CH621352A5

CH621352A5 - Process for the preparation of enol derivatives.

Info

Publication number: CH621352A5
Application number: CH16980A
Authority: CH
Inventors: Robert Burns Prof Dr Woodward; Hans Dr Bickel
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-02-20
Filing date: 1980-01-10
Publication date: 1981-01-30
Also published as: CH626091A5; JPH0258266B2; BE838704A; JPH0246594B2; JPS61165366A; CH621337A5; JPH0253434B2; ZA761014B; JPS61165395A; JPS61165367A

Abstract

The present invention relates to a novel process for the preparation of 7 beta -amino-3- or -2-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compound of the formula IA <IMAGE> or the formula IB <IMAGE> in which R@ denotes hydrogen or an amino protective group R@, R@ represents hydrogen or an acyl group Ac, or R@ and R@ together denote a bivalent amino protective group, R<2> represents hydroxyl or a radical R@ which together with the carbonyl group -C(=O)-, forms a protected carboxyl group, and R<3> represents hydrogen, lower alkyl or optionally substituted alpha -phenyl-lower-alkyl, characterised in that, in a compound of the formula <IMAGE> in which the double bond can be in the 2,3- or 3,4-position, the amino group -N(R@)(R@) is subjected to solvolysis to give the -OR3 group.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäure-verbindungen der Formel The present invention relates to a process for the preparation of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula

(IA), (IA),

0-r. 0-r.

50 50

55 55

60 60

0=c-r, 0 = c-r,

worin R f Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R f darstellt, R Ï für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R f und R i zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe dar- where R f represents hydrogen or an amino protective group R f, R Ï represents hydrogen or an acyl group Ac, or R f and R i together represent a divalent amino protective group

65 65

oc-r, oc-r,

worin R f, R J, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. wherein R f, R J, R2 and R3 have the meanings given above, or salts of such compounds with salt-forming groups.

In 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-SteIlung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf. In 2-cephem compounds of the formula IB with the double bond in the 2,3-position, the optionally protected carboxyl group of the formula -C (= 0) -R2 preferably has the a configuration.

Eine Aminoschutzgruppe R f ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R Ï stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar. An amino protective group R f is a group which can be replaced by hydrogen, primarily an acyl group Ac, furthermore a triarylmethyl group, in particular the trityl group, and an organic silyl or an organic stannyl group. A group Ac, which can also represent a radical R Ï, primarily represents the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, in particular the acyl radical of an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic acid (incl. formic acid), and the acyl residue of a carbonic acid derivative.

Eine durch die Reste R f und R ï zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R f und R ï können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen. A bivalent amino protective group formed together by the radicals R f and R ï is in particular the bivalent acyl radical of an organic dicarboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, primarily the diacyl radical of an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid, furthermore the acyl radical of one in the a position, preferably substituted, e.g. an aromatic or heterocyclic radical containing a-aminoacetic acid, wherein the amino group is substituted via a, preferably substituted, e.g. two lower alkyl, such as methyl groups containing methylene radical is connected to the nitrogen atom. The R f and R ï radicals together can also be an organic, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic ylidene radical, preferably having up to 18 carbon atoms.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R 2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbo-nylgruppe darstellen. A protected carboxyl group of the formula -C (= 0) -R 2 is primarily an esterified carboxyl group, but can also be a, usually mixed anhydride group or an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group.

Die Gruppe R 2 kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organischen Reste sind z.B. aliphatische cycloali-phatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder arali-phatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste. The group R 2 can therefore be a hydroxy group etherified by an organic radical, in which the organic radical preferably contains up to 18 carbon atoms, which together with the -C (= 0) grouping form an esterified carboxyl group. Such organic residues are e.g. aliphatic cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or arali-phatic radicals, in particular optionally substituted hydrocarbon radicals of this type, and also heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals.

621 352 621 352

Die Gruppe R 2 kann auch für einen organischen Silyloxy-rest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver-ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis 5 zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoff -reste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen. The group R 2 can also be an organic silyloxy radical and a hydroxyl group etherified by an organometallic radical, such as a corresponding organic stannyloxy group, in particular a hydrocarbon radical which is optionally substituted by 1 to 3, preferably having up to 5 to 18 carbon atoms, such as aliphatic Hydrocarbon radicals, and optionally by halogen, such as chlorine-substituted silyloxy or stannyloxy group.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R 2 ist beispiels- i0 weise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalb- 15 derivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt. A radical R 2 which forms a primarily mixed anhydride group with a -C (= 0) group is, for example, halogen, such as chlorine or an acyloxy radical, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, preferably with up to 18 Carbon atoms, such as an aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid or a carbonic acid derivative, such as a carbonic acid semi-ester.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R * ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise 20 mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphati-sche, cycloaphatisch-aliphatisclie, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoff reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-ali- 25 phatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vor- 30 zugsweise bis zu 18 Kohlenstoff atome enthalten, sowie Acylre-ste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen. A radical R * which forms a carbamoyl group with a -C (= 0) group is an optionally substituted amino group, in which substituents are optionally substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably 20 having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cal, cycloapatic-aliphatic, aromatic or aliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms and / or functional groups, such as optionally functionally modified, in particular free hydroxy, furthermore etherified or esterified hydroxy, in which the etherifying or esterifying radicals, for example have the meanings given above and preferably contain up to 18 carbon atoms, and acyl radicals, primarily of organic carboxylic acids and carbonic acid derivatives, preferably having up to 18 carbon atoms.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der For- 35 mel-C{—0)-R 2 kann eines der beiden Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente ali- 40 phatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in 45 erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlen-säurelialbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffato-nicn, in Frage kommen. One of the two nitrogen atoms can be substituted in a substituted hydrazinocarbonyl group of the formula 35-C {—0) -R 2, the substituents being primarily substituted or unsubstituted or substituted monovalent or bivalent hydrocarbon radicals, preferably having up to 18 carbon atoms, such as optionally substituted, monovalent or bivalent aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or aliphatic hydrocarbon radicals with up to 18 carbon atoms, furthermore corresponding heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radicals with up to 18 carbon atoms, and / or functional groups, such as acyl radicals, in 45 first Line of organic carboxylic acids or of carbonic acid derivatives, preferably with up to 18 carbon atoms.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeu- 50 Jungen: The general terms used in the above and following description have e.g. the following mean- 50 boys:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ins- 55 besondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalki-nyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, so wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclylthio oder Heterocyclylnie-deralkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbo- w nyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, An aliphatic radical, including the aliphatic radical of a corresponding organic carboxylic acid and a corresponding ylidene radical, is an optionally substituted monovalent or divalent aliphatic hydrocarbon radical, in particular 55 lower alkyl, and also lower alkenyl or lower alkynyl, furthermore lower alkylidene, e.g. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. Such residues can optionally be replaced by functional groups, e.g. by free, etherified or esterified hydroxyl or mercapto groups, such as lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylenedioxy, optionally substituted phenyloxy or phenyl lower alkoxy, lower alkylthio or optionally substituted phenylthio, phenyl lower alkylthio, heterocyclylthio or heterocyclylened or lower nalkyloyloxy or halogenated nalkyloxyoxy, optionally substituted nalkylalkoxy or halogenated nalkyloxyoxy, optionally substituted phenylthoxy or lower alkylalkoxy or halogenated nalkyloxyoxy, optionally substituted or lower alkylalkoxy, halogeno or lower alkylalkoxy, optionally substituted phenylthoxy or lower alkylalkoxy, optionally substituted phenylthio or lower alkylalkoxy or haloalkoxyoxy, lower or lower alkylalkoxy, optionally substituted phenylthio , furthermore by oxo, nitro, optionally substituted amino, for example Lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkyleneamino,

Oxanierderalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonyl-amino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido, Oxanierderalkylenamino or Azaniederalkylenamino, as well as Acylamino, such as Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonyl-amino, Halogiederiederalkoxycarbonylamino, optionally substituted Phenylniederalkoxycarbonylamino, optionally substituted Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino or Guanidinocarbonylamino, such as optionally, in sulfonamido, also in the form of,

Acyl, wie Niederalkanoyl, oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederallcyl-oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-Mono- oder Q,Q-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz- wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein. Acyl, such as lower alkanoyl, or benzoyl, optionally functionally modified carboxyl, such as carboxyl in salt form, esterified carboxyl, such as lower alkoxycarbonyl, optionally substituted carbamoyl, such as N-lower alkyl or N, N-diniederalkylcarbamoyl, furthermore optionally substituted ureidocarbonyl or guanidinocarbonyl, or cyan , optionally functionally modified sulfo, such as sulfamoyl or sulfo present in salt form, or optionally O-mono- or Q, Q-disubstituted phosphono, in which substituents, for example optionally substituted lower alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl, where O-unsubstituted or O-monosubstituted phosphono can also be present in salt or alkali metal salt form, be mono-, di- or poly-substituted.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Nieder-allcylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann. A bivalent aliphatic residue, including the corresponding residue of a bivalent aliphatic carboxylic acid is e.g. Lower allcylene or lower alkenyls which may be e.g. such as an aliphatic radical indicated above, mono-, di- or poly-substituted and / or interrupted by heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-ali-phatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi-oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloakenyl, ferner Cyclo-alkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederallcyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloallcyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloakyl und Cycloalkyli-den z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl, z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5—8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloalphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische ICohlenwasserstoffreste, wie dürch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederallcylgruppen, oder dann z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein. A cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical, including the cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic radical in a corresponding organic carboxylic acid or a corresponding cycloaliphatic or cycloaliphatic-aliphatic ylidene radical is an optionally substituted, mono- or bivalent cycloaliphatic hydrocarbyl, aliphatic, aliphatic, cycloaliphatic or cycloaliphatic, e.g. mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl or cycloakenyl, also cycloalkylidene, or cycloalkyl- or cycloalkenyl-lower alkyl or lower alkenyl, furthermore cycloallcyl-lower alkylidene or cycloalkenyl-lower alkylidene, in which cycloalkyl and cycloalkyli-e.g. contains up to 12 such as 3-8, preferably 3-6 ring carbon atoms, while cycloalkenyl, e.g. up to 12, such as 3-8, e.g. 5-8, preferably 5 or 6 ring carbon atoms, and 1 to 2 double bonds and the aliphatic part of a cycloaliphatic-aliphatic radical e.g. can contain up to 7, preferably up to 4 carbon atoms. The above cycloaliphatic or cycloalphatic aliphatic radicals can, if desired, e.g. by optionally substituted aliphatic hydrocarbon residues, such as the above-mentioned optionally substituted lower alkyl groups, or then e.g. like the abovementioned aliphatic hydrocarbon radicals, can be mono-, di- or poly-substituted by functional groups.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi-oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. An aromatic residue, including the aromatic residue of a corresponding carboxylic acid, is an optionally substituted aromatic hydrocarbon residue, e.g. a mono-, bi- or polycyclic aromatic hydrocarbon residue, especially phenyl, as well as biphenylyl or naphthyl, which, if necessary, e.g. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or poly-substituted.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. A bivalent aromatic residue, e.g. an aromatic carboxylic acid is primarily 1,2-arylene, especially 1,2-phenylene, which may optionally, e.g. how the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be mono-, di- or poly-substituted.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- An araliphatic radical, including the araliphatic radical in a corresponding carboxylic acid, furthermore an araliphatic ylidene radical, is e.g. an optionally substituted araliphatic hydrocarbon residue such as an optionally substituted e.g. up to three, optionally substituted mono-, bi-

5 5

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oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufwei- Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxanieder- or polycyclic, aromatic hydrocarbon residues with interrupted lower alkylene are e.g. Oxa low

sender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster alkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Tianiederalkylen, wie 3-Thia- sender aliphatic hydrocarbon radical and is primarily alkylene, such as 3-oxa-l, 5-pentylene, ti-lower alkylene, such as 3-thia

Linie Phenyl-nieder-alkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie 1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza- Line phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, as well as 1,5-pentylene, or azane-lower alkylene, such as 3-lower alkyl-3-aza

Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei 1,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen. Phenyl-lower alkynyl, also phenyl-lower alkylidene, 1,5-pentylene, e.g. 3-methyl-3-aza-1,5-pentylene.

solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenen- 5 Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, such residues e.g. 1-3 phenyl groups and 5 cycloalkyl is e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,

falls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphati- Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl sehen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3 if, e.g. like the above-mentioned aliphatic and cycloaliphatic-cyclohexyl or cycloheptyl, as well as adamantyl, cycloalkenyl see residues, in the aromatic and / or aliphatic part e.g. Cyclopropenyl, 1-, 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3

mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und can be mono-, di- or poly-substituted. Cyclohexenyl, 3-cycloheptenyl or 1,4-cyclohexadienyl, and

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hetero- Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. Heterocyclic groups, including those in heterocycloalkylidene e.g. Cyclopentylidene or cyclohexylidene.

cyclisch-aliphatisehen Resten, inklusive heterocyclische oder U1 Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopro- cyclic aliphatic radicals, including heterocyclic or U1 cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g. Cyclopro

heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Car- pyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- heterocyclic aliphatic groups in corresponding carpyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptylmethyl, -1,1-

bonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, bonic acids, in particular monocyclic, and also bi- or or -1,2-ethyl, -1,1-, -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl,

polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, während Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-, polycyclic aza, thia, oxa, thiaza, thiadiaza, oxaza, while cycloalkenyl lower alkyl or lower alkenyl e.g. 1-,

diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Cha- 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, diaza, triaza or tetrazacyclic radicals of aromatic cha- 2- or 3-cyclopentenyl, 1-, 2- or 3-cyclohexenyl or 1-,

rakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte hete- 15 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, more rapid, also corresponding partially or completely saturated hete- 15 2- or 3-cycloheptenylmethyl, -1,1- or -1,2-ethyl, -1,1-,

rocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenen- -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-falls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, niederalkyliden ist z.B. 3-Cyclohexenylmethylen. rocyclic residues of this type, such residues being given -1,2- or -1,3-propyl, -vinyl or -allyl. Cycloalkyl if e.g. like the above-mentioned cycloaliphatic radicals, mono-, lower alkylidene is e.g. 3-cyclohexenylmethylene.

di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in Napthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4- may be di or poly substituted. The aliphatic part in naphthyl is 1- or 2-naphthyl, while biphenylyl e.g. 4-

heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entspre- Biphenylyl darstellt. heterocyclic aliphatic radicals has e.g. which represents for the corresponding biphenylyl.

chenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen 2o Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B. The corresponding cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic 2o phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl is e.g.

Reste gegebene Bedeutung. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Remains given meaning. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl,

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist Vorzugs- Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-nie- The acyl radical of a carbonic acid derivative is preferred- diphenylmethyl, trityl, styryl or cinnamyl, naphthyl-never

weise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der deralkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylnieder- the acyl radical of a corresponding half ester, in which the deralkyl e.g. 1- or 2-naphthylmethyl, and phenyl-lower

organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substitu- alkyliden z.B. Benzyliden. organic radical of the ester group an optionally substituted alkylidene e.g. Benzylidene.

ierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder ara- 25 Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls liphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch- substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, ized aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or ara- 25 heterocyclic radicals are primarily optionally lipatic hydrocarbon radical or a heterocyclic-substituted heterocyclic radicals of aromatic character,

aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder gegebenenfalls, z.B. in a- oder ß-Stellung, substituierten monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyr-Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenen- ryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3 oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thie- represents aliphatic radical, primarily the acyl radical of e.g. corresponding monocyclic, monoaza, monothia or optionally, e.g. in a- or ß-position, substituted monooxacyclic radicals such as pyrryl, e.g. 2-pyrryl or 3-pyr-lower alkyl half-ester of carbonic acid, as well as a given ryl, pyridyl, e.g. 2-, 3 or 4-pyridyl, also pyridinium, thie

falls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cyclo- 30 nyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclisches alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlen- monoaza-, monooxa- oder monothia-cyclische Reste, wie Indo- if lower alkenyl, cyclo-nyl, e.g. 2- or 3-thienyl, or furyl, e.g. 2-furyl, bicyclic alkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl half-ester of the carbon monoaza, monooxa or monothia-cyclic radicals, such as indo-

säure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner ent- lyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, acid. Acyl residues of a carbonic acid half ester are also entyl, e.g. 2- or 3-indolyl, quinolinyl, e.g. 2- or 4-quinolinyl,

sprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl, speaking residues of lower alkyl half-esters of carbonic acid, isoquinolinyl, e.g. 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, e.g. 2- or 3-in which the lower alkyl part is a heterocyclic group, e.g. Benzofuranyl, or benzothienyl, e.g. 2- or 3-benzothienyl,

eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen 35 monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder one of the abovementioned heterocyclic aromatic groups 35 monocyclic diaza, triaza, tetraza, oxaza, thiaza or

Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch thiadiaza-cyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Character, with both the lower alkyl radical and thiadiaza-cyclic radicals, such as imidazolyl, e.g. 2-imidazolyl,

die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, the heterocyclic group may be optionally substituted pyrimidinyl, e.g. 2- or 4-pyrimidinyl, triazolyl, e.g. 1,2,4-can. The acyl residue of a carbonic acid derivative can also be triazol-3-yl, tetrazolyl, e.g. 1- or 5-tetrazolyl, oxazolyl,

eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, an optionally N-substituted carbamoyl group such as e.g. 2-oxazolyl, isoxazolyl, e.g. 3- or 4-isoxazolyl, thiazolyl,

gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe 40 z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder sein. 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder optionally halogenated N-lower alkyl carbamoyl group 40 e.g. 2-thiazolyl, isothiazolyl, e.g. 3- or 4-isothiazolyl or. 1,2,4- or 1,3,4-thiadiazolyl, e.g. l, 2,4-thiadiazol-3-yl or

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebe- l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thia- An etherified hydroxy group is primarily g-, 3,4-thiadiazol-2-yl, or bicyclic diaza-, oxaza- or thia-

nenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in zacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, optionally substituted lower alkoxy, wherein substituents in zacyclic radicals such as benzimidazolyl, e.g. 2-benzimidazolyl,

erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2- primarily free or functionally modified, such as etherified benzoxazolyl, e.g. 2-benzoxazolyl, or benzthiazolyl, e.g. 2-

oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy 45 Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyl- Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Teîrahydrothienyl, or esterified hydroxyl groups, especially lower alkoxy 45 benzthiazolyl. Corresponding represent partially or completely saturated or halogen, further lower alkenyloxy, cycloalkyl radicals are e.g. Tetrahydrothienyl, such as 2-teîrahydrothienyl,

oxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Hete- Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oxy or optionally substituted phenyloxy, as well as hetero-tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl, or piperidyl, e.g. 2-

rocydyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind hetero- rocydyloxy or heterocyclyl-lower alkoxy, in particular also or 4-piperidyl. Heterocyclic aliphatic radicals are hetero-

gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy. cyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes optionally substituted phenyl-lower alkoxy. cyclic groups, especially those mentioned above, containing

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B. 50 Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocy- An optionally substituted amino group is e.g. 50 lower alkyl or lower alkenyl. The above-mentioned heterocytes

Amino, Niederalkylamino, Diniederalky'amino, Niederalkylen- clylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte alipha- Amino, Niederalkylamino, Diniederalky'amino, Niederalkylen- clylreste can e.g. by optionally substituted aliphatic

amino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Aza- tische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere niederalkylenarnino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Nie- Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halo- amino, oxaniederalkylenamino, thianiederalkylenamino, azoic or aromatic hydrocarbon radicals, in particular lower alkyleneamino, hydroxyamino, lower alkoxyamino, never-lower alkyl, such as methyl, or optionally, e.g. through halo

deralkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder gen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlor- deralkanoyloxyamino, lower alkoxycarbonylamino or gene such as chlorine, substituted phenyl e.g. Phenyl or 4-chloro

Niederalkanoylamino. 55 phenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, Niederalkanoylamino. 55 phenyl, or, e.g. like the aliphatic hydrocarbon residues,

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist. z.B. durch funktionelle Gruppen substituiert sein. An optionally substituted hydrazino group is. e.g. be substituted by functional groups.

Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydra- Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso-zino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoyl- propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyl- Hydrazino, 2-lower alkylhydrazino, 2,2-di-lower alkylhydra lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isozino, 2-lower alkoxycarbonylhydrazino or 2-lower alkanoylpropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyl

hydrazino. oxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können hydrazino. oxy, n-pentyloxy or tert-pentyloxy. These groups can

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n- &o substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbeson- Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- & o substituted, e.g. as in halogen-lower alkoxy, in particular

Butvl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, dere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2- Butvl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, as well as n-pentyl, their 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloro, 2-chloro, 2-

Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederal- Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy kenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-oder 3-Methallyl oder oder Aliyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Äthyl- Isopentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl, while Niederal, bromo or 2-iodoethoxy. Lower alkenyloxy is e.g. Vinyloxy kenyl e.g. Vinyl, allyl, isopropenyl, 2- or 3-methallyl or or aliyloxy, lower alkylenedioxy e.g. Methylenedioxy, ethyl

3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und endioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopen- 3-butenyl, lower alkynyl e.g. Propargyl- or 2-butynyl, and endioxy or isopropylidenedioxy, cycloalkoxy, e.g. Cyclopen-

Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann. tyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederal- Lower alkylidene e.g. Can be isopropylidene or isobutylidene. tyloxy, cyclohexyloxy or adamantyloxy, phenyl-Niederal-

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, koxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmeth- Lower alkylene is e.g. 1,2-ethylene, 1,2- or 1,3-propylene, koxy, e.g. Benzyloxy, 1- or 2-phenylethoxy, diphenylmeth-

1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Nieder- oxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocy- 1,4-butylene, 1,5-pentylene or 1,6-hexylene, while lower oxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, or heterocy-

alkenylen z.B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist. Durch clyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z.B. Pyridylniederalk- alkenylene e.g. 1,2-ethylene or 2-butene-1,4-ylene. By clyloxy or heterocyclyl lower alkoxy, e.g. Pyridyl lower alk

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oxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryl-oxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy. oxy, such as 2-pyridylmethoxy, furyl-lower alkoxy, such as furfuryl-oxy, or thienyl-lower alkoxy, such as 2-thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio oder n-Bu-tylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-nieder-alkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste 5 oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogrup-pen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Phyridylthio, Imidazolyl-thio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thia-diazolylthio, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadia-zol-2-yIthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio i0 sind. Lower alkylthio is e.g. Methylthio, ethylthio or n-butylthio, lower alkenylthio e.g. Allylthio, and phenyl-lower alkylthio e.g. Benzylthio, while mercapto groups etherified by heterocyclyl residues 5 or heterocyclylaliphatic residues, in particular pyridylthio, e.g. 4-phyridylthio, imidazolylthio, thiazolylthio, e.g. 2-thiazolylthio, 1,2,4- or 1,3,4-thia-diazolylthio, e.g. l, 2,4-thiadiazol-3-ylthio or 1,3,4-thiadia-zol-2-yIthio, or tetrazolylthio, e.g. 1-Methyl-5-tetrazolylthio i0 are.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkoxy-carbony-loxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, 15 z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyl-oxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxy-carbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy. Esterified hydroxy groups are primarily halogen, e.g. Fluorine, chlorine, bromine or iodine as well as lower alkoxy-carbonyloxy, e.g. Methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy or tert-butyloxycarbonyloxy, 2-halogeno-lower alkoxycarbonyloxy, 15 e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-bromoethoxycarbonyloxy or 2-iodoethoxycarbonyloxy, or arylcarbonylmethoxycarbonyloxy, e.g. Phenacyloxycarbonyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxy-carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.- 20 Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl. Lower alkoxycarbonyl is e.g. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-20 butyloxycarbonyl or tert-pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarb-amoyl, oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkyl-sulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulf- 25 amoyl darstellt. N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl carbamoyl is e.g. N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, or N, N-diethylcarbamoyl, while N-lower alkyl sulfamoyl e.g. N-methylsulfamoyl or N, N-dimethylsulf-25 amoyl.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo. A carboxyl or sulfo in alkali metal salt form is e.g. a carboxyl or sulfo in sodium or potassium salt form.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Me- 30 thylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxanie-deraikylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B. Thiomorpho'ino, und Azaniederalkylenamino z.B. Pipera-zino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere 35 für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Metnylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocar-bonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbo-nylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonyl-amino, Ilalogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichlor-4o äthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall- z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino. Lower alkylamino or di-lower alkylamino is e.g. Methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkylenamino e.g. Pyrrolidino or Piperidino, Oxanie-deraikylenamino e.g. Morpholino, thiane lower alkylene amino e.g. Thiomorpho'ino, and azane lower alkylene amino e.g. Piperazino or 4-methylpiperazino. Acylamino is in particular 35 for carbamoylamino, lower alkylcarbamoylamino, such as methylcarbamoylamino, ureidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, lower alkoxycarbonylamino, e.g. Methoxycarbo-nylamino, Äthoxycarbonylamino or tert-butyloxycarbonyl-amino, Ilalogenniederalkoxycarbonylamino such as 2,2,2-trichloro-4o äthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino such as 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, lower alkanoylamino, such as acetylamino or propionylamino, and also phthalimido, or, if appropriate, in salt such as alkali metal, e.g. Sodium or ammonium salt form, present sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pi-valoyl. Lower alkanoyl is e.g. Formyl, acetyl, propionyl or pi-valoyl.

O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder O-Äthyl-phosphono, 0,0'-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0-Dimethyl-phosphono oder 0,0'-Diäthylphosphono, Q-Phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Nie-deralkyl-O'-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-O'-methyl-phosphono. O-lower alkyl phosphono is e.g. O-methyl or O-ethyl phosphono, 0,0'-di-lower alkyl phosphono, e.g. 0,0-dimethyl-phosphono or 0,0'-diethylphosphono, Q-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. O-benzyl-phosphono, and O-lower alkyl-o-phenyl-lower alkyl-phosphono, e.g. O-benzyl-o-methyl-phosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, wäh- 55 rend Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyl-oxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, 60 monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl. Lower alkenyloxycarbonyl is e.g. Vinyloxycarbonyl, while cycloalkoxycarbonyl and phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxy-benzyl-oxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or a-4-biphenyl-a-methyl-ethoxycarbonyl. Lower alkoxycarbonyl, wherein lower alkyl e.g. contains a monocyclic, monoaza, 60 monooxa or monothiacyclic group is e.g. Furyl-lower alkoxycarbonyl, such as furfuryloxycarbonyl, or thienyl-lower alkoxycarbonyl, such as 2-thenyloxycarbonyl.

2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalk- 65 oxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydra-zino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino. 2-Lower alkyl and 2,2-di lower alkyl hydrazino is e.g. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, 2-lower alk-65 oxycarbonylhydrazino e.g. 2-methoxycarbonylhydrazino, 2-ethoxycarbonylhydrazino or 2-tert-butyloxycarbonylhydrazino, and lower alkanoylhydrazino e.g. 2-acetylhydrazino.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder \i einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure-oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenden Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats. An acyl group Ac stands in particular for a N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-, which can be produced in a naturally occurring or preferably bio-synthetically, semi-synthetically or totally synthetically, preferably pharmacologically active. 4-carboxylic acid-containing acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably having up to 18 carbon atoms, or an easily removable acyl radical, in particular a carbonic acid derivative.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel An acyl radical Ac contained in a pharmacologically active N-acyl derivative of a 6-amino-penam-3-carboxylic acid or 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound is primarily a group of the formula

Rn O I II Ri_(C)n~C- Rn O I II Ri_ (C) n ~ C-

(A), (A),

45 45

50 50

Rm worin n für O steht und R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogurppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder hete-rocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy-oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R11 und Rm Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R11 eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfo-gruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder Q,Q'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und Rm für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R1 und Rn eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rm Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und Rn und Rm zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R11 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, Rm wherein n is O and R1 is hydrogen or an optionally substituted cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or an optionally substituted heterocyclic radical, preferably aromatic in character, a functionally modified, e.g. is esterified or etherified hydroxy or mercapto or an optionally substituted amino group, or where n is 1, R1 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic aliphatic radical, in which the heterocyclic radical preferably has an aromatic character and / or a quaternary nitrogen atom, represents an optionally functionally modified, preferably etherified or esterified, hydroxy or mercapto group, an optionally functionally modified carboxyl group, an acyl group, an optionally substituted amino group or an azido group, and each of R11 and Rm is hydrogen, or wherein n is 1, R1 is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which the heterocyclic radical is preferably aromatic, R11 is an optionally functionally modified, e.g. esterified or etherified hydroxy or mercapto group, such as a halogen atom, an optionally substituted amino group, an optionally functionally modified carboxyl or sulfo group, an optionally O-mono- or Q, Q'-disubstituted phosphono group, or an azido group, and Rm represents hydrogen, or in which n represents 1, each of the radicals R1 and Rn represents a functionally modified, preferably etherified or esterified, hydroxyl group or an optionally functionally modified carboxyl group, and Rm represents hydrogen, or in which n represents 1, R1 is hydrogen or a optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and Rn and Rm together represent an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic cabbage connected to the carbon atom by a double bond represent hydrogen radical, or in which n is 1, and R1 is an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or an optionally substituted heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical, in which heterocyclic radicals preferably have an aromatic character, R11 has an optionally substituted character aliphatic, cycloaliphatic,

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cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rm Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten. cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical and Rm is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. n für O und R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycar-bonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycar-bonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, R' für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/ oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3-carboxypro-pylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierte, wie triniederalkylsilylierter, z.B. tri-methylsilylierter, Amino- oder Acylamino, wie Niederalkanoyl-amino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylamino-gruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylme-thyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridi-nium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-gruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/ oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenyl-thio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, l,2,4-Triazol-3-ylthio-,l,3,4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 2-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederakoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N- In the above-mentioned acyl groups of formula A e.g. n is O and R1 is hydrogen or an optionally, preferably in the 1-position, optionally protected amino, acylamino, in which acyl is primarily the acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halo-lower alkoxycarbonyl or phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, or one, optionally in salt, e.g. Alkali metal salt form present sulfoamino group, substituted cycloalkyl group with 5-7 ring carbon atoms, one optionally, preferably by hydroxy, lower alkoxy, e.g. Methoxy, acyloxy, where acyl is primarily the acyl residue of a carbonic acid half ester, such as a lower alkoxycarbonyl, 2-halogeno lower alkoxycarbonyl or phenyl lower alkoxycarbonyl residue, and / or halogen, e.g. Chlorine, substituted phenyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl group, one optionally, e.g. by lower alkyl, e.g. Methyl, and / or phenyl, which in turn has substituents such as halogen, e.g. Chlorine, substituted heterocyclic group such as a 4-isoxazolyl group, or preferably, e.g. by an optionally substituted such as halogen, e.g. Chlorine-containing lower alkyl radical, N-substituted amino group, or n for 1, R 'for an optionally, preferably by halogen, such as chlorine, by optionally substituted, such as hydroxy, acyloxy, in which acyl has the meaning given above, and / or halogen, e.g. Chlorine, containing phenyloxy, or lower alkyl group substituted by optionally protected amino and / or carboxy, e.g. for a 3-amino-3-carboxypropyl radical with an optionally protected amino and / or carboxy group, e.g. silylated such as tri-lower alkylsilylated e.g. tri-methylsilylated, amino or acylamino, such as lower alkanoyl-amino, halogen-lower alkanoylamino or phthaloylamino, and / or silylated, such as tri-lower alkylsilylated, e.g. trimethylsilylated, or esterified, such as by lower alkyl, 2-halogeno lower alkyl or phenyl lower alkyl, e.g. Diphenylmethyl, esterified carboxy group, for a lower alkenyl group, for an optionally substituted, such as optionally, e.g. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. Chlorine, further optionally protected, e.g. as indicated above, acylated amino lower alkyl such as aminomethyl, or optionally, e.g. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. Chlorine, phenyloxy containing phenyl group, optionally, e.g. by lower alkyl, such as methyl, or optionally protected, e.g. acylated, amino or aminomethyl substituted pyridyl, e.g. 4-pyridyl, pyridinium, e.g. 4-pyridium, thienyl, e.g. 2-thienyl, furyl, e.g. 2-furyl, imidazolyl, e.g. 1-imidazolyl, or tetrazolyl, e.g. 1-tetrazolyl group, an optionally substituted lower alkoxy, e.g. Methoxy group, an optionally substituted, such as optionally protected, e.g. as stated above acylated, hydroxyl and / or halogen such as chlorine containing phenyloxy group, a lower alkylthio e.g. n-butylthio, or lower alkenylthio, e.g. Allylthio group, a phenylthio, pyridylthio, e.g. 4-pyridylthio-, 2-imidazolylthio-, l, 2,4-triazol-3-ylthio-, l, 3,4-triazol-2-ylthio-, l, 2,4-thiadiazol-3-ylthio-, such as 5-methyl-l, 2,4-thiadiazol-3-ylthio-, l, 3,4-thiadiazol-2-ylthio-, such as methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, or 5-tetrazolylthio -, such as 2-methyl-5-tetrazolylthio group, a halogen, in particular chlorine or bromine, an optionally functionally modified carboxyl group, such as lower acoxycarbonyl, for example Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, cyano or optionally, e.g. by lower alkyl, such as methyl, or phenyl, N-

substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Nie-deralkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoyl-gruppe, oder eine Azidogruppe, und Rn und Rnl für Wasserstoff, oder n für 1, R1 für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, 5 wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R11 für gegebenenfalls geschütztes oder io substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalk-oxycarbonylamino, 2-HalogenniederaIkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbo-15 nylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenyl-methyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methyl-phenylsulfonylamino. Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitro-phenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Trityl-thioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalk-:o oxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1-Äthoxy-carbo-nyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende 25 Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxyl-3o gruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbo-nyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, 35 z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxy-carbonyloxy,z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, 40 eine O-Niederalkyl- oder 0,0'-Diniederalkyl- phosphono-gruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder 0,0'-Dimethylphos » phono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R111 für Wasserstoff, oder n für 1, R' und R11 je für Halogen, z.B. Brom oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und 45 Rm für Wasserstoff, oder n für 1, R1 für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B.wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine so 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R11 für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und Rln für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe R1, R11 und Rln für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen. substituted carbamoyl, an optionally substituted lower alkanoyl, e.g. Acetyl or propionyl, or benzoyl group, or an azido group, and Rn and Rnl for hydrogen, or n for 1, R1 for lower alkyl or an optionally, 5 as by optionally, e.g. as indicated above, acylated hydroxy and / or halogen, e.g. Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. 2-furyl, thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. 4-isothiazolyl group, further for a 1,4-cyclohexadienyl group, R11 for optionally protected or io substituted amino, e.g. Amino, acylamino such as lower alkoxycarbonylamino, 2-halogeno lower alkoxycarbonylamino or optionally substituted such as lower alkoxy e.g. Phenyl-lower alkoxycarbonylamino containing methoxy or nitro, e.g. tert-butyloxycarbonylamino, 2,2,2-trichloroethoxycarbo-15 nylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino or diphenylmethyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, e.g. 4-methylphenylsulfonylamino. Tritylamino, arylthioamino such as nitro-phenylthioamino, e.g. 2-nitrophenylthioamino, or trityl-thioamino or optionally substituted, such as lower alk: o oxycarbonyl, e.g. Ethoxycarbonyl, or lower alkanoyl, e.g. Acetyl containing 2-propylidenamino such as 1-ethoxy-carbononyl-2-propylidenamino or optionally substituted carbamoylamino such as guanidinocarbonylamino or one optionally in salt, e.g. Alkali metal salt form 25 sulfoamino group, an azido group, one optionally in salt, e.g. Alkali metal salt form or in protected, such as esterified form, e.g. as lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, or as phenyloxycarbonyl, e.g. Diphenylmethoxycarbonylgruppe present carboxyl-3o group, a cyano group, a sulfo group, an optionally functionally modified hydroxy group, wherein functionally modified hydroxy in particular acyloxy, formyloxy, as well as lower alkoxycarbonyloxy, 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy or optionally substituted, such as lower alkoxy, 35 e.g. Methoxy, or nitro-containing phenyl-lower alkoxy-carbonyloxy, e.g. tert-butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 4-methoxybenzyloxycarbonyloxy or diphenylmethoxycarbonyloxy, or optionally substituted lower alkoxy, e.g. Methoxy, or phenyloxy, 40 is an O-lower alkyl or 0.0'-di-lower alkyl phosphono group, e.g. O-methyl-phosphono or 0,0'-dimethylphos »phono, or a halogen atom, e.g. Chlorine or bromine, and R111 for hydrogen, or n for 1, R 'and R11 each for halogen, e.g. Bromine or lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl, and 45 Rm for hydrogen, or n for 1, R1 for an optionally, e.g. by optionally acylated hydroxy and / or halogen e.g. Chlorine, substituted phenyl, furyl, e.g. 2-furyl, or thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, or isothiazolyl, e.g. 4-isothiazolyl group, further for such a 1,4-cyclohexadienyl group, R11 for optionally, e.g. as indicated above, protected aminomethyl, and Rln for hydrogen, or n for 1 and each of the groups R1, R11 and Rln for lower alkyl, e.g. Stand methyl.

55 Solche Acylreste Ac sind z.B. Forrnyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder ct-Amino-cyclohexyl-carbo-nyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln f,o mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalyti-schem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen (,5 geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederal-kylcarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromätho-xycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxy- 55 Such acyl radicals Ac are e.g. Fornyl, cyclopentylcarbonyl, a-aminocyclopentylcarbonyl or ct-amino-cyclohexyl-carbonyl (with optionally substituted amino group, for example sulfoamino group optionally in salt form, or one by one, preferably slightly, for example when treating f, o with an acidic agent, such as trifluoroacetic acid, reductively, for example when treating with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or catalytic hydrogen, or hydrolytically cleavable or an acyl radical which can be converted into such an acyl radical, preferably a (, 5 suitable acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as Lower alkoxycarbonyl, for example tert-butyloxycarbonyl, 2-halogeno-lower alkylcarbonyl, for example 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, arylcarbonylmethoxy-

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carbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbo-nyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäure-halbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Nieder-alkyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl oder 1 -Niederalkoxycarbonyl -2-propyli-den, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Te trahydro-naph-thoyl, 2-Methoxy-1 -naphthoyl, 2-Äthoxy- 1-naphthoyl, Benzyl-oxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-5-Methyl-3-phe-nyì-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxa-zolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonyl, 2-Chlorätliylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Buty-ryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Bute-noyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthio-acetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromace-tyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyi, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. carbonyl, e.g. Phenacyloxycarbonyl, optionally substituted, such as lower alkoxy, e.g. Phenyl-lower alkoxycarbonyl containing methoxy or nitro, e.g. 4-methoxy-benzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a carbonic acid half-amide such as carbamoyl or N-substituted such as N-lower alkyl, e.g. N-methylcarbamoyl, as well as by trityl, furthermore by arylthio, e.g. 2-nitrophenylthio, arylsulfonyl, e.g. 4-methylphenylsulfonyl or 1-lower alkoxycarbonyl -2-propylidene, e.g. l-ethoxycarbonyl-2-propylidene, substituted amino group), 2,6-dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-te trahydro-naphthoyl, 2-methoxy-1-naphthoyl, 2-ethoxy-1-naphthoyl, benzyl -oxycarbonyl, hexahydrobenzyloxycarbonyl) -5-methyl-3-phe-nyì-4-isoxazolylcarbonyl, 3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 3- (2,6-dichlorophenyl) -5 -methyl-4-isoxazolyl-carbonyl, 2-chlorätliylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, acrylyl, crotonoyl, 3-butenoyl, 2-pentenoyl, methoxyacetyl, butylthiothacacetyl, acetyl , Chloroacetyl, bromoacetyl, dibromoacetyl, 3-chloropropionyl, 3-bromopropionyi, aminoacetyl or 5-amino-5-carboxyvaleryl (with optionally, for example as indicated, as by a monoacyl or diacyl radical, for example one optionally halogenated lower alkanoyl radical, such as acetyl or dichloroacetyl, or phthaloyl, substituted amino group and / or optionally functionally modified, for example in salt, such as sodium salt, or in ester, such as never deralkyl, e.g.

Methyl oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylme-tliylesierform,vorliegenderCarboxylgruppe),Azidoacetyl,Carb-oxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxy-carbonylacetyl, N-Phenyl-carbamoylacetyl, Cyanace-tyl, G-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylace-tv'l, (»Broniphenylacetyl, a-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenyl-acetyl, 2- oder 4-Aminomethyl-phenyl-acetyl (mit gegebenenfalls. z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phena-cylcarbony!, Phenyloxyacetyl, 4-T rif luormethylphenyloxyace-tyl, Benzylozyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlor-pheavlacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxypiienylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Diciîlor-4-liydroxy-phenylglycyl,a-Amino-a-(l,4-cyclohexa-dienyl)-aceiyl, a-Amino-a-( 1 -CyclohexenyI)-acetyl, a-Amino-methyl-a-phenylacetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/ oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch For-myl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder a-G-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-0,0-.Dimetiiyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioace-tyl. Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter : Carboxygruppe), 3-Phenylpropiony 1, 3-(3-Cyanphenyl)-pro-pionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-fautyryl, 2-PyridyIacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imi-dazolylacetyl, 1 -Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-a-(2-furyl)-acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfo-gruppe) 3-Methyl-2-imidazolyl-thioacetyl, l,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, l,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,2,4-thia- Methyl or ethyl, or aryl-lower alkyl, e.g. Diphenylme-tliylesierform, present carboxyl group), Azidoacetyl, Carb-oxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxy-carbonylacetyl, N-Phenyl-carbamoylacetyl, Cyanace-tyl, G-Cyanpropionyl, 2-Cyanyl-3,3-diml -tv'l, (»broniphenylacetyl, a-azidophenylacetyl, 3-chlorophenyl-acetyl, 2- or 4-aminomethyl-phenyl-acetyl (with optionally substituted amino group, for example as indicated), phenacylcarbony !, phenyloxyacetyl, 4- T rif luormethylphenyloxyacetyl, benzylozyacetyl, phenylthioacetyl, bromophenylthioacetyl, 2-phenyloxypropionyl, a-phenyloxyphenylacetyl, a-methoxy-phenylacetyl, a-ethoxy-phenylacetyl, a-methoxy-3,4-dichloro-phenyl-clacetyl in particular phenylglycyl, 4-hydroxypiienylglycyl, 3-chloro-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-diciîlor-4-liydroxy-phenylglycyl, a-amino-a- (1,4-cyclohexadienyl) aceiyl, a-amino -a- (1-CyclohexenyI) -acetyl, a-amino-methyl-a-phenylacetyl or a-hydroxyphenylacetyl, an existing in these residues Amino group optionally, e.g. may be substituted as indicated above and / or an aliphatic and / or phenolic bonded hydroxyl group present, optionally, analogously to the amino group, e.g. can be protected by a suitable acyl radical, in particular by formyl or an acyl radical of a carbonic acid semi-ester), or a-G-methyl-phosphonophenylacetyl or a-0,0-dimethyl-phosphonophenylacetyl, furthermore benzylthioacetyl. Benzylthiopropionyl, a-carboxyphenylacetyl (with functionally modified: carboxy group, if appropriate, for example as indicated above), 3-phenylpropiony 1, 3- (3-cyanophenyl) propionyl, 4- (3-methoxyphenyl) fautyryl, 2-pyridylacetyl , 4-aminopyridiniumacetyl (optionally substituted with, for example, the amino group substituted above), 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-tetrahydrothienylacetyl, 2-furylacetyl, 1-imi-dazolylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, a-carboxy-2 -thienylacetyl or a-carboxy-3-thienylacetyl (optionally with a functionally modified carboxyl group, for example as indicated above), a-cyano-2-thienylacetyl, a-amino-a- (2-thienyl) -acetyl, a-amino- a- (2-furyl) -acetyl or a-amino-a- (4-isothiazolyl) -acetyl (optionally with, for example, as substituted amino group substituted), a-sulfophenylacetyl (optionally with, for example like the carboxyl group, functionally modified Sulfo group) 3-methyl-2-imidazolylthioacetyl, l, 2,4-triazol-3-ylthioacetyl, l, 3,4-triazol-2-ylthioacetyl, 5-methyl -1,2,4-thia-

diazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1 -Methyl-5-tetrazolylthioacetyl. diazol-3-ylthioacetyl, 5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl or 1-methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxy-gruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonyl-gruppe, oder in ß-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorätho-xycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbohyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycar-bonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4- Biphenylyl-a-methyl-äthyloxy-carbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycar-bonyl. An easily removable acyl residue Ac, especially a carbonic acid semi-ester, is primarily one by reduction, e.g. when treated with a chemical reducing agent, or by acid treatment, e.g. with trifluoroacetic acid, an acyl radical of a half-ester of carbonic acid which can be split off, such as a lower alkoxycarbonyl group which is preferably branched and / or aromatically substituted on the carbon atom in the a-position to the oxy group or a methoxycarbonyl group substituted by arylcarbonyl, in particular benzoyl, or in the β-position lower alkoxycarbonyl radical substituted by halogen atoms, for example tert-butyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl or a residue which can be converted into the latter, such as 2-chloro or 2-bromoethoxycarbonyl, further, preferably polycyclic, cycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbohyl, optionally substituted phenyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-phenyl-lower alkoxycarbonyl, in which the a-position is preferably multiply substituted, e.g. Diphenylmethoxycarbonyl or a-4-biphenylyl-a-methyl-ethyloxy-carbonyl, or furyl-lower alkoxycarbonyl, primarily a-furyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. Furfuryloxycar-bonyl.

Eine durch die beiden Reste R f und R j gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederallcendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendi-carbonsäure, wie Phthaloyl. A divalent acyl group formed by the two radicals R f and R j is e.g. the acyl radical of a lower alkane or lower allene dicarboxylic acid, such as succinyl, or an o-arylene di-carboxylic acid, such as phthaloyl.

Ein weiterer durch die Gruppen R f und R * gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1 -oxo-3-aza-1,4-bu-tylen. Another divalent radical formed by the groups R f and R * is e.g. a, especially in the 2-position, substituted, e.g. optionally substituted phenyl or thienyl, and in the 4-position optionally by lower alkyl, such as methyl, mono- or disubstituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene radical, e.g. 4,4-dimethyl-2-phenyl-1-oxo-3-aza-1,4-butylene.

Eine verätherte Hydroxygruppe R $ bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R 2 ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann. An etherified hydroxyl group R $ together with the carbonyl group forms a carboxyl group, which is preferably easily cleavable or easily converted into another functionally modified group, such as an esterified carboxyl group which can be converted into a carbamoyl or hydrazinocarbonyl group. Such a group R 2 is e.g. Lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy or isopropyloxy, which, together with the carbonyl group, forms an esterified carboxyl group which, particularly in 2-cephem compound, can easily be converted into a free carboxyl group or into another functionally modified carboxyl group.

Eine verätherte Hydroxygruppe Rf, welche zusammen mit einer —C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der —C( = 0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chlor-äthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt. An etherified hydroxyl group Rf, which together with a —C (= 0) grouping forms a particularly easily cleavable esterified carboxyl group, is e.g. for 2-halogeno-lower alkoxy, wherein halogen preferably has an atomic weight of over 19. Such a residue together with the —C (= 0) grouping forms one when treated with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. with zinc in the presence of aqueous acetic acid, easily cleavable esterified carboxyl group or an esterified carboxyl group easily convertible into such and is e.g. 2,2,2-trichloroethoxy or 2-iodoethoxy, furthermore 2-chloroethoxy or 2-bromoethoxy, which can easily be converted into the latter.

Eine verätherte Hydroxygruppe R £, die zusammen mit der -C( = 0)Gruppierung eine ebenfalls beim Behandlen mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine An etherified hydroxyl group R £, which together with the -C (= 0) grouping also forms a part of treatment with chemical reducing agents under neutral or weakly acidic conditions, e.g. when treating with zinc in the presence of aqueous acetic acid, further when treating with a suitable nucleophilic reagent, e.g. Sodium thiophenolate, which is an easily cleavable esterified carboxyl group, is an arylcarbonylmethoxy group, in which aryl is especially suitable for one

8 8th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

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65 65

9 9

621352 621352

gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy. optionally substituted phenyl group, and preferably phenacyloxy.

Die Gruppe R 2 kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C( = O)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphe-nyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linier in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy. The group R 2 can also represent an arylmethoxy group, in which aryl means in particular a monocyclic, preferably substituted aromatic hydrocarbon radical. Such a residue together with the -C (= O) grouping forms an esterified carboxyl group which is readily cleavable on irradiation, preferably with ultraviolet light, under neutral or acidic conditions. An aryl group in such an arylmethoxy group is especially lower alkoxyphenyl, e.g. Methoxyphenyl (where methoxy is primarily in the 3-, 4- and / or 5-position), and / or especially nitrophenyl (wherein nitro is preferably in the 2-position). Such residues are especially lower alkoxy, e.g. Methoxy, and / or nitro-benzyloxy, primarily 3- or 4-methoxybenzyloxy, 3,5-dimethoxybenzyloxy, 2-nitrobenzyloxy or 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.

Eine verätherte Hydroxygruppe R ^ kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C( = 0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluores-sigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Meth-oxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocycli-sche Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloali-phatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellenden Ringglied bedeutet. An etherified hydroxy group R ^ can also represent a radical which, together with the -C (= 0) grouping, forms a group under acidic conditions, e.g. when treated with trifluoroacetic acid or formic acid, forms easily cleaved, esterified carboxyl group. Such a residue is primarily a methoxy group in which methyl is substituted by optionally substituted hydrocarbon residues, especially aliphatic or aromatic hydrocarbon residues such as lower alkyl, e.g. Methyl and / or phenyl, polysubstituted or monosubstituted by an electron-donating, substituent-containing carbocyclic aryl group or a heterocyclic group of aromatic character having oxygen or sulfur as a ring member, or then a ring member or in a polycycloaliphatic hydrocarbon radical oxa or thiacycloaliphatic radical which means the ring position representing the a position to the oxygen or sulfur atom.

Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyl-oxy. gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy, oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-ßiphenyiyl)-2-propyIoxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. a-Niederalkoxy-phenylniederal-koxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfurvloxy, wie 2-Fufuryloxy ist. Ein polycycloaliphati -scher Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt. ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenann-ter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge. Preferred polysubstituted methoxy groups of this type are tert-lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy or tert-pentyloxy. optionally substituted diphenylmethoxy, e.g. Diphenylmethoxy, or 4,4'-dimethoxydiphenylmethoxy, further 2- (4-ßiphenyiyl) -2-propylene, while a methoxy group containing the above-mentioned substituted aryl group or heterocyclic group e.g. a-Lower alkoxyphenyl-lower alkoxy, such as 4-methoxybenzyloxy or 3,4-dimethoxybenzyloxy, or furfurvloxy, such as 2-fufuryloxy. A polycycloaliphatic hydrocarbon radical in which methyl of the methoxy group is a, preferably triple, branched ring member. is e.g. Adamantyl such as 1-adamantyl and an above-mentioned oxa- or thiacycloaliphatic radical, in which methyl of the methoxy group is the ring member representing the a-position to the oxygen or sulfur atom, means e.g. 2-oxa- or 2-thia-lower alkylene or lower alkenyl having 5-7 ring atoms, such as 2-tetrahydrofuryl, 2-tetrahydropyranyl or 2,3-dihydro-2-pyranyl or corresponding sulfur analogs.

Der Rest R ^ kann auch eine Gruppe darstellen, die zusammen mit der -C( = 0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C( = 0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenylo'xy, Nitrophenylnie-deralkoxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyl-oxy, z.B. 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogen-phenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pen-tachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylamino-methoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminometh-oxy. The radical R ^ can also represent a group which, together with the -C (= 0) grouping, forms a hydrolytic, e.g. under weakly basic or acidic conditions, forms cleavable esterified carboxyl group. Such a residue is preferably an etherified hydroxy group forming the activated ester group with the -C (= 0) group, such as nitrophenyloxy, e.g. 4-nitrophenyloxy or 2,4-dinitrophenyloxy, nitrophenyl-lower alkoxy, e.g. 4-nitrobenzyloxy, hydroxy-lower alkyl-benzyl-oxy, e.g. 4-hydroxy-3,5-tert-butyl-benzyloxy, polyhalophenyloxy, e.g. 2,4,6-trichlorophenyloxy or 2,3,4,5,6-pentachlorophenyloxy, furthermore cyanomethoxy, and also acylamino-methoxy, e.g. Phthaliminomethoxy or succinyliminometh-oxy.

Die Gruppe R £ kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolyti-schen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy. The group R £ can also represent, together with the carbonyl grouping of the formula -C (= 0) - an esterified carboxyl group which is cleavable under hydrogenolytic conditions, and is e.g. optionally, e.g. a-phenyl-lower alkoxy substituted by lower alkoxy or nitro, such as benzyloxy, 4-methoxy-benzyloxy or 4-nitrobenzyloxy.

Die Gruppe R f kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( = O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymeth-oxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Nieder-alkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyl-oxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy. The group R f can also be an etherified hydroxy group, together with the carbonyl grouping -C (= O) - which forms an esterified carboxyl group which is cleavable under physiological conditions, primarily an acyloxymethoxy group, in which acyl e.g. is the residue of an organic carboxylic acid, primarily an optionally substituted lower alkane carboxylic acid, or wherein acyloxymethyl forms the residue of a lactone. Hydroxy groups etherified in this way are lower alkanoyloxy methoxy, e.g. Acetyloxymethyloxy or pivaloyloxymethoxy, amino-lower alkanoyloxymethoxy, especially a-amino-lower alkanoyloxymethoxy, e.g. Glycyl-oxymethoxy, L-valyloxymethoxy, L-leucyloxymethoxy, also phthalidyloxy.

Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R £ enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen- z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Trinieralkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar. A silyloxy or stannyloxy group R £ preferably contains optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radicals, such as lower alkyl, halogeno-lower alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenyl-lower alkyl groups, or optionally modified functional groups, such as etherified hydroxy, e.g. Lower alkoxy groups, or halogen e.g. Chlorine atoms, and primarily tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, halogen-lower alkoxy-lower alkylsilyl, e.g. Chloro-methoxy-methyl-silyl, or trinieralkylstannyloxy, e.g. Tri-n-butylstannyloxy.

Ein zusammen mit einer -C( - Öl-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R 2 enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung substituiertes Nie-deralkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyl-oxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy. An acyloxy radical R 2 which forms a preferably hydrolytically, cleavable mixed anhydride group together with a —C (oil group) contains, for example, the acyl radical of one of the abovementioned organic carboxylic acids or carbonic acid semi-derivatives, and is preferably, for example, as by halogen, for example fluorine or chlorine lower alkanoyloxy substituted in the a position, for example acetyloxy, pivalyloxy or trichloroacetyloxy, or lower alkoxycarbonyloxy, for example methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer-C(=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl-gruppe bildender Rest R f ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidiono oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydra-zino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino. A radical R f which forms an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group together with a - C (= 0) group is e.g. Amino, lower alkylamino or di-lower alkylamino such as methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino, lower alkyleneamino, e.g. Pyrrolidiono or piperidino, oxane lower alkylene amino, e.g. Morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-lower alkylhydrazino or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino.

Eine Niederalkylgruppe R3 hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist bevorzugt Methyl, oder auch Äthyl, n-Propyl, Hexyl oder Heptyl. A lower alkyl group R3 has up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and is preferably methyl, or else ethyl, n-propyl, hexyl or heptyl.

R3 als a-Phenyl-niederalkyl ist insbesondere Benzyl und Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen. R3 as a-phenyl-lower alkyl is in particular benzyl and diphenylmethyl, the substituents of the phenyl nuclei being e.g. esterified or etherified hydroxy such as halogen e.g. Fluorine, chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, come into question.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalz, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Nieder-alkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. Salts are especially those of compounds of formulas IA and IB with an acidic group, such as a carboxy, sulfo or phosphono group, primarily metal or ammonium salts, such as alkali metal and alkaline earth metal, e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, and also heterocyclic bases for salt formation, such as lower alkylamines, for example Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tris (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. diethylamino-ethyl ester, lower alkylene amines, e.g.

5 5

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621 352 621 352

10 10th

1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin, Verbindungen der Formeln IA und IB, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. T rifluoressigsäure oder p-T oluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden. 1-ethyl piperidine, cycloalkylamines, e.g. Bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzylethylenediamine, furthermore bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or quinoline, compounds of the formulas IA and IB, which have a basic group, can also acid addition salts, e.g. with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. Form trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid. Compounds of formulas IA and IB with an acidic and a basic group can also be used in the form of internal salts, i.e. in zwitterionic form. 1-Oxides of compounds of the formula IA with salt-forming groups can also form salts, as described above.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z.B. R f für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amono-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amono-3-cephem-4-carbon-säureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R \ für Wasserstoff stehen, oder worin R f und R j zusammen einen in The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties or can be used as intermediates for the preparation of such. Compounds of formula IA, wherein e.g. R f stands for an acyl radical Ac and R \ which occur in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6β-amono-penam-3-carboxylic acid or 7ß-Amono-3-cephem-4-carboxylic acid compounds, or in which R f and R j together one in

2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-SteIlung vorzugsweise, z.B. durch 2-Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R, Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe 2-position preferably, e.g. by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in 4-position, e.g. represented by 2-lower alkyl, such as methyl, substituted l-oxo-3-aza-1,4-butylene, R, hydroxy or a group forming an esterified carboxyl group which is easily cleavable under physiological conditions together with the carbonyl group

R '} bedeutet, und R3 Niederalkyl bedeutet, wobei in einem Acylrest R f gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salz von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Stahphylccoccus aureus, Streptococcus pyoge-nes und Diplococeus pneumoniae (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella fiexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/lcg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden. R '} means, and R3 means lower alkyl, wherein in an acyl radical R f any functional groups, such as amino, carboxy, hydroxy and / or sulfo, are usually present in free form, or salt of such compounds with salt-forming groups are parenteral and / or oral administration against microorganisms, such as gram-positive bacteria, for example Stahphylccoccus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococeus pneumoniae (e.g. in mice in doses of about 0.001 to about 0.02 g / kg s.c. or p.o.), and gram-negative bacteria, e.g. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella fiexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis (e.g. in mice in doses of about 0.001 to about 0.15 g / lcg sc or po), especially against penicillin resistant bacteria, effective with low toxicity. These new connections can therefore e.g. in the form of antibiotic preparations, for the treatment of corresponding infections.

Verbindungen der Formel IB, worin R ?, R i, R2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R f und R \ für Wasserstoff stehen, oder R , eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure-oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R J1 Wasserstoff bedeuten, oder R f und R j zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Amino-Schutzgruppen darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder R f und R i die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen zusammen mit der —C( = Q)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltpare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R -2 darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und Rj die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können. Compounds of the formula IB, in which R?, R i, R2 and R3 have the meanings given in connection with the formula IA, or compounds of the formula IA, in which R3 has the meaning given above, the radicals R f and R \ are hydrogen , or R, is an amino protecting group which is different from an acyl radical which occurs in pharmacologically active N-acyl derivatives of 6β-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ß-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and R J1 is hydrogen, or R f and R j together one, preferably from one in the 2-position, for example by an aromatic or heterocyclic radical, and preferably in the 4-position, e.g. 1-oxo-3-aza-1,4-butylene group substituted by 2 lower alkyl, such as methyl, represent different bivalent amino protective groups, and R2 represents hydroxy, or R f and R i have the meanings given above, R2 represents one together with the —C (= Q) grouping represents a radical R -2, which forms a preferably easily cleavable, protected carboxyl group, a carboxyl group protected in this way being different from a physiologically cleavable carboxyl group, and Rj having the meanings given above, are valuable intermediates, which in a simple manner, e.g. as described below, can be converted into the above-mentioned pharmacologically active compounds.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R f Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7 ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser R1, Rn, R111 und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R J für Wasserstoff steht, oder worin R f und R \ zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-MethoxyphenyI-oxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, a-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Mitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in ß-Stellung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyl-oxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Nieder-alkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyl-oxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyl-oxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phe-nylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phe-nylmethoxy, wobei solche Reste 1—3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-methoxy oder Tri-tyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyl-oxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Trinie-derallcylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Niederalkoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl darstellt, sowie die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. The invention relates in particular to the production of 3-cephem compounds of the formula IA, in which R f is hydrogen or, preferably, one which can be prepared in a fermentative (ie naturally occurring) or bio-synthetic, semi-synthetic or totally synthetic, in particular pharmacologically active, such as highly active N Acyl derivative of an acyl radical containing 6β-amino-penam-3-carboxylic acid or 7β-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compound, such as one of the abovementioned acyl radicals of the formula A, R1, Rn, R111 and n being the first in this Line have the preferred meanings, RJ stands for hydrogen, or wherein R f and R \ together preferably in the 2-position, for example by an aromatic or heterocyclic radical, such as phenyl, and preferably in the 4-position, e.g. l-Oxo-3-aza-l, 4-butylene radical substituted by two lower alkyl, such as methyl, represent R2 for hydroxy, for optionally, preferably in the a-position e.g. with optionally substituted aryloxy such as lower alkoxyphenyloxy, e.g. 4-methoxyphenyI-oxy, lower alkanoyloxy, e.g. Acetyloxy or pivaloyloxy, a-amino lower alkanoyloxy, e.g. Glycyloxy, L-valyloxy or L-leucyloxy, arylcarbonyl, e.g. Benzoyl, or optionally substituted aryl such as phenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. 4-methoxyphenyl, mitrophenyl, e.g. 4-nitrophenyl, or biphenylyl, e.g. 4-biphenylyl, or in the β position by halogen, e.g. Chlorine, bromine or iodine, mono- or polysubstituted lower alkoxy such as lower alkoxy e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy or tert-pentyloxy, optionally bis-phenyl-oxy-methoxy substituted by lower alkoxy, e.g. Bis-4-methoxyphenyloxy methoxy, lower alkanoyloxy methoxy, e.g. Acetyloxymethoxy or pivaloyloxymethoxy, a-amino lower alkanoyloxy methoxy, e.g. Glycyl-oxymethoxy, phenacyloxy, optionally substituted phenyl-lower alkoxy, especially 1-phenyl-lower alkoxy, such as phenyl-methoxy, such residues 1-3 optionally, e.g. phenyl radicals substituted by lower alkoxy such as methoxy, nitro or phenyl, e.g. Benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, 2-biphenylyl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenyl-methoxy or tri-tyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy or 2-iodoethoxy, also for 2-phthalidyloxy, and for acyloxy, such as lower alkoxycarbonyloxy, e.g. Methoxycarbonyloxy or ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyloxy, e.g. Acetyloxy or pivaloyloxy, for trin-derallcylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, or for optionally, e.g. amino or hydrazino substituted by lower alkyl such as methyl or hydroxy, e.g. Amino, lower alkyl or di-lower alkylamino such as methylamino or dimethylamino, hydrazino, 2-lower alkyl or 2,2-di-lower alkylhydrazino, e.g. 2-methylhydrazino or 2,2-dimethylhydrazino, or hydroxyamino, and R3 is hydrogen, lower alkyl, especially methyl, or optionally, e.g. represented by halogen or lower alkoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl, and the corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, or salts of such compounds with salt-forming groups.

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbin-dung der Formel IB oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R j1 für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-verbin-dungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A, Primarily, in a 3-cephem compound of the formula IA, and in a corresponding 2-cephem compound of the formula IB, or in a salt of such a compound with salt-forming groups R j1, is hydrogen or one in fermentative (ie, of course occurring) or biosynthetically producible N-acyl derivatives of 6β-amino-penam-3-carboxylic acid or 7ß-amino-3-cephem-4-carboxylic acid compounds containing acyl radicals, especially of formula A,

worin R1, Rn, Rnl und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Nieder-allcenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes wherein R1, Rn, Rnl and n have primarily the preferred meanings, such as one, e.g. by hydroxy, substituted phenylacetyl or phenyloxyacetyl radical, furthermore an optionally, e.g. by lower alkylthio, or lower allcenylthio, and optionally substituted, such as acylated

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

621 352 621 352

Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes z.B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphe- Amino and / or functionally modified, such as esterified e.g. Methyl or ethyl, or phenyl-lower alkyl, e.g. Diphe

Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl- nylmethyl-esterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo- Carboxyl, substituted lower alkanoyl or lower alkenoylnylmethyl ester form, present carboxyl group), a-sulfo

rest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n- phenyl-acetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carb- rest, e.g. 4-hydroxy-phenylacetyl, hexanoyl, octanoyl or n-phenyl-acetyl (optionally also with, e.g. like the carbo-

Butyl-thioacetyl, und insbesndere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, oxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phos- Butyl-thioacetyl, and in particular 5-amino-5-carboxy-valeryl, oxyl group, functionally modified sulfo group), a-phos-

worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenen- 5 phono, a-O-Methylphosphono- oder a-0,0'-Dimethylphos- where the amino and / or the carboxyl groups are given - 5 phono, a-O-methylphosphono- or a-0,0'-dimethylphos-

falls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes phono-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenen- if protected and e.g. as acylamino or esterified phonophenylacetyl, or a-hydroxyphenylacetyl (given

Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder falls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbeson- Carboxyl, phenylacetyl or phenyloxyacetyl, or, if with a functionally modified hydroxyl group, in particular

einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino- dere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbon- leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Tri- one in highly effective N-acyl derivatives of 6β-amino with an acyloxy group, in which acyl is a, preferably penam-3-carboxylic acid or 7ß-amino-3-cephem-4-carbon- light, e.g. when treating with an acidic agent such as tri-

säureVerbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der ,,, fluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, Acyl compounds occurring acyl radical, in particular ,,, fluoroacetic acid, or with a chemical reducing agent,

Formel A, worin R!, R", R"1 und n in erster Linie die bevorzug- wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren ten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogen-äthylcarb- oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugs- Formula A, in which R !, R ", R" 1 and n primarily have the meanings which are preferred, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, such as formyl, 2-halogenoethylcarb- or an acyl radical which can be converted into such preferred

amoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, weise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, Thienylacetyl, z.B. 2-TienylacetyI, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1- wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen Tetrazolylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cycli- oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B. amoyl, e.g. 2-chloroethylcarbamoyl, cyanoacetyl, phenylacetyl, a suitable acyl radical of a carbonic acid semi-ester, thienylacetyl, e.g. 2-tienylacetyI, or tetrazolylacetyl, e.g. 1- as one of the above, e.g. optionally by halogen tetrazolylacetyl, but especially in the a-position by a cyclic or benzoyl substituted lower alkoxycarbonyl radical, e.g.

sehen, wie einen cycloaliphatischen aromatischen oder hetero- 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Brom- see how a cycloaliphatic aromatic or hetero-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromo

cyclischen. in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine äthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1- cyclic. primarily monocyclic radical and by an ethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl functional group, primarily amino, carboxy, sulfo or phenacyloxycarbonyl, furthermore means formyl), and 1-

oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phe- Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2- or hydroxy-substituted acetyl, in particular Phe-amino-cyclohexylcarbonyl, aminomethylphenylacetyl, such as 2-

nylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenen- 20 oder 4-Aminomethyl-phenylacetyl, oder Amino-pyridinium- nylglycyl, where phenyl optionally, e.g. by given- 20 or 4-aminomethyl-phenylacetyl, or aminopyridinium-

falls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls acetyl, z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit, if protected hydroxy such as acyloxy, e.g. optionally acetyl, e.g. 4-aminopyridiniumacetyl (optionally also with,

Halogen-substituiertes Niederaîkoxycarbonyloxy oder Nieder- z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder alkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridiylthioacetyl, und R Ç für Wasser- Halogen substituted Niederaîkoxycarbonyloxy or Nieder- e.g. as indicated above, substituted amino group), or alkanoyloxy, and / or by halogen, e.g. Chlorine, substituted pyridylthioacetyl, e.g. 4-pyridiylthioacetyl, and R Ç for water

Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy, 3-Chlor-4- stoff, oder R f und R j zusammen für einen, in 2-Stellung hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls ;s vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie auch mit geschützter, wie aeylierter Hydroxygruppe) darstellt, Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederal- Phenyl, e.g. Phenyl, or 3- or 4-hydroxy, 3-chloro-4-substance, or R f and R j together for one, in the 2-position hydroxy- or 3,5-dichloro-4-hydroxy-phenyl (optionally; see preferably, optionally by protected hydroxy, as well as with protected, such as aeylated hydroxy group), acyloxy, for example optionally halogen-substituted Niederal-

und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert koxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Halogen, z.B. Chlor, sbustituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- and wherein the amino group may also be optionally substituted koxy-carbonyloxy or lower alkanoyloxy, and / or by and e.g. a halogen, optionally in salt form, e.g. Chlorine, substituted phenyl, e.g. Phenyl, or 3-

Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy oder 3,5-Dichlor-4- Sulfoamino group or an amino group, which as or 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy or 3,5-dichloro-4-

Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder 3« hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substi- oben angegeben, aeylierter Hydroxygruppe) substituierten 1- Substituents, a hydrolytically removable trityl group or 3'hydroxyphenyl (optionally also with a protected 1-, for example primarily an acyl group, such as an optionally substituted aeylated hydroxy group) substituted 1-

tuierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Urei- Oxo-3-aza-l-,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebe- tuated carbamoyl, such as an optionally substituted ureo-oxo-3-aza-l, 4-butylene radical,

docarbonyigruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlorme- nenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2 stellt thylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, 35 Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy, docarbonyi group, e.g. Ureidocarbonyl or N'-trichloromein optionally contains two lower alkyl, such as methyl, and R2 represents thylureidocarbonyl, or an optionally substituted hydroxy, lower alkoxy, especially a-polybranched guanidinocarbonyl group, e.g. Guanidinocarbonyl, or a lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, also methoxy or ethoxy,

vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2.2-Trichloräthoxy, 2-Jod- preferably light, e.g. when treated with an acidic 2-halogeno lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodine

Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behan- äthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy dein mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1 -Phenylniederalkoxy mit Agents such as trifluoroacetic acid, further reductive, such as in the case of Behanethoxy or the easily convertible 2-chloroethoxy with a chemical reducing agent, such as zinc in or 2-bromoethoxy, phenacyloxy, 1-phenyl-lower alkoxy

Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substitu- Presence of aqueous acetic acid, or with catalytic 1-3, optionally substituted by lower alkoxy or nitro

Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen 40 ierten Phenylresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyl- Hydrogen, or hydrolytically removable or one in a 40 iert phenyl radicals, e.g. 4-methoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyl

solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten oxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder such a transferable acyl radical, preferably a suitable oxy, diphenylmethoxy, 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy or

Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenann- Trityloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy ten, z.B. gegebe-nenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, Acyl residue of a carbonic acid semi-ester such as one of the above-trityloxy, lower alkanoyloxy-methoxy, e.g. Acetyloxymethoxy, e.g. optionally halogen- or benzoyl-substituted or pivaloyloxymethoxy, a-amino lower alkanoyloxymethoxy,

Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, z.B. Glycyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalk- Lower alkyloxycarbonyl residues, e.g. tert-butyloxycarbonyl, e.g. Glycyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalk-

2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2- 45 oxyearbonyloxy, z.B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyl- 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-45 oxyearbonyloxy, e.g. Ethoxycarbonyloxy, or lower alkanoyl

Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxy- oxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trime-carbonvl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes thylsilyloxy, dar, und R3 steht für Wasserstoff, Niederalkyl, Bromoethoxycarbonyl, 2-iodoethoxycarbonyl, or phenacyloxyoxy, e.g. Acetyloxy, further tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trime-carbonvl, optionally lower alkoxy- or nitro-substituted thylsilyloxy, and R3 represents hydrogen, lower alkyl,

Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbo- insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. 4-methoxybenzyloxycarbo- especially methyl, or optionally e.g. through halogen,

nyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Koh - wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substi- nyl or diphenylmethoxycarbonyl, or a Koh - such as chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, substi-

lensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, 50 tuiertes Benzyl oder Diphenylmethyl. lens acid halamides, such as carbamoyl or N-methylcarbamoyl, 50 tuated benzyl or diphenylmethyl.

ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyan- Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 3- furthermore one with a nucleophilic reagent such as cyan. The invention relates primarily to the preparation of 3-

wasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R ? Wasserstoff abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2- oder eine Acylgruppe der Formel hydrochloric acid, sulfurous acid or thioacetic acid amide, cephem compounds of the formula IA, in which R? Hydrogen releasable arylthio or aryl-lower alkylthio, e.g. 2- or an acyl group of the formula

Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer q Nitrophenylthio or Tritylthio, an electrolytic q

Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Meihylphenyl- 55 y sulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisen- ^ _ ç j.j _ ç _ Reduction of arylsulfonyl, e.g. 4-Meihylphenyl- 55 y sulfonyl, or one with an acidic agent such as ants- ^ _ ç j.j _ ç _

säure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder a m | acid or aqueous mineral acid, e.g. Hydrogen chloride or a m |

Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder 1- ^ Phosphoric acid, removable 1-lower alkoxycarbonyl or 1- ^

Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2- b propyliden, enthält, ferner a-(l,4-Cyclohexadienyl)glycyl, a-(l- 60 worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxy- Lower alkanoyl-2-propylidene e.g. l-ethoxycarbonyl-2- b propylidene, further contains a- (l, 4-cyclohexadienyl) glycyl, a- (1-60 wherein Ra is phenyl or hydroxyphenyl, e.g. 3- or 4-hydroxy-

Cyclohexenyl)-glycyl, a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thie- phenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hydroxy- Cyclohexenyl) glycyl, a-thienylglycyl, such as a-2- or a-3-thiephenyl, also hydroxy-chlorophenyl, e.g. 3-chloro-4-hydroxy

nylglycyl, a-Furylglycyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylgly- phenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen cyl, wie a-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenen- nylglycyl, a-furylglycyl, such as a-2-furylglycyl, a-isothiazolylglyphenyl- or 3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl, being in such cyl, such as a-4-isothiazolylglycyl, being in such radicals the residues of hydroxy substituents by acyl residues, such as

Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglyclyrest angegeben, falls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyl- Amino group, e.g. as indicated for a phenylglycly residue if halogenated lower alkoxycarbonyl residues, e.g. tert-butyl

substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenyl- ss oxy-carbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein acetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z.B. a-Carboxy-2-thienyl- können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl, may be substituted or protected, further a-carboxy-phenyl-ss oxy-carbonyl or 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, be protected acetyl or a-carboxy-thienylacetyl, e.g. a-carboxy-2-thienyl can, as well as thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, furthermore pyridyl,

acetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium, acetyl (optionally with functionally modified, e.g. in e.g. 4-pyridyl, aminopyridinium, e.g. 4-aminopyridinium,

Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetra- Salt, such as sodium salt form, or in ester, such as lower alkyl, furyl, e.g. 2-furyl, isothiazolyl, e.g. 4-isothiazolyl, or tetra-

621 352 621 352

12 12th

zolyl, z.B. 1-TetrazolyI, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m 0 für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.- 5 Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-amino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxy-carbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylnieder-alkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino ]0 oder Diphenylmethoxycarkonylamino, oder 3-GuanyIureido, ferner Sulfoamino oderTritylamino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methyl-phenyîsulfonylamino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyli-denamino, z.B. l-Ätho>:y-carbonyl-2-propylidenamino, Carb- î5 oxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z.B. Alkalime-tall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes 2o Sulfo. Kydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyl-ozycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyioxy, ferner Formyloxy, oder O- 25 Niederalkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Metfcyiphosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono, zolyl, e.g. 1-TetrazolyI, or also 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, X represents oxygen or sulfur, m 0 represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m represents 0, amino, and also protected amino, such as Acylamino, e.g. polybranched lower alkoxycarbonylamino such as tert-5 butyloxycarbonylamino or 2-halogeno lower alkoxycarbonylamino, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. 4-methoxybenzyloxycarbonylamino] 0 or diphenylmethoxycarkonylamino, or 3-guanylureido, also sulfoamino or tritylamino, and arylthioamino, e.g. 2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, e.g. 4-methylphenysulfonylamino, or l-lower alkoxycarbonyl-2-propylidenamino, e.g. l-etho>: y-carbonyl-2-propylidenamino, carb î5 oxy or in salt, e.g. Alkali metal, such as sodium salt, carboxy present as well as protected carboxy, e.g. esterified carboxy such as phenyl-lower alkoxycarbonyl e.g. Diphenylmethoxycarbonyl, sulfo or in salt, e.g. Alkali metal, such as sodium salt form of sulfo, and protected 2o sulfo. Kydroxy, as well as protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert.-butyl-ozycarbonyloxy, or 2-halogeno lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy or 2-bromoethoxycarbonyioxy, furthermore formyloxy, or O- 25 lower alkylphosphono or 0.0'-di-lower alkylphosphono , e.g. O-Metfcyiphosphono or 0,0'-Dimethylphosphono,

steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, stands, or represents a 5-amino-5-carboxy-valeryl radical,

worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sei« können und z.B. als Acylamino z.B. Niederalkanoylamino, 30 wie Aeetylaniino, Halogenoiederalkanoylamino, wie Dichlor-aceîyiaaiino, Benzoyiamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Dipäenylmethonycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R_ für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlor- 35 phenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydïoxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclo-hs::adienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, R 1 Wasserstoff bedeutet, R; in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederal- 40 fcozy. insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Haîogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. wherein the amino and / or carboxy groups may also be protected and e.g. as acylamino e.g. Niederalkanoylamino, such as Aeetylaniino, Halogenoiederalkanoylamino, such as Dichlor-aceîyiaaiino, Benzoyiamino or Phthaloylamino, or as esterified carboxy, such as Phenylniederalkoxycarbonyl, e.g. Dipainylmethonycarbonyl, where m is preferably 1 if R_ is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl or pyridyl, and m is 0 and Rb is different from hydrogen if Ra is phenyl, hydroxyphenyl, hydroxyoxychlorophenyl, thienyl, furyl, Isothiazolyl, 1,4-cyclo-hs :: adienyl or 1-cyclohexenyl, R 1 is hydrogen, R; primarily for hydroxy, also for Niederal- 40 fcozy. especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, 2-halogen-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, 2-iodoethoxy or 2-bromoethoxy, or optionally, e.g.

dindi ì iiederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethosy ferner Tri- 45 niederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphe-nylmethyl, bedeutet sowie die entsprechenden 2-Cephem-Ver- 50 bindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B. dindi ì iiederalkoxy, e.g. Methoxy, substituted diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxydiphenylmethosy furthermore tri-45 lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, and R3 is hydrogen, lower alkyl, e.g. Methyl, ethyl or n-butyl, and optionally, e.g. by halogen, such as chlorine or bromine, or lower alkoxy, such as methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl, and the corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, or salts, in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts thereof Compounds with salt-forming groups, such as alkali metal, for example

Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, 55 worin R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten. Sodium or alkaline earth metal, e.g. Calcium salts, or ammonium salts, including those with amines, of compounds in which R2 is hydroxy and which contain a free amino group in the acyl radical of the formula B.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch w) verwendbaren, nicht toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen R j' für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothia-zolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R,, Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, Primarily in 3-cephem compounds of the formula IA, furthermore in corresponding 2-cephem compounds of the formula IB, and in salts, in particular in pharmaceutically usable, non-toxic salts of such compounds with salt-forming groups, as in the salts R j 'mentioned in the preceding section for hydrogen, for the acyl radical of the formula B in which Ra is phenyl and also hydroxyphenyl, for example 4-hydroxyphenyl, thienyl, e.g. 2- or 3-thienyl, 4-isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, X is oxygen, m is 0 or 1, and R ,, is hydrogen or, if m is 0,

Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycar-bonylamino, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonyl-amino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxy-carbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbo-nyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycar-bonyloxy, oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetyl-amino, Halogenniederakanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoyiamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, R \ stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, v/ie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyl-oxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylme-thoxy, oder p-Nitro-benzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituierte Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe. Amino, as well as protected amino such as acylamino, e.g. a-polybranched lower alkoxycarbonylamino, such as tert-butyloxycar-bonylamino, or 2-halo-lower alkoxycarbonylamino, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino, 2-iodoethoxycarbonylamino or 2-bromoethoxycarbonylamino, or optionally lower alkoxy or nitro substituted phenyl-lower alkoxycarbonylamino, e.g. 4-methoxybenzyloxy-carbonylamino, or hydroxy, as well as protected hydroxy, such as acyloxy, e.g. a-polybranched lower alkoxycarbonyloxy, such as tert-butyloxycarbonyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonyloxy, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy, 2-iodoethoxycarbonyloxy, or 2-bromoethoxycarbonyloxy, furthermore formyloxy, or for a 5-amino-5- carboxy-valeryl radical, in which the amino and carboxy group can also be protected and, for example as acylamino, e.g. Lower alkanoylamino such as acetylamino, halogeno lower akanoylamino such as dichloroacetylamino, benzoyiamino or phthaloylamino, or as esterified carboxy such as phenyl lower alkoxycarbonyl, e.g. Diphenylmethoxycarbonyl, where preferably m is 1 if Ra is phenyl or hydroxyphenyl, R \ is hydrogen, R2 is primarily hydroxy, furthermore optionally in the 2-position halogen, e.g. Chlorine, bromine or iodine substituted lower alkoxy, especially a-polybranched lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, or 2-halo-lower alkoxy, e.g. 2,2,2-trichloroethoxy, v / ie methoxy substituted diphenylmethyloxy, e.g. Diphenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylme-thoxy, or p-nitro-benzyloxy, furthermore tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy, and R3 represents hydrogen, lower alkyl, especially methyl, or optionally halogen, e.g. Chlorine or bromine, or lower alkoxy, e.g. Methoxy, substituted benzyl or diphenylmethyl group.

Die Erfindung dient in erster Linie zur Herstellung von 7ß-(D-a-Amino-a-Ra-acetylamino)-3-niederalkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thie-nyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoff atome enthält und z.B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und deren inneren Salzen, und vor allem von 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und deren inneren Salz bzw. zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser 3-Niederallcoxy-3-cephem-4-carbonsäure-ver-bindungen dienen könnnen; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese 3-Niederalkoxy-verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf. The invention serves primarily for the preparation of 7β- (Da-amino-a-Ra-acetylamino) -3-lower alkoxy-3-cephem-4-carboxylic acids, in which Ra is phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl, 1,4-cyclohexadienyl or 1-cyclohexenyl, and lower alkoxy contains up to 4 carbon atoms and, for example Ethoxy or n-butyloxy, but primarily methoxy, and their inner salts, and especially of 3-methoxy-7ß- (Da-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid and its inner salt or for the preparation of 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid compounds which can serve as intermediates for the preparation of these 3-lower alloxy-3-cephem-4-carboxylic acid compounds; In the concentrations mentioned above, especially when administered orally, these 3-lower alkoxy compounds have excellent antibiotic properties, both against positive and in particular against gram-negative bacteria with low toxicity.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der Formel IA, Verbindungen der Formel IB und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel According to the inventive method compounds of formula IA, compounds of formula IB and salts of such compounds with salt-forming groups are prepared by in a compound of formula

(HI), (HI),

in dem die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann, worin R J, R \ und R $ die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben und die Gruppe -N(R J)(Rj )für eine sekundäre in which the double bond can be in the 2,3- or 3,4-position, in which R J, R \ and R $ have the meanings given under formula IA and the group -N (R J) (Rj) for a secondary

13 13

621 352 621 352

oder tertiäre Aminogruppe steht, die Aminogruppe -(R 4 )(R $ ) zur Gruppe -Or3 solvolysiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt. or tertiary amino group, the amino group - (R 4) (R $) solvolyses to the group -Or3, and optionally converting a compound having a salt-forming group into a salt or a salt obtained into the free compound.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der For- 5 mei III können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel The starting materials of formula III used according to the invention can be prepared by using a compound of the formula

(ii), (ii),

0=c -r, 0 = c -r,

worin R f, R J und R 2 die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben, die Gruppe -N(R f ) (R \) für eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, und Y eine Abgangsgruppe darstellt, unter Abspaltung von H-Y, cyclisiert. wherein R f, R J and R 2 have the meanings given under formula IA, the group -N (R f) (R \) represents a secondary or tertiary amino group, and Y represents a leaving group, with the elimination of H-Y, cyclized.

In einer Verbindung der Formel II kann die Aminogruppe -N(R 'ï ) (R !ì ) in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis-Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe 30 stehen. In a compound of formula II, the amino group -N (R 'ï) (R! Ì) can be in the trans- (crotonic acid configuration) or in the cis position (isocrotonic acid configuration) to the carboxyl group 30.

In einer Verbindung der Formel II ist eine Abgangsgruppe Y beispielsweise eine Gruppe -S-R4, eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe -S- gebundene Gruppe -S02-R5 oder auch eine Gruppe -S-S02 -R5. 35 In a compound of formula II, a leaving group Y is, for example, a group -S-R4, a group -S02-R5 bonded to the thio group -S- with the sulfur atom, or a group -S-S02 -R5. 35

In der Gruppe -S-R4 ist R4 ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel, welcher Rest mit einem seiner Ring- 40 kohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist. Solche Reste sind monocyclisch oder bicyclisch und können beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor 45 oder Chlor, oder Aryl, wie Pheny, substituiert sein. In the group -S-R4, R4 is an optionally substituted aromatic heterocyclic radical having up to 15, preferably up to 9 carbon atoms, and at least one ring nitrogen atom and optionally a further ring heteroatom, such as oxygen or sulfur, which radical with one of its ring 40 carbon atoms , which is connected to a ring nitrogen atom by a double bond, to which the thio group is attached -. Such radicals are monocyclic or bicyclic and can be substituted, for example, by lower alkyl, such as methyl or ethyl, lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy, halogen, such as fluorine or chlorine, or aryl, such as pheny.

Solche Reste R4 sind z.B. monocyclische fünfgliedrige thia-diazacyclische, thiatriazacylische, oxadiazacyclische oder oxa-triazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische 50 und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, und oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxa-zacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in Resten R4 ein substituierbares Ringstickstoff- 55 atom z.B. durch Niederalkyl substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen R4 sind l-Methyl-imidazol-2-yl, 1,3-Thiazoi-2-yI, l,3,4-ThiadiazoI-2-yI, l,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolyl, l-Methyl-benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und w) insbesondere Benzthiazol-2-yl. Weitere Gruppen R4 sind Acyl-reste organischer Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische, Acyl- oder Thioacylgruppen mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen, wie Niederalk- «5 anoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z.B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B. Cyclohexan- Such residues R4 are e.g. monocyclic five-membered thia-diazacyclic, thiatriazacylic, oxadiazacyclic or oxa-triazacyclic residues of aromatic character, but especially monocyclic five-membered diazacyclic, oxazacyclic 50 and thiazacyclic residues of aromatic character, and or in the first place the corresponding benzoxiazacyclic, the benzdiazacyclic, the benzdiazacyclic, the Part is five-part and has an aromatic character, with a substitutable ring nitrogen atom in the R4 radicals, for example can be substituted by lower alkyl. Representative of such groups R4 are l-methylimidazol-2-yl, 1,3-thiazoi-2-yI, l, 3,4-thiadiazoI-2-yI, l, 3,4,5-thiatriazol-2- yl, l, 3-oxazol-2-yl, l, 3,4-oxadiazol-2-yl, l, 3,4,5-oxatriazol-2-yl, 2-quinolyl, l-methyl-benzimidazol-2- yl, benzoxazol-2-yl and w) in particular benzthiazol-2-yl. Further groups R4 are acyl residues of organic carboxylic or thiocarboxylic acids, such as optionally substituted, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic, acyl or thioacyl groups with up to 18, preferably up to 10, carbon atoms, such as lower alk- 5 anoyl, e.g. Acetyl or propionyl, lower thioalkanoyl, e.g. Thioacetyl or thiopropionyl, cycloalkane carbonyl, e.g. Cyclohexane carbonyl, cycloalkane thiocarbonyl, e.g. Cyclohexane

thiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Naph-thylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2- oder 3-Thiothe-noyl, 2- oder 3-Thiofuroyl, oder entsprechende substituierte beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen. thiocarbonyl, benzoyl, thiobenzoyl, naphthylcarbonyl, naphthylthiocarbonyl, heterocyclic carbonyl or thiocarbonyl, such as 2-, 3- or 4-pyridylcarbonyl, 2- or 3-thenoyl, 2- or 3-furoyl, 2-, 3- or 4- Pyridylthiocarbonyl, 2- or 3-thiothe-noyl, 2- or 3-thiofuroyl, or corresponding substituted ones, for example by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as fluorine or chlorine, lower alkoxy, such as methoxy, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or poly-substituted acyl or thioacyl groups.

In den Gruppen -SO2-R5 und -S-SO2-R5 ist Rs ein gegebenenfalls substituierter, insbesondere aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Gruppen R5 sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl oder Butylgruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppen, beispielsweise Phenyl, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, m- oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Penoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl. In the groups -SO2-R5 and -S-SO2-R5, Rs is an optionally substituted, in particular aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radical having up to 18, preferably up to 10, carbon atoms. Suitable groups R5 are, for example, optionally substituted, such as by lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, mono- or polysubstituted alkyl, in particular lower alkyl, such as methyl, ethyl or butyl groups, alkenyl, such as allyl or butenyl groups, cycloalkyl, such as cyclopentyl or cyclohexyl groups, or optionally by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, aryl, such as phenyl, aryloxy, such as phenyloxy, or nitro, mono- or poly-substituted naphthyl or in particular phenyl groups, for example phenyl, o-, m- or preferably p-tolyl, o-, m- or preferably p-methoxyphenyl, o-, m- or p-chlorophenyl , p-biphenylyl, p-penoxyphenyl, p-nitrophenyl or 1- or 2-naphthyl.

In einem erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsmaterial der Formel III steht R £ vorzugsweise für eine, mit der -C( = 0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe, wobei gegebenenfalls Vorhände funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R^ in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Èine Gruppe R 2 ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyl-oxy oder Dipenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyl-oxy, 4-Nitrobenzyloxy, Dipenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy oder auch Halogen, z.B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel III der Rest R J eine Aminoschutzgruppe Rf, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B. In a starting material of the formula III which can be used according to the invention, R £ preferably stands for a group which forms an esterified carboxyl group, in particular cleavable under mild conditions, with the -C (= 0) grouping, where appropriate existing functional groups in a carboxyl protecting group R 1 in in a known manner, for example can be protected as indicated above. A group R 2 is e.g. especially an optionally halogen-substituted lower alkoxy group such as methoxy, a-polybranched lower alkoxy, e.g. tert-butyloxy, or 2-halogeno-lower alkoxy, where halogen e.g. Represents chlorine, bromine or iodine, primarily 2,2,2-trichloroethoxy, 2-bromoethoxy, or 2-iodoethoxy, or an optionally substituted such as lower alkoxy, e.g. 1-phenyl-lower alkoxy group containing methoxy or nitro, such as optionally e.g. as indicated, substituted benzyloxy or dipenylmethoxy, e.g. Benzyloxy, 4-methoxy-benzyl-oxy, 4-nitrobenzyloxy, dipenylmethoxy or 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, also an organic silyloxy or stannyloxy group such as tri-lower alkylsilyloxy, e.g. Trimethylsilyloxy or halogen, e.g. Chlorine. In a starting material of the formula III, the radical R J preferably denotes an amino protective group Rf, such as an acyl group Ac, in which free functional groups which may be present, e.g.

Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppe geschützt sein können, und R 1 Wasserstoff. Amino, hydroxy, carboxyl or phosphono groups, in a manner known per se, amino groups e.g. by the abovementioned acyl, trityl, silyl or stannyl, and substituted thio or sulfonyl radicals, and hydroxyl, carboxy or phosphono groups, e.g. can be protected by the above-mentioned ether or ester groups, including silyl or stannyl groups, and R 1 is hydrogen.

In einer sekundären Aminogruppe -(R|) (R$) bedeutet einer der Substituenten R 4 und $ Wasserstoff und der andere einen aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der etwa bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoff atome enthält. Aliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste R % oder R !? In a secondary amino group - (R |) (R $) one of the substituents R 4 and $ is hydrogen and the other is an aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical which has about up to 18, in particular up to 12 and preferably up to 7, carbon atoms contains. Aliphatic and araliphatic hydrocarbon residues R% or R!?

sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl- are, for example, optionally substituted, e.g. alkyl, in particular lower alkyl, substituted by lower alkoxy, such as methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, cycloalkyl, such as cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as thienyl

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gruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Pentyl, Hexyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexyl- Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, methyl, Benzyl oder Thienylmcthyl. Cycloaliphatische Kohlen- Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden, wasserstoffresîe R ? oder R l! sind beispielsweise gegebenenfalls Erhaltene Verbindungen der Formeln IA und IB, die geeig-substituicrte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, 5 nete Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch akti-v.-ie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie verer Endprodukte sind, können durch verschiedene an sich Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, bekannte Zusatzmassnahmen in solche aktive Endprodukte substituierte Cycloalkylgruppen wie gegebenenfalls wie angege- übergeführt werden. groups, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, adsorbents, such as silica gel or aluminum oxide, and pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methylthioethyl, cyclohexyl eluents, further by fractional crystallization, methyl, benzyl or thienylmethyl; Cycloaliphatic carbon-solvent distribution, etc. are separated, hydrogen-resistant R? or R l! Examples include compounds of the formulas IA and IB which are obtained and which are suitable, e.g. by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, 5 nete intermediates for the preparation of pharmacologically active, ie methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, cycloalkyl, such as end products, by various cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as furyl , known additional measures into cycloalkyl groups substituted in such active end products, such as, if appropriate, as stated.

ben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der For- ben substituted cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or in a compound of the formula

Cycloheptyl. 10 mein IA oder IB kann eine a-Phenylniederalkylgruppe R3 leicht Cycloheptyl. 10 my IA or IB can easily do an a-phenyl-lower alkyl group R3

In tertiären Aminogruppen -R 4 ) (R 4 ) bedeutet jeder der abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Abspal-Substiìiienten S v und R 4 einen der angegebenen aliphatischen tung einer gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkyl-, oder cycloaiiphatischen Kohlenwasserstoffreste, wobei R \ und z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe erfolgt beispielsweise RI gleich oder verschieden sein können, und wobei beide durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten In tertiary amino groups -R 4) (R 4) means each of those split off and replaced by hydrogen. The releasing substituents S v and R 4 are one of the specified aliphatic directions of an optionally substituted a-phenyl-lower alkyl or cycloaiiphatic hydrocarbon radicals, where R \ and e.g. For example, RI may be benzyl or diphenylmethyl group, may be the same or different, and both by acidolysis, e.g. by treating with an appropriate one

Substituenten R 4 und R | durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- 15 anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefel-Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenen- säure, Ameisensäure oder insbesondere Trifluoressigsäure, oder falls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.B. methyliertes durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Was- Substituents R 4 and R | by a carbon-carbon inorganic or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfur bond or via an oxygen, sulfuric or given acid, formic acid or in particular trifluoroacetic acid, or if substituted, such as lower alkylated, e.g. methylated by hydrogenolysis, for example by treatment with water

Stickstoffatora miteinander verbunden sein können. serstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium. Die Nitrogenatora can be connected. hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium. The

Geeignete tertiäre Aminogruppen N(R4) (R4) sind bei- entstehenden 3-Hydroxyverbindungen liegen hauptsächlich in spielsweise Dimethylamino, Diäthylamino, N-Methyl-äthyl- 2c der 3-Cephemform vor. Die Abspaltung einer a-Phenylnieder-amino, Di-isopropylamino, N-Methyl-isopropylamino, Dibutyl- alkylgruppe R3 kann gegebenenfalls selektiv vorgenommen amino, N-Methyl-isobutylamino, Dicyclopropylamino, N- werden, d.h. ohne dass eine Carboxylschutzgruppe R f gleich- Suitable tertiary amino groups N (R4) (R4) are the resulting 3-hydroxy compounds, for example mainly in dimethylamino, diethylamino, N-methyl-ethyl-2c of the 3-cephem form. The splitting off of an a-phenyl-lower-amino, di-isopropylamino, N-methyl-isopropylamino, dibutyl-alkyl group R3 can optionally be carried out selectively amino, N-methyl-isobutylamino, dicyclopropylamino, N-, i.e. without a carboxyl protecting group R f

Methyl-cyclopropylamino, Dicyclopentylamino, N-Methyl- zeitig abgespalten wird. Methyl-cyclopropylamino, dicyclopentylamino, N-methyl is split off in time.

cyciopentylamino, Dieyclohexylamino, i I-Methyl-cyclohexyl- Enoläther, d.h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB, cyciopentylamino, dieyclohexylamino, iI-methylcyclohexyl enol ether, i.e. Compounds of the formula IA and / or IB,

amino, M-Meiliyl-cyclopentylamino, N-Methyl-cyclohexylme- 25 worin R3 für Niederalkyl steht, erhält man aus Verbindungen thylamino, Dibenzylamino, M-Methyl-benzylamino, N-Cyclo- der Formeln IA oder IB, worin R3 Wasserstoff oder ein Hydro-propyl-benzylataino, 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, xygruppen schützender Rest ist, im letzteren Falle durch Ersatz ÌH-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thio- dieses Restes durch Wasserstoff und anschliessende Veräthe-morpholinyl, 1-Piperazinyl oder 4-Methyi-l-piperazinyl. rung der freien Hydroxygruppe nach irgendeinem, zur Veräthe- amino, M-Meiliyl-cyclopentylamino, N-methyl-cyclohexylme- 25 in which R3 is lower alkyl, is obtained from compounds thylamino, dibenzylamino, M-methyl-benzylamino, N-cyclo of the formulas IA or IB, in which R3 is hydrogen or a Hydro-propyl-benzylataino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, xy group protecting radical, in the latter case by replacement ÌH-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepinyl, 4-morpholinyl, 4- Thio of this residue by hydrogen and subsequent Veräthe-morpholinyl, 1-piperazinyl or 4-methyl-1-piperazinyl. tion of the free hydroxyl group according to any

30 rang von Enolgruppen geeigneten Verfahren. Vorzugsweise Di; Kingschlussreaktion einer Verbindung der Formel II zu verwendet man als Verätherungsreagens eine dem Rest R3 eine? /srbindung der Formel III wir in einem inerten Lösungs- entsprechende Diazoverbindung der Formel R3—N2, in erster durcügeföhrt, beispielsweise in einem aliphatischen, Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederallcan, z.B. 30 ranked among suitable processes of enol groups. Preferably Di; King-closing reaction of a compound of formula II to the etherification reagent one to the radical R3 one? The compound of the formula III is first carried out in an inert solution-corresponding diazo compound of the formula R3-N2, for example in an aliphatic line, an optionally substituted diazo lower allcan, e.g.

cycioaiiphst2"fcen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, oder ein gege-iieza>i, Cyciohesan, Benzol oder ioluol, einem halogenierten 35 benenfalls substituiertes a-Phenyl-diazoniederalkan, z.B. Phe-Aouienwasssrstofô, wie Methylenchlorid, einem Äther, wie nyl- oder Diphenyl-diazomethan. Diese. Reagentien werden in lineai Diniederalkyläther, z.B. Diäthylähter, einem Diniederal- Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittel, wie eines kosymederdkan, wie Dimethyloxyäthan, einem cyclischen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlen- cycioaiiphst2 "fcen or aromatic hydrocarbon, such as diazomethane, diazoethane or diazo-n-butane, or a gege-iieza> i, cyciohesan, benzene or ioluene, a halogenated 35 likewise substituted a-phenyl-diazoniederalkan, such as Phe-Aouienwassylenrioxidô, such as methane , an ether such as nyl- or diphenyl-diazomethane These reagents are in linear di-lower alkyl ethers, for example diethyl ether, a diniederal presence of a suitable inert solvent, such as a cosymederdkan such as dimethyloxyethane, a cyclic aliphatic, cycloaliphatic or aromatic carbon

Aîher, wie Biosan oder Tetrahydrofuran, einem aliphatischen, Wasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines cycloaliphatischen oder aromatischen Nitrii, wie Acetonitril, 40 halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenoder m eineni Gemisch davon, gegebenenfalls in Gegenwart chlorid, einesNiederalkanols,z.B.Methanol, Äthanol oder tert.-eioes Fsucäügkeit absorbierenden Mittels, z.B. eines getrockne- Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. ten i-4oìeku!arsiebss, bei Raumtemperatut oder unter Erwär- Diäthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z.B. Tetrahydro-ir.en auf etwa 150' C, bevorzugt auf etwa 80 bis 100° C, furan oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je gev/unscntenfalls iE einer Inertgas, wie Stickstoffatmosphäre. 45 nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Des durch die Ringschiussreaktion gebildete Enamin der unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem Formel III kenn, gegebenenfalls als Rohprodukt, isoliert oder in geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stick-der gieichea Reaktionslösung zu einer Verbindung der Formel stoffatmosphäre zur Anwendung gebracht. Ether, such as biosan or tetrahydrofuran, an aliphatic, hydrogen, such as hexane, cyclohexane, benzene or toluene, a cycloaliphatic or aromatic nitrii, such as acetonitrile, 40 halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. Methylene or a mixture thereof, optionally in the presence of chloride, a lower alkanol, e.g., methanol, ethanol or tertiary acid absorbent, e.g. a dried butanol, or an ether such as a di-lower alkyl ether, e.g. ten i-4oìeku! arsiebss, at room temperature or under heating diethyl ether, or a cyclic ether, e.g. Tetrahydro-ir.en to about 150 'C, preferably to about 80 to 100 ° C, furan or dioxane, or a mixture of solvents, and if necessary, in general, an inert gas, such as a nitrogen atmosphere. 45 after diazo reagent with cooling, at room temperature or des enamine formed by the ring-shooting reaction with gentle heating, further, if necessary, in a formula III, optionally as a crude product, isolated or in closed vessels and / or under an inert gas, e.g. Stick-der gieichea reaction solution to a compound of the formula substance atmosphere applied.

iA oder IB c-clvolysiert v/erden. In dem auftretenden Enamin der Formel IE kann die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4- 50 Ferner kann man Enoläther der Formel IA und/oder IB i / or IB c-clvolysed. In the enamine of the formula IE which occurs, the double bond can be in 2,3- or 3,4-50. Furthermore, enol ether of the formula IA and / or IB can

Steiiun^ sein. Es kann auch ein Gemisch der beiden Isomeren durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem erhalten werden. Niederalkylrest oder dem gegebenenfalls substituierten a-Phe- Steiiun ^ be. A mixture of the two isomers can also be obtained by treatment with a reactive ester of one. Lower alkyl radical or the optionally substituted a-Phe-

Die erfindungsgemässe Solvolyse von Enaminen der Formel nyl-niederalkyl, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylrest R3 ent-III erfolgt durch Zugabe von Wasser oder einem Alkohol der sprechenden Alkohols der Formel R3—OH bilden. Geeignete Formel E3-OH und gegebenenfalls einer katalyîischen bis äqui- 55 Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder molarer! Menge einer organischen oder anorganischen Säure, organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasser-beispieisweise einer Carbon-, Sulfon- oder Mineralsäure, wie stoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jod-Ameisen-, Essig-, Benzol-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, wasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefel-Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, bei Temperaturen von säuren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sul-etwa - 10"J bis etwa 40° C, bevorzugt bei Raumtemperatur. 60 fonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, The solvolysis of enamines of the formula nyl-lower alkyl, e.g. Benzyl or diphenylmethyl radical R3 ent-III is formed by adding water or an alcohol of the speaking alcohol of the formula R3 — OH. Suitable formula E3-OH and optionally a catalytic to equi- 55 esters are primarily those with strong inorganic or molar! Amount of an organic or inorganic acid, organic acids such as mineral acids e.g. Halogen water example of a carbonic, sulfonic or mineral acid, such as acid acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or iodine-ants, acetic acid, benzene, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, furthermore sulfuric acid or halogen-sulfuric acid Hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid, at temperatures of acids, e.g. Fluorosulfuric acid, or strong organic sul-about -10 "J to about 40 ° C, preferably at room temperature. 60 fonic acids, such as optionally, e.g. by halogen, such as fluorine,

In der eri'indungsgemässen Solvolysereaktion kann man je substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sul-nach Ausgaagsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche fonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Verbindungen der Formel IA oder IB oder Gemische von Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Ben- In the solvolysis reaction according to the invention, uniform fatty acids, such as, for example, can be substituted for each substituted lower alkanesulfonic acid, or aromatic sulphate according to the starting material and reaction conditions. optionally, e.g. ben- substituted by lower alkyl, such as compounds of the formula IA or IB or mixtures of methyl, halogen, such as bromine and / or nitro

Verbindungen der Formel IA und IB erhalten. Erhaltene Gemi- zolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon-sche können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von 65 oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktio- Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-nierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder fluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halo-Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten gen-substituierte Methansulfonsäure-niederallcylester, z.B. Tri- Obtain compounds of formula IA and IB. Obtained gemsulfonic acids, e.g. Methane sulfone, trifluoromethane sulfone can be used in a manner known per se, e.g. with the help of 65 or p-toluenesulfonic acid. These reagents, especially suitable separation methods, e.g. by adsorption and fractional lower alkyl sulfates, such as dimethyl sulfate, furthermore lower alkyl-nated elution, including chromatography (column, paper or fluorosulfates, for example methyl fluorosulfate or, if appropriate, halo plate chromatography) using suitable gene-substituted methanesulfonic acid low-alkyl cyanate esters, e.g. Tri-

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fluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Nieder- s alkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet. fluoromethanesulfonic acid methyl ester, are usually in the presence of a solvent such as an optionally halogenated such as chlorinated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, an ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, or a lower alkanol, such as methanol, or a mixture.

Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) oder organischen ,, Basen, wie üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkyl-amine, z.B. N,N-Di-isopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter i ? Suitable condensing agents, such as alkali metal carbonates or hydrogen carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate (usually together with a sulfate) or organic bases, such as usually sterically hindered tri-lower alkyl amines, e.g. N, N-di-isopropyl-N-ethylamine (preferably together with lower alkyl halosulfates or optionally halogen-substituted methanesulfonic acid lower alkyl esters), with cooling, at room temperature or under i?

Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa —20° C bis etwa 50: C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird. Heating e.g. at temperatures from about -20 ° C to about 50: C and, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere is worked.

Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer am ;n gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R_,-0- enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. gem. Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dirnethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkvlensulfoxyds, z.B. Dime-thylsuifoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. 30 Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluoisalfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Äthanol, Enol ethers can also be treated with an aliphatic character of the same carbon atom to contain two or three etherified hydroxy groups of the formula R _, - 0- containing compound, i.e. with an appropriate acetal or orthoester, in the presence of an acidic agent. So you can e.g. acc. Lower alkoxy lower alkanes, such as 2,2-dimethoxy propane, in the presence of a strong organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, and a suitable solvent, such as a lower alkanol, e.g. Methanol, or a lower alkyl or lower alkylene sulfoxide, e.g. Dimethyl sulfoxide, or tri-lower alkyl orthoformate, e.g. 30 triethyl orthoformate, in the presence of a strong mineral acid, e.g. Sulfuric acid, or a strong organic sulfonic acid such as p-toluoisalfonic acid and a suitable solvent such as a lower alkanol e.g. Ethanol,

oder eines Äthers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel ver.ven- 35 den und so zu Verbindungen der Formel ÎA und/oder IB gelangen, worin R, für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Äthyl steht. or an ether, e.g. Dioxane, used as etherifying agent and thus reaching compounds of the formula IA and / or IB, in which R, for lower alkyl, e.g. Is methyl or ethyl.

Die Enoläther der Forme; IA und/oder ÎB können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine erhaltene Verbindung, worin 0 R, Wasserstoff darstellt, mit Tri-Rj-oxoniumsalzen der Formel ( R. 1 O ' A (sogenannten Meerweinsalzen), sowie D1-R3O-Carbeniuntsalzen der Formel fR3O j;CHöA® oder Di-R3-Halo-niumsalzen der Formel (R, j:. Hal®A®, worin Aö das Anion einer Säure und Hai ±; ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion ? bedeuten, behandelt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium-oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexa- 50 fluorantimonate oder Hexachlcraniimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oderTriäthyloxoniumhexafluor-antimonat, -hexach'orantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbenium-hexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet 55 diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines hl) vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa — 20° C bis etwa 50° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmo- »5 Sphäre. The enol ethers of forms; IA and / or ÎB can also be obtained if a compound obtained, in which 0 R represents hydrogen, with tri-Rj-oxonium salts of the formula (R. 1 O 'A (so-called sea wine salts), and D1-R3O-carbene salts of Formula fR3O j; CHöA® or di-R3 halonium salts of the formula (R, j: Hal®A®, in which Aö is the anion of an acid and shark ±; a halonium, in particular bromonium, ion?) These are primarily tri-lower alkyloxonium salts, as well as di-lower alkoxycarbenium or di-lower alkyl halonium salts, in particular the corresponding salts with complex, fluorine-containing acids, such as the corresponding tetrafluoroborates, hexafluorophosphates, hexa- fluoroantimonates or hexachlcraniimonates orantimonate, hexafluorophosphate or tetrafluoroborate, dimethoxycarbenium hexafluorophosphate or dimethylbromonium hexafluoroantimonate, 55 these etherifying agents are used el preferably in an inert solvent such as an ether or a halogenated hydrocarbon e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran or methylene chloride, or in a mixture thereof if necessary in the presence of a base such as an organic base e.g. an hl) preferably sterically hindered tri-lower alkylamine, e.g. N, N-diisopropyl-N-ethylamine, and with cooling, at room temperature or with gentle heating, e.g. at about -20 ° C to about 50 ° C, if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere »5 sphere.

Die Enoläther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln von einer erhaltenen Verbindung, worin R3 The enol ethers of the formulas IA and / or IB can also be obtained by treating a compound obtained in which R3

Wasserstoff ist, mit einer 3-substituierten 1-R3-Triazenverbin-dung (d.h. einer Verbindung der Formel Subst. -N=N—NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Nieder-alkylphenyl, wie Methyl-phenyl bedeutet. Solche Triazenver-bindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylpheny])-l-methyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-n-propyltriazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, ferner 3-Aryl-1 -(«-phenyl-niederalkyll-triazene, z.B. l-Benzyl-3-(4-methyl-phenyl)-tria-zen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20° C bis etwa 100° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/ oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet. Is hydrogen, with a 3-substituted 1-R3-triazene compound (ie a compound of the formula Subst. -N = N-NH-R3), where the substituent of the 3-nitrogen atom is an organic bonded via a carbon atom Radical, preferably a carbocyclic aryl radical, such as an optionally substituted phenyl radical, for example Lower alkylphenyl, such as methylphenyl. Such triazene compounds are 3-aryl-l-lower alkyl-triazenes, e.g. 3- (4-Methylpheny]) - l-methyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -l-ethyl-triazene, 3- (4-methylphenyl) -ln-propyltriazene or 3- (4-methylphenyl) -l -isopropyl-triazene, furthermore 3-aryl-1 - ("- phenyl-lower alkyl-triazenes, for example l-benzyl-3- (4-methyl-phenyl) -triazene. These reagents are usually used in the presence of inert solvents, such as optionally halogenated hydrocarbons or ethers, for example benzene, or solvent mixtures, and with cooling, at room temperature and preferably at elevated temperature, for example at about 20 ° C. to about 100 ° C., if necessary, in a closed vessel and / or in an inert gas -, eg nitrogen atmosphere used.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in. den verfahrerssgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mer-captogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphcnogruppen in einem Acylrest R f bzw. R ^ z.B. in Form von Acylamino, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichior-äthoxy-carbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybeiizyloxy-carbonylamifio-, Diphenylmethoxycarbo-nylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitiophenyithioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-NiederaIkoxycarbonyl-2-propyIidenamincgruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbo-nyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromâîho-xycarbonyioxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten. z.B. Diphenylme'.hoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0'-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0'-Diniederalkylphosphono-, z.B. O.O'-Dimethyl-phospho-nogruppen, schützen und nachträglich gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycar-bonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylami-nogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphe-nylmethoxycarbonvlamino- oder tert.-Butyloxyearbonylamino-gruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbon5'loxygruppe durch Behandeln mit Ameisenoder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbo-nyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenyl-methoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogeno-lyse, bzw. eine 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten. In the process according to the invention, as well as in additional measures to be carried out, if necessary, free functional groups which do not take part in the reaction can be present in the starting materials or in the compounds obtainable by the process, e.g. free amino groups e.g. by acylation, tritylation or silylation, free hydroxy or mer-capto groups e.g. by etherifying or esterifying, and free carboxyl groups e.g. by esterification, including silylation, temporarily protected in a manner known per se and released after the reaction, in a manner known per se, if desired, individually or together. For example, Amino, hydroxyl, carboxyl or phosphine groups in an acyl radical R f or R ^ e.g. in the form of acylamino such as the above, e.g. 2,2,2-trichior-ethoxy-carbonylamino-, 2-bromoethoxycarbonylamino-, 4-methoxybeiizyloxy-carbonylamifio-, diphenylmethoxycarbo-nylamino or tert-butyloxycarbonylamino-, of aryl or aryl-lower alkylthioamino-, e.g. 2-nitiophenyithioamino, or arylsulfonylamino, e.g. 4-methylphenylsulfonylamino, or of l-lower alkoxycarbonyl-2-propylene amine groups, or of acyloxy, such as the above, e.g. tert-Butyloxycarbo-nyloxy-, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy or 2-bromâîho-xycarbonyioxygruppen, or of esterified carboxy, such as those mentioned above. e.g. Diphenylme'.hoxycarbonyl groups, or 0,0'-disubstituted phosphono, such as the above, e.g. 0,0'-di-lower alkylphosphono, e.g. Protect O.O'-dimethyl-phosphono groups, and subsequently after conversion of the protective group, e.g. a 2-bromoethoxycar-bonyl into a 2-iodoethoxycarbonyl group, in a manner known per se and depending on the nature of the protective group, e.g. a 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino or 2-iodoethoxycarbonylamino group by treatment with suitable reducing agents, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, a diphenylmethoxycarbonvlamino or tert-butyloxyearbonylamino group by treatment with formic or trifluoroacetic acid Aryl or aryl-lower alkylthioamino group by treatment with a nucleophilic reagent, such as sulfurous acid, an arylsulfonylamino group by electrolytic reduction, an l-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene amino group by treatment with aqueous mineral acid, or a tert-butyloxycarbon5'loxyme acid or by treatment, or a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy group by treatment with a chemical reducing agent, such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, or a diphenyl-methoxycarbonyl group by treatment with formic or trifluoroacetic acid or by hydrogenolysis, or a 0, 0'-disubstituted phosphono group d by treatment with an alkali metal halide, if desired, e.g. partially, split.

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In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C( - 0)-R % kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R 2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. In a compound of the formula IA or IB which can be obtained according to the invention and has a protected, in particular esterified, carboxyl group of the formula -C (- 0) -R%, this can be carried out in a manner known per se, e.g. depending on the type of group R 2, are converted into the free carboxyl group. An esterified, e.g.

durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder durch einen Benzylrest veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel IB, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonyl-methylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleo-philen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthio-phenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylme-thyigruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 m fi, wenn die Aryimethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4-und/oder 5-SteIlung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitro-gruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 mp, wenn die Aryimethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylme-thyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophi-len Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphophatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine liydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden. by a lower alkyl radical, in particular methyl or ethyl, or by a benzyl radical esterified carboxyl group, in particular in a 2-cephem compound of the formula IB, can be obtained by hydrolysis in a weakly basic medium, e.g. by treatment with an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, e.g. Sodium or potassium hydroxide, preferably at a pH of about 9 to 10, and optionally in the presence of a lower alkanol, can be converted into a free carboxyl group. A carboxyl group esterified by a suitable 2-halogeno lower alkyl or an arylcarbonylmethyl group can e.g. by treatment with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. Zinc, or a reducing metal salt such as a chromium II salt, e.g. Chromium-II chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which, together with the metal, can produce nascent hydrogen, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably water being added, a carboxyl group esterified by an arylcarbonylmethyl group also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenate or sodium iodide, a carboxyl group esterified by a suitable arylmeyro grouping, for example by irradiation, preferably with ultraviolet light, e.g. below 290 m fi if the aryimethyl group e.g. one in 3, 4 and / or 5 positions, e.g. benzyl radical substituted by lower alkoxy and / or nitro groups, or with longer-wave ultraviolet light, e.g. over 290 mp if the aryimethyl group e.g. means a benzyl radical substituted in the 2-position by a nitro group, a carboxyl group esterified by a suitably substituted methyl group, such as tert-butyl or diphenylmethyl, e.g. by treatment with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole, an activated esterified carboxyl group, furthermore a carboxyl group in anhydride form by hydrolysis, e.g. by treatment with an acidic or weakly basic aqueous agent such as hydrochloric acid or aqueous sodium hydrogen carbonate or an aqueous potassium phosphate buffer from pH about 7 to about 9 and a lyydrogenolytically cleavable esterified carboxyl group by hydrogenolysis, e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a noble metal, e.g. Palladium catalyst to be split.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. A e.g. Carboxyl group protected by silylation or stannylation can be used in a conventional manner, e.g. by treatment with water or an alcohol.

Erhaltene Verbindungen der Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden. Compounds of the formula IA or IB obtained can be converted into other compounds of the formula IA or IB in a manner known per se.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe R f bzw. R \, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a-polyver-zweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbo-nyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halo-gen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbo-nylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. In a compound obtained e.g. an amino protecting group R f or R \, in particular an easily removable acyl group, in a manner known per se, e.g. an a-poly-branched lower alkoxycarbonyl group such as tert-butyloxycarbonyl by treating with trifluoroacetic acid and a 2-halo gene lower alkoxycarbonyl group such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or a phenacyloxycarbonyl group by treatment with a suitable reducing metal or corresponding metal compound, e.g. Zinc, or a chromium-II compound, such as chloride or acetate, are advantageously split off in the presence of a hydrogen-generating agent nascent with the metal or the metal compound, preferably in the presence of water-containing acetic acid.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB, worin ene Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 5 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Tri-methylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R \ und R ï, worin gege-10 benenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch 15 einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann. Furthermore, in a resulting compound of formula IA or IB, wherein a carboxyl group of formula -C (= 0) -R2 5 is preferably one, e.g. by esterification, including by silylation, e.g. by reacting with a suitable organic halogen silicon or halotin IV compound, such as tri-methylchlorosilane or tri-n-butyltin chloride, represents a protected carboxyl group, an acyl group R \ and R ï, in which optionally free functional groups are present Groups, if appropriate, are protected by treatment with an imide halide-forming agent, reacting the resulting imide halide with an alcohol and cleaving the imino ether formed, a protected, for example a carboxyl group protected by an organic silyl radical can be released in the course of the reaction.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elelctrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. 20 Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphor-oxy, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortri-25 chlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thio-nylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid. Imide halide-forming agents in which halogen is bonded to an electrophilic central atom are, above all, acid halides, such as acid bromides and in particular acid chlorides. 20 These are primarily acid halides of inorganic acids, especially phosphorus-containing acids such as phosphorus oxy, phosphorus tri and in particular phosphorus pentahalides, e.g. Phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, and primarily phosphorus pentachloride, furthermore pyrocatechylphosphorus tri-25 chloride, and also acid halides, especially chlorides, of sulfur-containing acids or of carboxylic acids, such as thionyl chloride, phosgene or oxalyl chloride.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeig-30 neten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Tri-äthyl- oder N,N-DiisopropyI-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. 35 N,N,N',N',-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-Nie-der-allcylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, ferner 40 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo [l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclo-nonen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyri-45 din, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; 50 letztere kann aber auch im Uber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Uberschuss, vorhanden sein. The reaction with one of the imide halide-forming agents mentioned is usually carried out in the presence of a suitable, in particular organic, base, primarily a tertiary amine, e.g. a tertiary aliphatic mono- or diamine such as a tri-lower alkyl amine, e.g. Trimethyl-, tri-ethyl- or N, N-diisopropyI-N-ethyl-amine, furthermore an N, N, N ', N'-tetraniederalkyl-lower alkylenediamine, e.g. 35 N, N, N ', N', - tetramethyl-1,5-pentylene-diamine or N, N, N ', N'-tetramethyl-l, 6-hexylenediamine, a mono or bicyclic mono- or diamine, such as an N-substituted, e.g. N-never-allylated, alkylene, azaalkylene or oxaalkylene amines, e.g. N-methylpiperidine or N-methylmorpholine, also 40 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (diazabicyclo-nonen; DBN), or a tertiary aromatic amine such as a lower alkyl anilins, e.g. N, N-dimethylaniline, or primarily a tertiary heterocyclic, mono- or bicyclic base, such as quinoline or isoquinoline, especially pyri-45 din, preferably in the presence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. chlorinated, aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. Methylene chloride. Approximately equimolar amounts of the imide halide forming agent and the base can be used; 50 the latter can also be used in excess or deficit, e.g. in about 0.2 to about 1-fold amount or then in an approximately up to 10-fold, in particular an approximately 3 to 5-fold, excess.

55 Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa — 50° C bis etwa +10° C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75° C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine 60 erhöhte Temperatur zulassen. 55 The reaction with the imide halide forming agent is preferably carried out under cooling, e.g. at temperatures from about - 50 ° C to about + 10 ° C, but also at higher temperatures, i.e. e.g. up to about 75 ° C, can work if the stability of the starting materials and products allow a 60 elevated temperature.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alko-&5 hole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Nie-deralkanole, z.B. Äthanol, Propanol, oder Butanol, insbeson The imide halide product, which is usually processed further without isolation, is reacted according to the process with an alcohol, preferably in the presence of one of the bases mentioned, to give the imino ether. Suitable alcohol & 5 holes are e.g. aliphatic and araliphatic alcohols, primarily optionally substituted, such as halogenated, e.g. chlorinated, or additional hydroxy groups, lower alkanols, e.g. Ethanol, propanol, or butanol, in particular

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dere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Über-schuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, 5 z.B. bei Temperaturen von etwa —50° C bis etwa 10° C. their methanol, furthermore 2-halogeno lower alkanols, e.g. 2,2,2-trichloroethanol or 2-bromoethanol, and optionally substituted phenyl-lower alkanols, such as benzyl alcohol. Usually one is used, e.g. up to about 100 times excess alcohol and preferably works under cooling, 5 e.g. at temperatures from about -50 ° C to about 10 ° C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxy Verbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner m durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoäther-bildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Nie-deralkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines i; organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetalihydro-xyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, 2c z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Tri-fluoressigsäuure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann. The imino ether product can advantageously be subjected to cleavage without isolation. The cleavage of the imino ether can be achieved by treatment with a suitable hydroxy compound, preferably by means of hydrolysis, furthermore by alcoholysis, the latter being able to take place immediately after the formation of the imino ether if an excess of the alcohol is used. Water or an alcohol, especially a lower alkanol, e.g. Methanol, or an aqueous mixture of an i; organic solvent, such as an alcohol. One usually works in an acidic medium, e.g. at a pH from about 1 to about 5, which if necessary can be obtained by adding a basic agent such as an aqueous alkali metal hydroxide, e.g. Sodium or potassium hydroxide, or an acid, 2c e.g. a mineral acid, or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, borofluoric acid, trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren 25 der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie 30 einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. The three step process for cleaving an acyl group described above is advantageously carried out without isolating the imide halide and imino ether intermediates, usually in the presence of an organic solvent which is inert to the reactants such as an optionally halogenated hydrocarbon e.g. Methylene chloride and / or in an inert gas atmosphere, such as a nitrogen atmosphere.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imid-halogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält 35 man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste R und R j Acylgruppen darstellen. If the imide halide intermediate obtainable by the above process is reacted with a salt, such as an alkali metal salt of a carboxylic acid, in particular a sterically hindered carboxylic acid, instead of an alcohol, a compound of the formula IA or IB is obtained, in which both radicals R and R j represent acyl groups.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste R '! und R 1 Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. 40 durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden. In a compound of formula IA or IB, in which both radicals R '! and R 1 represents acyl groups, one of these groups, preferably the less sterically hindered, e.g. 40 can be removed selectively by hydrolysis or aminolysis.

In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin R f und R J zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimido-gruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. In a compound of the formulas IA or IB, in which R f and R J together with the nitrogen atom represent a phthalimido group, this can e.g. by hydrazinolysis, i.e.

beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die 45 freieAminogruppe übergeführt werden. when treating such a compound with hydrazine, into which 45 free amino groups are converted.

Gewisse Acylreste R f einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Ver-estern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Ami- 50 nogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogennieder-alkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitro-sierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einm carbocyclischen 55 Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder «i Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Nieder-alkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R f1 die Aminogruppe substituiert und die Carboxy-gruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R \ Vorzugs- m weise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden. Certain acyl radicals R f of an acylamino grouping in compounds obtainable according to the invention, such as e.g. the 5-amino-5-carboxy valeryl radical, wherein carboxyl, e.g. by esterification, in particular by diphenylmethyl, and / or the amino group, e.g. protected by acylation, in particular by an acyl radical of an organic carboxylic acid, such as halogeno-lower alkanoyl, such as dichloroacetyl, or phthaloyl, can also be treated by treatment with a nitrosating agent, such as nitrosyl chloride, with a carbocyclic arene diazonium salt, such as benzene diazonium chloride, or with a positive halogen-donating agent, such as an N-halogen amide or imide, for example N-bromosuccinimide, preferably in a suitable solvent or solvent mixture, such as formic acid, together with a nitro or cyan lower alkane and adding a hydroxyl-containing agent, such as water or a lower alkanol, e.g. Methanol, or if the amino group is substituted in the 5-amino-5-carboxy-valeryl radical R f1 and the carboxy group is e.g. is protected by esterification, and R \ preferably represents an acyl radical, but can also mean hydrogen, by standing in an inert solvent such as dioxane or a halogenated aliphatic hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, and, if necessary, working up the free or monoacylated amino compound by methods known per se.

Eine Formylgruppe R f kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden. A formyl group R f can also be obtained by treatment with an acidic agent, e.g. p.toluenesulfonic or hydrochloric acid, a weakly basic agent, e.g. dilute ammonia, or a decarbonylating agent, e.g. Tris (triphenylphosphine) rhodium chloride can be split off.

Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe Rf kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden. A triarylmethyl such as the trityl group Rf can e.g. by treatment with an acidic agent such as a mineral acid e.g. Hydrochloric acid, be split off.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R f und R \ Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren. In a compound of formula IA or IB, in which R f and R \ are hydrogen, the free amino group can be substituted by methods known per se, primarily by acylation by treatment with acids, such as carboxylic acid, or reactive derivatives thereof.

Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'Diisopropyl-, N,N'-DicyclohexyI- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl-is-oxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyI-isoxazoIi-niumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-1 -äthoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin. If a free acid, preferably with protected, optionally present functional groups, such as an optionally present amino group, is used for the acylation, suitable condensing agents, such as carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, are usually used. , N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexyl or N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimide, suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, or isoxazolinium salts, for example N-ethyl-5-phenyl-is-oxazolinium -3'-sulfonate and N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or a suitable acylamino compound, for example 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Aceto-nitril, durchgeführt. The condensation reaction is preferably carried out in one of the anhydrous reaction media mentioned below, for example in methylene chloride, dimethylformamide or acetonitrile.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -Chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyan Wasserstoff säure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfon-säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure. An amide-forming, functional derivative of an acid, preferably with protected optionally present groups, such as an optionally present amino group, is primarily an anhydride of such an acid, including, and preferably, a mixed anhydride. Mixed anhydrides are e.g. those with inorganic acids, especially with hydrohalic acids, i.e. the corresponding acid halides, e.g. Chlorides or bromides, further with hydrochloric acid, i.e. the corresponding acid azides, with a phosphoric acid, e.g. Phosphoric acid or phosphorous acid with a sulfuric acid e.g. Sulfuric acid, or with cyan hydrogen acid. Other mixed anhydrides are e.g. those with organic acids such as organic carboxylic acids, such as with optionally, e.g. Lower alkane carboxylic acids substituted by halogen such as fluorine or chlorine, e.g. Pivalic acid or trichloroacetic acid, or with half esters, especially lower alkyl half esters, carbonic acid, such as the ethyl or isobutyl half ester of carbonic acid, or with organic, especially aliphatic or aromatic, sulfonic acids, e.g. p-toluenesulfonic acid.

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxan-hydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyamino-cyclohexan-carbonsäure, verwenden. Internal anhydrides such as ketenes, e.g. Use diketene, isocyanates (i.e. internal anhydrides of carbamic acid compounds) or internal anhydrides of carboxylic acid compounds with carboxy-substituted hydroxy or amino groups, such as mandelic acid-O-carboxane hydride or the anhydride of 1-N-carboxyamino-cyclohexane-carboxylic acid.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyl-ester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitro-phenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, Further acid derivatives suitable for reaction with the free amino group are activated esters, usually with protected, optionally present functional groups, such as esters with vinylogenic alcohols (i.e. enols), such as vinylogenic lower alkanols, or aryl esters, such as preferably, e.g. phenyl esters substituted by nitro or halogen such as chlorine, e.g. Pentachlorophenyl, 4-nitrophenyl or 2,4-dinitro-phenyl esters, heteroaromatic esters, such as benzotriazolesters,

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18 18th

oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalylimi-noester. or diacylimino esters, such as succinylimino or phthalylimino noesters.

Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Form-iminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformimino-derivate von Säuren, oder N-substituierte N.N-Diacylamine, wie ein N,N-diaclyliertes Anilin. Other acylation derivatives are e.g. Substituted form imino derivatives, such as substituted N, N-dimethylchloroformimino derivatives of acids, or N-substituted N.N-diacylamines, such as an N, N-diaclylated aniline.

Die Aeylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydro-sids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kaliumoder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden. Aeylation with an acid derivative, such as an anhydride and especially with an acid halide, can be carried out in the presence of an acid binding agent, e.g. an organic base such as an organic amine, e.g. a tertiary amine such as tri-lower alkylamine, e.g. Triethylamine, N, N-di-lower alkyl aniline, e.g. N, N-dimethylaniline, or a pyridine-type base, e.g. Pyridine, an inorganic base, e.g. an alkali metal or alkaline earth metal hydroside, carbonate or bicarbonate, e.g. Sodium, potassium or calcium hydroxide, carbonate or bicarbonate, or an oxirane, for example a lower 1,2-alkylene oxide, such as ethylene oxide or propylene oxide.

Die obige Aeylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäure-amid, wie N.N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrii, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre. The above aeylation can be carried out in an aqueous or preferably non-aqueous solvent or solvent mixture, for example in a carboxylic acid amide such as N.N-di-lower alkylamide, e.g. Dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. Acetone, an ester, e.g. Ethyl acetate, or a nitrii, e.g. Acetonitrile, or mixtures thereof, and, if necessary, at reduced or elevated temperature and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.

In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R3 Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederal-kyl-, z.B. Benzyl- oder Däphenylmethylgruppe ist und R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxyl-gruppen der Formel -C (=0)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Forin von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhaloge-nidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthyl-phosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden. In the above N-acylation reactions one can start from compounds of the formulas IA or IB, in which R3 is lower alkyl or an optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, e.g. Is benzyl or däphenylmethyl group and R2 has the above meaning, compounds with free carboxyl groups of the formula -C (= 0) -R2, where R2 is hydroxy, also in the forin of salts, e.g. Ammonium salts, such as with triethylamine, or in the form of a compound with a carboxyl group protected by reaction with a suitable organic phosphorus halide compound, such as with a lower alkyl or lower alkoxyphosphorodihalide, such as methylphosphorodichloride, ethylphosphorodibromide or methoxyphosphorodichloride ; in the acylation product obtained the protected carboxyl group can be isolated in a manner known per se, e.g. as described above, including by hydrolysis or alcoholysis.

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R f und R •, zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin R ? und R , Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen bann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden aey-lierî, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert. An acyl group can also be introduced by combining a compound of the formula IA or IB, in which R f and R •, together for a ylidene residue (which can also be added subsequently, for example by treating a compound in which R? And R is hydrogen) introduce an aldehyde, such as an aliphatic, aromatic or araliphatic aldehyde), for example aey-lierî by the methods given above, and the acylation product, preferably in neutral or weakly acidic medium, hydrolyzed.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederal-kanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencar-bonyi-, z.B. Chlorcarbonylgruppe einführen und eine so erhälti-che N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-1 -methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl-bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen. An acyl group can also be introduced in stages. So you can e.g. into a compound of formula IA or IB with a free amino group a halogen-lower al-kanoyl, e.g. Bromoacetyl group, or e.g. by treatment with a carbonic acid dihalide, such as phosgene, a halocarbonate, e.g. Introduce chlorocarbonyl group and obtain a N- (halo-lower alkanoyl) or N- (halocarbonyl) amino compound thus obtainable with suitable exchange reagents, such as basic compounds, e.g. Tetrazole, thio compounds, e.g. 2-mercapto-1-methyl-imidazole, or metal salts, e.g. implement tert-butanol, and so to substituted N-lower alkanoyl or. N-hydroxycarbonylamino compounds arrive.

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Aeylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden. In both reactants, free functional groups can be temporarily protected in a manner known per se during the acylation reaction and after aeylation by means of methods known per se, e.g. released as described above.

Die Aeylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet. Aeylation can also be accomplished by replacing an existing acyl group with another, preferably sterically hindered, acyl group, e.g. by the process described above, by preparing the imide halide compound, treating it with a salt of an acid and hydrolytically cleaving off one of the acyl groups present in the product thus obtainable, usually the less sterically hindered acyl group.

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R J eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Gly-cylgruppe, wie Phenylglycyl, und R J Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin R und R J zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest darstellen. Furthermore, e.g. a compound of formula IA or IB, wherein R J represents a gly-cyl group, preferably substituted in the a-position, such as phenylglycyl, and R J represents hydrogen, with an aldehyde, e.g. Formaldehyde, or a ketone such as lower alkanone e.g. React acetone and thus arrive at compounds of formula IA or IB, in which R and R J together with the nitrogen atom represent a 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyl radical which is preferably substituted in the 4-position and optionally substituted in the 2-position.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R f und R j für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden. In a compound of formula IA or IB, wherein R f and R j are hydrogen, the free amino group can also be introduced by introducing a triarylmethyl group, e.g. by treatment with a reactive ester of a triaryl methanol, such as trityl chloride, preferably in the presence of a basic agent such as pyridine.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl-und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalo-gen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogen-silan oder Triniederalkyl-sily 1-halogenid, z.B. Dichlor-dime-thylsilan, Methoxy-methyi-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silyl-halogenid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsi-lylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederallcylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z.B. bis-trimethyl-silyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. T riäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederal-kyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetranie-deralkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107). An amino group can also be protected by introducing a silyl and stannyl group. Such groups are introduced in a manner known per se, e.g. by treatment with a suitable silylating agent such as a dihalogeno-lower alkyl-silane, lower alkoxy-lower alkyl-dihalosilane or tri-lower alkyl-silyl 1-halide, e.g. Dichlorodimethylsilane, methoxy-methy-dichlorosilane, trimethylsilyl chloride or dimethyl-tert-butylsilyl chloride, such silyl halide compounds being preferably in the presence of a base, e.g. Pyridine, used with an optionally N-mono-lower alkylated, N, N-di-lower alkylated, N-tri-lower alkylsilylated or N-lower alkyl-N-tri-lower alkylsilylated N- (tri-lower alkylsilyl) amine (see, for example, British Patent No. 1 073 530), or with a silylated carboxamide, such as a bis-tri-lower alkylsilyl acetamide, for example bis-trimethyl-silyl-acetamide, or trifluorosilylacetamide, further with a suitable stannylating agent such as a bis (tri-lower alkyl tin) oxide, e.g. bis- (tri-n-butyl-tin) oxide, a tri-lower alkyl tin hydroxide, e.g. Triethyl tin hydroxide, a tri-lower alkyl lower alkoxy tin, tetra lower alkoxy tin or tetranie deralkyl tin compound, and a tri-lower alkyl tin halide, e.g. Tri-butyl-tin chloride (see e.g. Dutch specification 67/11107).

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe der Formel —C(=O)— R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazome-than oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder auch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicy-clohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein O- und S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anor5 In a compound of the formula IA or IB which is obtainable according to the process and contains a free carboxyl group of the formula —C (= O) - R2, such a compound can be converted into a protected carboxyl group in a manner known per se. So you get esters e.g. by treatment with a suitable diazo compound such as a diazo lower alkane, e.g. Diazomethane or diazobutane, or a phenyldiazo lower alkane, e.g. Diphenyldiazomethane, if necessary, in the presence of a Lewis acid, e.g. Boron trifluoride, or also reacting with an alcohol suitable for esterification in the presence of an esterifying agent such as a carbodiimide, e.g. Dicy-clohexylcarbodiimide, and carbonyldiimidazole, furthermore with an N, N'-disubstituted O- or S-substituted isourea or isothiourea, in which an O- and S-substituent e.g. Lower alkyl, especially tert-butyl, phenyl-lower alkyl or cycloalkyl, and N- or N'-substituents e.g. Are lower alkyl, in particular isopropyl, cycloalkyl or phenyl, or by any other known and suitable esterification process, such as reaction of a salt of the acid with a reactive ester of an alcohol and a strong anion

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ganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie- Chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindung wie N-Hydroxy-suc-cinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogen- 5 ameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyloder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessig-säurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt I0 werden. ganic acid, and a strong organic sulfonic acid. In addition, acid halides, such as chlorides (prepared, for example, by treatment with oxalyl chloride), activated esters (formed, for example, with N-hydroxy nitrogen compound, such as N-hydroxy-suc-cinimide), or mixed anhydrides (obtained, for example, with lower alkyl haloformates, such as ethyl chloroformate or Isobutyl chloroformate, or with haloacetic acid halides, such as trichloroacetic acid chloride) by reaction with alcohols, optionally in the presence of a base, such as pyridine, are converted into an esterified carboxyl group.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C( = 0)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch 15 Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxy-carbonyl. In a compound obtained with an esterified group of the formula -C (= 0) -R2, this can be converted into another esterified carboxy group of this formula, e.g. 2-chloroethoxycarbonyl or 2-bromoethoxycarbonyl by treatment with an iodine salt such as sodium iodide in the presence of a suitable solvent such as acetone in 2-iodoethoxycarbonyl.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien 20 Carboxylgruppe der Formel -C( = 0)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkyl- 25 ester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt. Mixed anhydrides can be prepared by combining a compound of formula IA or IB with a free carboxyl group of formula -C (= 0) -R2, preferably a salt, especially an alkali metal, e.g. Sodium, or ammonium, e.g. Triethylammonium salt thereof with a reactive derivative such as a halide, e.g. the chloride, an acid, e.g. a halogenoformic acid lower alkyl ester or a lower alkane carboxylic acid chloride.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C( = O)—R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man 30 vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säuvehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt. 35 In a compound which is obtainable according to the process and has a free carboxyl group of the formula -C (= O) —R2, such a compound can also be converted into an optionally substituted carbamoyl or hydrazinocarbonyl group, with 30 preferably reactive, functionally modified derivatives, such as the abovementioned acid halides, generally esters , as well as the abovementioned activated esters, or mixed anhydrides of the corresponding acid with ammonia or amines, including hydroxylamine, or hydrazines. 35

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylie- « rungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107. A carboxyl group protected by an organic silyl or stannyl group can be formed in a manner known per se, e.g. by using compounds of the formulas IA or IB, in which R2 is hydroxy, or salts, such as alkali metal, e.g. Sodium salts thereof, treated with a suitable silylating or stannylating agent, such as one of the abovementioned silylating or stannylating agents; see e.g. British Patent No. 1 073 530 and Dutch Patent No. 67/17107.

Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten 45 in Gruppen R f, R J und/oder R2, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygrup-pen oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R f, R ; und/ so oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwe-feltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer 55 organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthyl-amin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazides mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z.B. die Ami- 60 noschutzgruppe R f eine gegebenenfalls substituierte Glycyl-gruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanyl-ureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phos- « phorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen. Modified functional substituents 45 in groups R f, R J and / or R2, such as substituted amino groups, acylated hydroxyl groups, esterified carboxy groups or 0,0'-disubstituted phosphono groups, can also be used by methods known per se, e.g. release, as described above, or free functional substituents in groups R f, R; and / so or R2, such as free amino, hydroxy, carboxy or phosphono groups, by methods known per se, e.g. Functionally acylate or esterify or substitute. For example, an amino group by treatment with sulfur trioxide, preferably in the form of a complex with an organic base, such as a tri-lower alkylamine, e.g. Triethylamine, convert to a sulfoamino group. Furthermore, the reaction mixture obtained by reacting an acid addition salt of a 4-guanylsemicarbazide with sodium nitrite, with a compound of formula IA or IB, wherein e.g. the amino protecting group R f represents an optionally substituted glycyl group, convert and thus convert the amino group to a 3-guanyl ureido group. Compounds with aliphatic halogen, e.g. with an optionally substituted a-bromoacetyl group, with esters of phosphorous acid, such as tri-lower alkyl phosphite compounds, and thus obtain corresponding phosphono compounds.

Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden. Cephem compounds of the formula IA and IB obtained can be converted into 1-oxides of the corresponding 3-cephem compounds of the formula IA by oxidation with suitable oxidizing agents, such as those described below. Obtained 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula IA can be reduced by reduction with suitable reducing agents, e.g. reduce those described below to the corresponding 3-cephem compounds of formula IA. In these reactions, care must be taken to ensure that, if necessary, free functional groups are protected and, if desired, subsequently released again.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB, oder erhaltene Gemische von 2- oder 3-Cephemverbin-dungen, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB, oder ein Gemisch bestehend aus einer 2- und 3-Cephemverbindung, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomeriert. Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindun-gen der Formel IB einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C( = 0)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann. Cephem compounds obtained can be isomerized. So obtained 2-cephem compounds of the formula IB, or mixtures of 2- or 3-cephem compounds obtained, can be converted into the corresponding 3-cephem compounds of the formula IA by using a 2-cephem compound of the formula IB, or a mixture consisting of a 2- and 3-cephem compound, in which free functional groups are optionally, for example as indicated, may be temporarily protected, isomerized. You can e.g. Use 2-cephem compounds of the formula IB, in which the group of the formula -C (= 0) -R2 represents a free or protected carboxyl group, it being possible for a protected carboxyl group to be formed during the reaction.

So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB isomerisieren, indem man sie mit einem basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel IA isoliert. For example, a 2-cephem compound of the formula IB can be isomerized by treating it with a basic agent and isolating the corresponding 3-cephem compound of the formula IA from an equilibrium mixture of the 2- and 3-cephem compounds which may be obtained.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, aza-cycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Trime-deralkylamine, z.B. N ,N ,N-Trimethy lamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ätliyl-amin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N.N-diniederalkylamine, z.B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthylammo-niumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden. Suitable isomerizing agents are e.g. organic nitrogen-containing bases such as tertiary heterocyclic bases of aromatic character, and primarily tertiary aliphatic, aza-cycloaliphatic or araliphatic bases such as N, N, N-trime-deralkylamines, e.g. N, N, N-trimethyl laminate, N, N-dimethyl-N-ethylamine, N, N, N-triethylamine or N, N-diisopropyl-N-etiylamine, N-lower alkyl azacycloalkanes, e.g. N-methyl-piperidine, or N-phenyl-lower alkyl-N.N-di-lower alkyl amines, e.g. N-benzyl-N, N-dimethylamine, as well as mixtures thereof, such as the mixture of a pyridine-type base, e.g. Pyridine, and an N, N, N-tri-lower alkylamine, e.g. Pyridine and triethylamine. Furthermore, inorganic or organic salts of bases, in particular of medium to strong bases with weak acids, such as alkali metal or ammonium salts of lower alkane carboxylic acids, e.g. Sodium acetate, triethylammonium acetate or N-methylpiperidine acetate, as well as other analog bases or mixtures of such basic agents can be used.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmitteige- • misches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa — 30° C bis etwa +100° C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss. The above isomerization with basic agents can e.g. in the presence of a derivative of a carboxylic acid suitable for the formation of a mixed anhydride, such as a carboxylic anhydride or halide, e.g. with pyridine in the presence of acetic anhydride. It is preferably carried out in an anhydrous medium, in the presence or absence of a solvent, such as an optionally halogenated, e.g. chlorinated, aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbon, or a solvent mixture, wherein bases used as reactants, liquid bases under the reaction conditions can also serve as solvents at the same time, if necessary, with cooling or heating, preferably in a temperature range of about -30 ° C to about + 100 ° C, in an inert gas, for example Nitrogen atmosphere, and / or in a closed vessel.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel IB abtrennen. The 3-cephem compounds of the formula IA thus obtainable can be prepared in a manner known per se, e.g. by adsorption and / or crystallization, from any 2-cephem compounds of the formula IB which may still be present.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in The isomerization of 2-cephem compounds of formula IB can also be carried out by this in

621 352 621 352

20 20th

1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomeren- Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen gemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behan-IA trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden dein mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwe-3-Cephem-Verbindungen der Formel IA reduziert. senheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1- 5 Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermateorganische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd rial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt ; reduzierenden und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer 10 Zinn-, Eisen-, Kupfer oder Mangankationen, welche in Form Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeig- von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorgani-nete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefel- scher oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, säure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -Oxalat oder und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Ver- -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Manganwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd 15 Il-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrilotriessigsäure, ver-ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure wendet werden ; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwen- cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorgani-det wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, sehen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perben- 20 oder Kaliumdithionit,Natrium-oder Kaliumjodidoder-eisen-II-zoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure. eyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwas- 1-position oxidizes, if desired, an available isomer. The reduction of the 1-oxides of 3-cephem compounds mixture of the 1-oxides of 3-cephem compounds of the formula of the formula IA can be carried out in a manner known per se by Behan-IA, and reducing the 1-oxides of the corresponding dein thus obtainable with a reducing agent, if necessary, in Anwe-3-cephem compounds of the formula IA. an activating agent. Suitable oxidants for oxidation in 1-5 reducing agents are: catalytically activated position of 2-cephem compounds are inorganic hydrogen, using noble metal catalysts, peracids which have a reduction potential of at least +1.5 which contain palladium, platinum or rhodium , and which have volt and consist of non-metallic elements, optionally together with a suitable carrier organic peracids or mixtures of hydrogen peroxide, such as coal or barium sulfate, used; reducing and acids, especially organic carboxylic acids, with a 10 tin, iron, copper or manganese cations, which in the form of dissociation constant of at least 10-5 in question. Suitable from corresponding compounds or complexes inorganic peracids are periodic and persulfuric or organic, e.g. as tin (II) chloride, fluoride, acid. Organic peracids are corresponding percarbonate acetate or formate, iron (II) chloride, sulfate, oxalate or and persulfonic acids, which are added as such or by succinate, copper I chloride, benzoate or oxide, or manganese use of at least one equivalent of hydrogen peroxide, 15% chloride, sulfate, acetate or oxide, or as complexes, for example and a carboxylic acid can be formed in situ. When doing this with ethylenediaminetetraacetic acid or nitrilotriacetic acid, it is expedient to use a large excess of the carboxylic acid; reducing dithionite, iodine or iron-II to be used when e.g. Acetic acid as the solvent uses cyanide anions, which is in the form of corresponding inorganic compounds. Suitable peracids are e.g. Performic acid, see or organic salts such as alkali metal, e.g. Sodium peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, permaleic acid, perbene 20 or potassium dithionite, sodium or potassium iodide or iron-II-zoic acid, monoperphthalic acid or p-toluenesulfonic acid. eyanid, or in the form of the corresponding acids, such as iodine

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Was- serstoffsäure, verwendet werden ; reduzierende trivalente anor- The oxidation can also be used using hydrochloric acid; reducing trivalent

serstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer ganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phos- hydrogen peroxide with catalytic amounts of an acid with a ganic or organic phosphorus compounds, such as phosphorus

Dissoziationskonstante von wenigstens 10 ~5 durchgeführt wer- phine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, Dissociation constant of at least 10 ~ 5 phine be carried out, further esters, amides and halides of the phosphinous,

den, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2 % und 25 phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phos- using low concentrations, e.g. 1-2% and 25 phosphonous or phosphorous acid, as well as this phosphor

weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. phorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwe- can use less, but also larger amounts of the acid. phosphorus compounds corresponding to phosphorus oxygen compounds

Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von felverbindungen, worin organische Reste in erster Linie alipha- The effectiveness of the mixture depends primarily on the field compounds, in which organic residues are primarily aliphatic.

der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche tische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenen-von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Tri- falls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkyl- the strength of the acid. Suitable mixtures are e.g. such table, aromatic or araliphatic residues, e.g. Lower alkyl, phenyl or phenyl lower alkyl substituted by hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifunctional

fluoressigsäure. 30 gruppen darstellen, wie z.B. Tri-phenylphosphin, Tri-n-butyl- fluoroacetic acid. 30 groups, such as Tri-phenylphosphine, tri-n-butyl

phosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenyl-Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten chlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäu-Kataiysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation redimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phospho-mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit rigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phos-einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert 35 phortrichlorid, Phosphortribromid etc. ; reduzierende Halogenwerden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als silanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlor- gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halo-säure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man gen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vor- aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls zugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10 % bis etwa 40 substituiertes Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen lcön-20% ; die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei nen, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Temperaturen von etwa — 50° C bis etwa +100° C, Vorzugs- Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc. ; weise von etwa —10° C bis etwa +40° C durchgeführt. reduzierende quaternäre Chlomethyleniminiumsalze, insbeson- phosphine, methyl diphenylphosphinate, diphenyl-The above oxidation can be carried out in the presence of suitable chlorophosphine, phenyldichlorophosphine, benzenephosphonous acid catalysts. For example, the oxidation of redimethyl ester, butanephosphonous acid methyl ester, phospho-with percarboxylic acids by the presence of an acid with rigsäuretriphenylester, phosphorous acid trimethyl ester, Phos- a dissociation constant of at least 10-5 catalyzes 35 phosphorus trichloride, phosphorus tribromide etc.; reducing halogens, their effectiveness depending on their strength. As silane compounds which are at least one acid suitable for the silicon atom catalysts, e.g. Have acetic acid, perchlorine-bonded hydrogen atom and those apart from halo acid and trifluoroacetic acid. Usually, such as chlorine, bromine or iodine, organic radicals are also used, such as at least equimolar amounts of the oxidizing agent, pre-aliphatic or aromatic groups, e.g. optionally, preferably a slight excess of about 10% to about 40 substituted lower alkyl or phenyl groups have lcön-20%; the oxidation is carried out under mild conditions, e.g. at NEN, such as chlorosilane, bromosilane, di- or trichlorosilane, di- or temperatures from about - 50 ° C to about + 100 ° C, preferred tribromosilane, diphenylchlorosilane, dimethylchlorosilane, etc.; from about -10 ° C to about + 40 ° C. reducing quaternary chloromethyleneiminium salts, in particular

Die Oxydation von 2-Cephem-Verbindungen zu den 1- dere -Chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch 45 einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalo- gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederakyl- The oxidation of 2-cephem compounds to the 1-dere chlorides or bromides, in which the iminium group by oxides of the corresponding 3-cephem compounds can also 45 a bivalent or two monovalent organic radicals, such as by treatment with ozone, further with organic hypohalo - optionally substituted lower alkylene or lower alkyl

genitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.- gruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthylimi- genite compounds such as lower alkyl hypochlorites e.g. tert-groups, such as N-chloromethylene-N, N-diethylimi-

Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungs- niumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidinium-chlorid ; und mittein, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10° C 50 von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid bis etwa + 30° C verwendet, mit Perjodat-verbindungen, wie sowie Borandichlorid. Butyl hypochlorite, which is obtained in the presence of inert solution chloride or N-chloromethylene-pyrrolidinium chloride; and mittein, such as optionally halogenated hydrocarbons, complex metal hydrides such as sodium borohydride in the presence of e.g. Methylene chloride, and at temperatures of about -10 ° C 50 of suitable activating agents, such as cobalt-II chloride to about + 30 ° C used, with periodate compounds, such as and borane dichloride.

Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der 6 und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa + 30° C obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche seiverwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen 55 ber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduk-- 20° C bis etwa 0° C, verwendet, oder mit irgendeinem ande- tionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt ren Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäu-Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet. 60 rehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Silicium- Alkali metal periods, e.g. Potassium periodate, which is preferably used in an aqueous medium at a pH of about. As activating agents, which are used together with those of the 6 and at temperatures from about -10 ° C to about + 30 ° C of the above-mentioned reducing agents which are used Iodobenzene dichloride, which has an aqueous 55 non Lewis acid properties, ie which in the first medium, preferably in the presence of an organic base, line together with the dithionite, iodine or iron (II) cyanide, e.g. Pyridine, and with cooling e.g. at temperatures of about and the non-halogen-containing trivalent phosphorus reduc - 20 ° C to about 0 ° C, or with any other agents or oxidants used in catalytic reduction, which are becoming, in particular organic carbon and sulfonic acid conversion of a thio into a sulfoxide grouping is suitable. 60 rehalogenides, also sulfur, phosphorus or silicon

In den so erhältlichen 1 -Oxyden von 3-Cephemverbindun- halogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante gen der Formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen, zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlo- In the 1-oxides of 3-cephem compound halides thus obtainable with the same or greater hydrolysis constant gene of the formula IA, in particular in those compounds of second order as benzoyl chloride, e.g. Phosgene, oxalyl chloride

in welchen R ?, R \ und R2 die oben angegebenen bevorzugten rid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid, Bedeutungen haben, können die Gruppen R f, R \ und/oder R2 Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyan- in which R?, R \ and R2 have the preferred rid, acetic acid chloride or bromide, chloroacetic acid chloride, meanings given above, the groups R f, R \ and / or R2 can contain pivalic acid chloride, 4-methoxybenzoic acid chloride, 4-cyano-

innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, m benzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansul- merged within the defined framework, m benzoic acid chloride, p-toluenesulfonic acid chloride, methanesulfonyl

abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isome- fonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phos- split off or be introduced. A mixture of isomefonic acid chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus

ren a- und ß-l-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt phortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, ren a- and ß-l-oxides, e.g. chromatographic, separate phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phenyldichlorophosphine,

werden. Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder will. Benzene phosphonous dichloride, dimethylchlorosilane or

21 21st

621 352 621 352

Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluores- als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens-sigsäureanhydrid, oder cyclische Sulfone, wie Äthansulton, 1,3- schritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton zu er- irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangswähnen. stoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Trichlorosilane, furthermore suitable acid anhydrides, such as trifluores- used as starting materials and the remaining process acetic anhydride, or cyclic sulfones, such as ethane sultone, 1.3 steps are carried out with these, or the process on propane sultone, 1,4-butane sultone or 1, 3-hexanesulton is canceled at any stage; furthermore, outlet cakes. substances used in the form of derivatives or during the

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 5 Reaktion gebildet werden. The reduction will preferably be formed in the presence of 5 reaction.

Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und Solvents or mixtures thereof are carried out, the starting materials of which are preferably used and

Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangs- die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den ein- Selection primarily based on the solubility of the initial reaction conditions so that one can

stoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so gangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen ge- substances and the choice of the reducing agent is determined, then listed as particularly preferred compounds

z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure langt. e.g. Lower alkanecarboxylic acids or esters thereof, such as acetic acid.

und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und 10 Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich gegenüber z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogen.erte oder nitrierte bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen, and ethyl acetate, in the catalytic reduction, and 10 The process according to the invention is distinguished from e.g. optionally substituted, such as halogenated or nitrated, processes known to date from the fact that it consists of cheap,

aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oderaliphatische ^ z a lichen Ausgangsmaterialien, wie insbesondere den aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or aliphatic ^ z a llichen starting materials, such as in particular

Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlond, Chloroform 1_0]ààsa der fermentativ hersteIlbaren Penicilline G oder V Hydrocarbons, e.g. Benzene, methylene chloride, chloroform 1_0] ààsa the fermentatively producible penicillins G or V

oder Nitromethan, geeignete Sauredenvate, wie Niederalkan- und def 6.Amino-penicillansäure, deren reaktionsfähige Grup-carbonsaureester oder -nitnle, z.B. Ess.gsaureathylester oder 15 au{. deine bekannte Weise hützt und nach der Aceton,tnl, oder Am.de von anorganischen oder organischen Reaktk)n ^ wieder frd tzt werden kön a ht> und or nitromethane, suitable acid derivatives such as lower alkane and def 6.amino-penicillanic acid, their reactive group carboxylic acid esters or nitrogens, e.g. Ess.gsaureathylester or 15 au {. Your well-known way protects and after the acetone, tnl, or Am.de from inorganic or organic Reaktk) n ^ can be used again> and

Sauren, z.B. D.methylformamid D.methylacetamid oder Hexa- die Herstdl der erfindungsgemäss benötigten Zwischenpro-methylphosphoramid, Äther, z^B Diathylather Tetrahydro- dukfe mjl hohen Ausbeuten erfo] t Insbesondere er]aubt es furan oder Dioxan Ketone, z.B^Aceton oder Sulfone, msbe- auch die unmittelbare Herstellung von Verbindungen der For-sondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetra- 20 mel 1 worin R Wasserstoff bedeutet, ohne dass eine Hydroxy-methylensulfon, etc zusammen mit den chemischen Reduk- schutzgruppe R abgespalten werden muss. Acids, e.g. D.methylformamide D.methylacetamid or Hexa- the herstdl of the intermediate propymethylphosphoramide required according to the invention, ether, z. B. Diathylather Tetrahydro- dukfe with high yields. In particular it furan or dioxane ketones, eg ^ acetone or sulfones, msbe - Also the direct production of compounds of special aliphatic sulfones, for example Dimethylsulfone or tetramel 1 where R is hydrogen without the need to split off a hydroxymethylene sulfone, etc. together with the chemical reductor group R.

tionsmitteln, wobei diese Losungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeiet man gewöhnlicherweise bei Tem- Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, herge-peraturen von etwa - 20° C bis etwa 100° C, wobei bei Verwen- stellt gemäss der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herdung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reak- 25 Stellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, tion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werde kann. welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen tion agents, these solvents preferably containing no water. Thereby one usually works at temperatures. The pharmacologically usable compounds, temperatures from about -20 ° C to about 100 ° C, whereby when used according to the present invention e.g. The reaction of pharmaceutical preparations can be used to cook very reactive activating agents, which can be carried out at lower temperatures. which make up an effective amount of the active ingredient

In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen IA können R ?, R b} und/oder R2 wie oben beschrieben, in oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen andere Gruppen R f, R J bzw. R2 übergeführt werden. enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen In the 3-cephem compounds of the formula obtainable in this way or in a mixture with inorganic or organic, solid IA, R?, R b} and / or R2 as described above, in or liquid, pharmaceutically usable excipients, other groups R f, RJ or R2 be transferred. contain the enteral or preferably parenteral

Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in 30 Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gela-an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze tinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungs-von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch mittein, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Salts of compounds of the formulas IA and IB can be suitable when administered. So you use tablets or gela-known manner. So you can tine capsules, which contain the active ingredient together with dilution of such compounds with acidic groups e.g. by middle, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol,

Behandeln mit Metall Verbindungen, wie Alkalimetallsalzen von Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kiesegeeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl- lerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumcarbonsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten orga- 35 oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; nischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumal-Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden uminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weisen-, Reis- oder Pfeil-Mittels verwendet. Säureadditonssalze von Verbindungen der wurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcar-Formeln IA und IB mit basischen Gruppierungen erhält man in boxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder 40 erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischun-Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende gen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können Süssmittel, Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirk-z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditonssalzen, samen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder 45 verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen ver-durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet wer- wenden. Solche Lösungen sind vorzugweise isotonische wäss-den. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit rige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophi-salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt lisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder werden. zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit enthalten, Treatment with metal compounds such as alkali metal salts of cellulose and / or glycine and lubricants e.g. Suitable carboxylic acids, e.g. the sodium salt of α-ethyl earth, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium carboxylic acid, or with ammonia or a suitable organic or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; form amine, preferably stoichiometric tablets also contain binders, e.g. Amounts of Magnesiumal or only a small excess of the salt-forming uminium silicate, starches such as corn, wise, rice or arrow compounds are used. Acid addition salts of compounds of the starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium car formulas IA and IB with basic groups are obtained in boxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if customary, e.g. by treatment with an acid or, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a suitable anion exchange reagent. Internal salts of a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixture compounds of the formulas IA and IB, which contain a salt-forming gene, or adsorbents, colorants, flavorings and amino groups and a free carboxyl group, can be sweeteners. Furthermore, the new pharmacologically effective-e.g. by neutralizing salts such as acid addition salts, seed compounds in the form of injectable, e.g. intravenously to the isoelectric point, e.g. with weak bases, or 45 administrable preparations or infusion solutions by treatment with liquid ion exchangers. Such solutions are preferably isotonic water. Salts of 1-oxides of compounds of formula IA with some solutions or suspensions, these e.g. Prepared preparations, which alone or become the active substance, can be prepared in an analogous manner from lyophil salt-forming groups. together with a carrier material, e.g. Contain mannitol,

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen su vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeuti-übergeführt werden. Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch sehen Präparate können steri lisiert sein und/oder Hilfsstoffe, Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditonssalze z.B. z.B. Konservier-, Stabilisiert, Netz- und/oder Emulgiermittel, durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel. Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Salts can be prepared in the usual manner in the free compounds below before use. The pharmaceuticals are transferred. Metal and ammonium salts e.g. see through preparations can be sterilized and / or adjuvants, treatment with suitable acids, and acid addition salts e.g. e.g. Preservative, stabilized, wetting and / or emulsifying agent, by treatment with a suitable basic agent. Solubilizer, salts for regulating the osmotic

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharma- Mixtures of isomers obtained can in themselves contain pressure and / or buffers. The present pharmaceutical

bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt wer- 55 zeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmako-den, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch frak- logisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich tioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolon- bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granu-nen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete lier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilierungsverfahren, herge-Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher stellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von known methods, into which the individual isomers are separated 55 generic preparations which, if desired, further pharmacological mixtures of diastereomeric isomers e.g. can contain by fructologically valuable substances, are in itself ionized crystallization, adsorption chromatography (colon-known manner, for example by means of conventional mixed, granule or thin layer chromatography) or other suitable lier-, coating, solution or lyophilization processes, herge separation process. Racemates obtained can be in the usual range and contain from about 0.1% to 100%, in particular from

Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbil- 60 etwa 1 % bis 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes, denden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung ent- If appropriate, after the introduction of suitable salt-60- about 1% to 50%, lyophilisates up to 100% of the active ingredient, the endings, e.g. by forming a mixture of In connection with the present description

diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mit- halten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht teln, Trennen des Gemisches in die diasteromeren Salze und ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlen-Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch stoffatome ; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmit- « 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatomen. diastereomeric salts with optically active salt-forming agents with organic residues designated “lower”, unless otherwise specified, separation of the mixture into the diasteromeric salts and expressly defined up to 7, preferably up to 4, carbon conversion of the salts into the free compounds or through atoms of matter; Acyl residues contain up to 20, preferably up to fractional, crystallization from optically active solvents, and primarily up to 7 carbon atoms.

teln, in die Antipoden getrennt werden. Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin- into which the antipodes are separated. The following examples serve to illustrate the inventions

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsfor- dung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die men, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in The method also includes those implementation requirements; Temperatures are given in degrees Celsius. The men, according to which compounds obtained as intermediates in the examples have cephem compounds in

621 352 621 352

22 22

6- und 7-Stelìung und die genannten Azetidinonverbindungen in 3- und 4-Stellung die R-Konfiguration. 6- and 7-position and the above-mentioned azetidinone compounds in the 3- and 4-position the R configuration.

Beispiel 1 example 1

Eine Lösung von 6 g (10.24 mMol) kristallinem 3-Morpho-lino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester in 100 ml CH2C12 und 20 ml Methanol wird mit 100 ml 0,2 N HCl versetzt und intensiv gerührt, so dass eine Emulsion entsteht. Nach beendeter Reaktion (ca. 48 Stunden) wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Man erhält einen weissen Schaum von sehr reinem 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 87-79= C. A solution of 6 g (10.24 mmol) of crystalline 3-morpholino-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester in 100 ml of CH2C12 and 20 ml of methanol is mixed with 100 ml of 0.2 N HCl and stirred vigorously so that an emulsion is formed. After the reaction has ended (about 48 hours), the organic phase is separated off, dried and the solvent is removed in vacuo. A white foam of very pure 3-hydroxy-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester of melting point 87-79 = C is obtained.

Das erhaltene Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden: The product obtained can be processed as follows:

i) Der erhaltene 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in Methanol aufgenommen und bei 0° C mit einem Überschuss ätherischer Diazoiriethanlösung versetzt. Nach 5 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung vollständig eingeengt und der ölige Rückstand auf Silicagel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol/ Äthylacetat 3:1). Das Silicagel der Zone bei Rf = 0,19 wird mit Essigester extrahiert und ergibt 7ß-Phenoxy-acetamido-3-metho>:y-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester: Schmelzpununkt 120° C (aus Äther) IR-Spektrum (in CHC13): 3310,1775,1700,1690,1600 cm-1. i) The 7β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester obtained is taken up in methanol and an excess of ethereal diazoiriethan solution is added at 0.degree. After a reaction time of 5 minutes, the solution is evaporated down completely and the oily residue is chromatographed on silica gel thick-layer plates (toluene / ethyl acetate 3: 1). The silica gel of the zone at Rf = 0.19 is extracted with ethyl acetate and gives 7β-phenoxy-acetamido-3-metho>: y-ceph-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester: melting point 120 ° C (from ether ) IR spectrum (in CHC13): 3310.1775, 1700, 1690, 1600 cm-1.

ü) Der erhaltene 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester kann auch analog Beispiel 4ai) mittels Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat nach der Phasentransfermethode in den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester übergeführt werden. ü) The obtained 7β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can also be analogous to Example 4ai) using dimethyl sulfate and potassium carbonate according to the phase transfer method in the 7ß-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em- 4-carboxylic acid diphenylmethyl ester are transferred.

iii) Eine Lösung von 2,0 g (3,78 mMol) 7ß-Phenoxy-acet-an:k]o-3-metS:<oxy-cepii-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,87 ml Anisol versetzt, auf 0' C gekühlt und nach Zugabe von 1,2 ml Trifluoressigsäure während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält die 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 170° C (Zers.). iii) A solution of 2.0 g (3.78 mmol) of 7β-phenoxy-acet-an: k] o-3-metS: <oxy-cepii-3-em-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 5 ml 0.87 ml of anisole is added to methylene chloride, the mixture is cooled to 0 ° C. and, after addition of 1.2 ml of trifluoroacetic acid, left to stand for 1 hour. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from acetone / ether. The 7β-phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid with a melting point of 170 ° C. (dec.) Is obtained.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: The starting material can be produced as follows:

Zu einer Lösung von 107,4 g (151,1 mMol) 2-[4-(p-Toluol-sulfonylthioj-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylester in 1,61 Methylen-chiorid tropft man bei —10' C 29,2 ml (374,4 mMol) Methan-sulfonylchlorid zu und anschliessend 52,2 ml (374,4 mMol) Tri-atiiylamin. Nach 30 Minuten wird bei —10° C 750 mMol Mor-pholin langsam zugetropft und bei —10° C noch weitere 3 Stunden gerührt. Man wäscht 2 mal mit 250 ml 0,2 N HCl und gesättigter NaCi-Lösung, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert, engt das Filtrat weitgehend ein und versetzt mit 650 ml Methanol, '.vorauf Kirstallisation einsetzt. Man isoliert ein kristallines Gemisch bestehend aus dem 2-[4-( p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1 -yi]-3 -(l-morpholinyl)-crotonsäure-diphenyl-methylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-ester vom Schmelzpunkt 111—114° C fZers.). To a solution of 107.4 g (151.1 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthioj-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3-hydroxy-crotonic acid diphenylmethyl ester in 1.61 Methylene chloride is added dropwise at -10.degree. C. to 29.2 ml (374.4 mmol) of methanesulfonyl chloride and then 52.2 ml (374.4 mmol) of triethylamine. After 30 minutes at 750.degree mmol of morphopholine were slowly added dropwise and the mixture was stirred for a further 3 hours at −10 ° C. It was washed twice with 250 ml of 0.2N HCl and saturated NaCi solution, the organic phase was dried with sodium sulfate and filtered, the filtrate was largely concentrated and mixed with 650 ml of methanol, prior to installation. A crystalline mixture consisting of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1-yi] -3 - (l- morpholinyl) -crotonic acid-diphenyl-methyl ester and the corresponding isocrotonic acid ester of melting point 111-114 ° C. (dec.).

Eine Lösung von 74,1 g (0,1 Mol) 2-[4-(p-Toluolsulfonyl-thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(l-morpholi-nyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in 400 ml Acetonitril (über bas. A1303 getrocknet) wird 7 Stunden rückfliessend erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und anschliessend durch 200 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt. Es kristallisiert nahezu farbloser 3-Morpho-lino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester vom Schmelzpunkt 167—169° Caus. A solution of 74.1 g (0.1 mol) of 2- [4- (p-toluenesulfonyl-thio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3- (l-morpholino-nyl) -crotonic acid -diphenylmethyl ester in 400 ml acetonitrile (dried over bas. A1303) is heated under reflux for 7 hours. The solvent is then largely removed in vacuo and then replaced by 200 ml of cold, dry methanol. It crystallizes almost colorless 3-morpholino-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester with a melting point of 167-169 ° C.

Beispiel 2 Example 2

Analog Beispiel 1 lässt sich auch aus dem kristallinen 3-Piperidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester der 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-5 cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellen. Analogously to Example 1, the 3-hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-5 cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can also be prepared from the crystalline 3-piperidino-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: The starting material can be obtained as follows:

Man erhitzt eine Lösung von 11,1 g (15 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yI]-3-piperidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in lOOltrocke-10 nem Acetonitril 5 'h Stunden unter Rückfluss. Die Lösung wird eingeengt und mit 100 ml kaltem, trockenem Methanol versetzt, worauf reiner 3-Piperidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 184—188° C (Zers.) auslcritallisiert. A solution of 11.1 g (15 mmol) of 2- [4- (p-toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yI] -3-piperidinyl) -crotonic acid-diphenylmethyl ester in 100 ml of dry oil is heated Acetonitrile under reflux for 5 hours. The solution is concentrated and 100 ml of cold, dry methanol are added, whereupon pure 3-piperidino-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester of melting point 184-188 ° C. (dec.) Is crystallized out.

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Beispiel 3 Example 3

Zu einer Lösung von 10 mg (0,017 mMol) 7ß-Phenoxy-acetamido-3-(l-morpholinyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird tropfenweise 1 ml 2o 5N Salzsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-25 nylmethylester. IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3410,2925-2850,1780,1690, 1600,1510,1490,1360,1220,1200 cm-1. 1 ml of 20N hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 10 mg (0.017 mmol) of 7β-phenoxy-acetamido-3- (1-morpholinyl) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester in 5 ml of methylene chloride. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The aqueous phase is separated off and the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Diphe-25 nylmethyl ester of 7β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid is obtained. IR spectrum (in methylene chloride): characteristic absorption bands at 3410.2925-2850.1780.1690, 1600.1510.1490.1360.1220.1200 cm-1.

a) Eine auf — 20° C gekühlte Lösung von 6,83 g (10 mMol) 30 2-[4-(Benzthiazol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoaze- a) A solution of 6.83 g (10 mmol) of 30 2- [4- (benzthiazol-2-yl-dithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoaze- cooled to - 20 ° C

tidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,971 ml (12,5 mMol) Methansulfo-nylchlorid und anschliessend mit 1,74 ml (12,5 mMol) Triäthyl-amin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 xh Stunden bei 35 — 20° C gerührt, worauf 2,39 ml (27,5 mMol) Morpholin zugefügt werden. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei —15° C gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Mischung wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 40 ml 2N HCl einmal und mit gesättigter Salzlösung dreimal gewa-40 sehen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 400 g Silicagel (Merck) mit Toluol/Äthylacetat (9:1,3:1,1:1) chromatographiert und ergibt den 2-[4-(Benzthiazol-2-yl]-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl-3-(l-morpholinyl)-crotonsäure-di-45 phenylmethylester. Diphenylmethyl ester of tidin-l-yl] -3-hydroxycrotonic acid in 25 ml of methylene chloride is mixed with 0.971 ml (12.5 mmol) of methanesulfonyl chloride and then with 1.74 ml (12.5 mmol) of triethylamine. The reaction mixture is stirred for 1 xh hours at 35-20 ° C, after which 2.39 ml (27.5 mmol) of morpholine are added. The reaction mixture is stirred an additional hour at -15 ° C and then warmed to room temperature. The mixture is diluted with 50 ml of methylene chloride, washed once with 40 ml of 2N HCl and three times with saturated saline. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is chromatographed on 400 g of silica gel (Merck) with toluene / ethyl acetate (9: 1.3: 1.1: 1) and gives the 2- [4- (benzthiazol-2-yl] -3-phenoxyacetamido 2-oxoazetidin-l-yl-3- (l-morpholinyl) -crotonic acid-di-45 phenylmethyl ester.

b) Eine Lösung von 100 mg (0,133 mMol) 2-[4-(Benzthia-zol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(l-morpholinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester wird in 5 ml trockenem Toluol 24 Stunden bei 70° C erhitzt. Die Lösung so wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Methanol verdünnt. Das Methylenchlorid wird langsam unter Vakuum entfernt, worauf das Produkt aus dem restlichen Methanol kristallisiert. Man erhält den 7ß-Phenoxy-acetamido-3-(l-morpholinyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methyl-55 ester vom Schmelzpunkt 172—173° C. b) A solution of 100 mg (0.133 mmol) of 2- [4- (Benzthia-zol-2-yl-dithio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl] -3- (l-morpholinyl) -crotonic acid -diphenylmethyl ester is heated in 5 ml of dry toluene at 70 ° C for 24 hours. The solution is evaporated, the residue is dissolved in methylene chloride and diluted with methanol. The methylene chloride is slowly removed under vacuum, whereupon the product crystallizes from the remaining methanol. The 7β-phenoxy-acetamido-3- (l-morpholinyl) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl-methyl-55 ester of melting point 172-173 ° C. is obtained.

Beispiel 4 Example 4

Analog Beispiel 3 lässt sich aus dem kristallinen 3-Pyrroli-60 dino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester der 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellen. Analogously to Example 3, the 3-hydroxy-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester can be prepared from the crystalline 3-pyrroli-60 dino-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester.

Man erhitzt eine Lösung von 14,5 g (20 mMol) 2-[4-(p-65 Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3-(l-pyrrolidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylesterin 150 ml trockenem Acetonitril auf 80° C, bis dünsschichtchromatogra-phisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar ist. Das A solution of 14.5 g (20 mmol) of 2- [4- (p-65 toluenesulfonylthio) -3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl] -3- (l-pyrrolidinyl) -crotonic acid diphenylmethyl ester in 150 is heated ml of dry acetonitrile at 80 ° C until no more starting product can be detected by thin layer chromatography. The

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621 352 621 352

Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt und durch 100 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt, worauf der 2-Pyrro-Iidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester vom Schmelzpunkt 190-194° C auskristallisiert. Solvent is largely removed in vacuo and replaced by 100 ml of cold, dry methanol, whereupon the 2-pyrro-idino-7β-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenyl methyl ester of melting point 190-194 ° C. crystallizes out.

Beispiel 5 Example 5

Anslog den Beispielen 1 oder 3 können aus geeigneten Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen hergestellt werden: As in Examples 1 or 3, the following compounds can be prepared from suitable starting materials:

7ß-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2.95 ; 5,61 ; 5,77 ; 5,85: 5,95 ; 6,21 ; und 6,87 n"; 7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 5,58; 5,77 (Schulter) ; 6,02 und 6,22 |i; 7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.95; 5.61; 5.77; 5.85: 5.95; 6.21; and 6.87 n "; 7β-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 5.58; 5.77 (shoulder); 6, 02 and 6.22 | i;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenylaeetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 2,94; 3,40; 5,62; 5,77; 5,75 ; 5,95; 6,21; 6,88 fi; 7ß- [D-a-tert. Buthenyloxycarbonylamino-a-phenylaeetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH 2 Cl 2): bands at 2.94; 3.40; 5.62; 5.77; 5.75; 5.95; 6.21; 6.88 fi;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Xrnax = 284 m|i (e = 5.100) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakeristische Banden bei 5,59; 5,83 (sh); 5,88, 6,18; 6,67 fx; 7ß- [D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxyphenyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xrnax = 284 m | i (e = 5,100); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.83 (sh); 5.88, 6.18; 6.67 fx;

7ß-[D-cx-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetyl-amido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 283 n (e = 5.300; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 |i; 7ß- [D-cx-tert. Buthenyloxycarbonylamino-a- (2-thienyl) -acetyl-amido] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 283 n (e = 5,300 ; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 | i;

7ß-[D-a-tert. ButyIoxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-acetylami-no]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 283 mfi (e = 5.300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) ; charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 m-; 7ß- [D-a-tert. ButyIoxycarbonylamino-a- (3-thienyl) -acetylami-no] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 283 mfi (e = 5,300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride); characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 m;

7ß-[D-«-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(2-furyl)-acetylami-no]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Âmax = 283 mfi (e = 5.300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 u; 7ß- [D - «- tert. Butyloxycarbonylamino-a- (2-furyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester; Ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Âmax = 283 mfi (e = 5,300); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 u;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-ace-tylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigein Äthanol): kmax = 250 mu (e = 12.000) und 280 mu (e = 5.800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 u; 7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadie-nyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nyimethylester, IR-Spektrum (in CHC13): Banden bei 3380; 1780;1690;1610;1590;1470cm-1; 7ß- [D-a-tert. Buthenyloxycarbonylamino-a- (4-isothiazolyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous in ethanol): kmax = 250 mu (e = 12,000 ) and 280 mu (e = 5,800); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 u; 7ß- [D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphe-nyimethyl ester, IR spectrum (in CHC13): bands at 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1470cm-1;

7ß-(2-Thienyl)-acetylamono-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säurediphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 280 mu (e = 5.400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58,5,82 (sh); 5,88; 6,17; 6,67 [ì; 7ß-(l-Tetrazolyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): = 282m |x; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87 ; 6,19; 6,66 |x; 7ß- (2-thienyl) -acetylamono-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonate diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 280 mu (e = 5,400); Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.58.5.82 (sh); 5.88; 6.17; 6.67 [ì; 7ß- (l-tetrazolyl) -acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): = 282m | x; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 | x;

7ß-(4-Pyridylthio)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car-bonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): >.max = 283 mfi; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,83 ; (Sh); 5,88; 6,18; 6,67 |i; Diphenylmethyl 7ß- (4-pyridylthio) acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonic acid, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol):> .max = 283 mfi; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.83; (Sh); 5.88; 6.18; 6.67 | i;

7ß-(4-Aminopyridinium-acetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 282 mfi; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 [ì; 7ß-[D-a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-a-phenyl-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 284 m^i; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87 ; 6,19; 6,66 fi; Diphenylmethyl 7ß- (4-aminopyridinium-acetylamino) -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol): Xmax = 282 mfi; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 [ì; Diphenylmethyl ester 7ß- [Da- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy) -a-phenyl-acetyl-amino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid, ultraviolet absorption spectrum (in 95% aqueous ethanol) : Xmax = 284 m ^ i; Infrared absorption spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 5.59; 5.87; 6.19; 6.66 fi;

und analog dem Beispiel 1 entsprechende an der 3-Hydroxygruppe verätherte Verbindungen, z.B. 3-Methoxy-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,63; 5,83; 5,94; 6,26; 6,66 fi; and analogously to Example 1, corresponding compounds etherified on the 3-hydroxy group, e.g. 3-Methoxy-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.94; 5.63; 5.83; 5.94; 6.26; 6.66 fi;

3-Methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester (und Salze davon) ; IR-Spektrum (in Dioxan): Banden bei 2,87 ; 5,62 und 6,26 fi; 3-methoxy-7β-amino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester (and salts thereof); IR spectrum (in dioxane): bands at 2.87; 5.62 and 6.26 fi;

3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon) ; IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 3,03; 5,60; 5,74; 5,92; 6,24; 6,67 fi; 3-methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof); IR spectrum (in CH2C12): bands at 3.03; 5.60; 5.74; 5.92; 6.24; 6.67 fi;

3-Methoxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Fp. 162-1633 C (Diäthyläther) ; 3-methoxy-7ß- (D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, mp 162-1633 C (diethyl ether);

3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car-bonsäure (oder Salze davon) ; Fp. 174-176° C (unter Zersetzung); 3-methoxy-7ß- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carbonic acid (or salts thereof); Mp 174-176 ° C (with decomposition);

3-n-Butyloxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Fp. 168-170° C (aus CH2C12/Diäthyl-äther) ; 3-n-butyloxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, mp. 168-170 ° C (from CH2C12 / diethyl ether);

3-n-Butyloxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2 Cl2): Banden bei 2,88; 5,63 ; 5,84 (Schulter); 5,88; 6,26; 6,71 u; 3-n-butyloxy-7ß- (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2 Cl2): bands at 2.88; 5.63; 5.84 (shoulder); 5.88; 6.26; 6.71 u;

3-n-Butyloxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car-bonsäure (oder Salze davon) ; Fp 141-142° C (Aceton/Diäthyl-äther) ; 3-n-butyloxy-7ß- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carbonic acid (or salts thereof); Mp 141-142 ° C (acetone / diethyl ether);

3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-methylester, Fp. 171-174° C (aus CH2 Cl2/Hexan); 3-Äthoxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenyl-ace-tyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,64; 5,90; 6,28; 6,73 ; (.i; 3-methoxy-7β-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylic acid methyl ester, mp 171-174 ° C (from CH2 Cl2 / hexane); 3-ethoxy-7ß- (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-ace-tyl-amino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.96; 5.64; 5.90; 6.28; 6.73; (.i;

3-Äthoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbon-säure (oder Salze davon) ; UV-Spektrum (in 0,1 m NaHC03-Lösung): Xmax = 263 mfi (e = 5.500); 3-ethoxy-7ß- (D-a-phenylglycylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof); UV spectrum (in 0.1 m NaHC03 solution): Xmax = 263 mfi (e = 5,500);

3-Benzyloxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino -a-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,63; 5,88; 6,26; 6,72 fi; 3-Benzyloxy-7ß- (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.96; 5.63; 5.88; 6.26; 6.72 fi;

3-Benzyloxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car-bonsäure (oder Salze davon): UV-Spektrum (in 0,1 N NaHC03-Lösung): Xmax = 266 mjx (e = 6.500) ; 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 5,65 ; 5,78 ; 6.03 ; 6,64 fi; 3-Benzyloxy-7ß- (Da-phenylglycylamino) -3-cephem-4-car-bonic acid (or salts thereof): UV spectrum (in 0.1 N NaHC03 solution): Xmax = 266 mjx (e = 6,500); 7ß- (5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 5.65; 5.78; 6.03; 6.64 fi;

7ß-(D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 3,00; 5,64; 5,92; 6,25; 6,72 fi 7ß- (D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino) -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or salts thereof, IR spectrum (in CH2C12): bands at 3.00; 5.64; 5.92; 6.25; 6.72 fi

7ß-[D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetylami-no]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12) ; Banden bei 2,94 ; 5,62 ; 5,85 ; 6,26 ; 6,72 |ì; 7β- [D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- (2-thienyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2C12); Bands at 2.94; 5.62; 5.85; 6.26; 6.72 | ì;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexandie-nyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe- 7ß- [D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexanedienyl) -acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid-diphe-

5 5

10 10th

15 15

20 20th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

h 5 h 5

621 352 621 352

nylmethylester, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 2,96 ; 5,64; 5,86; 5,90 (Schulter) ; 6,27 ; 6,73 pi; nyl methyl ester, IR spectrum (in CH2Cl2): bands at 2.96; 5.64; 5.86; 5.90 (shoulder); 6.27; 6.73 pi;

7ß-[D-a-Amino-a-( 1 -cyclohexen- l-yl)-acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon. 7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, IR-Spektrum (in CH2 Cl2): Banden bei 2,83 ; 2,96 ; 5,64 ; 5,86 ; 5,91 (Schulter) ; 6,23 ; 6,28 ; 6,65 ; 6,72 |x; 7ß-[D-a-Amino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3- 7β- [D-a-amino-a- (1 -cyclohexen-l-yl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid or salts thereof. 7ß- [D-a-tert. Buthenyloxycarbonylamino-a- (4-hydroxyphenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, IR spectrum (in CH2 Cl2): bands at 2.83; 2.96; 5.64; 5.86; 5.91 (shoulder); 6.23; 6.28; 6.65; 6.72 | x; 7ß- [D-a-amino-a- (4-hydroxyphenyl) acetylamino] -3-

24 24th

methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon), Fp. 180° C (mit Zersetzung) ; methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid (or salts thereof), mp. 180 ° C (with decomposition);

7ß-[D-<x-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-ace-tyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-5 thylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,65 ; 5,71 (Schulter); 5,88; 6,28; 6,73 (x; 7ß- [D- <x-tert. Butyloxycarbonylamino-a- (4-isothiazolyl) -acetyl-amino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylme-5 thylester, IR spectrum (in CH2C12): bands at 2.94; 5.65; 5.71 (shoulder); 5.88; 6.28; 6.73 (x;

sowie die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen und die Isomerengemische bestehend aus den Ceph-3-em und den Ceph-2-em-verbindungen, sowie die 1-Oxyde der entsprechen-10 den Ceph-3-em-verbindungen. as well as the corresponding ceph-2-em compounds and the isomer mixtures consisting of the ceph-3-em and the ceph-2-em compounds, and the 1-oxides of the corresponding-10 the ceph-3-em compounds.

C C.

Claims

621 352 621 352

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylic acid compounds of the formula

(ia), (ia),

0—R. 0 — R.

20 20th

0=0—R, 0 = 0 — R,

worin R f Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe Rf darstellt, R j für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R i und R \ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbo-nylgruppierung —C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R 2 steht, und R3 für Wasserstoff, Niederalkyl oder 25 für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, und den entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel wherein R f represents hydrogen or an amino protecting group Rf, R j represents hydrogen or an acyl group Ac, or R i and R \ together represent a divalent amino protecting group, R2 represents hydroxy or one, together with the carbonyl group —C (= O) - A protected carboxyl group is R 2, and R3 is hydrogen, lower alkyl or 25 is optionally substituted a-phenyl-lower alkyl, and the corresponding 2-cephem compounds of the formula

(IB), (IB),

0-R, 0-R,

oc-r, oc-r,

worin R j, R i, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel wherein R j, R i, R2 and R3 have the meanings given above, or salts of such compounds with salt-forming groups, characterized in that in a compound of the formula

(HI), (HI),

30 30th

35 35

40 40

50 50

55 55

in dem die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann, worin R î, R j und R j die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben und die Gruppe -N(R | ) (R 4 ) für eine sekundäre f,5 oder tertiäre Aminogruppe steht, die Aminogruppe -N(R | ) (R 4 ) zur Gruppe -OR3 solvolysiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die frei Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. in which the double bond can be in the 2,3- or 3,4-position, in which R î, R j and R j have the meanings given under formula IA and the group -N (R |) (R 4) for a secondary f, 5 or tertiary amino group, the amino group -N (R |) (R 4) solvolyses to the group -OR3, and optionally a compound obtained with a salt-forming group in a salt or a salt obtained in the free compound or in another salt transferred.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Enamine der Formel III einsetzt, worin R f eine i Aminoschutzgruppe Rf darstellt, welche für eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, R J Wasserstoff bedeutet, R 2 eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vor-I handene funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=Q)-R 2 geschützt sein können, die Gruppe -N (R % ) (R 4 ) eine sekundäre Aminogruppe bedeutet, worin einer der Substituenten R J und R 4 Wasserstoff und der andere einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwas-; serstoffrest, der etwa bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoff atome enthält, darstellt, oder eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, worin jeder der Substituenten RI und R 4 einen der angegebenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste wobei R J und R $ gleich oder verschieden sein können, und wobei beide Substituenten RI und R 4 durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.B. methyliertes Stickstoffatom miteinander verbunden sein können, darstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that enamines of the formula III are used in which R f represents an i amino protective group Rf which stands for an acyl group Ac, in which free functional groups which may be present can be protected, RJ denotes hydrogen, R 2 represents a group which forms an esterified carboxyl group with the -C (= 0) group, it being possible for existing functional groups in an esterified carboxyl group of the formula -C (= Q) -R 2 to be protected, the group -N ( R%) (R 4) represents a secondary amino group, in which one of the substituents RJ and R 4 is hydrogen and the other is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon; is a hydrogen radical which contains about up to 18, in particular up to 12 and preferably up to 7, carbon atoms, or denotes a tertiary amino group, in which each of the substituents RI and R 4 is one of the aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals indicated, where RJ and R $ are the same or can be different, and wherein both substituents RI and R 4 by a carbon-carbon bond or via an oxygen, sulfur or optionally substituted, such as lower alkylated, for example methylated nitrogen atom can be linked together.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III verwendet, worin einer der Reste R J oder R 4 Wasserstoff und der andere eine gegebenenfalls z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkyl-thio, wieMethylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederallcylgruppe, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isoproyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 2-Aethoxy-äthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Thienylme-thyl, oder eine gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppe, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder worin -N(R f ) (R 4 ) Dimethylamino, Diäthylamino, N-Methyl-äthylamino, Di-isopropylamino, N-Methyl- isopropylamino, Dibutylamino, N-Methyl-isobutylamino, Dicyclopropylamino, N-Methyl-cyclopropylamino, Dicyclopentylamino, N-Methylcyclopen-tylamino, Dicyclohexylamino N-Methyl-cyclohexylamino, Dibenzylamino, N-Methyl-benzylamino, N-Cyclopropyl-ben-zylamino, 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 1H-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomor-pholinyl, 1-Piperazinyl oder 4-Methyl-l-piperazinyI, bedeutet. 3. The method according to claim 1, characterized in that starting materials of the formula III are used, in which one of the radicals R J or R 4 is hydrogen and the other one optionally, e.g. lower alkoxy, such as methoxy, lower alkyl-thio, such as methylthio, cycloalkyl, such as cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as thienyl, substituted alkyl, in particular lower alkyl, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isoproyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methylthioethyl, cyclohexylmethyl, benzyl or thienylmethyl, or an optionally e.g. cycloalkyl group substituted by lower alkyl, such as methyl, lower alkoxy, such as methoxy, lower alkylthio, such as methylthio, cycloalkyl, such as cyclohexyl, aryl, such as phenyl or heterocyclyl, such as furyl, such as optionally substituted cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, or in which - N (R f) (R 4) dimethylamino, diethylamino, N-methyl-ethylamino, di-isopropylamino, N-methyl-isopropylamino, dibutylamino, N-methyl-isobutylamino, dicyclopropylamino, N-methyl-cyclopropylamino, dicyclopentylamino, N-methylcyclopen -tylamino, dicyclohexylamino N-methyl-cyclohexylamino, dibenzylamino, N-methyl-benzylamino, N-cyclopropyl-ben-zylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1H-2,3,4,5,6, 7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomor-pholinyl, 1-Piperazinyl or 4-Methyl-l-piperazinyI means.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III einsetzt, worin die Gruppe -N(R £ ) (R 4 ) 1-Pyrrolidinyl, n-Methylcyclohexylamino oder Cyclohexylamino bedeutet. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that starting materials of formula III are used, wherein the group -N (R £) (R 4) 1-pyrrolidinyl, n-methylcyclohexylamino or cyclohexylamino means.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse durch Zugabe von Wasser oder einem Alkohol der Formel R3-Oh und einer katalytischen bis äquimolaren Menge einer organischen oder anorganischen Säure durchführt. 5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that the solvolysis is carried out by adding water or an alcohol of the formula R3-Oh and a catalytic to equimolar amount of an organic or inorganic acid.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt. 6. The method according to any one of claims 1-5, characterized in that a mixture of isomeric compounds obtained is separated into the individual isomers.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel-C(=0)—R 2 durch alkalische oder saure Hydrolyse, Alkoholyse, Acidolyse, oder durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel oder durch Bestrahlen in eine freie Carboxylgruppe überführt. 7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that in a compound obtained a protected carboxyl group of formula-C (= 0) —R 2 by alkaline or acidic hydrolysis, alcoholysis, acidolysis, or by treatment with a reducing agent or converted to a free carboxyl group by irradiation.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der For- 8. The method according to any one of claims 1-7, characterized in that one obtained a compound of the form

3 3rd

621352 621352

mei IA, worin R3 Wasserstoff bedeutet, durch Verätherung in eine Verbindung der Formel IA oder IB überführt, worin R3 Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes a-Phenylnieder-alkyl bedeutet. mei IA, in which R3 is hydrogen, converted by etherification into a compound of the formula IA or IB, in which R3 is lower alkyl or optionally substituted a-phenyl-lower alkyl.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin R j' oder R J eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenidbil-denden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt. 9. The method according to any one of claims 1-8, characterized in that in a compound obtained in which R j 'or R J is an acyl group, a suitable acyl group, e.g. by treatment with an imide halide-forming agent, reacting the resulting imide halide with an alcohol and cleaving the imino ether formed, split off and replaced by hydrogen.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—9, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert. 10. The method according to any one of claims 1-9, characterized in that protecting a free amino group in a compound obtained, e.g. acylated.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff bedeutet, R f Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel 11. The method according to any one of claims 1-8, characterized in that a compound of formula IA, wherein R is hydrogen, R f is hydrogen, an acyl group of the formula

O O

stellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbo-nylgruppierung-C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R 2 steht, und R3 für Wasserstoff, Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht und > den entsprechen 2-Cephemverbindungen der Formel r: R2 represents hydroxy or a radical R 2 which forms a protected carboxyl group together with the carbonyl grouping C (= 0), and R3 represents hydrogen, lower alkyl or optionally substituted a-phenyl-lower alkyl and> correspond to 2- Cephem compounds of the formula r:

h H

KS\ KS \

0= 0 =

0»), 0 »),

0-r. 0-r.

Ra - (X)m - C H-C- Ra - (X) m - C H-C-

Rh Rh

(B), (B),

worin Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thie- 25 nyl, Phyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder 1,4-CycIohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m O bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Nieder-alkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, wherein Ra represents phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorophenyl, thienyl, phyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazolyl, tetrazolyl or 1,4-cyclohexadienyl, in which radicals hydroxy substituents can be protected by acyl radicals, X represents oxygen or sulfur, m represents 0 or 1, and Rb represents hydrogen or, if m denotes O, optionally protected amino, carboxy, sulfo or hydroxyl, or O-lower alkylphosphono or 0.0'-di-lower alkylphosphono, or a 5-amino -5-carboxy-valeryl radical means

worin die Amino- und Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind, und R 2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, herstellt. wherein the amino and carboxyl groups are optionally protected, and R 2 and R3 have the meanings given in claim 1.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-nitrobenzylester herstellt. 12. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that the 7ß-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-nitrobenzyl ester is prepared.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt. 13. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that the 7ß-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is prepared.

45 45

30 30th

35 35

40 40