
by treatment with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group, furthermore a carboxyl group present in anhydride form by hydrolysis, e.g. B. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9, and a hydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. B. by treating with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. B. Palladium catalyst, are cleaved.
A z. B. Protected by silylation or stannylation carboxyl group can in a conventional manner, for. B. can be released by treatment with water or an alcohol.
In a compound of the formula I which can be obtained according to the process and which contains a free carboxyl group of the formula --C (= O) -R2, such a carboxyl group can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get esters z. B. by treating with a suitable diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. B. Diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, e.g. B. Diphenyldiazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, such as. B. Boron trifluoride, or by reaction with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. B. Dicyclohexylcarbodiimide and carbonyldiimidazole, furthermore with an N, N'-disubstituted O- or
S-substituted isourea or isothiourea, in which a 0- and S-substituent e.g. B. Lower alkyl, especially tert. -Butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N 'substituents e.g. B. Are lower alkyl, especially isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong inorganic acid, as well as a strong organic sulfonic acid. Furthermore, acid halides, such as chlorides (produced e.g. B. by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed e.g. B.
with N-hydroxy nitrogen compounds, such as N-hydroxy succinimide) or mixed anhydrides (obtained e.g. B. with haloformic acid lower alkyl esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base such as pyridine, converted into an esterified carboxyl group.
In a compound obtained with an esterified group of the formula - C (= O) -R2, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, e.g. B. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt, such as sodium iodide, in the presence of a suitable solvent, such as acetone, in 2-iodoethoxycarbonyl.
Mixed anhydrides can be prepared by adding a compound of the formula I with a free carboxyl group of the formula - C (= O) -R 2, preferably a salt, in particular an alkali metal, e.g. B. Sodium, or ammonium, e.g. B. Triethylammonium salt thereof with a reactive derivative such as a halide, e.g. B. the chloride, an acid, e.g. B. a lower alkyl haloformate or a lower alkanecarboxylic acid chloride.
In a compound obtainable according to the process with a free carboxyl group of the formula - C (= O) -R2, such a group can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the above-mentioned acid halides, generally esters, as well as the above-mentioned activated esters or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines.
A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. B. by using compounds of the formula I in which R2 is hydroxy, or salts such as alkali metal, e.g. B. Sodium salts thereof treated with a suitable silylating or stannylating agent such as one of the aforementioned silylating or stannylating agents; see e.g. B.
British patent no. 1 073 530 or Dutch exposition no. 67/17107.
Furthermore, modified functional substituents in groups R2, such as substituted amino groups, including Rb, acylated hydroxy groups, esterified carboxy groups or O, O'-disubstituted phosphono group, according to methods known per se, for. B. the above-described, release, or free functional substituents in groups R2, including Rb, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, according to methods known per se, e.g. B.
Acylating or Esterify or Substitute, modify functionally. So z. B. an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base such as a tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylainid, convert into a sulfoamino group. Furthermore, the reaction mixture, obtained by reacting an acid addition salt of a 4-guanyl semicarbazide with sodium nitrite, can be reacted with a compound of the formula I in which Rb is amino, and the amino group can thus be converted into a 3-guanylureido group. Furthermore, you can compounds with aliphatically bonded halogen, for. B. with an optionally substituted γ-bromoacetyl group, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and thus arrive at the corresponding phosphono compounds.
Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se. So you can salts of compounds of formula I with acidic groups z. B. by treating with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acid, e.g. B. the sodium salt of α-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts of compounds of the formula I with basic groups are obtained in a customary manner, for. B. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent.
Internal salts of compounds of the formula I which contain a salt-forming amino group and a free carboxyl group can, for. B. by neutralizing salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. B. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers. Salts of 1-oxides with salt-forming groups can be prepared in an analogous manner.
Salts can be converted into the free compounds in the usual way, metal and ammonium salts z. B.
by treatment with suitable acids, and acid addition salts e.g. B. by treating with a suitable basic agent.
Mixtures of isomers obtained can be separated into the individual isomers by methods known per se, mixtures of diastereomeric isomers, for. B. by fractional crystallization, adsorption chromatography (column or thin layer chromatography) or other suitable separation processes. Racemates obtained can be used in the customary manner, optionally after introducing suitable salt-forming groups, eg. B. by forming a mixture of diastereoisomeric salts with optically active salt-forming agents, separating the mixture into the diastereoisomeric salts and converting the separated salts into the free compounds, or by fractional crystallization from optically active solvents into which antipodes are separated.
The process also includes those embodiments according to which compounds obtained as intermediates are used as starting materials and the remaining process steps are carried out with these, or the process is terminated at any stage; furthermore, starting materials in the form of derivatives can be used or formed during the reaction.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds listed at the beginning as being particularly preferred are obtained.
The starting materials used according to the invention can, for. 'B. be prepared by in a cephem compound of the formula
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wherein R1a is hydrogen or, preferably, an amino protecting group, e.g. B. Phenoxyacetyl, phenylacetyl or 5-amino-5-carboxy-valeryl, and in which R preferably represents hydroxy, but also represents a protective group R2, the acetyloxymethyl group, e.g. B.
by hydrolysis in a weakly basic medium, such as with an aqueous sodium hydroxide solution at pH 9-10, or by treatment with a suitable esterase, such as a corresponding enzyme from Rhizobium tritolit, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicunl or Bacillus subtilis, converted into the hydroxymethyl group functionally modifies free carboxyl group of the formula - C (= O) -R2 in a suitable manner, e.g. by treatment with a diazo compound such as diphenyldiazomethane, esterified, and the Hydroxymethylgrup pe, e.g. B. by treating with a halogenating agent such as chlorinating agents, e.g. B. Thionyl chloride, or iodizing agents such as N-methyl-N, N'-dicyclohexyl-carbodiimidium iodide, in a halomethyl z. B. Chloromethyl resp. Converts iodomethyl group.
A chloromethyl group is either directly, e.g. B. by treating with a suitable Chrom4l compound such as an inorganic or organic salt thereof, e.g. B. Chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, in a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide or then indirectly via the iodomethyl group (which you can e.g. B. by treating the chloromethyl compound with a metal iodide such as sodium iodide in a suitable solvent such as acetone), and the iodomethyl group converted to the methylene group by treatment with a suitable reducing agent such as zinc in the presence of acetic acid.
The methylene group in a compound of the formula
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in which the group - C (= O) -R2 is a protected carboxyl group, is oxidatively degraded by the process described below; in a cepham -3-one compound obtainable in this way, in which R1a is hydrogen, the free amino group can be replaced by an appropriate protective group, e.g. B. following the procedure described below.
The oxidative degradation of the methylene group in a compound of the formula VII is preferably carried out with the formation of an ozonide compound by treatment with ozone. Ozone is preferably used in the presence of a solvent such as an alcohol, e.g. B.
a lower alkanol such as methanol or ethanol, a ketone, e.g. B. a lower alkanone such as acetone, an optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. a lower halogen alkane, such as methylene chloride or carbon tetrachloride, or a solvent mixture, incl. an aqueous mixture, as well as with cooling or gentle heating, e.g. B. at temperatures from about -900C to about +40 "C.
An ozonide formed as an intermediate is split reductively, using catalytically activated hydrogen, e.g. B. Hydrogen in the presence of a heavy metal hydrogenation catalyst, such as a nickel or palladium catalyst, preferably on a suitable carrier material such as calcium carbonate or coal or chemical reducing agents such as reducing heavy metals, incl. Heavy metal alloys or amalgams, e.g. B. Zinc, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. Acetic acid, or an alcohol, e.g. B. Lower alkanols, reducing inorganic salts such as alkali metal iodides, e.g. B. Sodium iodide, in the presence of a hydrogen donor such as an acid, e.g. B. Acetic acid, or reducing organic compounds such as formic acid, a reducing sulfide compound such as a di-lower alkyl sulfide, e.g. B.
Dimethyl sulfide, a reducing organic phosphorus compound, such as a phosphine, which may contain substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl-phosphines, e.g. B. Tri-n-butylphosphine, or triarylphosphines, e.g. B. Triphenylphosphine, furthermore phosphites which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as tri-lower alkyl phosphites, usually in the form of corresponding alcohol adduct compounds, such as trimethyl phosphite, or phosphorous acid triamides which contain optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals as substituents, such as hexane-lower alkyl-phosphorous triamides . B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, the latter preferably in the form of a methanol adduct, or tetracyano ethylene.
The cleavage of the ozonide, which is usually not isolated, normally takes place under the conditions that are used for its production, i.e. H. in the presence of a suitable solvent or solvent mixture, and with cooling or gentle heating.
Depending on the type of oxidation reaction, a cepham-3-one compound of the formula III or the corresponding l-oxide or a mixture of the two compounds is obtained.
Such a mixture can be separated into the compound of the formula III and the corresponding l-oxide, or it can be oxidized to the uniform l-oxide of a compound of the formula III.
A mixture of a compound of formula III with the corresponding l-oxide can be prepared in a conventional manner, e.g. B. by fractional crystallization or by chromatography (e.g. B. Column chromatography, thin layer chromatography), into which the individual components are separated.
In the following conversion of the cepham-3-one compounds of the formula III to the corresponding enol derivatives, the starting materials of the formula III do not need to be isolated after their preparation; they can also be converted directly into the corresponding enol derivatives of the formula IIa in the form of the crude reaction mixture after preparation from the compounds of the formula VII.
Enol derivatives of the formula
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in which R and Rss have the meanings given under formula I, and in which there is a double bond in the 2,3- or in the 3,4-position, are obtained by a cepham-3-one compound of the formula reactive ester of a , the optionally substituted hydrocarbon radical Rs corresponding alcohol of the formula R, - OH. Suitable esters are primarily those with strong inorganic or organic acids, such as mineral acids, e.g. B. Hydrohalic acids, such as hydrochloric, hydrobromic or hydroiodic acid, also sulfuric acid, or strong organic sulfonic acids, such as methanesulfonic or p-toluenesulfonic acid. These reagents, especially lower alkyl halides, e.g. B.
Methyl iodide, or corresponding phenyl lower alkyl halides, and di-lower alkyl sulfates such as dimethyl sulfate, are usually in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, such as chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, eg. B. Methylene chloride, an ether such as dioxane or tetrahydrofuran, or a lower alkanol such as methanol, or a solvent mixture, preferably using suitable condensing agents such as silver salts, e.g. B. Silver nitrate, silver perchlorate or silver tetrafluoborate, also alkali metal hydrides, e.g. B. Sodium hydride (preferably together with a halide), or alkali metal hydrogen carbonates, e.g.
Sodium hydrogen carbonate (usually used together with a sulfate), as well as with cooling at room temperature or with heating, e.g. B. at temperatures of about 0 "C to about 50" C and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere applied.
Enol ethers can also be obtained by treatment with a compound containing two or three etherified hydroxyl groups of the formula R3 -0- on the same carbon atom of aliphatic character, i.e. H. with a corresponding acetal, ketal or orthoester, in the presence of an acidic agent. So you can z. B. gel-lower alkoxy lower alkanes, such as 2,2-dimethoxy-propane, in the presence of a strong organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent, such as a mederalkanol, e.g. B. Methanol, or a di-lower alkyl or lower alkylene sulfoxide, e.g. B. Dimethyl sulfoxide or orthoformic acid tri-lower alkyl ester, e.g. B. Triethyl orthoformate, in the presence of a strong mineral acid, e.g. B.
Sulfuric acid, or a strong organic sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid and a suitable solvent such as a lower alkanol, e.g. B. Ethanol, or an ether, e.g. B. Dioxane, use as an etherifying agent and thus arrive at compounds of the formula I in which Rs is lower alkyl, e.g. B. Methyl, resp. Ethyl stands.
The enol ethers can also be obtained if starting materials of the formula III with tri-Rs-oxonium salts, so-called sea wine salts, such as corresponding tri-lower alkyloxonium salts, eg. B. Treated trimethyloxonium or triethyloxonium salts, in particular corresponding tetrafluoborates, and hexafluoroantimonates or hexachlorantimonates. It is preferred to work in an inert solvent such as an ether or a halogenated hydrocarbon, e.g. B. Diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride, or in a mixture thereof, and with cooling, at room temperature or under gentle
Heating, e.g. B. at about 0 C to about 50 C, if necessary dig, in a closed vessel and / or in an inert gas, z. B. Nitrogen atmosphere.
The enol ethers can also be prepared by treating starting materials of the formula III with a 3-substituted l-Rs- triazene compound (i.e. H. a compound of the formula Sabst. - N = N - NH - Ra), where the substituent of the 3-nitrogen atom is an organic radical bonded via a carbon atom, preferably a carbocyclic aryl radical, such as an optionally substituted phenyl radical, e.g. B.
Lower alkylphenyl such as 4-methyl
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wherein - C (= O) -R2 represents a protected carboxyl group, or converts a corresponding enol with a double bond in 2,3- or 3,4-position into an enol derivative with a functionally modified hydroxyl group of the formula -0- in the 3-position , and, if desired, in a compound obtained, the protected carboxyl group of the formula - C (= 0) -R2 is converted into the free or into another protected carboxyl group, and / or, if desired, a compound obtained with a salt-forming group into a salt or converting a salt obtained into the free compound or into another salt, and / or, if desired, separating a mixture of isomers obtained into the individual isomers,
and the amino protective group Rla, which may be present, is split off.
Cepham-3-one compounds of the formula III can be in the keto and / or in the enol form, the ring double bond in the latter being in the 2,3, but preferably in the 3,4 position. The starting materials of the formula III are usually converted from the enol form into the enol derivatives.
The transfer of the starting materials of the formula III into the enol derivatives can be carried out in a manner known per se.
Enol ether, d. H. Compounds in which R 1 is an optionally substituted hydrocarbon radical are obtained by any process suitable for etherifying enol groups, it being possible to use starting materials of the formula III in which Rln is hydrogen, but in which Rla is preferably an amino protective group. The etherifying reagent used is preferably a diazo compound of the formula R 1 - N 2 corresponding to the optionally substituted hydrocarbon radical q, primarily an optionally substituted diazo lower alkane, e.g. B.
Diazomethane, diazoethane or diazo-n-butane, also an optionally substituted phenyl-diazo lower alkane, such as a 1-phenyldiazo lower alkane, e.g. B. Phenyldiazomethane or diphenyldiazomethane. These reagents are used in the presence of a suitable inert solvent such as an aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, a lower alkanol, e.g. B. Methanol, ethanol or tert. -Butanol, or an ether such as a di-lower alkyl ether, e.g. B. Diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. B.
Tetrahydrofuran or dioxane, or a solvent mixture, and depending on the diazo reagent with cooling, at room temperature or with slight warming, further, if necessary, in a closed vessel and / or under an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere applied.
Furthermore, one can mean enol ether by treating with a phenyl. Such triazene compounds are 3-aryl -1-lower alkyltriazenes, e.g. B. 3 - (4-methylphenyl) -1-methyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -l-ethyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -ln-propyl-triazene or 3- (4-methylphenyl ) -1-isopropyl-triazene, 3-aryl-1-lower alkenyl-triazenes, e.g. B. 3- (4-methylphenyl) -allyl-triazene, or 3-aryl-1-phenyl-lower-alkyl-triazenes, e.g. B. 3- (4-methylphenyl) -1-benzyl-triazene. These reagents are usually in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons or ethers, eg. B.
Benzene, or solvent mixtures, and with cooling, at room temperature and preferably at elevated temperature, e.g. B. at about 20 "C to about 100 C, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B. Nitrogen atmosphere used.
Enol esters, d. H. Compounds in which R3 is an acyl group are obtained by any method suitable for esterifying enol groups, Rla in the starting material of the formula III being an amino protective group if one does not want to risk simultaneous acylation of a free amino group. Carboxylic acids of the formula Rss - OH corresponding to the acyl radical R5 or reactive acid derivatives thereof, in particular corresponding anhydrides (including the internal anhydrides of carboxylic acids, i.e. H. Ketenes, or from carbamic or thiocarbamic acids, d. H.
Isocyanates or isothiocyanates, or mixed anhydrides, such as those which z. B. with hydrohalic acids, such as fluorine or hydrochloric acid, with hydrocyanic acid, with haloformic acid lower alkyl, such as chloroformic ethyl esters or isobutyl esters, or with trichloroacetic acid chloride, d. H. the corresponding halides, e.g. B. Fluorides or chlorides, also pseudohalides, such as the carboxylic acids corresponding cyanocarbonyl, and lower alkoxycarbonyloxycarbonyl, z. B. Ethoxy-carbonyloxycarbonyloxy or isobutyloxycarbonyloxycarbonyl compounds are to be understood), or activated esters, such as esters with vinylogous alcohols (d. H. Enols), e.g. B. Esters of lower alkanecarboxylic acids with vinylogous lower alkanols, e.g. B.
Acetic acid isopropenyl ester, wherein if necessary, in the presence of suitable condensing agents, when using acids such. B. of carbodiimide compounds such as dicyclohexylcarbodiimide, or carbonyl compounds such as diimidazolylcarbonyl, when using reactive acid derivatives z. B. of basic agents such as tri-lower alkylamines, e.g. B. Triethylamine, or heterocyclic bases, e.g. B. Pyridine, and when using esters with vinylogous alcohols in the presence of an acidic agent such as a mineral, e.g. B. Sulfuric acid or a strong sulphonic, e.g. B. p-toluenesulfonic acid, works. The acylation reaction can be carried out in the absence or in the presence of a solvent or solvent mixture, with cooling at room temperature or with heating, and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere.
Suitable solvents are e.g. optionally substituted, in particular optionally chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as benzene or toluene, it also being possible to use suitable esterifying reagents, such as acetic anhydride, as diluents.
In these processes, and in any additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups not participating in the reaction in the starting materials or in the compounds obtainable according to the process, e.g. B. free amino groups e.g. B.
by acylation, tritylation or silylation, free hydroxy or mercapto groups e.g. B. by etherification or esterification, and free carboxyl groups e.g. B. by esterification, incl. Silylation, temporarily protected in a manner known per se and released after the reaction has taken place, if desired, in a manner known per se, individually or together.
In a compound obtained, an amino protective group Rla, in particular an easily cleavable acyl group, is used in a manner known per se, e.g. B. an x-polybranched lower alkoxycarbonyl group, such as tert. Butyloxycarbony1, by treatment with trifluoroacetic acid and a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, e.g. B.
Zinc, or a chromium (II) compound, such as chloride or acetate, can advantageously be split off in the presence of a hydrogen-generating agent nascent together with the metal or metal compound, preferably in the presence of acetic acid containing water.
Furthermore, in a compound obtained wherein a carboxyl group of the formula - C (= O) -R2 can preferably be one, e.g. B. by esterification, including by silylation, e.g. B. by reacting with a suitable organic halosilicon or halotin-IV compound, such as trimethylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, protected carboxyl group, an acyl group Rla, in which any free functional groups are optionally protected, by treatment with a Imide halide-forming agents, reacting the imide halide formed with an alcohol and cleavage of the imino ether formed, are cleaved, with a protected, e.g. B. a carboxyl group protected by an organic silyl radical can be released during the reaction.
Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are primarily acid halides, such as acid bromides and especially acid chlorides. These are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids, such as phosphorus oxy-, phosphorus tri- and especially phosphorus pentahalides, e.g. B. Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, also pyrocatechyl phosphorus trichloride, and acid halides, in particular chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.
The reaction with one of the said imide halide-forming agents is usually carried out in the presence of a suitable, in particular organic, base, primarily a tertiary amine, e.g. B. a tertiary aliphatic mono or diamine, such as a tri-lower alkyl amine, e.g. B. Trimethyl, triethyl or ethyldiisopropylamine, also an N, N, N ', N'-tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, e.g. B.
N, N, N ', N'-tetramethyl-1,5-pentylenediamine or N, N, N', N '-tetramethyl-1,6-hexylenediamine, a mono- or bicyclic mono- or diamine, such as one N-substituted, e.g. B.
N-lower alkylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amine, e.g. N-methyl-piperidine or N-methyl-morpholine, also 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1,2-pyrimidine (diazabicyclonones; DBN), or a tertiary aromatic amine, such as a di-lower alkyl aniline, e.g. B. N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base such as quinoline or isoquinoline, especially pyridine, preferably in the presence of a solvent such as an optionally halogenated, e.g. B.
chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride. You can use approximately equimolar amounts of the imide halide-bil Denden agent and the base; but the latter can also be in excess or deficiency, e.g. B. in about 0.2 to about 1 times the amount or then in about to 10 times, in particular about 3 to 5 times, excess.
The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out with cooling, e.g. B. carried out at temperatures from about -50 "C to about + 10" C, but also at higher temperatures, d. H. z. B. up to about 75 "C, if the stability of the starting materials and products allow an increased temperature.
The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is, according to the process, reacted with an alcohol, preferably in the presence of one of the abovementioned bases, to form the imino ether. Suitable alcohols are e.g. B. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, e.g. B. chlorinated, or additional hydroxyl-containing lower alkanols, e.g. B. Ethanol, propanol or butanol, especially methanol, also 2-halo-lower alkanols, e.g. B. 2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one uses, e.g. B.
up to about 100-fold excess of the alcohol and preferably operates with cooling, e.g. B. at temperatures from about -500C to about 10 "C.
The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The cleavage of the imino ether can be achieved by treatment with a suitable hydroxy compound, preferably by means of hydrolysis. It is preferable to use water or an aqueous mixture of an organic solvent such as an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. B.
Methanol. One usually works in an acidic medium, e.g. B. at a pH of about 1 to about 5 which, if necessary, can be obtained by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. B. Sodium or potassium hydroxide, or an acid, e.g. B. a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.
The three-step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert towards the reactants, such as an optionally halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and / or in an inert gas atmosphere such as a nitrogen atmosphere.
Certain acyl radicals Rla an acylamino group, such as. B. the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical in which carboxyl, e.g. B. by esterification, especially by diphenylmethyl, and / or the amino group, e.g. B. by acylation, especially by halo-lower alkanoyl, such as dichloroacetyl, can also be protected by treatment with a nitrosating agent such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt such as benzene diazonium chloride, or with a positive halogen-donating agent such as an N-halo-amide or -imide, e.g. N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid, together with a nitro or cyano-lower alkane and adding a hydroxyl-containing agent to the reaction product,
such as water or a lower alkanol, e.g. B.
Methanol, or, if the amino group in the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical R1a is unsubstituted and the carboxy group z. B.
protected by esterification, by standing in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se.
A formyl group Rla can also be obtained by treatment with an acidic agent, e.g. B. p-toluenesulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. B. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. B. Tris (triphenylphosphine) rhodium chloride, are split off.
A triarylmethyl, such as the trityl group Rla can, for. B.
by treating with an acidic agent such as a mineral acid, e.g. B. Hydrochloric acid.
The starting compounds of the formula II are obtained by treating the amino group in the 7-position in an enol derivative of the formula IIa or in a salt of such a compound by treatment with an acid of the formula
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or acylated with a reactive functional derivative thereof and a compound of the formula II obtained with a salt-forming group as a salt or in free form is isolated.
The free amino group in an enol derivative of the formula IIa can be acylated in a manner known per se.
If a free acid of the formula IIb, preferably with a protected amino group Rb, is used for the acylation, suitable condensing agents such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl-, N, N'-dipropyl-, N, N'- Diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl or N-ethyl-N'-3 suitable carbonyl compounds, such as carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, such as N-ethyl -5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonate and N-tert. -Butyl-5-methylisoxazolinium perchlorate, or a suitable acylamino compound, e.g. B. 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.
The condensation reaction is preferably carried out in one of the anhydrous reaction media mentioned below, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.
An amide-forming, functional derivative of an acid of formula IIb, preferably with a protected amino group Rb, is primarily an anhydride of such an acid, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed anhydrides are e.g. B. those with inorganic acids, especially with hydrohalic acids, d. H.
the corresponding acid halides, e.g. B. -chloride or; bromide, also with hydrazoic acid, d. H. the corresponding acid azides with a phosphorus acid, e.g. B. Phosphoric acid or phosphorous acid, with a sulfuric acid, e.g. B. Sulfuric acid, or with hydrocyanic acid. Other mixed anhydrides are e.g. B.
those with organic acids, such as organic carboxylic acids, such as with optionally, e.g. B. by halogen, such as fluorine or chlorine, substituted lower alkanecarboxylic acids, e.g. B. Pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half esters, especially lower alkyl half esters, of carbonic acid, such as ethyl or isobutyl half esters of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid.
Internal anhydrides, such as ketenes, isocyanates (i.e. H. use internal anhydrides of carbamic acid compounds) or internal anhydrides of the carboxylic acid compound with a carboxy-substituted amino group.
Further acid derivatives suitable for reaction with the free amino group are activated esters, usually with protected functional groups that may be present, such as esters with vinylogous alcohols (i.e. H. Enols), such as vinylogous lower alkanols, or aryl esters, such as, preferably, e.g. B. by nitro or halogen, such as chlorine, substituted phenyl esters, e.g. B. Pentachlorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitrophenyl esters, heteroaromatic esters such as benzotriazol esters, or diacylimino esters such as succinylimino or phthalylimino esters.
Further acylation derivatives are e.g. B. substituted form imino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives of acids, or N-substituted N, N-diacylamines, such as an N, N-diacylated aniline.
The acylation with an acid derivative such as an anhydride and especially with an acid halide can be carried out in the presence of an acid binding agent, for example an organic base such as an organic amine, e.g. B.
a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. B. Triethylamine, N, N-Diniedemlkyl-anilin, z. B. N, N-dimethylaniline, or a pyridine-type base, e.g. B. Pyridine, an inorganic base, for example an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, or bicarbonate, e.g. B.
Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.
The above acylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, such as N, N-di-lower alkylamide, e.g. B. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. B. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. B. Acetone, an ester, e.g. B. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g. B. Acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary, at reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, e.g. B.
Nitrogen atmosphere.
In the above N-acylation reaction one can start from compounds of the formula IIa, in which R2 has the above meaning, compounds with free carboxyl groups of the formula - C (= O) -R2, in which R2 stands for hydroxy, also in the form of salts, z. B. Ammonium salts, such as with triethylamine, or in the form of a compound with a carboxyl group protected by reaction with a suitable organic phosphorus halide compound, such as with a lower alkyl or lower alkoxy phosphorus dihalide such as methyl phosphorus dichloride, ethyl phosphorus dibromide or methoxyphosphorus dichloride, can be used; in the acylation product obtained, a protected carboxyl group can be used in a manner known per se, e.g. B.
as described below, incl. by hydrolysis or alcoholysis.
The available 2-cephem compounds of the formula II can be prepared in a manner known per se, for. B. by adsorption and / or crystallization, separate from any 3-cephem compounds of the formulas present.
The pharmacologically acceptable compounds of the present invention can e.g. B. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral or, preferably, parenteral administration. So you use tablets or gelatin capsules, which the active ingredient together with diluents, eg. B. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. B. Silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g. B.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. B. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colorings, flavorings and sweeteners.
Preferably, the pharmacologically active compounds of the present invention are used in the form of injectable, e.g. B. intravenously administrable preparations or from infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these e.g. B. from lyophilized preparations which contain the active ingredient alone or together with a carrier material, e.g. B. Mannitol, contained, can be prepared before use. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliaries, e.g. B. Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers.
The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are used in a manner known per se, for. B. by means of conventional mixing, granulating, sugar-coating, dissolving or lyophilizing processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 500%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient.
In connection with the present description, organic radicals designated lower contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms; Acyl radicals contain up to 20, preferably up to 12 and primarily up to 7 carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution, cooled to 0, of 0.63 g of 7h- [Dx-tert- -Butyloxycarbony1amino- (1,4-cyclohexadienyl) -acetyl-aminol-3-methoxy-2-cephem-4cc-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 25 ml of methylene chloride is mixed with a solution of 0.20 g of 3-chloro-perbenzoic acid in 5 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 30 minutes at 0, mixed with 50 ml of methylene chloride and washed successively with 25 ml each of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue contains the 7P- [D, a-tert. -Butyl-oxycarbonylamino-1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester-1 -oxide.
A solution, cooled to - 100, of 1.30 g of this 1 - oxide in 30 ml of dimethylformamide is mixed with 2.80 g of phosphorus trichloride with the exclusion of air. After standing for 15 minutes, the reaction mixture is poured onto a mixture of ice and an aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution; the aqueous mixture is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time. The organic extract is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is chromatographed on silica gel; the amorphous 7f- [D-a-tert. is eluted with diethyl ether. -Butyloxycarbonylaminoma- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylaminoj-3-methoxy-3 -cephem-4-carboxylic acid-diphenylmethyl ester as pure substance according to thin layer chromatography, Rf ¯ 0.39 (system:
Diethyl ether; Development with iodine vapor); [1z, 3D20 = + 10 + 10 (C = 0.745 in chloro form); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol):) nx = 263 tt (E = 6700) and A shoulder = 280 ma (± = 6300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64, a, 5.86, a, 5.90 IU (shoulder), 6.27,, and 6.73,. . .
Example 2
A mixture of 0.200 g of 7- [D-z-tert. -Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy--3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 0.5 ml of anisole and 10 ml of precooled trifluoroacetic acid is stirred at 0 for 15 minutes , then mixed with 50 ml of cold toluene and evaporated under reduced pressure.
The residue is stirred with diethyl ether and the powdery precipitate is filtered off and dried. The salt of 7ss- [D-α-amino-α- (1X4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with trifluoroacetic acid is dissolved in about 6 ml of water, the pH - Value of the solution is determined by adding 2-n. Adjusted hydrochloric acid to 1.5 and washed the aqueous solution with 20 ml of ethyl acetate and adjusted its pH to 5.0 by adding dropwise a 20% 4G solution of triethylamine in methanol. It is diluted with 20 ml of acetone and 10 ml of diethyl ether and the mixture is left to stand at 0 for 16 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried.
The 74 D: a-amino-la- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is thus obtained in the form of the inner salt, F. 1700 (with decomposition); Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.26 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10: 23) and Rf ¯ 0.58 (system: isopropanol / formic acid / water 77: 4:19 ); Ultraviolet absorption spectrum: max = 267 m (± = 6100) in 0.1-n. Hydrochloric acid, and i. max = 268 ma (E = 6600) in 0.1-n. aqueous sodium hydrogen carbonate solution; [a3l2 = +880 10 (c = 1.06; 0. 1N hydrochloric acid).
Example 3
In an analogous manner, the following compounds can be obtained: a) 7ss- [D-α-tert. -Butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester, amorphous product, thin layer chromatogram (silica gel: identification with diethyl ether): Rf ¯ 0 .30 (system:
Diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): #max = 263 mu (± = 12500); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64, 5.86, 5.90 (shoulder), 6.27 p and 6.73 lu; which is -tert by treating with zinc / acetic acid according to Example 4. -Butyloxycarbonylamino-ìa- (1,4-cyclohexadienyl) -acetyl-amino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid;
the obtained 7] D: a-tert. -Butyloxycarbonylamino- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid is converted into the - [D , a-Amino-os- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, F. Converted 1700 (with decomposition).
b) 7- [D-a-tert. -Butyloxycarhonylamino- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid -2,2,2-trichloroethyl ester, amorphous product, thin-layer chromatogram (silica gel: identification with diethyl ether): Rf ¯ 0.30 (system: diethyl ether); Ultraviolet absorption spectrum (in 91% strength aqueous ethanol): man = 263 (e = 6500) and Sebu1Lr = 280 ma (± = 6300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96 StX 5.64 to 5.86, 5.90 t, t (shoulder), 6.27 w, and 6.73 p.
Example 4
0.50 g of 7ss- [D-α-tert-butyloxycarbonylamino-z, 4-cyclohexadienyl) -acetylamino1 -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester dissolved in 25 ml of acetone: glacial acetic acid-water 1: 3: 1 are stirred for 1 hour at room temperature with 2 g of zinc dust. The reaction mixture is filtered through Celite, washed with acetone and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and extracted three times with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
Chromatography of the crude product on 50 g of silica gel, which is deactivated by adding 5% water and eluting with CH2Cl2 + 5% acetone, gives the 7 [D-tert. -Butyloxycarbonylamino- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid.
The starting material used in the above examples can e.g. B. can be produced as follows:
A) A solution of 11.82 g of the crude sodium salt of 3-hydroxymethyl-7o-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid (prepared by enzymatic deacetylation of the sodium salt of 3-acetyloxymethyl-7p-phenylacetylamino-3-cephem -4-carboxylic acid with the aid of a purified enzyme extract from Bacillus subtilis, strain ATCC 6633, and subsequent lyophilization of the reaction solution) in 200 ml of water is covered with 400 ml of ethyl acetate and acidified to a pH of 2 with concentrated aqueous phosphoric acid. The aqueous phase is separated off and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate each time.
The combined organic extracts are washed four times with 50 ml of water each time and dried over magnesium sulfate, then concentrated to about 400 ml. The solution is mixed with excess diphenyldiazomethane, left to stand for 3 hours at room temperature and then the granular crystalline precipitate is filtered off. The filtrate is concentrated to about 200 ml, cyclohexane is added while warm and, after cooling to room temperature, left to stand at about 4 for some time.
The precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of acetone and cyclohexane; the 3-hydroxymethyl-7y-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester thus obtained melts at 176-176.5 (uncorr. ); 3c1.20 = -6 "+ 1 (c = 1.231% in chloroform); thin-layer chromatogram (silica gel; detection with iodine vapor or ultraviolet light h 254 Rf = 0.42 (system: chloroform / acetone 4: 1), Rf = 0, 43 (system: toluene / acetone 2: 1), and Rf = 0.41 (system: methylene chloride / acetone 6: 1).
B) 1.03 g of 3-hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 1.05 g of N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide are dissolved under a nitrogen atmosphere in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and heated at 350 for one hour.
Another 1.05 g of N-methyl-N, N'-di cyclohexylcarbodiimidium iodide in 15 ml of absolute tetrahydrofuran are then added and the mixture is left to stand for 17 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is freed from the solvent on a rotary evaporator under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride and filtered through a column of 50 g of silica gel (addition of 10% distilled water); it is washed with 4 portions of 100 ml of methylene chloride each time. The eluate is concentrated to a small volume and chromatographed on a silica gel column (90 g; deactivated by adding 10% distilled water).
With a total of 900 ml of a 3: 7 mixture of toluene and methylene chloride, non-polar impurities are eluted.
Elution with 2 portions of 200 ml of methylene chloride each yields the 3-iodomethyl-7f3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; the fractions which are uniform by thin-layer chromatography are lyophilized from benzene, infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.00, 5.62 ltt, 5.82 p "5.95 p" 6.70, 7.32 ti and 8.16 z .
Bi) The iodination reagent used above can be prepared as follows:
In a 250 ml round bottom flask with magnetic stirrer, reflux condenser and attached nitrogen balloon, 42 g of freshly distilled N, N'-dicyclohexylcarbodiimide are dissolved in 90 ml of methyl iodide under a nitrogen atmosphere at room temperature and the colorless reaction mixture is stirred for 72 hours at a bath temperature of 70.
After the reaction time has elapsed, the excess methyl iodide is distilled off from the now red-brown solution under reduced pressure and the viscous, red-brown residue is dissolved in 150 ml of absolute toluene at 40 °. The crystal mass which spontaneously crystallizes out within a few hours is separated from the mother liquor with the aid of a glass suction filter with attached nitrogen balloon under exclusion of air, the reactor is rinsed three times with 25 ml of absolute, ice-cold toluene each time and the same toluene is used to colorless the slightly yellowish crystal mass on the glass suction filter to wash.
After drying at 0.1 mm Hg for 20 hours. and room temperature the N-methyl-N, N'-dicyclohexylcarbodiimidium iodide is obtained in the form of colorless crystals, F. 111-113; Infrared absorption spectrum (in chloroform): characteristic bands at 4.72 {and 6.00 lu.
C) A solution of 0.400 g of 3-iodomethyl-7X3-phenylacetylamino-3. Diphenylmethyl cephem-4-carboxylate in 15 ml of 90% strength aqueous acetic acid is cooled to 0 in an ice bath and 2.0 g of zinc dust are added in portions with thorough stirring. After a reaction time of 30 minutes at 0, the unreacted zinc dust is filtered off using a suction filter with a diatomaceous earth pad; the filter residue is suspended several times in fresh methylene chloride and filtered again. The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, treated with absolute toluene and evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is stirred in 50 ml of methylene chloride and 30 ml of a 0.5 molar aqueous di potassium hydrogen phosphate solution. long recorded; the aqueous phase is separated off, extracted with two portions of 30 ml of methylene chloride each time and discarded. The organic extracts are washed several times with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on a column of 22 g of silica gel (addition of 10% water).
The 3-methylene-7iP-phenylacetylamino-cepham-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with methylene chloride and methylene chloride containing 2% methyl acetate and crystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, F. 144-147; [, SC] 20 D = 180 + 1 (c = 0.715 in chloroform); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Amax = 254 mlt (# = 1540) and 260 mpt (± = 1550); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.94, 5.65, 5.74, 5.94, 6.26 and 6.67.
D) A solution, cooled to - 150, of 2.0 g of 3-methylene-73-phenylacetylamino-cepham-4z, -carboxylic acid-diphenyl-methyl ester in 80 ml of absolute methylene chloride is mixed with 3.2 ml of absolute pyridine and 32 ml of an 8 % solution of phosphorus pentachloride in methylene chloride and stirred for one hour under a nitrogen atmosphere at a temperature between -100 and -5 ". The reaction mixture is then cooled to 250 with 25 ml of absolute methanol and stirred for one hour at -100, then for 1.5 hours at room temperature.
80 ml of a 0.5 molar aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate are then added, the pH is adjusted to 2 with 20% aqueous phosphoric acid and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.
The organic phase is separated off; the aqueous phase is extracted twice with 150 ml of methylene chloride each time and the organic solutions are combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is taken up in 25 ml of ethyl acetate and, at 0, a solution of 1.14 g of 4-methylphenylsulfonic acid monohydrate in 25 ml of ethyl acetate is added. A voluminous precipitate separates out, which is filtered off, washed with cold ethyl acetate and diethyl ether, dried and recrystallized from a mixture of methylene chloride and diethyl ether.
The 4-methylphenylsulfonate of 7s-amino-3-methylene-cepham-40X-carboxylic acid diphenyl methyl ester, F. 153-155; [10C] 20 D = 140 + 10 (c = 0.97 in methanol); Ultraviolet Absorption Spectrum (in ethanol): Xmax = 257Flt (E = 1500);
Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.5 u, 5.60 u. , 5.73 lts, 8.50, 9.68 lt and 9.92
E) Through a solution, cooled to 600, of 0.553 g of 4-methylphenylsulfonate of 7A-amino-3-methylene-cepham-4cc-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 50 ml of methanol, a stream of oxygen and ozone (containing 0.35 mmol of ozone per minute). After a further 5 minutes, 0.3 ml of dimethyl sulfide is added to the pale blue solution.
The mixture is stirred for 15 minutes at 700, for one hour at -120 and for one hour in an ice bath, then evaporated. The residue is taken up in a small amount of methylene chloride, then diethyl ether is added until it becomes cloudy and the mixture is left to stand.
The microcrystalline, reddish colored powdery precipitate is filtered off and gives the 4-methylphenylsulphonate of 7-amino-cepham-3-one-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, which is mainly in the enol form as 4-methylphenylsulphonate of 7; s-amino- 3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is present, F = 143-145 (with decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel) Rf 0.28 (system:
Ethyl acetate / pyridine / water 85: 10: 5); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): Amax = 262 msst (r = 3050) and 282 mu (± = 3020); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58 ti. , 5.77 lt (shoulder), 6.02 lt and 6.22:.
F) A solution of 0.50 8 of the 4-methylphenylsulfonate of 71p, amino-cepham-3-one-4i-carboxylic acid diphenylmethyl ester, the majority in the enol form, d. H. as 4-methylphenylsulphonate of 7-amino-3-cephem-3 -ol-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, in 25 ml of methanol a solution of diazomethane in diethyl ether is added at 0 until it remains yellow. The mixture is stirred in an ice bath for 10 minutes and then evaporated. The residue is chromatographed on silica gel.
The oily 7p-dimethylamino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is eluted with a 2: 1 mixture of toluene and ethyl acetate, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf ¯ 0.39 ( System: ethyl acetate); Ultraviolet Absorption Spectrum (in ethanol):) max = 265 x (s = 6100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3.33 u, 5.63, 5.81 ly, and 6.23 lt
Further elution with ethyl acetate gives the oily 7-amino-3-methoxy-3-cephem4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, thin-layer chromatogram (silica gel; development with iodine vapor): Rf ¯ 0.20 (system:
Ethyl acetate); Ultraviolet absorption spectrum (in ethanol): i, a, = 265 Ia (± = 5900); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.98! ,, 3.33 'a, 5.62, 5.811 z and 6.24.
Instead of the diazomethane, dimethyl sulfate in the presence of anhydrous potassium carbonate, 1-methyl-3- (4-methylphenyl) triazene, trimethyloxonium tetrafluoborate in the presence of diisopropylethylamine, or trifluoromethanesulfonic acid methyl ester in the presence of diisopropylamine can be used and to the desired 7; p-amino -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
G) A suspension of 1.65 g of 7o-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 2 ml of anisole is mixed with 20 ml of precooled trifluoroacetic acid and stirred in an ice bath for 15 minutes. It is diluted with 100 ml of cold toluene and the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. The dark brown residue is dried under high vacuum and stirred with diethyl ether; the precipitate is filtered off, washed with acetone and diethyl ether and dried. The salt of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid and trifluoroacetic acid which can be obtained in this way is dissolved in 10 ml of water; the aqueous solution is washed twice with 10 ml of ethyl acetate each time, and brought to a pH of 4.5 by adding a 10% solution of triethylamine in methanol.
Dilute with 10 ml of acetone; the mixture is stirred at 0 for one hour. The precipitate is filtered off, washed with a 1: 2 mixture of acetone and diethyl ether and dried in a high vacuum and gives 7b-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in the form of the inner salt, thin-layer chromatogram (silica gel ) Rf ¯ 0.16 (system: n-butanol / acetic acid / water 67:10: 23); Ultraviolet absorption spectrum (in 0.1-n. Hydrochloric acid): #max = 261 m; = 5400).
H) A solution of 1 g of the 4-methylphenylsulfonate salt of 7, amino-3-methoxy-3-cephem-carboxylic acid-diphenylmethyl ester in 20 ml of methylene chloride is shaken with a phosphate buffer solution of pH 7-8. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate, saturated at 0 with hydrogen chloride gas and left to stand at the same temperature for 30 minutes. The mixture is evaporated at low temperatures in a vacuum. The residue is dissolved in 4 ml of water and extracted with methylene chloride.
The aqueous phase is treated with 40 ml of dioxane and the crystals of 7p-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride-dioxanate which form are filtered off and recrystallized from water and dioxane; Melting point: over 300 C; UV spectrum (0.1 N sodium bicarbonate): Inlax = 270 ma (° = 7600); [Ia] D20 = +134 + 1 (c = 1; 0.5 sodium bicarbonate).
By esterifying the sodium salt of 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with p-nitrobenzyl bromide or by reacting a mixed anhydride of this acid with 2,2,2-trichloroethanol, the 7, -amino group being protected as an intermediate the 7ss-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the corresponding 2,2,2-trichloroethyl ester can be prepared.
A solution, cooled to -15, of 0.09 g of D-cc-tert. -Butyloxycarbonylamino- (1,4-cyclohexadienyl) -acetic acid in 30 ml of methylene chloride is stirred for 30 minutes with 0.038 ml of N-methylmorpholine and 0.052 ml of isobutyl chloroformate under a nitrogen atmosphere, and successively with 0.125 g of 7, -amino- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester and 0.035 N -methyl morpholine were added. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at -100 and for 30 minutes at 0, 30 ml of water are added and the pH is adjusted to 7.9 by adding 40% strength aqueous dipotassium hydrogen phosphate solution. The phases are separated and the aqueous solution is extracted with methylene chloride.
and the combined organic solutions washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel; system: diethyl ether; identification with ultraviolet light 1 = 254 mtt).
The 7ss- [D- α -tert] is thus obtained with Rf ¯ 0.51. -Butyloxy-carbonylamino-α - (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3 - -methoxy-2-cephem-4x-carboxylic acid diphenylmethyl ester, F. = 153 - 154 after crystallization from a mixture of methylene chloride and pentane; Thin-layer chromatogram (silica gel; identification with iodine): Rf ¯ 0.51 (system:
Diethyl ether); Gz1.20 = +1760 + 10 (c = 0.541 in chlorine form); Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): lmax = 257 ma (s = 3600); and infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 2.96, 5.64 a, 5.76, 6.18, and 6.75 lt; and with Rf ¯ 0.39 the 7ss- [D-? -tert-butyloxycarbonylamino-? - (1,4-Cyclohexadienyl) acetylamino) -3-methoxy-3-cephem -4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.
Similarly, the 7ss- [D-? -Tert. -Butyloxycarbonylarnino-α (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-methoxy-2-cephem--4-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester and the 7ss- [D-tert. -Butyl oxycarbonylamino-ix- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3- -methoxy-2-cephem-4-carboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester.
These two compounds can also be obtained by starting from -tert analogously to Example 2. -Butyloxycarbonylamino-x- (1,4-cyclohexadienyl) -acetyl-amino] -3-methoxy-2-cephem-40C-carboxylic acid diphenylmethyl ester the a- [dia-amino; a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetyl-amino] -3-methoxy-2-cephem-4cc-carboxylic acid (dihydrate); Melting point from 1620 (decomposition); [ID20 = +242 + 10 (c = 1.082, 0.1 N HCl); Rf 0.44 (silica gel; n-butanol / pyridine / acetic acid / water 40: 24: 6: 30), which, after protecting the amino group with the tert. Butyloxycarbonyl radical, as the sodium salt with p-nitrobenzyl bromide or as a mixed anhydride, e.g. B. as chloride, is esterified with 2,2,2-trichloroethanol.