Die Gruppe R2A kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2A kann auch für einen organischen Silyl- oxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2A ist beispielsweise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer ali phÅatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
Ein mit einer -C(=O)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2A ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.
B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=O)-RA kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, undloder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlensäure Halbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest R3 ist mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Thiogruppe gebunden, ist vorzugsweise aromatischer Natur, kann aber auch partiell oder vollständig hydriert sein und enthält mindestens
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7ss-Amino-3-cephem-3-R3-thio4car- bonsäuren der Formel
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worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A darstellt,
und Rlb für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R1a und R,b zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest oder eine Acylgruppe steht, sowie S-Oxide von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, und ferner die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel
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worin Rla, Rb, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und deren l-S-Oxide, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung,
sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen und deren Verwendung.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
Eine durch die Reste R1a und Rlb zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in o-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, o-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z: B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R1a und R1b können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
1 Heteroatom der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z. B. folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Grup pen, z.
B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl loxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heute rocylylthio oder Heterocyclylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoy loxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z. B. Niederalkylamino.
Diniederalkvlamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-;
wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Uieidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls 0-mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z. B. gegebenenefalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei 0-unsubstituiertes oder 0-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z. B.
Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, dioder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B.
mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z. B.
bis zu 12, wie 3-8, z. B. 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B.
durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naph thyl, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphati schen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, z. B. einer aromati schen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbeson dere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z. B. wie die obgenann ten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffre ste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische
Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein arali phatischer Ylidenrest, ist z. B. ein gegebenenfalls substituier ter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenylniederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inklusive heterocylische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bioder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacylische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, z. B. in a- oder ss-Stel- lung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.
B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verät herte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substltuiertes Phenyloxy sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z. B.
Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z. B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl,
Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederalkenyl z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl z. B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und Niederalkyliden z. B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist z. B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen z. B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-1,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z. B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl 3-aza-1,5-pentylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z. B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden z. B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z. B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z. B. 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyliden ist z. B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliden z. B. 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z. B.
4-Biphenylyl darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-niederalkyl z. B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden z. B. Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charak ters, z. B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- doer monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z. B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z. B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z. B. 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z. B. I-lsochinolinyl, Benzofuranyl, z. B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z. B. 2oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- doer thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z. B. 2-lmidazolyl, Pyrimidinyl, z. B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z. B. 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.
B. 1- oder 5-Getrazolyl, Oxazolyl, z. B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z. B. 3- oder 4-lsoxa- zolyl, Thiazolyl, z. B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z. B. 3- oder 4-lsothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z. B.
1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z. B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z. B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z. B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z. B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z. B. 2- oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl oder 4-Chlorphenyl, oder, z.
B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso- propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, z. B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z. B. Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy z. B. Methylendioxy, Athylendioxy oder Isopropylidenidoxy, Cycloalkoxy, z. B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, z. B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z. B.
Pyridylnieder alkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist z. B. Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z. B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z. B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, z. B. 4-Pyridylthio, Imidazolylthio, z. B. 2-lmidazolylthio, Thiazolylthio, z. B. 2-Thiazolylthio, 1,3,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z. B. 1,2,4-Thiadiazol-3ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, z. B.
I-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxyearbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, z. B. Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxy- carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.- Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z. B.
N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl z. B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt.
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z. B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino z. B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z. B. Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino z. B.
Piperazino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycar bonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.
0-Niederalkyl-phosphono ist z. B. 0-Methyl- oder 0-Äthylphosphono, 0,0'-Diniederalkyl-Phosphono, z. B. 0,0-Dimethylphosphono oder 0,0 -Diäthylphosphono, 0-Phenylniederalkylphosphono, z. B. 0-Benzyl-phosphono, und 0-Niederalkyl-0'phenyl-niederalkyl-phosphono, z. B. 0-Benzyl-0'-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist z. B. Vinyloxycarbonyl, während .Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphe nylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z. B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z. B.
Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z. B.
2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z. B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Athoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydrazino, und Niederalkanoylhydrazino z. B. 2-Acetylhydrazino.
Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halboder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.
Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel
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worin n für 0 steht und RI Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Koh lenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder ver ätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet,. oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt,
und jeder der Reste Rll und Grill
Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cy cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphati schen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls sub stituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, Ril eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.
B. veresterte oder verät herte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfo gruppe, eine gegebenenfalls o-mono- oder 0,0'-disubstituierte
Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und R für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der
Reste Rl und Rll eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rlll Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, Rl Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Ril und R"' zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und Rl einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, Ril einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen,
aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R"' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z. B. n für 0 und Rl für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in l-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycarbonylrest steht, und/oder Halogen, z. B.
Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, z. B.
Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z. B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-lsoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z. B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z. B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest, N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, Rl für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wir Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/oder Halogen, z. B.
Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z. B. für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z. B. silylierter, wie triniederalkylsilierter, z. B. trimethylsilylier ter, Amino- oder Acylamino-, wie Niederalkanoylamino-, Ha logenniederalkanoylamino- oder Phthaloylaminogruppe, und/ oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z. B. trimethylsily lierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogen niederalkyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Diphenylmethyl, ver esterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z. B.
wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben, acyliertes, Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls substituiertes, wie gegebenenfalls, z. B.
wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl, substituiertes Pyridyl-, z. B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z. B. 4-Pyridinium, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, Furyl, z. B. 2-Furyl, Imidiazolyl, z. B. I-lmidazo- lyl-, oder Tetrazolyl, z. B. I-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z. B. Methoxygruppe, eine ge gebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z. B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z. B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z. B.
Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z. B. 4-Pyridylthio-, 2-lmidazolylthio-, 1 ,2,4-Triazol-3-ylthio-, 1,3,4-Triazol- 2-ylthio-, 1 ,2,4-Trhiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-1 ,2,4-thiadia- zol-3-ylthio-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1 ,3,4-thiadia- zol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie l-Methyl-5-tetrazolyl- thiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromtom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyloder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, z. B.
Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoylgruppe, oder eine Azidogruppe, und R" und Grill für Wasserstoff, oder n für 1, R für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, wie durch gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z. B.
2-Furyl-, Thienyl-, z. B. 2- oder 3-Thienyl-, oder 5-Aminomethylthien-2-yl, oder Isothiazolyl-, z. B. 4-lsothiazolylgruppe, ferner für eine l-Cyclohexenyl- oder 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Ril für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, z. B. Amino, Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxyearbonylamino, z. B.
tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphe- nylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie l-Äthoxycarbonyl-2- propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z. B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z. B. als Niederalkoxycarbonyl, z. B.
Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z. B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktio nell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, wie For myloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederal koxycarbonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie
Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenyl niederalkoxycarbonyloxy, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy,
2,2,2-Trichloräthoxycargonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbo nyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenen falls substituiertes Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Pheny loxy darstellt, eine 0-Niederalkyl- oder 0,0'-Diniederalkyl-pho sphonogruppe, z. B. 0-Methyl-phosphono oder 0,0'-Dimethyl- phosphono, oder ein Halogenatom, z. B.
Chlor oder Brom, und Grill für Wasserstoff, oder n für 1, Rl und Ril je für Halo gen, z. B. Brom, oder Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycar bonyl, und Flll für Wasserstoff, oder n für 1, Rl für eine gege benenfalls, z. B. durch gegebenenfalls, z. B. wie oben angege ben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z. B. Chlor, substi tuiertes Phenyl, Furyl-, z. B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z. B. 2 oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z. B. 4-lsothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, Rll für gegebenen falls, z.
B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und Grill für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe Rl, Rll und Rlll für Niederalkyl, z. B. Methyl stehen.
Solche Acylreste Ac sind z. B. Formyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder a-Amino-cyclohexyl carbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z. B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z. B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkylcarbonyl, z. B. 2,2,2-Tri- chloräthyloxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxy carbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Niederalkyl-, z. B.
N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z. B.
2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z. B. I-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthoyl, 2-Methoxy- 1 -naph- thoyl, 2-Äthoxy-l-naphthoyl, Benzyloxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl, 5-Methyl-3-phenyl4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl4-isoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Butenoyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthioacetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromacetyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Ät hyl-, oder Arylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbamoylacetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylacetyl, a-Bromphenylacetyl, a-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylace tyl, 2- oder 4-Aminomethylphenyl-acetyl (mit gegebenenfalls, z.
B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacylcarbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Trifluormethylphenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxyphenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxyphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl, a-Amino-n-( 1 ,4-cyclohexa- dienyl)-acetyl, a-Amino-cc-( 1 -cyclohexenyl)-acetyl, a-Aminomet hyl-a-phenylacetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.
B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z. B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder a-0-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-0,0-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3-(3-Cyanphenyl)-propionyl, 4-(3-Methoxy-phenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.
B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 5-Aminomethylthien-2-ylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-lmidazolylacetyl, I-Tetrazoly- lacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, -Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-a-(2'-furyl)-acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z. B.
wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), o-Sulfo- phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Methyl-2imidazolyl-thioacetyl, 1,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol- 2-ylthioacetyl, 5-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z. B. biem Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in & tellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.
B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Brom äthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxyearbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z. B. Furfuryloxycarbonyl.
Eine durch die beiden Reste R1A und Rlb gebildete bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer Niederalkanoder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Ein weiterer, durch die Gruppen R,A und R,b gebildeter bivalenter Rest ist z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter 1-Oxo-3- aza-1 ,4-butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-pheny1-1 -oxo3-aza-1,4- butylen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z. B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, welche zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-Halo- gen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemi schen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z. B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphenyl, z. B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitro-benzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z. B. a-Niederalkoxyphenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z. B.
Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z. B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine hydrolytisch, z. B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe wie Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, z. B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyloxy, z. B. 4Hydroxy-3,5 tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, z. B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6,-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z. B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.
Nitrogruppen enthaltende Benzyloxygruppen, insbesondere die 4-Nitrobenzyloxygruppe, können auch zunächst reduktiv mit einem eine Nitro- zu einer Hydroxylamino- oder Aminogruppe reduzierenden Mittel, wie einem Hyposulfit, z. B. Natriumhyposulfit (Na2S2O4), in eine Hydroxylaminooder Aminogruppe übergeführt werden, worauf die hydrolytische Spaltung eintritt.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=O)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z. B.
gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2A kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymetho xygruppe, worin Acyl z. B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy' insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2A enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen-, z. B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z. B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkylstannyloxy, z. B. Trin-n-butylstannyloxy, dan
Ein zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R2A enthält z.
B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z. B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung, substituiertes Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyloxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z. B.
Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z. B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z. B.
Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z. B.
Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Niederalkenyl, z. B. Allyl, tert.-Amino-niederalkyl, worin die tert.-Aminogruppe vom Schwefelatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, z. B. 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Schwefelatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z. B. 2-Methoxyäthyl oder 2-Äthoxyäthyl.
Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie Phenyl, das durch 1 oder mehrere Niederalkylgruppen, wie Methyl, Arylgruppen, wie Phenyl, Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann.
Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere l-Phenylniederalkyl- rest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, wobei als Substituenten z. B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest R3, der mit einem seiner Kohlenstoffatome an die Thiogruppe gebunden ist, ist in erster Linie ein aromatischer Heterocyclus mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelatom, wobei als Substituenten Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor, in Frage kommen.
S-Oxide von Verbindungen der Formel IA und IB R3 die oben gegebenen l-Oxide, ferner auch 3-S (O)-R3-Verbindun- gen und Di-S-oxide, nämlich 1 -Oxid-3-S( O)-R2-Verbindun- gen, sowie Mischungen davon.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erd alkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeignete ten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polya mine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hy- droxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.
B. 4-Aminobenzoesäure2-diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z. B. I-Äthyl- piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Ben zylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbin dungen der Formeln IA und IB, die eine basische Gruppe auf- weisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anor ganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Pho sphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder
Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsul fonsäure, bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in
Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form, vor liegen.
S-Oxide von Verbindungen der Formel IA und IB mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben be schrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wei sen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder kön nen als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen ver wendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z. B.
Rla für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderiva ten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-ce- phem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest
Ac und R,b für Wasserstoff stehen, oder worin R,a und R,b zusammen einen in 2-Stellung vorzugweise, z. B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise z.
B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substitu ierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter phy siologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, und R3 die oben gegebene Bedeutung hat, wobei in einem
Acylrest Rla gegebenenfalls vorhandene funktionelle Grup pen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicher weise in freier Form vorliegen, oder Salze von solchen Ver bindungen mit salzbildenden Gruppen, sind in vitro gegen gram-positive und gram-negative Keime, sowie gegen Myco bacterium tuberculosis in einem Dosisbereich von etwa 0,02 mcg/ml bis etwa 100 mcg/ml, sowie in vivo bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B.
Staphylococcus aureus, (z. B. in
Mäusen in Dosen von etwa 0,0014 bis etwa 0,023 g/kg s.c.
oder von etwa 0,003 bis etwa 0,025 g/kg p.o.), und gram-nega tive Bakterien, z. B. Escherichia coli, (z. B. in Mäusen in
Dosen von etwa 0,007 bis etwa 0,09 g/kg s.c. oder p.o.), insbe sondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, wie Sta phylococcus aureus, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z. B. in Form von insbe sondere oral anwendbaren antibiotisch wirksamen Präpara ten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwen dung finden.
Verbindungen der Formel IB oder S-Oxide von Verbin dungen der Formel 1A und IB, worin R1a, Rrb, R2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutun gen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R1a und Rlb für
Wasserstoff stehen, oder Rla eine, von einem in pharmakolo gisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-car- bonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindun gen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutz gruppe und Rb Wasserstoff bedeuten, oder Rla und Rlb zu sammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z. B.
durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch 2 Niederalkyl, wie Met hyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder R1a und R1b die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen, zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharamtkologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die 3-Cephem-verbindung der Formel IA, worin Rla Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6'3-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3- cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einen der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser Rl, Rll, R111 und n in erster Linie die bevorzug ten Bedeutungen haben, Rlb für Wasserstoff steht, oder worin R,a und R1b zusammen einen in 2-Stellung vorzugs weise, z.
B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen
Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4 butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung z. B. durch gegebenenfalls substitu iertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z. B. 4-Methoxyphenyloxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, o-Aminoniederalkanoyloxy, z. B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z. B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z. B. 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, z. B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z. B. 4-Biphenylyl, oder in ss-Stellung durch Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxymethoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B.
Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z. B.
2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Nod äthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z. B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyloder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z. B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, z. B.
Allyl, Phenyl oder gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phneylniederalkyl, insbesondere l-Phenylniederalkyl mit 1 bis 3, gegebenenfalls, z. B.
durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl darstellt, sowie die I-Oxide davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbin- dungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung der Formel IB, ferner in einem l-Oxid davon oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R1a für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d. h. natür- lich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ss-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Rí, Rll, Rlll und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.
B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylthio, oder Niederalkenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z. B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z.
B. als Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-pe- nam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbons u- reverbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der Formel A, worin Rl, Rll, Rlll und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogenäthylcarba moyl, z. B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, z. B. 2-Thienylacetyl, oder 5-Aminomethylthien- 2-ylacetyl, oder Tetrazolylacetyl, z.
B. I-Tetrazolylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cyclischen, wie einen cycloaliphatsichen, aromatischen oder heterocyclischen, in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy Sulfo oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z. B. durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder -Hydroxy-, 3-Chlor4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, wie acylierter Hydroxygruppe) darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert sein kann und z.
B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Trityl gruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, z. B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe, z. B. Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.
B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z. B. tert.-Butyloxyearbonyl, 2,2,2-Trichloräthyloxy- carbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jod äthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.
B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, ferner einen mit einem nu nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z. B. 2-Nitrophenylthio oder Trityl thio, einen mittels elektrolytischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren l-Niederalkoxycarbonyl- oder l-Niederalkanoy-2-propy- lidenrest, z.
B. I-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, enthält, ferner a-( I ,4,Cyclohexadienyl)-glycyl, a-(l -Cyclohexenyl)-glycyl, a-Thienyl-glycyl, wie a-2- oder a-3-Thienylglycyl, a-Furylgly- cyl, wie a-2-Furylglycyl, a-lsothiazolylglycyl, wie a4-lsothiazo- lyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Aminogruppe, z. B.
wie für einen Phenylglycylrest angegeben, substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z. B. a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-phenylace- tyl (gegebenenfalls auch mit, z.
B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono, a-/-Methylphosphono- oder a-0,0-Dimethylphosphono-phenyla- cetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, z. B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonyl- rest, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbo- nyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie l-Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- oder 4-Aminomethyl-phenylacetyl, oder Aminopyridiniumacetyl, z. B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder Pyridylthioacetyl, z. B. 4-Pyridylthioacetyl, und Rtb für Wasserstoff, oder Rla und R1b zusammen für einen, in 2-Stellung vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütz- tes Hydroxy, wie Acyloxy, z.
B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl, z. B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor4-hydroxyoder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z. B. wie oben angegeben, acylierter Hydroxygruppe) substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebenenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.
B. 2,2,2-Trichlor äthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, I-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzy- loxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4A'-Dimethoxyai- phenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Amino- niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glcycloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z. B. Äthoxycarbo- nyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, dar, und R3 steht in erster Linie für Niederalkyl, z. B.
Methyl, Äthyl oder n-Butyl, und für Phenyl, ferner für Niederalkenyl, z. B. Allyl, sowie 1-Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephemverbindungen der Formel IA, worin Rla Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel
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worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, z. B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z. B. 4-Aminopyridinium, Furyl, z. B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z. B. 4-lsothiazolyl, oder Tetrazolyl, z.
B. 1-Tetrazolyl, l-Cyclohexenyl oder auch 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthioamino, z. B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino, oder 1.Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenamino, z.
B. l-Athoxycar- bonyl-2-propylidenamino, Carboxy oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z. B. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z. B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes Sulfo, Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder 0-Niederalkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkylphosphono, z.
B. 0-Methylphosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sein können und z. B.
als Acylamino, z. B. Niederalkenoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlorphenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl darstellt, Rlb Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, z. B.
Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, sowie die l-Oxide von solchen 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner die entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Erdalkalimetall, z. B.
Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.
In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen Rla für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z. B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, 4-lsothiazolyl, 1,4-Cyclohexadienyl, oder 1Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und Rb Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert. Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyloxy, 2-Jodätho- xycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formy loxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z. B. als Acylamino, z. B.
Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxy-phenyl ist Rlb stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z. B. Chlor-, Bromoder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halo- gen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B.
Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, z. B. Allyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ss-(D-a-Amino-a-Ra- acetylamino) -3-R3-thio-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thienyl, 1 ,4-Cyclohexadienyl oder l-Cyclohexenyl steht, und R2 Methyl, Phenyl oder Tri tyl darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die
3-Methylthio- und die 3-Phenylthio-7ss-(D-a-phenyl- glycylami no)-3-cephem-4-carbonsäure und die inneren Salze davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei ora ler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeich nete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-posi tive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei ge ringer Toxizität auf.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formeln IA und IB, ihrer S-Oxide und Salze ist dadurch ge kennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R1a, R1b und R2 die unter Formel IA oder IB genannte Bedeutung haben, und worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung ist, oder in einem entsprechenden l-Oxid einer solchen Verbindung, die Mercaptogruppe durch Verätherung oder Veresterung in eine Gruppe -S-R3 überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB oder einem l-Oxid davon die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
In einem Ausgangsmaterial der Formel V steht R2 vorzugsweise für eine verätherte Hydroxygruppe R2A, die mit der -C(=O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist z. B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z. B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls z.
B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel V der Rest R1a eine Aminoschutzgruppe R1A, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z. B.
Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z. B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z. B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sein können, und R1b Wasserstoff.
Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel IV sind solche, die keine basische Gruppe, insbesondere keine Aminogruppe, oder keine während der Abspaltungsreaktion mit Säuren in eine freie basische Gruppe überführbare geschützte basische Gruppe aufweisen.
In Ausgangsstoffen der Formeln V kann die Ringdoppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein. Man kann auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel V und des entsprechenden l-Oxides als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch von Verbindungen der Formeln IA und IB und des l-Oxids einer Verbindung der Formel IA erhalten. Dabei kann man ein Ausgangsmaterial in reiner Form oder in Form des bei seiner Herstellung erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches einsetzen. Das Ausgangsmaterial der Formel V kann auch in seiner Thioketoform eingesetzt werden und erst während der Verätherungsreaktion enolisiert werden.
Verbindungen der Formel IA und/oder IB erhält man verfahrensgemäss nach irgendeinem, zur Verätherung von Thioenolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel V verwenden kann, worin R1a und R1b für Wasserstoff stehen, worin aber vorzugsweise R1a für eine Aminoschutzgruppe R1A steht. Beispielsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem Rest R3 entsprechende Diazoverbindung der Formel R3-N2, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, z. B. Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein l-Phe- nyldiazoniederalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan.
Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z. B.
Diäthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Verbindungen der Formel lA und/oder IB verfahrensgemäss durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem Rest R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsäuren, z. B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z. B. gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Diese Reagentien, insbesondere Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-fluorsulfate, z. B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-sub stituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z. B. Trifluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organischen Basen, wie, üblicherweise sterisch gehinderte, Triniederalkylamine, z. B.
N,N-Diisopropyl-N-äthylamin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkyl-halogensulfaten oder gegebenenfalls Halogensubstituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 50 C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.
Die Verätherung mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem Rest R3 entsprechenden Alkohols R3-OH kann auch, ohne Zusatz weiterer Kondensationsmittel, mit dem beispielsweise bei der Herstellung von Ausgangsmaterial der Formel V gegebenenfalls erhaltenen Schwermetallsulfid dieser Verbindung, d. h. einer Verbindung der Formel V, worin das Wasserstoffatom der -SH-Gruppe durch ein Schwermetall ersetzt ist, durchgeführt werden.
Die Verätherung kann ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O- enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels durchgeführt werden. So kann man z. B. gem-Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder Ortho ameisensäure-triniederalkylester, z. B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z. B.
Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluosulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z. B. Methanol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Thioenol-Verbindungen der Formel IA und/oder IB gelangen, worin R3 für Niederalkyl, z. B. Methyl bzw. Äthyl steht.
Die Thioenoläther der Formel IA und/oder IB können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel V mit Tri-R3-oxoniumsalzen der Formel (R3)3 OcA (sogenannten Meerweinsalzen), sowie Di- R2O-Carbeniumsalzen der Formel (F3O)2CH'tA-- oder Di-R3-Haloniumsalzen der Formel (R3)2 HaltAÄ worin A das Anion einer Säure und Hal- ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion bedeuten, behandelt.
Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium- oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Solche Reagentien sind z. B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoniumhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.
B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z. B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z. B.
bei etwa 20 C bis etwa 50 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
Die Thioenoläther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel V mit einer 3-substituierten 1-R3-Triazenverbindung (d. h. einer Verbindung der Formel Subst. -N=N-NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z. B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z. B. 3-(4-Methylphenyl)-lmethyl-triazen, 3-(4-Methyl-phenyl)-1-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopropyltriazen, 3-Aryl-l-niederalkenyl-triazene, z. B. 3-(4-Methylphenyl)-allyltriazen, oder 3-Aryl-l-phenylniederalkyl-triazene, z.
B. 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z. B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 20 C bis etwa 100 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre verwendet.
Thioenolester, d. h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB, worin R3 für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Thioenolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, wobei von den Gruppen R,a und Rlb im Ausgangsmaterial der Formel V mindestens eine von Wasserstoff verschieden ist, falls man eine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe vermeiden will. So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R3 entsprechende Carbonsäuren der Formel R3-OH oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d. h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d. h. Iso- cyanate oder Isothiacyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.
B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisenäthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, d. h. die entsprechenden Halogenide, z. B.
Fluoride oder Chloride, ferner Pseudohalogenide, wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-, sowie N iederal- koxycarbonyloxycarbonyl-, z. B. Äthoxy-carbonyloxycarbonyloxy- oder lsobutyloxycarbonyloxycarbonylverbindungen zu verstehen sind), oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), z. B. Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, z. B. Essigsäure-isopropenylester, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z. B. von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z. B. von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, z. B.
Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, z. B.
Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, z. B. p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In den erfindungsgemässen Reaktionen kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche Verbindungen der Formeln IA oder IB oder Gemische davon erhalten. So treten letztere z. B. bei Verwendung von, z. B. gemischten Ausgangsmaterialien der Form V oder bei Durchführung der Reaktion unter basischen Bedingungen auf; dabei erhält man einen zunehmenden Anteil von Verbindungen der Formel IB. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, z. B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden.
In den erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B. freie Aminogruppen z. B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z. B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vor übergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen in einem Acylrest RIA bzw. Rlb z. B. in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.
B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methocybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethocycarbonylamino- odertert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z. B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z. B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-Niederalkoxy- carbonyl-2-propylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z. B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trich- loräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z. B. Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0'-disubstituier- ten Phosphono-, wie den obgenannten, z. B. 0,0'-Diniederalkyl- phosphono-, z.
B. 0,0'-Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z. B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z. B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenyl methoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion,
eine l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyli denaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z. B. teilweise, spalten.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. je nach Art der Gruppe R2A, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z. B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Athyl, veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel IB, kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyloder eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-ll-salz, z. B. Chrom-llchlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.
B. unter 290 mR, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z. B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z. B. über 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z. B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.
B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z. B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z. B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe RIA bzw. Rlb, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine u-po- lyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jgdäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-ll-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise eine, z. B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z. B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-lV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe Rla oder R1b, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.
B. eine durch einen organischen Si lylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säu rechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säu ren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Pho sphorpentahalogenide, z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphor trichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner
Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, ins besondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von
Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlo rid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer ge eigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z. B. eines tertiären aliphatischen
Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z. B. Tri methyl-, Triäthyl- oder N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl- niederalkylendiamins, z. B.
N,N,N',N'-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Te tramethyl-1,6-hexylendiamin, eines mono- oder bicyclischen
Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z. B.
N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylena mins, z. B. N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, fer ner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1 ,2-a]pyrimidin (Diazabicy clononen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z. B. N,N-Dimethylamilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbe sondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs mittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorier ten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man unge fähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mit tels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss, z.
B. in etwa 0,2-bis etwa 1-facher
Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere in dem etwa 3- bis 5-fachen Überschuss, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +10 "C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75 "C, ar beiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Pro dukte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das lmidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der ob genannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Al kohole sind z. B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z. B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufwei sende, Niederalkanole, z. B. Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z. B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebe nenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalko hol. Üblicherweise verwendet man einen, z. B. bis etwa 100fa chen Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Iso lierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hy droxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Imino ätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z. B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols.
Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z. B.
bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imidhalogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste Rla und R1b Acylgruppen darstellen.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste Rla und Rsb Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z. B.
durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin RtA und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z. B. durch Hydrazinolyse, d. h.
beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Gewisse Acylreste RIA eier Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, z. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carboxyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, odermit einem positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z. B.
N-Bromsuccinimid, in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitrooder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5carboxy-valerylrest RIA die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung geschützt ist, und Rb vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe R1A kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z. B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z. B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z. B. Tris (-triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe RlA kann z. B.
durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rla und Rtb Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäuren, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.
Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kon densationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyloder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxyzoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl isoxazolinium-3' -sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z. B. 2-Äthoxy-l-äthoxyearbonyl-1,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z. B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z. B.
Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyloder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z. B. Diketen, Isocyanate (d. h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-0-carbo- xanhydrid oder das Anhydrid der 1 -N-Carboxyamino-cyclohe- xancarbonsäure, verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z. B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z. B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z. B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z. B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem
Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z. B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=O)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z. B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordi chlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlo rid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rta und Rlb zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z. B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rla und Rlb Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z. B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z. B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen niederalkanoyl-, z. B. Bromacetylgruppe, oder z. B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z. B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw.
N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z. B. Tetrazol, Thioverbindungen, z. B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z. B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z. B.
wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z. B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure be handelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.
Ferner kann man z. B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin Rla eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und Rlb Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z. B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z. B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin R1A und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gege benenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest dar stellen.
In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R1a und Rsb für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch
Behandeln mit einem reaktionsähigen Ester eines Triarylmet hanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si lyl- und Starrnylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z. B. durch Be handeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl dihalogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z. B. Di chlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsi lylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man sol che Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenen falls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-tri niederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsily lierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.
B. britisches Pa tent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäurea mid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z. B. Bis-trimet hylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri niederalkylzinn)-oxyd, z. B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem
Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z. B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, tetra-niederalkoxy zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri niederalkylzinn-halogenid, z. B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z. B. holländische Auslegeschrift 67/11107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der
Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe der For mel -C(=o)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter
Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt wer den. So erhält man Ester z. B. durch Behandeln mit einer ge eigneten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, z. B.
Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazonieder alkan, z. B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Ge genwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid, oder durch
Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in
Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodii mids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimid azol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. S-substitu ierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und
S-Substituent z. B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phe nylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z. B.
Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder
Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Sal zes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alko hols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer star ken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehaloge nide, wie -chloride (hergestellt z. B. durch Behandeln mit Oxa lylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z. B. mit N-Hydroxystick stoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder ge mischte Anhydride (erhalten z. B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäure-halogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Ammonium-, z. B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z. B. dem Chlorid, einer Säure, z. B. einem Halogenameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise ge bildet werden, z. B. indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z. B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z. B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten in Gruppen RlA, Rlb und/oder R2, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R1A, Rlb und/oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxyoder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z. B. eine Aminogruppe durch Behan deln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z. B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.
Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z. B. die Aminoschutzgruppe R1A eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z. B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel IA und eines entsprechenden 1-Oxids kann man direkt entweder partiell zum 1-Oxid oder, bei Verwendung eines Überschusses an Oxidationsmittel, zum Di-S-oxid einer Verbindung der Formel IA aufoxidieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel IA oder IB reduzieren.
Diese Oxidations- und Reduktionsschritte werden unten im Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem-Verbindung der Formel IB zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung der Formel IA unter Verwendung eines l-Oxids als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB können durch Oxidation mit geeigneten Oxidationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in l-Oxide oder Di-S-oxide der entsprechenden Cephemverbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden. Erhaltene S-Oxide von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z. B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geach- tet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel lA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert. Dabei kann man z. B. 2-Cephemverbindungen der Formel IB einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C(=O)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB isomerisieren, indem man sie mit einem schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel IA isoliert.
Geeignete Isomerisierungsmittel sind z. B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, z. B. N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z. B.
N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-Diniederalkyl-amine, z. B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z. B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z. B. Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z. B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids, z. B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z. B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30 "C bis etwa +100 "C, in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z. B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel IB abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung und gegebenenfalls an der -S-R3-Gruppe oxidiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Gemisch der S-Oxide von 2- und/oder 3-Cephemverbindungen der Formel IA und IB trennt, oder zu den entsprechenden S-Oxiden von 3-Cephemverbindungen isomerisiert, und die so erhältlichen S-Oxide der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduziert.
Als geeignete Oxidationsmittel für die Oxidation in 1-Stellung und an der -S-R3-Gruppe von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z. B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z. B.
Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxidation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxid mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 105 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z. B.
12c/o und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z. B. solche von Wasserstoffperoxid mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxidation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z. B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z. B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigsäure. Zur Herstellung der l-Oxide verwendet man etwa äquimolare Mengen des Oxidationsmittels. Bei Verwendung eines Überschusses entstehen vermehrt die Di-S-oxide. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +100 "C, vorzugsweise von etwa -10 "C bis etwa +40 "C durchgeführt.
Die Oxidation von Cephem-Verbindungen zu deren S-Oxiden kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalogenitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z. B. tert.-Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10 "C bis etwa +30 "C verwendet, mit Perjodatverbindungen, wie Alkalimetallperjodaten, z. B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etea 6 und bei Temperaturen von etwa -10 "C bis etwa +30 OC verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Pyridin, und unter Kühlen, z.
B. bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa 0", verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxidgruppierung eignet.
Bei der Oxidation von 2-Cephemverbindungen der Formel IB zu den 1-Oxiden oder Di-S-oxiden, können, falls die Reaktion in einem unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Chloroform durchgeführt wird, zunächst bevorzugt die S-Oxide von 2-Cephemverbindungen entstehen, die durch Behandeln mit Säuren, beispielsweise Ameisensäure, oder mit polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid oder auch durch die übliche Aufarbeitung in-wässrigen Lösungsmitteln leicht zu den S-Oxiden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen isomerisiert werden können.
In den so erhältlichen S-Oxiden von 3-Cephemverbindungen der Formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen RXa, Rlb und R2 die oben angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben, können die Gruppen Rla, Rlb und/oder R2 innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und 5-I-Oxyden kann, z. B. chromatographisch, getrennt werden.
Die Reduktion der S-Oxide von 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behan- deln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art, z. B. als Zinn-ll-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-ll-chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-l-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-ll-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.
B. mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-ll-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-ll-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z. B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z. B.
Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw. reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.
B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Dioder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw. reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente orga nische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylenoder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-Diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumbrohydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-ll-chlorid, sowie Borandichlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d. h.
die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphoroder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z. B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlor, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Aus wahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z. B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z. B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z. B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorgani schen oder organischen Säuren, z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z. B.
Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z. B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw. zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser erhalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20 "C bis etwa 100 "C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA können Rla, R1b und/oder R2 wie oben beschrieben, in andere Gruppen Rla, Rb bzw. R2 übergeführt werden, wobei darauf geachtet werden muss, dass die 3-Cephemverbindungen gegenüber basischen Mitteln wesentlich empfindlicher sind als die entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel IB.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich bekannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer organischen Base, wie einer heterocyclischen Base, z. B. Pyridin, und/oder einem tertiären Amin, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, und, falls eine freie 3-Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancarbonsäureanhydrids, z. B. Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden kann.
Aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsge misch der 2- und 3-Cephemverbindungen kann die ge wünschte 2-Cephemverbindung in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man
Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z. B.
durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkali metallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natri umsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vor zugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureaddi tionssalze von Verbindungen der Formeln IA und IB mit basi schen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B.
durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten
Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende Amino gruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z. B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssal zen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen
Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen lonenaustan- schern gebildet werden. Salze von l-Oxyden von Verbindun gen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können in ana loger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindun gen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditions salze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen
Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder, Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üb- licher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemi sches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoi someren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden ge trennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Verbindungen der Formel V und ihre 1-Oxide sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können z. B. hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI19.1
worin R,a, R1b und R2A die unter Formel IA oder IB angegebene Bedeutung haben und R6 eine gegebenenfalls substituierte Triarylmethylgruppe bedeutet, und worin die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung ist, oder in einem 1-Oxid davon, die Gruppe R6 durch Wasserstoff ersetzt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel VIII ist R6 als eine gegebenenfalls substituierte Triarylmethylgruppe insbesondere die Triphenylmethylgruppe, worin die Phenylringe bevorzugt unsubstituiert sind oder gegebenenfalls ein oder mehrere Substituenten, wie Niederalkyl, z. B. Methyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Halogen, z. B. Fluor oder Chlor tragen. Als Arylgruppen kommen auch gegebenenfalls wie vorstehend substituierte Naphthylgruppen in Frage, beispielsweise 1-, 2- oder 4-Naphthyl, wobei die Arylgruppen entweder gleich oder innerhalb des definierten Rahmens verschieden sein können.
Die Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Triaryl methylgruppe R6 erfolgt auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem Schwermetallsalz, dessen Löslichkeitsprodukt grösser ist als dasjenige des entstehenden Schwermetallsulfides, beispielsweise mit einem Schwermetallnitrat, -acetat oder -sulfat, wie Silbernitrat, Quecksilber-II-diacetat oder Kupfer-ll-sulfat oder auch einem löslichen Chlorid, wie Zinn-II-chlorid-dihydrat. Aus dem gegebenenfalls zunächst erhaltenen Schwermetallsulfid kann hierauf durch Behandeln mit einer Säure, die mit dem Schwermetall ein schweres lösliches Salz bildet, die Verbindung der Formel V freigesetzt werden.
Die Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Triarylmethylgruppe R6 kann auch direkt unter Einwirkung eines geeigneten sauren Mittels, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, durchgeführt werden, wobei in einem der vorstehend genannten inerten Lösungsmittel gearbeitet werden kann.
Eine erhaltene Verbindung der Formel V, oder ein 1-Oxid davon, kann in eine andere Verbindung der Formel V oder ein l-Oxid davon umgewandelt werden, wobei die -SH-Gruppe in 3-Stellung gegebenenfalls geschützt und nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden kann, und wobei sinngemäss die gleichen Reaktionen ausgeführt werden können wie vorstehend für die Umwandlung der Endprodukte der Formel IA und IB, bzw. deren 1-Oxide angegeben ist. Erhaltene Isomerengemische können nach analogen Methoden, wie vorstehend für Isomerengemische von Verbindungen der Formel IA und IB, bzw. l-Oxiden davon, angegeben, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit dem Schwermetallsalz kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel erfolgen. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, oder aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole, wie Niederalkanole, z. B. Methanol, Methanol, Cyclohexanol oder Phenol, Polyhydroxyverbindungen, wie Polyhydroalkane, z. B. Dihydroxyniederalkan, wie Äthylen- oder Propylenglykol, Carbonsäureester, z. B.
Niedercarbonsäureniederalkylester, wie Äthylacetat, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, ätherartige Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Polyäther, wie Dimethoxyäthan, niedere Carbonsäureamide, wie Dimethylformamid, niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril oder niedere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. In Wasser oder insbesondere in Mischungen von Wasser und einem der genannten Lösungsmittel, inkl. in Emulsionen, verläuft die Reaktion gewöhnlich wesentlich schneller als in den organischen Lösungsmitteln allein.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich bei Raumtemperatur, kann aber zur Verlangsamung der Reaktion erniedrigt oder zur Beschleunigung, etwa bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, erhöht werden, wobei man bei normalem oder auch erhöhtem Druck arbeiten kann.
Verbindungen der Formel V können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII, worin Rosa, R1b, R,A und R5 die unter Formel IV genannte Bedeutung haben, oder ein l-Oxid davon, mit einem Hydrogensulfid behandelt, und, wenn erwünscht, innerhalb der Definition der Endstoffe eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt. Erfindungsgemäss verwendbare Hydrogensulfide enthalten als Gegenion ein Metall- oder Ammoniumkation.
Geeignete Hydrogensulfide sind insbesondere Alkalimetallhydrogensulfide, wie Natrium, Lithium- oder Kaliumhydrogensulfid, ferner quartäre Ammoniumhydrogensulfide, wie durch Niederalkyl mehrfach substituierten Guandidin, wie Tedreifach und insbesondere vierfach substituierte Ammoniumhydrogensulfide, z. B. Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyl-trimethylammonium- oder Benzyl-triäthylammonium-hydrogensulfid. Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, wie einem bicyclischen Amidin, z. B. einem Diazabicycloalken, wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, oder einem substituierten, z. B.
durch Niederalkyl merhfach substituierten Guanidin, wie Tetramethylguanidin. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte, ätherartige Lösungsmittel, wie Diniederalkyläther, z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Diniederalkylamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Diäthylacetamid, Niederalkylnitrile, wie Acetonitril, Diniederalkylsulfide, wie Dimethylsulfid, Diniederalkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Gemische davon. Die Reaktion wird unter Kühlen durchgeführt, d. h. bei Temperaturen zwischen etwa -80 "C und etwa 0 "C, bevorzugt bei etwa -5 "C, gegebenenfalls in einer Inertgas-, beispielsweise Stickstoffatmosphäre.
Eine erhaltene Verbindung der Formel V, oder ein 1-Oxid davon, kann in eine andere Verbindung der Formel V oder ein 1-Oxid davon umgewandelt werden, wobei die -SH-Gruppe in 3-Stellung gegebenenfalls geschützt und nach erfolgter Reaktion wieder abgespalten werden kann, und wobei sinngemäss die gleichen Reaktionen ausgeführt werden können wie vorstehend für die Umwandlung der End produkte der Formel IA und IB, bzw. deren 1-Oxide angegeben ist. Erhaltene Isomerengemische können nach analogen Methoden, wie vorstehend für Isomerengemische von Verbindungen der Formel IA und IB, bzw. 1-Oxiden davon, angegeben, in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die pharamakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthal ten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde,
Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder
Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Ta bletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.
Magnesiumalumi niumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurz stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxy methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn er wünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischun gen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakolo gisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infu sionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugs weise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die
Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermate rial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt wer den können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterili siert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle
Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lö sungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthal ten von etwa 0,10/0 bis 100%, insbesondere von etwa 1 /o bis etwa 500/o, Lyophilisate bis zu 1000/o des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4
Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugs weise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoff atome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin dung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 16 mg 7ss-Phenoxyacetylam ino3-m ercap- to-3-cephem -4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit einem Überschuss Methyljodid und N-Äthyl-N,N-diisopropylamin versetzt, 10 Minuten gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol und steigenden Mengen Äthylacetat chromatographiert und ergibt ein Gemisch bestehend aus dem 7ss-Phe- noxyacetylamino-3-methylthio-3-cephem 4-carbonsäure-p-ni- trobenzylester und dem entsprechenden 2-Cephem-derivat.
Dünnschichtchromatogramm: Doppelfleck bei Rf = 0,6 (Sili cagel; Toluol/Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95; 5,60; 5,70; 5,90; 6,25; 6,58;, 6,70; 6,97; 7,43; 8,20; 8,60; 9,00; 9,75; 9,95 u
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 52 mg eines Gemisches bestehend aus dem 7|ss-Phenoxyacetylamino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-p-nitrobenzylester und dem 7ss-Phenoxyacetylamino- 3-methoxy-2-cephem-4- carbonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml Dimethylformamid wird bei -5 "C mit 300 mg Natriumhydrogensulfid, 50 mg Benzyl-trimethyl-ammoniumchlorid und 40 mg 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt und 5 Minuten gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat verdünnt, mit wässriger Zitronensäurelösung, Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird durch präparative Silicagel-Schichtchromatographie mit Toluol/Äthylacetat als Laufmittel gereinigt und ergibt den 7P-Phenoxyacetylamino-3-mercapto-3- cephem4-carbonsäure-p-nitrobenzylester; Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,08 (Silicagel; Toluol/Äthylacetat 1:1).
Beispiel 2
Eine Lösung von 53 mg 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetyl- amino-3-cephem.4-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 5 ml einer warmen Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol 2:1 wird zu einer in einer Hydrierapparatur 30 Minuten lang vorhydrierten Mischung von 51 mg 5 /0 Palladium/Kohle-Katalysator in 1 ml Tetrahydrofuran/Methanol 1:1 gegeben und unter Rühren 4 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert, der Katalysator mit 4 mal 6 ml Äthylacetat gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und das gelbe Öl der Zwischenschicht verworfen.
Die wässrige Bicarbonatlösung wird in einem Eisbad gekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und mit 2 N Salzsäure auf etwa pH 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, das gelbe Öl der Zwischenschicht wiederum verworfen und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat- und Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert und ergibt die 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 160 "C (Zersetzung); IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 5,64; 5,95; 6,25;, 6,55; 6,70; 8,20; 8,58; 8,94; 13,25 pt.
Der analytisch reine 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetylamino3-cephem4- carbonsäure-p-nitrobenzylester kann auch wie folgt weiterverarbeitet werden: c) Eine Lösung von 2,6 g (5 mMol) 3-Methylthio-7ss-pheno- xyacetylamino-3-cephem4- carbonsäure-p-nitrobenzylester in 75 ml einer warmen Mischung von Tetrahydrofuran und Äthanol 5:1 wird zu einer in einer Hydrierapparatur 30 Minuten lang vorhydrierten Mischung von 2,5 g Solo Palladium/ Kohle-Katalysator in 10 ml TetrahydrofuranlÄthanol 1:1 gegeben und unter Rühren 4 Stunden hydriert. Die Lösung wird filtriert, der Katalysator mit Äthylacetat gewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt, nacheinander mit einer wässrigen Zitronensäurelösung und Wasser gewaschen und dann mehrmals mit 5 /0iger wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die Bicarbonatextrakte werden vereinigt mit Methylenchlorid gewaschen, auf 0 "C gekühlt, langsam mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Athylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Diäthyläther umkristallisiert und ergibt die 3-Methylthio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem4carbon- säure vom Schmelzpunkt 164-166 C (Zersetzung); [a]D = +109+10 (c = 1; Dioxan); Dünnschichtchromatogramm: Silicagel (Toluol/Äthylacetat/Wasser 5:5:1) Rf = 0,16; UV-Spektrum (Äthanol) Xmax = 269 nm (± = 4800), 276 nm (e = 5200) und 308 nm (s = 7700):
IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 3,00; 3,40; 5,63; 5,91; 6,25; 6,53; 6,68; 8,20; 8,55; 8,90; 9,25; 9,43; 13,20; 14,45 u- Beispiel 3
Eine Suspension von 3,80 g (10 mMol) 7ss-Phenoxyacetami do-3-methylthio-ceph-3-em4-carbonsäure in 38 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 4,45 ml Dimethylanilin und 1,50 ml Dimethyldichlorsilan 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -20" gekühlt, mit 2,60 g Phosphorpentachlorid versetzt, 30 Minuten bei -20" gerührt und anschliessend auf ein auf -20" gekühltes Gemisch von 15,5 ml n-Butanol und 1,47 ml Dimethylanilin getropft.
Man lässt die Temperatur auf -10" ansteigen und gibt 15,5 ml Dioxan und 0,53 ml Wasser hinzu. Bei beginnender Kristallisation wird der pH-Wert mit Tributylamin auf 4,1 eingestellt und die Kristallisation durch 2stündiges Rühren bei 0-5" vervollständigt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Dioxan und 5 ml Methylenchlorid gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.
Man erhält die 7ss-Amino-3-methyl- thio-ceph-3-em4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 205 (Zers); UV-Spektrum (0,1 n-NaHCO3): Ämax = 293 (g = 7600); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,15; 5,55; 6,17; 6,53 lt Beispiel 4
Ein auf 0 gekühltes Gemisch von 1,23 g (5,0 mMol) 7ss-Amino-3-methylthio-ceph-3-em4-carbonsäure und 630 mg (7,5 mMol) Natriumbicarbonat in 50 ml Aceton-Wasser 1:1 wird innert 15 Minuten mit 1,68 g (15 mMol) (D)-Mandelsäurecarboxyanhydrid versetzt und anschliessend bei pH 7,5 noch 30 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und mit Essigester extrahiert.
Die wässrige Phase wird auf pH 2 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, der organische Extrakt mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 50 g Silicagel chromatographiert, welches durch Zugabe von 5 /0 Wasser desaktiviert worden war.
Mit Toluol-Äthylacetat 1:1 wird die dünnschichtchromatographisch einheitlich 7ss-(D-Mandeloylamino)-3-methylthio-3-cephem4-carbonsäure eluiert, welche aus Methylenchlorid/Athylacetat mit Diäthyläther-Hexan umgefällt wird; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Äthyl acetatlPyridinlEssigsäure/Wasser 61:21:6:11) Rf=0,37; UV-Spektrum (Athanol) Xmax = 309 mu (± = 8000); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,98; 5,63; 5,93; 6,55 lt; Smp. 117-119 0C (Zersetzung).
Beispiel 5
Eine Suspension von 6,62 g (10 mMol) 7ss-(D(-)-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-methylthio-4carbonsäure-diphenylmethylester-l-oxid in 200 ml Methylenchlorid wird mit 2,04 g (10 mMol) 850/obigem m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird an 150 g Silicagel chromatographiert. Athylacetat eluiert das 7ss-(D(-)-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a- phenyl-ace tylamino)-3-methylsulfinyl-3-cephem4- carbonsäurediphenylmethylester-l-oxid, welches aus Methylenchlorid/Petroläther kristallisiert wird.
Schmelzpunkt 160-161 ; [a]D = -156 + 1" (c = 0,885; CHCI3), UV-Spektrum (Äthanol): Xmax = 282 mlt (E = 6900); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 2,96; 3,04; 5,55; 5,82; 5,91; 6,02; 6,22; 6,58; 6,67 ,u.
Die erhaltene Verbindung kann analog Beispiel 4a) mit der doppelten Menge Phosphortrichlorid in den 7ss-(D-a-tert.- Butyloxycarbonylamino-n-phenyl -acetylamino)-3-methylthio-3cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester überführt werden.
Beispiel 6
Analog den vorstehenden Beispielen können, ausgehend von den entsprechenden und geeigneten 3-p-Toluolsulfonylthio- oder 3-Methoxy-cephem-4-carbonsäureestern die folgenden Endprodukte hergestellt werden: 7ss-[2-(5-Aminomethyl- thien-2-yl)-acetylamino]-3- methylthio-3-cephem-4-carbonsäure:
Smp. 210 (Zers.); UV-Spektrum (in 1 N-CHI): 237 nm (E = 12 800); 315 nm (E = 8800); IR-Spektrum (in Nujol): 3,05; 5,68; 6,06; 6,47; 7,42 lt; 3-Allylthio-7ss-phenoxyacetamido- ceph-3-em4carbonsäure; amorphe Substanz; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): 5,60; 5,90 lt; nmr-Spektrum (in deuterisiertem DMSO; 6 in ppm): 3,46 (2 H); 3,64 (2 H); 4,58 (2 H); 5,0-5,9 (5 H); 3-Benzylthio-7ss-phenyloxyacetylamino-3-cephem- 4-carbonsäure; [a]20 = +19 10 (c = 0,8;
Chloroform); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,61 und 5,90 lt; 7ss-Phenylacetylamino-3-phenylthio-3-ce- phem-4- carbonsäure; mikrokristallines, farbloses Pulver, welches aus Aceton/MethylenchloridlDiäthyläther umkristallisiert werden kann; Smp. 1900 (Zers.).
Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf - 0,60 (n-Butanol/Pyridin/Essigsau- re/H2O 40:24:6:30); UV-Spektrum (Athanol): Xmax = 263 nm (E = 7000); 305 nm (E = 9000); IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,02; 5,59; 5,81; 6,01; 6,22; 6,48 KL; 7ss-(D-a-
Phenylglycylamino)-3-phenylthio-3-cephem-4-carbonsäure; farbloses Pulver; UV-Spektrum (0,01 N Salzsäure): Ämax = 260 mlt (E 5800); 313 m,u (E = 9000); 7ss-(D-a-Phenylglycylami- no)-3-methylthio-3- cephem-4-carbonsäure hat; Schmelzpunkt
185 "C; Rf-Wert - 0,40 (Silicagel; n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30);
UV-Spektrum (0,01 N Salzsäure): Xmax = 315 m,u (E = 9000), (in Wasser): Xmax = 292 mlt (E = 7700);
IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 3,01; 5,63; 5,87; 6,27; 6,66 lt; [a]D = + 70 + 1 (c = 1; Wasser); Trifluoracetat der 7ss-(D-a-Phenylglycylamino)-3-allylthio-3- cephem4carbonsäure; Zersetzung oberhalb 145"C; IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Banden bei 5,64; 5,93 lt; 3-Methyl thio-7ss-phenoxyacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 164-166 C (Zersetzung); [a]20 = + 109 + 10 (c = 1; Dioxan);
Dünnschichtchromatogramm: Silicagel (Toluol /Äthylacetat/Wasser 5:5:1) Rf= 0,16; UV-Spektrum (Äthanol); Ämax = 269 nm (E = 4800), 276 nm (± = 5200) und 308 nm (E = 7700); IR-Spektrum (KBr): charakteristische Banden bei 3,00; 3,40; 5,63; 5,91; 6,25; 6,53; 6,68; 8,20; 8,55; 8,90; 9,25; 9,43; 13,20; 14,45 ,u.
Beispiel 7
Analog den vorstehenden Beispielen können, ausgehend von den entsprechenden und geeigneten 3-p-Toluolsulfonylthio- oder 3-Methoxy-cephem-4-carbonsäureestern die folgenden Endprodukte hergestellt werden: 7ss-Cyanacetylamino-3- methylthio-3-cephem-4-carbonsäure; 7ss-[D-a-(p-Hydroxyphe- nyl)-glycylamino]-3- methylthio-3-cephem-4-carbonsäure, 7ss-(2-Thienylacetylaminof3-methylthio-3-cephem-4-carbonsäure 7ss-(Tetrazol-l-ylacetylamino)-3-methylthio-3- cephem-4-carbon.
säure; 7'3ID-a-( 1 ,4-Cyclohexadienyl)-glycylamino3-methyIthio 3-cephem-4-carbonsäure und 7ss-[D-a-(l-Cyclohexenyl)-glycyl- amino)-3-methylthio-3-cephem4carbonsäure.