DE2400067C2 - Verfahren zur Herstellung von 7β-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7β-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungenInfo
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Description
CH2
O = C-OR2
IO
is
worin R* Wasserstoff, eine übliche Aminoschutzgruppe oder eine übliche Acylgruppe darstellt, R?
für Wasserstoff steht, oder R* und R* zusammen
eine übliche bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R1 für Wasserstoff oder eine übliche
Carboxylschutzgruppe steht, sowie i-Oxyden davon, und Salzen von solchen Verbindungen mit
salzbildend&n Gruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 7jff-Amino-3-alkanoyloxymethyl-S-cephenM-carbonsäureverbindung der
Formel
(ffl)
worin Rj und Rf die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7
C-Atomen bedeutet, Rj die Bedeutung von R3 hat
oder R und R2 zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, ein 1-Oxyd davon oder ein Salz einer solchen
Verbindung in Gegenwart von Wasser bei einem pH von 2 bis 7 mit amalgamiertem Aluminium behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen
Verbindung der Formel I geschützte funktionelle Gruppen in die freien funktioneilen Gruppen oder
freie funktionelle Gruppen in geschützte funktioneile Gruppen überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die
freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isome-/engemisch in an sich bekannter Weise in die einzelnen Isomeren auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Alkalimetall- oder ein Hydroxyniederalkylaminsalz einer
Säure der Formel III verwendet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Quecksilber·
(Il)-chlorid- oder -aeeiat amalgamiertes Aluminium-Grieß verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von
Anionen der Fluorwasserstoff-, Oxal-, Wein-, Zitronen-, Metaphosphor-, Äthylendiamintetraessig-,
Schwefelwasserstoff- oder Phosphorsäure reduziert.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines
mit Niederalkyl disubstituierten Amids, wie Diäthylformamid oder Dimethylformamid oder in
Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol und/oder eines niederen Nitrils, vrt
Acetonitril, oder in Gegenwart eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel mit einem Gehalt von
mindestens 10 bis 20% Wasser reduziert.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen zwischen 25 und 50° reduziert.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH-Wert
durch Zugabe einer wasserlöslichen organischen oder anorganischen Säure auf 6 bis 7 einstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7jS-Auiino-3-iüctriylcri-cephani-carböriSäureyerbindungen der Formel
Rf
O = C-OR2
worin R' Wasserstoff, eine übliche Aminoschutzgruppe oder eine übliche Acylgruppe darstellt, R\ für Wasserstoff steht, oder R* und K] zusammen eine übliche bi-
valente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 für Wasserstoff oder eine übliche Carboxylschutzgruppe steht,
sowie 1-Oxyden davon, und Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Verbindung der Formel I4 ihre 1-Oxyde oder ihre
Salze können als Zwischenprodukte zur Herstellung antibiotisch wirksamer Cephalosporan-Verbindungen
verwendet werden.
In Verbindungen der Formel I weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel
-C(=O)-OR2
vorzugsweise die α-Konfiguration auf.
Eine übliche AminoschutzgrupF-r. R* ist eine durch
Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine 5e«cht abspaltbare Acylgruppe Ac, z. B. eine Formylgruppe, fernrr eine Triarylmethyl-, insbesondere die
Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl- sowie eine
organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in
erster Linie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in
μ erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäucd. Die Aminoschutzgruppe
kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder
araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18
b'j Kohlenstoffatomen, darstellen.
-C(=O)-ORj
24 OO 067
ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe.
Die Gruppe R2 kann deshalb ein organischer Rest
sein, der vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält
Solche organischen Reste sind z. B. aliphatische, cycloaliphatische,
cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls
substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische
Reste.
Die Gruppe R2 kann auch für einen organischen SiIyI-rest
sowie einen organometallischen Rest, wie eine entsprechende
organische Stannylgnippe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste,
vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste,
und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlor, substituierte SiIyI- oder Stannylgruppe, stehen.
Weitere Beispiele für die Gruppe Rf sind Benzyloxycarbonyl, HexmoyL OctanoyL Butylthioacetyl, Allylthiöäcetyl,
S-Amino-S-carboxyl-vaJeryi (niit gegebenenfalls,
z. B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl-
oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten
Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe
und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalz-Aoder in Ester-, wie Niederalkyl-,
z. B. Methyl- oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-,
z. B. Diphenylmethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl,
Phenyloxyacetyi Phenylthioacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-HydroxyphenylglycyI, S-ChloM-hydroxyphenylglycyl
oder S.i-Dichlor-Vhydroxy-phenylglycyl
(wobei in diesen Resten die Aminpgruppe gegebenenfalls,
z. B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), a-Hydroxy-phenylacetyl (wobei in diesen Resten die
Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppe, z. B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere
durch Formyl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann) oder a-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl
oder ύτ-Ο,Ο-Dimethylphosphono-phenylacetyl,
ferner a-Carboxyphenylactyl
(mit gegebenenfalls, z. B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), 2-ThienyIacetyl,
3-Thienylacetyl, ff-Carboxy-2-thienylacetyl oder
ar-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell,
z. B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), ff-Amino-2-thienylacetyl (gegebenenfalls
mit, z. B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ff-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z. B.
wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe).
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein
durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem ehemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung,
z. B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise
in ar-Stellung mehrfach verzweigter oder durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste, oder in
^β-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest,
z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert-P^ntyloxycarbonyl,
Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder
ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl,
ferner, vorzugsweise polycyclisches Cycloalkoxycarbonyl, z. b. Adamantyloxycarbonyl,
gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy-
·ΐη
carbonyl, wie 4-MethoxyphenylmethoxycarbonyL in
erster Linie a-PhenylniederalkoxycarbonyL, worin die
abteilung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z. B.
Diphenylmethoxycarbonyl oder ff-4-Biphenylyl-a- methyl-äthyloxycarbonyl,
oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederaikoxycarbonyl, z. B.
Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist z. B. der Acylrest einer
Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl,
oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine Gruppe R2 ist z. B. NiederalkyL wie Methyl,
Äthyl, n-Propyi oder Isopropyl, das zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe
bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen
leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt
werden kann.
Eine Gruppe R2, welche zusammen mit einer
-C(=O)-O-Gruppiening eine besonders leicht spaltbare
veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z. B. für 2-H3logen-niederalkyi, worin Halogen vorzugsweise
ein Atomgewicht von über 19 hat Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine,
beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen,
z.B. mit Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine in
eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z. B. 2,2,2-TrichIoräthyI oder 2-Jodäthyl,
ferner 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl, das sich leicht in
letzteres überführen läßt
Eine Gruppe R2, die zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung
eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder
schwach sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit
Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, femer beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen
Reagens, z. B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare
veresterte Carboxylgruppe darstelk, fct eine Arylcarbonylmethylgruppe,
worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Pherjylgruppe steht, und
vorzugsweise Phenacyl.
Die Gruppe R2 kann auch für eine Arylmethylgruppe
stehen, worin Aryl insbesondere einen moncyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest
bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine beim Bestrahlen,
vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte
Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethylgruppe enthält als Substituenten insbesondere
Niederalkoxy, z. B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung
stehen), und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung). Solche
Reste sind in erster Linie 3- oder4-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxy-benzyl,
2-Nitro-benzyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl.
Eine Gruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der
zusammen mit der -C(=Q)-O-Gruppierung eine unter
sauren Bedingungen, z. B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte
Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methylgruppe, die durch gegebenenfalls
substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste,
wie Niederalkyl, z. B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert
oder durch eine, Elektronen abgebende
Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgnippe
oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende,
heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das
die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet
Bevorzugte polysubstituierte Methylgruppen dieser Art sind tert-Niederalkyl, z. B. tert-Butyl öder tert-Pentyl,
gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethyl, z. B. Diphenyimethyl oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyL,
ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyl, während eine
die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methylgruppe z.B.
ff-Niederalkoxyphenyl-niederalkyl, wie 4-Methoxybenzyl
oder 3,4-DimethoxybeBzyl, bzw. Furfuryl, wie 2-FurfuryL
ist Ein polycycloaliphatisdier Kohlenwasserstoifrest
ist z. B. Adamantyl, wie 1-AdamantvL. und ein
obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest bedeutet z. B. 2-Tetrahyroruryl, 2-Tetrahydropyranyl
oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.
Der Rest R2 kann auch eine Gruppe darstellen, die
zusammen mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine
hydrolytisch, z. B. unter schwach basischen oder sauren
Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet Ein solcher Rest ist vorzugsweise Nitrophenyl, z. B.
4-Nitrophenyl oder 2,4-Dinitrophenyl, Nitrophenylniederalkyl,
z. B. 4-Nitrobenzyl, Polyhalogenphenyl, z. B.
2,4,6-Trichlorphenyl oder 2^,4,5,6-PentachlorphenyL
ferner Cyanmethyl, sowie Acylaminomethyl, z. B. Phthaliminomethyl oder Succinyliminomethyl.
Die Gruppe R2 kann auch eine zusammen mit der
-C(=O)-O-Gruppierung eine unter hydrogenolytischen
Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen, und istz. B. gegebenenfalls,
z. B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkyl, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl
oder 4-Nitrobenzyl.
Die Gruppe R2 kann auch eine zusammen mit der
Gruppierung -C(=0)-0 eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende
Gruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxymethyl oder Pfvaloylmethyl, darstellen.
Eine SUyI- oder Stannylgruppe R2 enthält vorzugsweise
gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste,
wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederaifcylgruppen, und stellt in erster
Linie Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, oder Triniederalkylstannyl,
z. B. Tri-n-butylstannyl, dar.
Salze sind diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, in erster Linie Metalloder
Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder CaI-ciumsalze,
sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie
aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder
tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie
Niederalkylamine, z. B. Triethylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylarnin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin
odorTri-(2-hydroxyäthyt)-amin, basische
aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthyle3ter,
Niederalkylenamine, z. B. 1-ÄthyI-piperidin, Cycloalkylamine, z. B.
Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin,
ferner Basen vom Pyridjntyp, z. B. Pyridin, CoUidin oder Chinolin. Verbindungen der
ä Formel L, die eine basische Gruppe aufweisen, können
ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure,
bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können
auch in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer
Form, vorliegen.
Besonders erwähnenswert sind diejenigen Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, die sich von den bei der erfindungsgemäßen Herstellung verwendeten oder sich während der Reaktion bildenden Kationen ableiten.
Einige unter die Formel I fallende Verbindungen sowie 1-Oxyde und Salze davon und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits beka?;,it So können solche Verbindungen hergestellt werden, indem man eine 7-Amino- oder T-Acylamino-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure gemäß der holländischen Offenlegungsschrift 71./16 873, eine 3-thiosubstituierte 7-Amino- oder 7-Acylamino-3-thiomethyl-3-cepht-m-4-carbonsäureverbindung gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 22 09 020 oder ein Cephalosporansäurederivat gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 2216146 nach verschiedenen Methoden reduziert
Besonders erwähnenswert sind diejenigen Salze von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, die sich von den bei der erfindungsgemäßen Herstellung verwendeten oder sich während der Reaktion bildenden Kationen ableiten.
Einige unter die Formel I fallende Verbindungen sowie 1-Oxyde und Salze davon und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits beka?;,it So können solche Verbindungen hergestellt werden, indem man eine 7-Amino- oder T-Acylamino-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure gemäß der holländischen Offenlegungsschrift 71./16 873, eine 3-thiosubstituierte 7-Amino- oder 7-Acylamino-3-thiomethyl-3-cepht-m-4-carbonsäureverbindung gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 22 09 020 oder ein Cephalosporansäurederivat gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 2216146 nach verschiedenen Methoden reduziert
Die NL-OS 71./16 873 beschreibt unter anderem die
Herstellung von 3-Methylen-cephamverbindungen aus S-Acetoxymethyl-S-cephemverbindungen durch Behandlung
letzterer mit einer zweiwertigen Clhromverbindung. Hauptaufgabe des Patentes ist die Herstellung
von S-MethylO-cephem-Verbindungen. Die 3-Methylen-Verbindungen
werden entweder gar nicht oder als Nebenprodukte in niedriger Ausbeute erhalten.
In der DE-OS 22 09 020 werden 3-subst. Mercaptomethyl-3-cephem-Verbindungen
mit Zink und Ameisensäure oder mit Aluminiumamalgam reduziert. Zink and Ameisensäure in Gegenwart von DMF sind das
bevorzugte Reduktionsmittel und geben Ausbeuten von nur 35,6 bis 65,8%.
Die Verwendung von Aluminiumamalgam zur Reduktion von S-subst.-MercaptomethyW-cephem-Verbindungen
war im Verhältnis zur Reduktion mit Zinkstaub und Ameisensäure außerordentlich unbefriedigend
(Ausbeute 6,1%).
Die elektrolytische Reduktion gemäß DE-OS 2216146
wurde vom Erfinder der vorliegenden Methode unter Abwandlung vieler Parameter genau untersucht. Zwar
konnte eine Ausbeute von maximal etwa 70% erzielt wurden, jedoch ergab die Inkonstanz mehrerer Variabler
keine reproduzierbaren Werte. Dieses Verfahren ist daher für öi;ie technische Synthese nicht geeignet.
Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung lassen sich S-Acetyloxymethyl-S-cephem-Verbindungen
in überraschender und fortschrittlicher Weise mit AIuminiumamalgäim
zu den entsprechenden 3-Methylen-Verbindungsn reduzieren;
So sind die Ausbeuten unerwartet gut. Dk erreichbaren
Ausbeuten liegen z.T. wesentlich höher als die mit Zink und Ameisensäure erhaltenen. In der DE-OS
22 09 020 werden max. Ausbeuten von 65,8% erreicht. Nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden
Anmeldung werden aber maximale Ausbeuten bis zu 81% erreicht (Beispiel 12).
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Auch der Reinheitsgrad der isolierten Verbindungen ist sehr hoch. In der erfindungsgemäßen Reduktion werden
höchstens 5% isomere S-MethylO-cephemverbindung
gebildet und die kristallinen Qualitäten enthalten praktisch überhaupt kein 3-Methyl-3-csphem als Nebenprodukt.
Ferner soll auch daraufhingewiesen werden, daß das
in der DE-OS 22 09 020 verwendete Ausgangsmaterial zunächst aus dem natürlich vorkommenden 3-Acetoxymethyl-
oder 3-Hydroxy-methyl-3-cephem hergestellt werden muß, was mindestens eine zusätzliche Stufe
bedeutet, wobei die Gesamtausbeutr. erniedrigt und die Gesamtkosten erhöht würden.
Aus den obengenannten Veröffentlichungen geht hervor, daß die T^-Amino^-methylencepham^-carbonsäureverbindungen
der Formel 1! selbst keine oder nur geringe antibiotische Eigenschaften besitzen, daß
methyl-3-cephem-4-carbonsäureverhindungen isomerisiert
werden können. Solche 3-Methylverbindungen, z.B. das Cefalexin (7/?-(D-a-Aminophenylacetamido)-desacetoxy-cephalosporansäure),
haben auch bei oraler Applikation ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften und können deshalb zur Behandlung verschiedener
bakterieller Infektionen an Mensch und Tier verwendet werden.
Verbindungen der Formel I sowie deren 1-Oxyde können
ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen 3-Oxo-cepruirn- sowie 3-Hydroxy- und 3-substituierte-Hydroxy-3-cephemverbindungen
verwendet werden. Von diesen sind besonders wertvoll die Verbindungen der Formel
(II)
worin Rf, Rf und R1 die vorstehend genannte Bedeutung
haben, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine AcyJgruppe steht, und
die eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung enthalten, sowie 1-Oxyde von Verbindungen der Formel II,
worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden
Gruppen.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, worin R" Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ
(d. h. natürlich vorkommenden) herstellbaren N-Acylderivat einer ojS-Amino-penam-S-carbonsäure-
oder 7jS-Amtao-3-cephem-4-caAorjsäurevert>indung enthaltenen
Acyirest oder einen leicht abspaltbaren Acyirest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines
Kohlensäurehalbesters bedeutet, Rf für Wasserstoff steht, und R2 für Wasserstoff, gegebenenfalls, z. B. durch
gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalk-Gxypbenyloxy,
z. B. 4-Methoxypher.iyloxy, Niederalkanoyloxy.
z. B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl,
z. B. Benzoyl, oder Halogen, z. B. Chlor, Brom
oder Jod, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie
Phenyl, Niederalkoxyphenyl, Nitroplienyl oder Diphenyl
substituiertes Niederalkyl, wie NiederalkyL, z. B.
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl
oder tert-Pentyl, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methyl, z. B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methyl,
Phenacyl, Niederalkanoyloxy-■>
methyl, ζ. B. Acetyloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, oder 2-HalogenniederaIkyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyl,
2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl oder 2-Jodäthyl, für gegebenenfalls
substituiertes Pher.ylniederalkyl, insbesondere 1-Phenylniederalkyl, wie Phenylmethyl, wobei solche
ίο Reste 1 -3 gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy,
wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z. B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl,
2-Biphenylyl-2-propyl, 4-Nitro-benzyl, Diphenylmethyl,
4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl oder Trityl, für
ι "> Triniederalkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl steht, sowie die
1-Oxyde dieser Verbindungen, ferner Salze von solchen
Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
in srstsr Linie steht in einer Verbindun0 der Forrne! I
ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd und in Salzen
-'<■' von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen
Ri für WasserstofToder einen in fermentativ (d. h. natürlich
vorkommenden) herstellbaren N-Acylderivaten von 6/?-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7/if-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen
enthaltenen Acyl-
2i rest, wie einen gegebenenfalls, z. B. durch Hydroxy,
substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner "inen gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylthio,
sowie durch gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie
J" verestertes Carboxyl, substituierten Niederalkanoylrest,
z. B. 4-Hydroxy-phenylaceivl, Hexanoyl, Octanoyl
oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere 5-Amino-5-carboxy-valeryl,
worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als
j> Acylamino bzw. verestertes Carboxyl vorliegen, oder
einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6^-Amino-penam-3-carbonsäure-
oder T/J-AminoO-cephen^-
carbonsäureverbindungen vorkommenden Acyirest, wie Thienylacetyl, z. B. 2-Thienylacetyl, besonders Phenyl-
·"> glycy1,3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenylglycyl,
gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, und worin die Aminognippe
gegebenenfalls als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder einen, z. B. beim
Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel,
wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren
Acyirest, vorzugsweise einen geeigneten Acyirest eines
so Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgen^mten,
z. B. gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, z. B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl,
2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl,
2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl
oder Phenacyloxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbainoyl,
enthält, ferner a-Thienylglycyl, wie a-2- oder
ύτ-3-Thienylglycyl, ferner e-Carboxy-phenylacetyl oder
a-Carboxy-2-Üiienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell
abgewandelter, z. B. in Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl- oder
Äthyl, oder Phenylniederalkyl-, z. B. Diphenylmethylesterform,
vorliegender Carboxylgruppe), ar-Sulfo-phenylacetyl
(gegebenenfalls mit, z. B. wie die Carboxylgruppe,
funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono-,
a-O-Methylphosphono- oder a<),O-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl,
oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter
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ίο
Hydroxygruppe, insbesondere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht, ζ. B.
beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wäßriger Essigsäure,
abspaltbaren oder einen in einen solchen überfuhrbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest
eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, z. B. gegebenenfalls durch Halogen oder Benzoyl
substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxy;arbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), und R? fiir Wasserstoff, und R2 stellt Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, ferner Methyl oder Äthyl,
2-Halogen-niederalkyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthy! oder 2-Bromäthy!, PhcnacyS, l-Phcnylniedcrslfcy!
mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitrosubstituierten Phenylresten, z. B. 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl oder Trityl, Niederalkanoyloxymethyl,
z. B. Acetyloxymethy) oder Pivaloyloxymethyl, Niederalkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, oderNiederalkanoyl, z. B. Acetyl, dar.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R* Wasserstoff
bedeutet, R* Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel
Ar—(XL — CH- CO-R
worin Ar Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, ζ. Β. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z. B. 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten
durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl
oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein können, sowie Thienyl, z. B. 2- oder 3-Thienyl, darstellt, X
Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht,
und R für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, ζ. Β.
α-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2^-Tn\:bJoräthoxycarbony!arnino,
2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder
Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, ζ. Β. verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl,
z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie terL-Butyloxycarbonyloxy,
oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder
2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0-Diniederaikylphosphono, z. B. O-Methylphosphono oder O,O-Dimethylphosphono, steht, oder einen S-Amino-S-carboxy-vale-
rylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als Acylamino,
ζ. B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder
Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl,
2-Halogen-niederalkyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jod
äthyl oder 2-Bromäthyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch
Niederalkoxy, z. B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethyl, z. B. Diphenylmethyl, oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl steht, ferner die entsprechenden
1 -Oxyde davon, ferner die Salze von solchen Verbindun
gen mit salzbildenden Gruppen,
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden Verbindungen der Formel I oder 1-Oxyden davon, steht R' für
Wasserstoff, für den Acylrest der Formel A, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, n>. 0 oder i. und R Wasserstoff,
oder, wenn m 0 darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, ζ. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z. B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbo-
-'5 nylamino, oder 2-BromäthoxycarbonyIamino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäth-
JO oxyearbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner
Formyloxy, oder O-Niederalkyl- oder 0,0-Diniederalkylphosphono, z. B. O-Methylphosphono oder Ο,Ο-Dimethyl-phosphono, bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carb-
J^ oxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z. B. als
Acylamino, ζ. Β. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Diphenyl-
w methoxycarbonyl, vorliegen, R* stellt Wasserstoff dar,
und R2 bedeutet Wasserstoff, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen·, ζ. B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkyl, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, oder 2-Halogen-niederalkyl,
z. B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2-Jodäthyl oder 2-Bromäthyl,
oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-sub
stituiertes Diphenylmethyl, z. B. Diphenylmethyl oder
4,4'-Dimethoxy-diphenylmethyl.
Einzelverbindungen sind die 3-MethyIen-7/Hphenylacetylamino)-cepham-4a-carbonsäure, die 7jJ-Amino-S-methylen-cepham^a-carbonsäure, die 3-Methylen-TXS-benzoylamino-adipoylamino^pham^ff-carbonsäure, die 3-Methylen-7><D-a-p-methoxybenzyloxy-
carbonylamino-a-phenylacetylamino)-cepham-4a-carbonsäure, das S-Methylen-TMD-ar-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetylaminoj-cepham^o-carbonsäure-
1-oxyd, die 3-Methylen-7jS-(D-ff-tert--butyloxycarD°-
nylamino-phenylacetylamino)-cepham-4ß-carbonsäure
und die 3-Methylen-7>phenoxyacetylamino<epham-4a-carbonsäure sowie deren Salze und Ester, z. B. die
Diphenylmethylester.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von T^-Ammo-S-methylencepham^-carbonsäurever
bindungen der Formel I und ihren Salzen ist dadurch
gekennzeichnet, daß man eine 7/S-Amino-3-alkanoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäureverbindung der Formel
Il
worin Rf und Rf die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Reine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis7 C-Atomen
bedeutet, R°, die Bedeutung von R_, hat oder R und R*2
zusammen eine Epoxygmppe bedeuten, ein 1-Oxyd
davon oder ein Salz einer solchen Verbindung in Gegenwart von Wasser bei einem pH von 2 bis 7 mit amalgamiertem
Aluminium behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I
geschützte funktionell Gruppen in die freien funktionellen Gruppen oder freie funktionell Gruppen in
geschützte funktionell Gruppen überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender
Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt,
und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in an sich bekannter Weise in die einzelnen
Isomeren auftrennt.
Amalgamiertes Aluminium wird durch Behandlung
von Aluminium-Grieß mit einem löslichen Quecksilber-(II)-salz, z. B. mit 0,5prozentiger Quecksilber-(II)-chlorid-
oder -acetatlösung erhalten.
Die Reaktion wird innerhalb eines pH-Bereiches von 2 bis 7 durchgefühn. Optimale Resultate werden in
einem Bereich von pH 6 bis 7 erhalten. Der pH-Wert kann durch organische oder anorganische Säuren auf
den gewünschten Wert eingestellt und durch laufende Zugabe weiterer Säuremengen während der Reduktion
konstant gehauen werden. Geeignete organische Säuren sind insbesondere wasserlösliche oder in dem verwendeten
Lösungsmittelgemisch lösliche Säuren, wie niedere aliphatische Carbonsäuren, z. B. niedere Alkancarbonsäuren,
wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butteroder Valeriansäure, oder niedere aliphatische Sulfonsäuren,
wie Methan-, Äthan- oder Propansulfonsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, aromatische
Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, aliphatische Poly-, wie Dicarbonsäuren, wie niedere Alkan-
oder Alkendicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malein-, Malon-
oder Bernsteinsäure, aromatische Polycarbonsäuren, wie Trimellit- oder Trimesinsäure oder entsprechende
Polysulfonsäuren, wie o-Benzoldisulfonsäure. Die
genannten Säuren können Substituenten tragen, unter denen insbesondere Halogen, wie Fluor oder Chlor,
oder niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy- oder Aminogruppen zu nennen sind. Beispiele für solche
Säuren sind die Chloressig-, Trifluoressig-, p-Toluolsulfon-,
p-Methoxyphenylessig-, Tartron-, Wein-, Citronen-
und die bekannten Aminosäuren, deren Aminogruppen gegebenenfalls substituiert sein können, z. B.
die Äthylendiamintetraessigsäure.
Für die Reaktion verwendbare anorganische Säuren sind vor allem Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
z. B. Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, Halogensauerstoffsäuren, wie Perchlorsäure, vom Schwefel
abgeleitete Säuren, wie Schwefelwasserstoff und Schwefelsäure, sowie voin Phosphor abgeleitete Säuren, wie
die Phosphorsäure oder die Metaphosphorsaare.
Einige dieser Säuren dienen nicht nur dazu, den pH-Wert einzustellen, sondern auch um die bei der Reaktion
gebildeten Metaükationen komplex zu binden oder (HI) aus der Lösung auszufällen.
Von den genannten Säuren vermögen beispielsweise
■> Fluorwasserstoff, Oxalsäure und Äthylenamintetraessigsäure
mit Aluminium3+-kationen infolge günstiger
Komplexbildungskonstanten lösliche Komplexe einzugehen.
Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart von
Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart von
ίο Reagenzien durchgeführt, die das Reduktionsvermögen
des Amalgams erhöhen. Hierunter fallen insbesondere solche Reagenzien, die die bei der Reaktion entstehenden
Metallkationen aus dem Redoxgleichgewicht entfernen. Solche Reagenzien sind insbesondere chei
mische Verbindungen, die entweder die Metallkationen in komplexer Form binden oder aus der Reaktionslösung ausfällen. Geeignete Komplexbildner sind die
Anionen der bereits genannten komplexbildenden Säuren. Demgemäß können anstelle dieser Säuren auch
.'Ii deren lösliche Salze eingesetzt werden, wobei die Kationen
dieser Salze andere sein müssen als die bei der Reaktion entstehenden. Bevorzugte Salze sind demnach
insbesondere entsprechende Alkali-, vsie Lithium-,
Natrium- oder Kaliumsalze oder auch Ammonium·
2ϊ oder substituierte Ammoniumsalze, wie Mono-. Di-,
oder Tetraniederalkyl-, ι. B. -methyl-, -athyl- oder -propylammoniumsalze.
Selbstverständlich muß bei Verwendung solcher Salze der gewünschte pH-Wert durch
Zugabe einer anderen Saure eingestellt werden.
Ji' Die Reaktion wird in Wasser ausgeführt, gegebenenfalls
unter Zusatz eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel. Als solche können insbesondere unter
den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, wie niedere aliphatische oder
η aromatische, gegebenenfalls N-mono- oder N,N-disubstituierte,
beispielsweise mit Niederalkyl substituierte Amide, z. B. Diäthylformamid oder bevorzugt Dimethylformamid,
niedere Diaikyisuifoxide, z. B. Dimethyisulfoxid,
niedere Alkanole, z. B. Methanol oder Ätha-
4ii nol, wasserlösliche Äther, wie cyclische Äther, z. B.
Tetrahydrofuran oder Dioxan, niedere Ketone, z. B. Aceton, oder auch niedere Nitrile, z. B. Acetonitril. Bei
Verwendung eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches enthält dieses mindestens 10 bis 20% Wasser.
4t Zur Verhinderung des Schäumens können der Reaktionsmischung
Antischaummittel zugesetzt werden. Beispielsweise können niedere Carbonsäureester, z. B.
Essigsäureäthylester, das Schäumen verhindern.
Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen
Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen
ii) im wesentlichen von der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials
der Formel III, des Lösungsmittels und dem pH-Wert ab. Die Temperatur kann zwischen etwa
0° bis 100° liegen und ist bevorzugt zwischen 25° und 50°. Die Reaktionszeit variiert von wenigen Minuten bis
einigen Stunden. Im allgemeinen ist die Reaktion nach etwa 1/2 bis 1 Stunde beende?.
Unter den genannten, insbesondere den optimalen Bedingungen werden praktisch keine Isomerisierungsprodukte,
insbesondere keine S-Methyl-B-cephemverbindungen,
erhalten.
Ausgangsmaterialien der Formel III sowie 1-Oxyde davon sind bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden.
In einem Ausgangsmaterial der Formel III oder einem 1-Oxyd davon ist R eine Niederalkanoyloxygnippe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivalyloxy und insbisondere
In einem Ausgangsmaterial der Formel III oder einem 1-Oxyd davon ist R eine Niederalkanoyloxygnippe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Pivalyloxy und insbisondere
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Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel HI oder einen 1-Oxyd davon der Rist R"
Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, worin gegebenenfalls
vorhandene freie funktioneile Gruppen, z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen,
in an sich bekannter Weise, Aminogruppen ζ. Β. durch Acylieren, Tritylieren,Silylieren oder Stannylieren, und
Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z. B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren oder
Stannylieren, geschützt sein können, Rf Wasserstoff, R die Acetoxygruppc und R2 insbesondere Wasserstoff,
sowie eine, mit der -C(=O)-O-Gruppierung eine, insbesondere
unter milden Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe R2, wobei gegebenenfalls
vorhandene funktioneile Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2 in an sich bekannter Weise,
z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können, oder R und Rj zusammen eine Epoxygruppe.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien der Formel UI sind
diejenige^, die zu den besonders wertvollen Endprodukten
der Formel I führen, z. B. diejenigen, worin R* Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac bedeutet, die
für einen in einem natürlich vorkommenden, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer
o-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung
enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren
Acylrest, insbesondere eines iCohlensäurehalbderivates steht, Rf Wasserstoff bedeutet, R die Acetoxygruppe,
und Rj Wasserstoff darstellt, oder worin R und R2 zusammen
eine Epoxygruppe darstellen, 1-Oxyde davon, oder die Salze einer solchen Verbindung.
Beispiele für Ausgangsmaterialien der Formel III sind
die T/HD-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cephalosporansäure,
die 7/Ha-Phenylacetyläfflino)-eephälusporänsäure,
die Tp-Arninoeephalosporansäure,
das N-Benzoyl-cephalosporin C, das N-Benzoyl-desacetyl-cephalosporin-C-lacton,
die lß-(D-a-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-e-phenyl-acetamino)-cephalosporansäure,
das 7ff-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino
- phenylacetylaminoj-cephalosporansäure-loxyd,
die Tyß-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure,
sowie die Salze der genannten Säuren.
Bevorzugte Salze der Ausgangsmaterialien der Formel III, worin R°2 Wasserstoff ist, oder der 1-Oxyde
davon, sind die Metall-, wie Alkalimetall-, insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze, ebenso die Ammoniumsalze
von Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, insbesondere von Niederalkylaminen, wie
Triäthylamin, sowie Hydroxyniederalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, oder die inneren Salze,
Ausgangsmateri^lien der Formel III, 1-Oxyde davon
oder deren Salze können als Rohprodukte oder, bevorzugt, in reiner Form eingesetzt werden. Die Reinigung
kann nach üblichen Methoden, z. B. durch Chromatographie oder über geeignete Derivate erfolgen. Beispielsweise
kann ein Ausgangsmaterial der Formel ΠΙ, worin R2 Wasserstoff ist, oder ein 1-Oxyd davon zur
Reinigung in eines der oben genannten Salze, z. B. das Natrium- oder 2-Hydroxyäthylaminsalz, übergeführt
werden, aus dem es dann in gereinigter Form zurückgewonnen oder in ein anderes Salz übergeführt werden
kann.
Im erfindungsgemäSen Verfahren sowie in gegebenenfalls
durchzuführenden Zusatzmaßnahmen können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende
freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen,
z. B. freie Aminogruppen ζ. Β. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder
Mercaptogruppen ζ. B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen ζ. B. duret' Veresterung,
inkl. Silylierung, in an sich bekartnter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion,
wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
In einer erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten
Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-OR2
kann diese in an sich bekannter Weise, z. Q. je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt
werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann z. B. eine Aminoschutzgruppe
R', insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z. B. eine
a-poiyverzweigte Ntederaikocycarbonyigruppe, wie ten.-Butyloxycarbonyl,
durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe,
wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl,
oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall
oder entsprechenden Metallverbindung, z. B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder acetat,
vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden
Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten
werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Acylgruppe R", worin gegebenenfalls vorhan-
J5 dene freie funktionell Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen
ζ. B. in Form von Acylaminogruppen oder silylierten Aminogruppen, und/oder Carboxygruppen
z. B. in Form von veresierten oder silyiierten Carboxygruppen,
geschützt sind, durch Behandeln mit einem
■»ο Imidhalogenid bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen
Imidhalogenid mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden.
Imidhalogeiiid bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ■ >t, sind vor
allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide
von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri-
und insbesondere Phosphorpentahalogenide,
z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und il
erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid,
sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder
von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart
einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins vorgenommen.
Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid bildenden Mittels und der Base verwenden;
letztere kann aber auch im über- oder Unterschuß, ζ. B. in etwa 0,2- bis lfacher Menge oder dann in einem
etwa bis lOfachen, insbesondere einem etwa 3- bis
5fachen Überschuß, vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, ζ. Β. bei Temperaturen
von etwa -500C bis etwa +100C durchgeführt,
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wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d. h. z. B. bis etwa 75° C, arbeiten kann, falls die Stabilität der
Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das ImidhalogeDidprodukt, welches man üblicherweise
ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten
Basen, zum Iminoäther umgesetzt Geeignete
Alkohole sind z. B. aliphatische sowie araliphatische Alkohole. Üblicherweise verwendet man einen,
ζ. B. bis etwa lOOfachen Überschuß des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen
von etwa -500C bis etwa 100C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne
Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer
geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei
Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschließend an die Iminoätherbildung erfolgen kann,
erzielt werurcii. Dabei verwcndei man vorzugsweise
Wasser oder einen Alkohol, besonders ein Niederalkanol,
z. B. Methanol, oder ein wäßriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man
arbeitet üblicheiweise in einem sauren Medium, z. B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man,
wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wäßrigen Alkalimetallhydroxyds, z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure.
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Tnfluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure,
einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise
ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte,
üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den
Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid,
und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer StickstofTatmosphäre. durchgeführt.
Gewisse Acylreste Ri einer Acylaminogruppierung in
erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, wie z. B. der S-Amino-S-carboxy-valeryl-rest, worin Carboxyl,
ζ. B. durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, z. B. durch Acylieren,
insbesondere durch einen Acyirest einer organischen Carbonsäure, wie Halogenniederalkanoyl, wie
Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden
Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid,
oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Haiogen-amid oder -imid, z. B.
N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure,
zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit
einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z. B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest
Ri die Aminogruppe unsubstitu'ert und die Carboxygruppe z. B. durch Veresterung
geschützt ist, und die 7/i-Aminogruppe vorzugsweise
einen zweiten Acyirest enthält, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem
halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten
der freuen oder mcnoacylierten Aminoverbindung nach
an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe Rf kann z. B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie
einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Ferner kann man z. B. in einer Verbindung der Formel
I, worin Rf und R^ Wasserstoff darstellen, die freie
Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden,
z. B. durch Behandeln mit Carbonsäuren der
allgemeinen Formel RfOH, worin Rf die in Anspruch 1 für Acylreste angegebene Bedeutung hat, oder reaktionsfähigen
Säurederivaten davon, acylieren. Die zahlreichen anwendbaren Methoden sind dem Fachmann
wohlbekannt.
In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktionelle Gruppen vorübergehend
in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung !mittels an sich bekannter
Methoden freigesetzt werden.
In einer Verbindung der Formel K, worin Rf und R° für
Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z. B. durch
Behandeln mit einem reaktionsfähigen Estereines Triarylmethanols,
wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mitteis, wie Pyridin, geschützt
werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche
Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt.
In einer Verbindung der Formel I mit einer freien '(-Carboxylgruppe kann eine solche in an sich bekannter
Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden.
Jn einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten
Gruppierung der Formel -Q=O)-OR2 kann diese in eine andere veresterte Carboxylgruppe dieser Formel
übergeführt werden, z. B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder
2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten
in einer Gruppe Rf, wie acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxylgruppen
oder 0,0-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z. B. den oben beschriebenen,
freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in einer Gruppe Rf freie Amino-, Hydroxy-,
Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z. B. Acylieren bzw. Verestern
bzw. Substituieren, funktionen abwandeln.
Salze von Verbindungen der Formel I >ind deren 1-Oxyden können in an sich bekannter Weise hergestellt
werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel Iodervon deren 1-Oxyden mit sauren Gruppen
z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren,
z. B. dem Natriumsalz der a-Äthylcapronsäurc, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen
Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuß des
salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I oder von 1-Oxyden
davon mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder
einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I oder von 1-Oxy-
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den davon, welche eine salzbildende Aminogruppe und
eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen
Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden mit
salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren und
Säureadditonssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basiseben Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomeren
getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren. Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise,
gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbüdenden Gruppierungen, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in
die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch
fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der
Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Eine Lösung von 3,3 g ca. 90prozentigem (5,6 mMol)
T/HD-ff-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-cephalosporansäure Natriumsalz in 80 ml 0,5-m
wäßrigem Kaliumphosphat-Puffer (pH 7), und 8 ml Dimethylformamid wird mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 6.0 gestellt. Dazu gibt man das aus 3,3 g
Aluminium-Grieß erhaltene Aluminium-Amalgam und rührt 30 Minuten bei 45° und pH 6,0 (durch Zugabe von
Phosphorsäure konstant gehalten). Man verdünnt mit 100 ml Eis, überschichtet mit kaltem Essigester und
stellt mit konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,0. Nach Sättigen mit Kochsalz wird die organische Schicht
abgetrennt und 2mal mit Essigester nachextrahiert. Die mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen und über
Natriumsulfat getrockneten Auszüge geben beim Eindampfen 3,55 g eines grünlichen Schaumes, der in 9 ml
Essigester zur Kristallisation gebracht wird. Man verdünnt langsam mit 15 ml Essigcster-Hexan 2 :3, filtriert
nach 2 Stunden Stehen bei -5° und erhält die 3-Mcthylcn-T/MD-a-tcrt.-butyloxycarbonylamino-ff-phenylacet)1;imino)-cepham-4(7-carbonsäure, F. 196- 197°(korr.);
[o];,r - + 35°+l°((·= l,0;5-n.Natriumbicarbonat). IR.-Spektrum (Nujol): 2,98; 5,67; 5,74; 5,92; 6,01; 6,55;
6.62; 7.50;8,01; 8,32; 8,56; 9,51; 10,77; 11,36; 11,82 μΐη.
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf = 0,58 (System 52/n-Butanol-Eisessig-Wasser 75 :7,5 :21) und
Rf = 0,35 (System 100/Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 60:20:11).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 7jS-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylaminoJ-cephalosporansäure Natriumsalz wird hergestellt, indem man
50 g gemäß J. L. Spencer et al., Journal of Medicinal Chemistry 9, 746 (1966), erhaltene rohe 7_/?-(D-a-tert.-Butylosycarbonylamino-i7-phcnylacetylamino)-cepha-
losporansäure in 170 ml Dioxan löst, mit 170 ml Essigester verdünnt und unter Kühlen langer" mit 50 ml
einer 50prozentigen Lösung von Natrium-a-äthylhexanoat in Methanol versetzt. Das abfiltrierte Salz wird mit
Dioxan-Essigester_2:l und reinem Essigester gewaschen und mit 11 Äther, dann mit 200 ml Äthanol digeriert
Das verwendete Aluminium wird wie folgt amalgamiert: 3,3 g Aluminium-Grieß werden während 30
to Sekunden in 100 ml 5prozentiger Natronlauge umgeschwenkt und nach Dekantieren 3mal mit je 300 ml
Wasser gewaschen. Dann behandelt man das Metall 3 Minuten mit 130 ml 0,5prozentiger Quecksilber(II)-chlorid-Lösung und wäscht 3mal mit je 300 ml Wasser.
Die ganze Prozedur wird einmal wiederholt und das Amalgam schließlich 3mal mit Tetrahydrofuran gewaschen. Für den Transfer des Amalgams irs Reaktionsgefäß werden ca. 15 ml Essigester verweudet
30 g (53 mMol) reines 7/HD-ff-tert-Butyloxycarbonylaminophenylacetylamino^cephalosporansäure Äthanolaminsalz werden entsprechend Beispiel 1 in 750 ml
0,5-m. Kaliumphojphat-Puffer (pH 7) und 75 ml Dimethylformamid mit dem aus 50 g Aluminium wie in Beispiel 1 hergestellten Amalgam 30 Minuten bei 45° und
pH 5,5 gerührt. Analoge Aufbereitung gibt kristalline 3^
Methylen-T^-iD-e-tert.-butyloxycarbonylaminophe-
jo nylacetylamino)-cepham-4ff-carbonsäure.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthanolaminsalz wird wie folgt erhalten: Eine Lösung von 30 g lß-(D-ff-tert.-Butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cephalosporansäure in 150 ml Methanol wird bei 0° mit
j·, einer Lösung von 3,6 ml Äthanolamin in 30 ml Methanol versetzt und das abgeschiedene Salz nach 30 Minuten abfiltriert.
202 g (0,4 Mol) kristalline T/HD-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cephalosporansäure,
Smp. 130-132° (korr.) werden in einem 101 Reaktionsgefäß in 4,51 0,5-m. wäßrigem Kaliumphosphat-Puffer
4i (pH 7) und 450 ml Dimethylformamid unter Rühren
weitgehend gelöst. Durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure stellt man das pH auf 6,0 und gibt das
aus 200 g Aluminium-Grieß erhaltene Amalgam (Herstellung siehe unten) zu. Man verfitzt mit 0,51 Essig-
5n ester und läßt ohne zu kühlen die Temperatur der Mischung unter Eigenerwärmung innerhalb 10 Minuten
auf 40° steigen. Durch gelegentliches Kühlen mit dem Eisbad wird die Temperatur während weiteren 10 Minuten auf 46° gebracht und dort konstant gehalten. Nach
15 Minuten bei 46° kühlt man innerhalb 10 Minuten auf 29° (Aceton-Trockeneisbad) und gießt das Gemisch auf
3 kg Eis und 51 eiskalten Essigester. Man säuert mit konzentrierter Phosphorsäure unter Rühren auf pH 2 an
und sättigt mit Kochsalz, Nach Phasentrennung wird die
wäßrige Phase 2mal mit je 41 kaltem Essigester nachextrahiert.
Die organischen Phasen werden lmai mit 41 kalter,
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ca. 11 ein-
geengt. Die beginnende Kristallisation des Produkts wird durch 3stündiges Stehen im Kühlschrank vervollständigt. Filtration und Trocknung ergeben kristalline
S-Methylen-T/S-iD-a-tert.-butyloxycarbonylamino-phe-
nylacetylamino)-4ff-carbonsäure.
Das verwendete Amalgam wird wie folgt bereitet: 200 g Aluminium-Grieß werden mit 21 5prozentiger,
wäßriger Natronlauge übergössen und während 40 Sekunden unter Umschwenken geätzt Mau dekantiert
und wäscht 2mal mit Wasser. Der Rückstand wird während 3 Minuten unter Umschwenken mit 210,5prozentiger wäßriger Quecksilber-iEQ-chlorid-Lösung behandelt, abdekantiert und nochmals 3 Minuten mit weiteren 21 Sublimatlösung geschüttelt Nach Dekantieren
und 3maligem Waschen mit Wasser wird das Amalgam sofort als Reduktionsmittel eingesetzt
Eine Lösung von 19,5 g 7/Kff-Phenylacetylamino)-cephalosporansäure in 400 ml 0,5-m. Phosphatpuffer
(pH 7) (ohne Dimethylformamidzusatz) wird mit 20 g Aluminium-Amalgam 30 Minuten bei 45° und pH 5,7
gerührt. Der bei pK 2 gewonnene Essigesterextrakt enthält 16 g rohe S-Methyleii-T/Kff-phenyhcetylaminQ}-cepham-4-carbonsäure; Dünnschichtchromatogramm:
Rf (System 52): 0,56; Rf (System 100): 0,67.
Eine Acetonlösung des Rohproduktes wird während 1 Stunde portionsweise mit einer Lösung von Diphenyldiazomethan in Aceton bis zur bleibenden Rotfärbung
versetzt. Nach Zugabe von 2 ml Eisessig und 300 ml Toluol dampft man ein und Chromatographien den
Rückstand an 800 g Kieselgel. Aus der mit Toluol-Essigester 7:3 eluierten 1-1-Fraktion kristallisiert der 3-Methylen-7jS-(üf-phenylafi'iyIamino-cepham-4-carbonsäurebenzhydrylester vom F. 133-6; Dünnschichtchromatogramm Rf (Toluol-Essigester 3:1): 0,ί»3.
Eine Lösung von 8 g 3-Methylen-7^-(Da-tert.-butyloxycarbonylamino-e-phenylacetylamino)-cepham-4ecarbonsäure in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung
von 6 g Diphenyidiazomethan in 30 ml Benzol während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 500 g Silikagel
chromatographiert; der 3-Methylen-7j8-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-ff-phenylacetylamino)-cepham-4ecarbonsäure-diphenylme thy !ester wird mit einem 4:1-Gemisch von Petroläther eluiert; nach Kristallisieren
aus einem Gemisch von Methylendichlorid und Hexan schmilzt das Produkt bei 156-158°; [a)D - -50°+1°
(Cj- 0,713, Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektnjm in 95%igem wäßrigem Äthanol: Xn^ = 258 μ (ε =
990); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94 μ, 5,64 μ, 5,74 μ,
5,88μ (Schulter) und 6,71 μ.
Auf analoge Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, kann, ausgehend von ß-Methylen-TXa-phenylacetylamino)-cepham-4a-carbonsäure, der 3-Methylen-7>(aphcnylacetylamino)-cepham4a-carbonsaure-diphenylmethylester erhalten werden. F. 144-147° (Methylrmchlorid-Hexan); [β]$ - -18°+1°(c - 0,715 in ChIorofbrm); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem
wäßrigem Äthanol): kmax = 254 πΐμ t = 1540) und
260 πΐμ (t = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ, 5,64 μ, 5,74 μ, 5,94 μ, 6,26 μ und 6,67μ.
Eine auf -15° gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7^-(e-phenylacetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmetkylester in 80 ml absolutem Methylenchlorid
wird mit 3,2 ml absolutem Pyridin und 32 ml einer 8%igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer Stunde unter einer
Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen
ίο -10° und -5° gerührt Das Reaktionsgemisch wird dann
auf -25° gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10°, dann während
1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man versetzt danr- mit 80 ml einer 0,5-molaren wäßrigen Lösung von
KaliiLndihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit
20%iger wäßriger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch während 30 Minuten bei Raumtemperatur. .
Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige
Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid
nachextrahiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0° mit einer Lösung von 1,14 g
4-Methylphenylsulfonsäure-monohydrat in 25 ml Essigester versetzt. Es fallt ein voluminöser Niederschlag
aus, der abfiltriert, mit kapern Essigsäureäthylester und
Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkri-
jo stallisiert wird. Man erhält so in Form von farblosen
Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7£-Amino-3-methylen-cepham^a-carbonsäure-diphenylmethylesters,
F. 153-155°; [a]D = 14°+1° (c = 0.9J in Methanol);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xn^ =
257 μ (ε = 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 μ,
5,60 μ, 5,73 μ, 8,50 μ, 9,68 μ und 9,92 μ.
Eine Lösung von 21,8 g (80 mMol) 7/J-Aminocephalosporansäure in 900 ml 0,5-m. Phosphatpuffer(pH7) und
100 ml Dimethylformamid wird mit 40 g Aluminiumamalgam versetzt. Man rührt 1 Stunde bei pH 6,0 und
45°. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Essigester gewaschen und die wäßrige Phase
durch Kieselgur filtriert. Das auf pH 34 gestellte FiItrat
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml Methanol-Wasser 7:3 aufgenommen. Der abfiltrierte Anteil (27,5 g) enthält neben dem Produkt noch
beträchtliche Mengen anorganischer Salze. Durch Schütteln mit 150 ml Wasser, 3stündiges Stehen bei 0°
und Filtration erhält man die 7jJ-Amino-3-m€thylencepham-4e-carbonsäure als nahezu farbloses Pulver.
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf (System 52/n-Butanol-Eisessig-Wasser 75:75:21) = 0,20, Rf (System 100/Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 60:20.6:11)
= 0,13, Rf (System 200/n-Butanol-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Ameisensäure-Wasser 30:40:20:5:5)
= 0,34.
Ti-Amino-S-methylen-cepham^e-carboiuäure-benzhydrylcster (Beispiel 7) wird in Trifluoressigsäurelösung
während 5 Minuten bei 20° zur freien Säure nesDalten.
24 OO 067
Eindampfen, Aufnehmen in Toluol und erneutes Eindampfen gibt T/S-Amino-S-methylen-cepham^flr-carbonsäure.
Eine Lösung von 2,5 g N-tert-Butyloxvcarbonyl-D-arphenylglycin
in 30 ml Tetrahydrofuran und 1,4 ml Triäthylamin wird bei -10° mit 1,3 ml Chlorameisensäureisobutylester
versetzt und 20 Minuten bei -10° gerührt. Dazu gießt man rasch eine eiskalte Lösung von 2,1 g
7j8-Ajmno-3-metoylen-cepham-4-carbonsäure in 40 ml
0,5-m. Dikaliumhydrogenphosphatlösung. Man rührt 1/2 Stunde bei 0° und 1/2 Stunde bei 25°, dampft das
Tetrahydrofuran ab und wäscht die wäßrige Phase mit Äther. Extraktion bei pH 2,0 mit Essigester und Kristallisation
aus Essigester-Hexan gibt die 3-Methylen-7j8-(D-e-iart.-butyloxycarbonylamino-ff-phenylacetylamino)-cepham-4<7-carbonsäure.
Eine Lösung von 4,7 g N-Benzoyl-cephalosporin C in
85 ml 0,5-m. Phosphatpuffer (pH 7) und 9 mi Dimethylformamid
wird zusammen mit 4,7 g Aluminium-Amalgam 45 Minuten bei pH 6,0 und 45° gerührt. Beispiel 1
entsprechende Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigester-Äther 1:4 gibt S-Methylen^XS-benzoylamino-adipoylamino)-cepharn-4ff-carbonsäure,
F. 82 bis 89° Zers. Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf
(System 52/n-Butanol-Eisessig- Wasser 75:7,5:21): 0,53,
Rf (System 100/Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 60:20:6: 1): 0,08.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 50 g Cephalosporin C-Natriumsalz in 141 lOprozentigerDikaliumhydrogenphosphat-Lösung
gelöst, mit 1,21 Aceton und bei 0° mit 21g Benzoylchlorid versetzt. Man
rührt 30 Minuten bei 0°und 45 Minuten bei 20°, wobei das pH durch Zugabe von SOprozentigerTrikaliumphosphat-Lösur?
bei 8,5 konstant gehalten wird. Man engt auf ca. das halbe Volumen ein, wäscht mit Essigester,
säuert auf pH 2,0 an und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand kristallisiert aus Aceton und man
erhält N-Benzoyl-cephalosporin C, F. 117-119°. Dünnschichtchromatogramm:
Rf (System 52): 0,37; (System 100): 0,03.
Eine Lösung von 2,21 g N-Benzoyl-desacctyl-cephalosporin-C-lacton
in 55 ml 0,5-m. Kaliumphosphatpuffer pH 7 und 5 ml Dimethylformamid wird mit dem
Amalgam von 2,2 g Aluminiumgrieß versetzt und 30 Minuten bei pH 6,0 und 45° gerührt. Beispiel 1 entsprechende
Aufarbeitung und Kristallisation aus Essigester gibt 3-Methylen-7/H5-benzoylamino-adipoylamino)-cepham-4a-carbonsäure,
die mit der nach Beispiel 11 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Das Ausgangsmaterial wird erhalten, indem man 15 g N-Benzoyl-cephalosporin C (s. Beispiel 11) in 75 ml
Wasser mit ca. 25 ml 2-normaler Natronlauge auf pH 7,5 neutralisiert, mit 0,5 g angereichertem Enzym aus
Bacillus subtilis A7 CC 6633 (vgl. englisches Patent 10 80 904) versetzt und 6 Stunden bei 20° rührt. Durch
Zugabe von 2-normaler Natronlauge wird dabei die infolge Desacetylierung entstehende Essigsäure im
pH-Intervall von 7,5-3,0 neutralisiert. Die erhaltene Desacetylverbindung wird in 150 ml Ameisensäure
1V2 Stunden bei 22° stehen gelassen und dabei ins
Lacton überführt. Man dampft ein, löst den Rückstand
in 1-moiarer Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und wäscht mit Essigester. Ansäuern der wäßrigen Phase auf
pH 2,0, Extraktion mit Essigester und Kristallisation aus Essigester-Äther gibt das N-Benzoyl-desacetyl-cephalosporin-C-lacton,
F. 136°-138°.
3,3 g 7/HD-ff-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-irphenylacetamido)-cephalosporansäure
werden entsprechend Beispiel 1 in 170 ml Puffer-Dimethylformamid 9:1 mit 3,3 g Aluminium-Amalgam 1 Stunde bei 45°
·. 5 und pH 6 gerührt. Man wäscht mit Essigester-Äther 1:3
und extrahiert schließlich bei pH 2,0 mit Essigester. Man erhält so die rohe 3-Methylen-7j8-(D-ar-p-methoxybenzyloxycarbonylamino
- a - phenylaeetylamino) - cepham-4ff-carbonsäure.
Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf (System 52): 0,57, Rf (System 100): 0,36:
Das Ausgangsmaterial wird w>_ folgt erhalten: 63 g
p-Methoxybenzyioxycarbonyi-D-pheny.glycin (aus Chlorameisensäure-p-methoxybenzylester
und D-Phenylglycin) werden in 700 ml Tetrahydrofuran und 27,4 ml Triäthylamin
gelöst und nach Zugabe von 26 ml Chlorameisensilure-isobutylester
15 Minuten bei -10° gerührt. Dazu gibt man eine kalte Lösung von 52 g 7j3-Aminocephalosporansäure
in 600 ml Tetrahydrofuran-Wasser 1:1 und 26 ml Diäthylamin. Man rührt 1 Stunde bei 0°
und 1 Stunde bei 20°. Das eingeengte Gemisch wird bei pH 2,0 mit Essigester extrahiert und kristallisiert.
Man erhält die 7Jff-(D-a'-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-ff-phenylacetylamino)-cephalosporansäure:
F. 154-155°. Dünnschichtchromatogramm: Rf (System 100): 0,42.
Eine Suspension von 1,56 g 7/?-(D-ff-tert.-butyIoxycarbonylamino-phenylacetylaminoi-cephalosporansäu-
re-1-oxyd in 36 ml 0,5-molarem Phosphatpuffer (pH 7)
und 4 ml Dimethylformamid wird mit dem Amalgam von 1,6 g Aluminium versetzt und 30 Minuten bei
pH 6,0 und 45° gerührt. Entsprechend Beispiel I durchgeführte Aufarbeitung und Kristallisation aas Essigester
gibt das S-Methylen^XD-ff-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetylaminoj-cepham^-ff-carbonsäure-1-oxyd,
F. 222-5°; Dünnschichtchromatogramm Rf (System 52): 0,33; Rf (System 100): 0,21.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung νοτ 16 g lß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-cephalosporansäure
in 16C ml 95prozentigem Alkohol wird bei 0° mit einer Lösung von 7,0i g m-Chlorbenzoesäure in 25 ml Alkohol versetzt
und 1 Stunde bei 0° gerührt. Die beginnende Kristallisation wird durch Zugabe von 100 ml Äther vervollständigt
und gibt 22 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Methanol/Aceton erhält man das 7j3-(D-ur-tert.-butyloxycarbonyliimino-pherfylacetylaminoj-cephalo-
sporansaure-l-oxyd, F. über 300°: Dünnschichtchromatogramm
Rf (System 52): 0,32; Rf (System 100): 0,27.
100 g (0,177 Mo'> 7-(D-a-tert.-ButyIoxycarbqny!aminophenylacetylamino)
- cephalosporansäure - Äthanolaminsalz werden in einem Gemisch aus 2,2 I bidestilliertem
Wasser, 0,3 I 1-m. Kaliumphosphat-PulTer (pH
24 OO 067
6,0), 0,4 I Methanol und 0,3 1 Essigester gelöst. Dazu
gibt man aus 50 g Aluminium-Grieß bereitetes Amalgam und stellt das Gemisch durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure auf pH 6,7. Dieser Wert wird
während der ganzen Reduktion durch Zugabe weiterer Säure konstant gehalten. Man rührt kräftig 1 Stunde bei
35°. Zur Verhinderung von starkem Schäumen werden nach und nach ca. 70 ml Essigester zugegeben.
Zur Aufarbeitung gießt man auf 1,5 kg Eis und 11
Essigester und stellt mit ca. 220 ml konzentrierter Phosphorsäure auf pH 2,1. Das überschüssige Amalgam wird
durch ein Stahldraht-Gewebe abgesiebt und mit 1,51 Essigester gewaschen. Die Phasen des mit der Waschflüssigkeit vereinten Filtrats werden getrennt und die
organische Phase 2mal mit je 1,5 1 Eiswasser, enthaltend je 4 ml Phosphorsäure, gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden zweimal mit je 2 I Essigester nachextrahiert.
Der vereinigte Essigesterauszug wird über Natriumsulfat getrocknet, abliltriert und im Vakuum auf ca. 3öö g
eingeengt. Die beginnende Kristallisation wird durch Kühlen und langsame Zugabe von 460 ml Essigester-Hexan 2:3 vervollständigt. Die kristalline 3-Methylen-T/MD-a-t-butyloxycarbonylamino-phenylacetylamino)-ccpham-4a-carbonsäure wird abfiltriert und mit kaltem
Essigester-Hexan 7:3 gewaschen. Die Verbindung ist mit den gemäß den Beispielen 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen identisch.
Durch Eindampfen des Filtrats und der Waschflüssigkeit und Kristallisation des Rückstandes wie zuvor
hissen sich weitere Mengen der gewünschten Säure erhalten.
4,67 g T/J-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure-Äthanolaminsalz werden in einem Gemisch von 104 ml
Wasser (bidestilliert), 14 ml 1-m. Kaliumphosphat-Puffer (pH 6,5), 17 ml Acetonitril und 17 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von aus 2,64 g Aluminiüm-Grieß
bereitetem Amalgam 1 Stunde bei 35° und pH 6,7 gerührt. Dabei wird das pH durch Zugabe von konzentrierter Phosphorsäure konstant gehalten. Entsprechend Beispiel 15 geführte Reaktion, Aufarbeitung und
Kristallisation gibt die kristalline 3-Methylen-7j3-phenoxyacetylamino-cepham^a-carbonsäure, F. 185-188°.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird eine Lösung von 15,6 g T/J-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure in 50 ml Methanol und 25 ml Äther bei -10°
mit einer Lösung von 2,5 ml Äthanolamin in 12,5 ml Methanol versetzt und der Kristallbrei nach kurzem Stehen abgenutscht. Man erhält das kristalline 7/i-Phenoxyacetylamino-cephalosporansäure-Äthanolaminsalz,
F. 164°.
Beispiel 17
(Weiterverarbeitung)
_>:> butyloxycarbony!amino-phcnylacctylamino)-cephiim-
4-carbonsäure in 1 ml Pyridin wird mit 0,05 ml Trime-
thylchlorsilan versetzt und die klare Lösung 17 Stunden
bei 22° stehengelassen. Man gibt die Lösung zu einem
eiskalten Gemisch Essigester-5-prozentige wäßrige
in Phosphorsäure, trennt die Phasen und dampft den
ein. Man erhält die einheitliche 3-Methyl-7)3-(D-a-tert.-
butyloxycarbonylamino - phenylacetylamino) - ceph - 3 -
em-4-carbonsäure; Dünnschichtchromatogramm Rf
j5 (System 52): 0,67; Rf (System 100): 0,60.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 7^-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen der Formel
(I)
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