Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-acylierten 7ss-Amino-cephem-3- olX carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin Rb Amino oder substituiertes Amino darstellt, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0S eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, und R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlen.
wasserstoffrest oder eine Acylgruppe steht, und worin sich in 2,3- oder 3,4Stellung eine Doppelbindung befindet, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Die Enolderivate der vorliegenden Erfindung sind Äther von 2-Cephem-3-ol- bzw. 3-Cephem-3-ol-verbindungen.
In 2-Cephem-verbindungen der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf.
Eine Aminoschutzgruppe in einer geschützten Aminogruppe Rb ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatisehen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Eine bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, zum Beispiel einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, zum Beispiel zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Dieser Rest kann auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.
Die Gruppe R2 kann deshalb eine durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=O > Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind zum Beispiel aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Die Gruppe R2 kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxgruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.
Ein mit einer -C(=O > Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R2 ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cy- cloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt
Eine mit einer -C(=0kGruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R2 ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatisehe, cycloaliphatische,
cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende hetereocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste zum Beispiel die oben gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel -C(=0FR2 kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommen.
Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R3 ist vorzugsweise ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere aber ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ferner ein entsprechender araliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Eine Acylgruppe R3 ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, inkl. Ameisensäure, wie einer cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure, ferner einer aromatischen Carbonsäure, sowie eines Kohlensäurehalbderivats.
Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben zum Beispiel folgende Bedeutungen:
Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, ferner Niederalkyliden, das zum Beispiel bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, zum Beispiel durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phenylniederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, zum Beispiel Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonylamino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino,
Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, Azido, Acyl, wie Niederalkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxyearbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls 0-mono oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei unsubstituiertes oder 0-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, dioder polysubstituiert sein.
Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist zum Beispiel Niederalkylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, zum Beispiel wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, zum Beispiel mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkyliden, bzw.
Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden zum Beispiel bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl zum Beispiel bis zu 12, wie 3-8, zum Beispiel 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes zum Beispiel bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, zum Beispiel durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono, di- oder polysubstituiert sein.
Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, zum Beispiel ein mono; bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein bivalenter aromatischer Rest, zum Beispiel einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist zum Beispiel ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, zum Beispiel bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono; bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei solche Reste zum Beispiel 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, zum Beispiel wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono; di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in heterocyclisch-aliphatischen Resten, inkl. heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, zum Beispiel wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono; di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat zum Beispiel die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphati- schen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines gegebenenfalls, zum Beispiel in aoder ss-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl; Cycloalkyl; Phenyl- oder Phenylniederalkyl-halbesters der Kohlensäure.
Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, zum Beispiel eine der ob genannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe sein.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cy cloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist zum Beispiel Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylamino.
Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist zum Beispiel Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino.
Niederalkyl ist zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, wäh rend Niederalkenyl zum Beispiel Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2 oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Niederalkinyl zum Beispiel
Propargyl- oder 2-Bunnyl, und Niederalkyliden zum Beispiel
Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.
Niederalkylen ist zum Beispiel 1,2-Äthylen, 1,2- oder
1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Niederalkenylen zum Beispiel 1,2-Äthenylen oder 2-Bu ten-1 ,4-ylen ist. Durch Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist zum Beispiel Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-1,5-penty len, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-1,5-pentylen, oder Azanieder alkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-1,5-pentylen, zum Beispiel 3-Methyl-3-aza-1 ,5-pentylen.
Cycloalkyl ist zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cy cloalkenyl zum Beispiel Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Ccylopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und Cycloalkyliden zum Beispiel Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.
Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist zum Beispiel Cyclopropyl-, Cyclopentyl; Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, während Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl zum Beispiel 1; 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1; 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1; -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt Cycloalkyl-niederalkyliden ist zum Beispiel Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenylniederalkyliden zum Beispiel 3-Cyclohexenylmethylen.
Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl zum Beispiel 4-Biphenylyl darstellt
Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist zum Beispiel Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1; 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthylniederalkyl zum Beispiel 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylniederalkyliden, zum Beispiel Benzyliden.
Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, zum Beispiel entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, zum Beispiel 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, zum Beispiel 2; 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thienyl, zum Beispiel 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, zum Beispiel 2-Furyl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, zum Beispiel 2- oder 3-lndolyl, Chinolinyl, zum Beispiel 2oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, zum Beispiel 1-1sochinolinyl, Benzofuranyl, zum Beispiel 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, zum Beispiel 2- oder 3-Benzothienyl, monocyclische diaza-, triaza;
tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, zum Beispiel 2-lmidazolyl, Pyrimidinyl, zum Beispiel 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, zum Beispiel 1,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, zum Beispiel 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, zum Beispiel 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, zum Beispiel 3- oder 4-lsoxazolyl, Thiazolyl, zum Beispiel 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, zum Beispiel 3- oder 4-lsothiazolyl oder 1,2,4- oder 1,3,SThiadiazolyl, zum Beispiel 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1,3,sThiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, zum Beispiel 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, zum Beispiel 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl,
zum Beispiel 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind zum Beispiel Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, zum Beispiel 2oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocyclylreste können zum Beispiel durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, zum Beispiel wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.
Niederalkoxy ist zum Beispiel Methoxy, Äthoxa, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, zum Beispiel wie in Halogenniederalkoxy, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-Brom- oder 2-Jodäthoxy.
Niederalkenyloxy ist zum Beispiel Vinyloxy oder Allyloxy, Niederalkylendioxy zum Beispiel Methylendioxy, Athylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, zum Beispiel Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenylniederalkoxy, zum Beispiel Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy zum Beispiel Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.
Niederalkylthio ist zum Beispiel Methylthio, Äthylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio zum Beispiel Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio zum Beispiel Benzylthio, während durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Pyridylthio, zum Beispiel 4-Pyridylthio, Imidadazolylthio, zum Beispiel 2-lmidazolylthio, Thiazolylthio, zum Beispiel 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, zum Beispiel 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, oder Tetrazolylthio, zum Beispiel 1-Methyl-5-tetrazolylthio sind.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, zum Beispiel Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel Methoxycarbonyl öxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyloxy oder 2-Jod äthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxyearbonyloxy, zum Beispiel Phenacyloxycarbonyloxy.
Niederalkoxycarbonyl ist zum Beispiel Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbo- nyl, tert Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxyearbonyl.
N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist zum Beispiel N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkylsulfamoyl zum Beispiel N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulfamoyl darstellt
Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist zum Beispiel ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.
Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist zum Beispiel Methylamino, Athylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino zum Beispiel Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino zum Beispiel Morpho lino, Thianiederalkylenamini zum Beispiel Thiomorpholino, und Azaniederalkylenamino zum Beispiel Piperazino oder 4-Methylpiperazino.
Acylamino steht insbesondere für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Methylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocarbonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, zum Beispiel Methoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert-Butyloxyearbonyl- amino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichlor- äthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoyl amino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für
Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegen des Sulfoamino.
Niederalkanoyl ist zum Beispiel Formyl, Acetyl, Propio nyl oder Pivaloyl.
0-Niederalkyl-phosphono ist zum Beispiel 0-Methyl- oder
0-Äthyl-phosphono, 0,0-Diniederalkyl-phosphono, zum Bei spiel 0,0-Dimethyl-phosphono oder 0,0-Diäthylphosphono,
0-Phenylniederalkyl-phosphono, zum Beispiel 0-Benzyl-phos phono, und 0-Niederalkyl-0-phenyl-niederalkyl-phosphono, zum Beispiel 0-Benzyl-0-methyl-phosphono.
Niederalkenyloxycarbonyl ist zum Beispiel Vinyloxycarbo nyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxy carbonyl, zum Beispiel Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Diphenylylmethyl-äthoxycarbonyl darstellt.
Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl zum Beispiel eine monocyclische, monoazza-, monooxa- oder monothiacycli sche Gruppe enthält, ist zum Beispiel Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxyearbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.
2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist zum Beispiel 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino zum Beispiel 2-Methoxycar bonylhydrazino, 2-Athoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyl oxyearbonyl-hydrazino, und Niederalkanoylhydrazino zum Beispiel 2-Acetylhydrazino.
Rb steht insbesondere für gegebenenfalls geschütztes oder substituiertes Amino, zum Beispiel Acylamino, wie Niederalkoxycarbonylamino, 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 4-Methoxybenzyl oxyearbonylamino oder Diphenylmethyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, zum Beispiel 4-Methylphenylsulfonylamino, Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitrophenylthioamino, zum Beispiel 2-Nitrophenylthioamino, oder Tritylthioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxycarbonyl, zum Beispiel Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino,
wie 1 -Äthoxycarbonyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, zum Beispiel Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, oder eine Azidogruppe.
Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, zum Beispiel beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, zum Beispiel mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxygruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder in ss-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl, tert-Pentyloxy- carbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest,
wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, 'vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, zum Beispiel Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, zum Beispiel Diphenylmethoxyearbonyl oder a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, zum Beispiel Furfuryloxycarbonyl.
Eine bivalente Acylgruppe ist zum Beispiel der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl.
Eine verätherte Hydroxygruppe R3 bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2 ist zum Beispiel Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindungen leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, welche zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht zum Beispiel für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, zum Beispiel mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwachsauren Bedingungen, zum Beispiel beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, zum Beispiel Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy ist.
Die Gruppe R2 kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung stehen) und/oder vor allem Nitro (beim bevorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2-Stellung).
Solche Reste sind besonders Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, und/oder Nitro enthaltendes Benzyloxy, in erster Linie 3oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxy-benzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2 kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, zum Beispiel beim Behan deln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spalt bare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasser stoffreste, wie Niederalkyl, zum Beispiel Methyl und/oder
Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abge bende Substituenten aufweisende, carbocyclische Aryl gruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied auf weisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist,
oder dann in einem polycyclo-aliphati schen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum
Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeu tet.
Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, zum Beispiel tert.-Butyloxy oder tert
Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, zum Beispiel Diphenylmethoxy oder 4,4-Dimethoxy-diphenyl methoxy, ferner 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxy, während eine die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocycli sche Gruppe enthaltende Methoxygruppe zum Beispiel a-Niederalkoxy-phenyl-niederalkoxy, wie 4-Methoxybenzyl- oxy oder 3,4-Dimethoxy-benzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie
2-Furfuryloxy ist.
Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasser stoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vor zugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist zum
Beispiel Adamantyl, wie l-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Met hoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefel atom darstellende Ringglied ist, bedeutet zum Beispiel
2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit
5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyra nyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefel analoge.
Der Rest R2 kann auch eine verätherte Hydroxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C(=0)Gruppierung eine hydrolytisch, zum Beispiel unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende v & - ätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, zum Beispiel 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederalkoxy, zum Beispiel 4-Nitrobenzyloxy, Polyhalogenphenyloxy, zum Beispiel 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, zum Beispiel Phthaliminomethoxy oder Sueeinyliminomethoxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist zum Beispiel gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.
Die Gruppe R2 kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, zum Beispiel Acetyloxymethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen.
Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R2 enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatisehe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, zum Beispiel Tri-n-butylstannyloxy, dar.
Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vor zugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydrid gruppe bildender Acyloxyrest R2 enthält zum Beispiel den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist zum Beispiel Niederal kanoyloxy, zum Beispiel Acyloxy, oder Niederalkoxycarbo nyloxy, zum Beispiel Äthoxycarbonyloxy.
Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gege benenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl gruppe bildender Rest R2 ist zum Beispiel Amino, Niederalkyl amino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Athyl amino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylen amino, zum Beispiel Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederal kylenamino, zum Beispiel Morpholino, Hydroxyamino, Hydra zino, 2-Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, zum Beispiel 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.
Ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist insbesondere Niederalkyl mit bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek.-Butyl, ferner Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, tert.-Amino-niederalkyli worin die tert.-Aminogruppe vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Diniederalkylamino-niederalkyl, zum Beispiel 2-Dimethylami.
noäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, oder veräthertes Hydroxy-niederalkyl, worin die verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, vom Sauerstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, wie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, zum Beispiel 2-Methoxyäthyl oder 2-Athoxyäthyl. Ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter Phenylniederalkyl-, insbesondere 1-Phenylniederalkylrest mit 1-3 gegebenenfalls substituierten Phenylresten, wie Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten zum Beispiel verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen, zum Beispiel Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.
Der Acylrest R3 einer aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, zum
Beispiel Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, wobei solche Reste zum Beispiel durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, zum Beispiel Methoxy oder Äthoxy, substituiert sein können.
Der Acylrest R3 einer aromatischen Carbonsäure ist zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, wie Benzoyl oder durch verestertes oder veräthertes Hydroxy, zum Beispiel Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Niederalkoxy, wie
Methoxy oder Äthoxy, oder Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, substituiertes Benzoyl.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium salze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigne ten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, zum Beispiel Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, zum Beispiel 2-Hydroxyäthyl amin, BisA2-hydroxyäthylpamin oder TriA2-hydroxyäthylS amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren,
zum Beispiel 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederal kylenamine, zum Beispiel 1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, zum Beispiel Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, zum Beispiel N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindun gen der Formel 1, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, zum Beispiel mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, zum Beispiel Trifluoressigsäure, bilden.
Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, das heisst in zwitterionischer Form, vorliegen. I-Oxyde von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel 1, worin zum Beispiel Rb für Amino steht, R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe eine unter physiologischen Bedingun gen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver ätherte Hydroxygruppe bedeutet, und R3 die oben gegebene
Bedeutung hat, und in denen sich die Doppelbindung vorzugs weise in 3,4-Stellung des Cephemrings befindet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, zum
Beispiel Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae (z.
B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,02 g/kg p.o.), und gram-negative Bakte rien, zum Beispiel Escherichia coli, Salmonella typhimurium,
Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloa cae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Balete- rien, wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, zum Beispiel in Form von antibiotisch wirksa men Präparaten, Verwendung finden.
Verbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung des Cephemrings die 2,3-Stellung einnimmt, oder l-Oxyde von Verbindungen der Formel 1, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und worin Rb, R2 und R3 die im Zusam menhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Doppelbindung des Cephemrings die 3,4-Stel lung einnimmt, R3 die oben gegebene Bedeutung hat, Rb eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R2 für Hydroxy steht, oder worin Rb die oben gegebenen Bedeutungen hat,
R2 für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bil denden Rest darstellt, und R3 die oben gegebenen Bedeutun gen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher
Weise, zum Beispiel wie unten beschrieben wird, in die obge nannten,
pharmakologisch wirksamen Verbindungen überge führt werden können.
Besonders wertvoll sind die 3-Cephem-verbindungen der
Formel 1, worin Rb für Amino, geschütztes oder substituier tes Amino steht, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, zum Bei spiel durch gegebenenenfalls substituiertes Aryloxy, wie
Niederalkoxyphenyloxy, zum Beispiel 4-Methoxyphenyloxy,
Niederalkanoyloxy, zum Beispiel Acyloxy oder Pivaloyl oxy, Arylcarbonyl, zum Beispiel Benzoyl, Halogen, zum Bei spiel Chlor, Brom oder Jod, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, zum Beispiel 4-Methoxyphenyl, Nitrophenyl, zum Beispiel 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, zum Beispiel 4-Biphenylyl, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, Athoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert:
:Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, zum Beispiel Bis4-methoxyphenyloxy-methoxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, zum Beispiel Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Phenacyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Tri Chloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche
Reste 1-3 gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, zum Beispiel Benzyloxy, 4-Methoxy benzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel Methoxycarbonyloxy oder Athoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy,
zum Beispiel Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Trinieder alkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkyl, wie Methyl, oder
Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, zum Beispiel
Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methyl amino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, zum Beispiel 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und
R3 Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, insbesondere l-Phe- nylniederalkyl mit 1 oder 2, gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituierten Phenylresten, zum Beispiel Benzyl oder Diphenylmethyl, oder Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl oder Propionyl,
sowie gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, oder Halogen, zum Beispiel Fluor oder Chlor, substituiertes Benzoyl darstellt, sowie die l-Oxyde davon, ferner die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel 1, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbindung, ferner in einem l-Oxyd der 3-Cephemverbindung, oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Rb für Amino, welche Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und zum Beispiel eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine hydrolytisch abspaltbare, gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbonylgruppe, zum Beispiel Ureidocarbonyl oder N'-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe zum Beispiel Guanidinocarbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht,
zum Beispiel beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifuloressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenannten, zum Beispiel gegebenenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten Niederalkyloxycarbonylreste, zum Beispiel tert-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor äthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, zum Beispiel 4-Methoxybenzyloxycar- bonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäu reh alb amids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl,
ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyanwasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, zum Beispiel 2-Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektroly tischer Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, zum Beispiel 4-Methylphenylsulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisensäure oder wässriger Mineralsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure, abspaltbaren 1 -Niederalkoxycarbonyl- oder 1 -Niederalkanoyl-2-propyliden- rest, zum Beispiel 1-Athoxyearbonyl-2-propyliden, enthält, und R2 stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Beispiel tert;
;Butyloxy, ferner Methoxy oder Athoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, zum Beispiel 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, zum Beispiel Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy, zum Beispiel Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, zum Beispiel Acetloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy, dar, und RR steht in erster Linie für Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl oder n-Butyl, ferner Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl,
sowie l-Phenylniederalkyl, zum Beispiel Benzyl oder Diphenylmethyl, aber auch Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl oder Proprionyl, oder Benzoyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 3-Cephem-verbindungen der Formel I, worin Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, zum Beispiel a-polyverzweigtes
Niederalkoxycarbonylamino, wie tert;Butyloxycarbonyl amino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, zum Bei spiel 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonyl amino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenen falls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalko xycarbonylamino, zum Beispiel 4-Methoxybenzyloxycarbonyl amino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder 3-Guanyl ureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, sowie Arylthio amino, zum Beispiel 2-Nitrophenylsulfonylamino, oder l-Niederalkoxyearbonyl-2-propylidenamino, zum Beispiel l-Ät- hoxycarbonyl-2-propylidenamino, steht, R2 für Hydroxy, Niederalkoxy,
insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Beispiel tert;Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, zum Beispiel durch Niederalkoxy, zum
Beispiel Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, zum Beispiel Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmet hoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsi lyloxy, steht, und R3 Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, oder
Phenylniederalkyl, zum Beispiel Benzyl, oder Niederalkanoyl, zum Beispiel Acetyl oder Propionyl, bedeutet, sowie die l-Oxyde von solchen 3-Cephem-Verbindungen, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, oder Erdalkalimetall-,
zum Beispiel Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, oder innere Salze von Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, und Rb eine freie Aminogruppe bedeutet.
In als besonders wertvoll zu bezeichnenden 3-Cephem Verbindungen der Formel 1, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen, sowie in Salzen, insbesondere in phar mazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen von sol chen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen, steht Rb für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, zum Beispiel a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert;
; Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl amino, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jod äthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes
Phenylniederalkoxycarbonylamino, zum Beispiel SMethoxy- benzyloxyearbonylamino, R2 bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, zum Beispiel Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Beispiel tert-Butyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, zum Beispiel Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner Triniederalkylsilyloxy,
zum Beispiel Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie Niederalkenyl, zum Beispiel Allyl, oder Phenylniederalkyl, zum Beispiel Benzyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ssAD-a-Amino-a-[1,4- cyclohexadienyl]-acetylamino)- 3-niederalkoxy-3-cephem4-carbonsäuren, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält und zum Beispiel Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und die inneren Salze davon, und vor allem die 3-Methoxy-7ss-(D-a-amino-a-[1,4-cyclohexa- dienyliacetylamino)-3- cephem4-carbonsäure und das innere Salz davon; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese Verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen gram-positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien auf.
Die Verbindungen der Formel 1, sowie l-Oxide davon, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, und ihre Salze werden erhalten, indem man in einer 7ss-Amino-2- bzw.
3-cephem4-carbonsäure-verbindung der Formel
EMI7.1
einem l-Oxyd oder in einem Salz einer solchen Verbindung die Aminogruppe in 7-Stellung durch Behandeln mit einer Säure der Formel
EMI7.2
oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2 für Hydroxy oder für eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe R2, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2 in an sich bekannter Weise geschützt sein können.
Eine Gruppe R2 ist zum Beispiel insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-polyverzweigtes Niederalkoxy, zum Bei spiel tert;Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halo- gen zum Beispiel Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, zum Beispiel Methoxy, oder Nitro enthaltende l-Phenylnieder- alkoxygruppe, wie gegebenenfalls, zum Beispiel wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, zum Beispiel Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, zum Beispiel Trimethylsilyloxy.
Die freie Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Falls eine freie Säure der Formel liga, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-di- propyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N' 3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5- enyl-isoxazolinium-3'-sul fonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, zum Beispiel 2-Äthoxy-l -äthoxycarbonyl-l ,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel lla, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Rb, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind zum Beispiel diejenigen mit anoragischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, das heisst die entsprechenden Säurehalogenide, zum Beispiel -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, das heisst die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, zum Beispiel Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, zum Beispiel Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure.
Weitere gemischte Anhydride sind zum Beispiel diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, zum Beispiel durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, zum Beispiel Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, Isocyanate (das heisst innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride der Carbonsäureverbindung mit Carboxy-substituierter Aminogruppe verwendet.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit ge schützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (das heisst Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, zum Beispiel durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, zum Beispiel Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind zum Beispiel substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diaeylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, zum Beispiel eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, zum Beispiel Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, zum Beispiel N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, zum Beispiel Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats, zum Beispiel Natrium-, Kalium- oder Calci- um-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht-wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, zum Beispiel Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, zum Beispiel Aceton, einem Ester, zum Beispiel Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, zum Beispiel Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre.
In der obigen N-Acylierungsreaktion kann man von Verbindungen der Formel II ausgehen, worin R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxylgruppen der Formel -C(=0)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, zum Beispiel Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann eine geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, zum Beispiel wie unten beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man in die Aminogruppe einer Verbindung der Formel II einen Ylidenrest, zum Beispiel durch Behandeln mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd, einführt und die so erhältliche Schiffsche Base, zum Beispiel nach der oben angegebenen Methoden, acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann die Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden.
In einer Verbindung der Formel II kann die freie Amno- gruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, zum Beispiel durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxyniederalkyl-dihalogen-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, zum Beispiel Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenidverbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe zum Beispiel britisches Patent Nr.
1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bistriniederalkylsilyl-acetamid, zum Beispiel Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilyladetamid, ferner mit einem geeigne ten Stannylierungsmittel, wie einem Bis(tn'-niederalkylzinn)- oxyd, zum Beispiel Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-Zinnhydroxyd, zum Beispiel Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxy-zinn, Tetraniederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkyl-zinn-halogenid, zum Beispiel Tri-n-butylzinnchlorid (siehe zum Beispiel holländische Anmeldung Nr.
67/11 107).
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, zum Beispiel freie Aminogruppen zum Beispiel durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen zum Beispiel durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen zum Beispiel durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
So kann man zum Beispiel die Aminogruppe Rb in dem Acylrest der Säure Ila zum Beispiel in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthoxy earbonylamino-, 2-Bromäthoxyearbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylaminooder tert-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylnieder alkylthioamino-, zum Beispiel 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino;
zum Beispiel 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von 1-Niederalkoxyearbonyl-2-propylidenaminogrup- pen, schützen und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, zum Beispiel einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jod-äthoxyearbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, zum Beispiel eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisenoder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels - elektrolytischer Reduktion,
eine 1-Niederalkoxycarbo- nyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, spalten.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 kann diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, zum Beispiel durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, zum Beispiel durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden.
Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylearbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann zum Beispiel durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, zum Beispiel Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-ll-salz, zum Beispiel Chrom-ll-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid,
eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe zum Beispiel durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, zum Beispiel unter 290 mF, wenn die Arylmethylgruppe zum Beispiel einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, zum Beispiel durch Niederalkoxyund/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellen, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, zum Beispiel über 290 m wenn die Arylmethylgruppe zum Beispiel einem in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Tri fluoressigsäure,
gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, zum Beispiel durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, zum Beispiel Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine zum Beispiel durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol freigesetzt werden.
In einer verfahresgemäss erhältlichen Verbindung der Formel 1, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester zum Beispiel durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einen Diazoniederalkan, zum Beispiel Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, zum Beispiel Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie zum Beispiel Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw.
S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent zum Beispiel Niederalkyl, insbesondere tert-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten zum Beispiel Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure.
Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt zum Beispiel durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet zum Beispiel mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxysuccinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten zum Beispiel mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogendiden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Ge genwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten
Gruppierung der Formel -C(=0)-R2 kann diese in eine an dere veresterte Carboxygruppe dieser Formel überführt werden, zum Beispiel 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxy carbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Ace ton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbe sondere ein Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium-, oder Ammo nium-, zum Beispiel Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, zum Bei spiel dem Chlorid, einer Säure, zum Beispiel einem Halogen ameisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.
In einer verfahrungsgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, all gemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe ge schützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, zum Beispiel indem man Verbindungen der Formel 1, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungs mittel behandelt; siehe zum Beispiel britisches Patent Nr.
1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17 107.
Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituen ten in Gruppen R2, wie substituierte Aminogruppen, inkl. Rb, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder O,O'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, zum Beispiel den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R2, inkl. Rh, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich zum Beispiel eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, zum Beispiel Triäthylamid, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln.
Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eine 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel 1, worin Rb Amino darstellt, umsetzen, und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen.
Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, zum Beispiel mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden l-Oxyds kann mit Hilfe von geeigneten Trennmethoden, zum Beispiel durch Chromatographie (Säulen-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, usw. aufgetrennt werden. Ferner kann man ein
Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entspre chenden l-Oxyds direkt entweder zum l-Oxyd aufoxydieren oder zu einer 3-Cephemverbindung der Formel I reduzieren.
Diese Oxydations- und Reduktionsschritte werden unten im
Zusammenhang mit der Isomerisierung einer 2-Cephem- zur entsprechenden 3-Cephemverbindung unter Verwendung eines l-Oxyds als Zwischenprodukt beschrieben.
Erhaltene Cephemverbindungen der Formel I, worin die
Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung steht, können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in l-Oxyde der entsprechenden 3-Ce phemverbindungen übergeführt werden. Erhaltene l-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppel bindung in 3,4-Stellung steht, lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephemver bindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert wer den. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der For mel I, worin die Doppelbindung in 2,3-Stellung steht, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel I, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung steht, überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel 1, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, zum Beispiel wie ange geben, vorübergehend geschützt sein können, isomerisiert.
Dabei kann man zum Beispiel 2-Cephemverbindungen der
Formel I einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C(=0)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel I isomerisieren, indem man sie mit einem schwach basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel I isoliert.
Geeignete lsomerisierungsmittel sind zum Beispiel organische stickstoffhaltige Basen, insbesondere tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, in erster Linie Basen des Pyridin-Typs, wie Pyridin selber, sowie Collidine oder Lutidine, ferner Chinolin, tertiäre aromatische Basen, zum Beispiel solche des Anilin-Typs, wie N,N-Diniederalkylaniline, zum Beispiel N,N-Dimethylanilin oder N,N-Diäthylanilin, oder tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Triniederalkylamine, zum Beispiel N,N,N-Trimethylamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, zum Beispiel N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniederalkyl-amine, zum Beispiel N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon,
wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp und eines N,N,N Tri-niederalkylamins, zum Beispiel Pyridin und Triäthylamin.
Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, zum Beispiel Natriumacetat, Triäthylammoniumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann zum Beispiel in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -chlorids, zum Beispiel mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lö sungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, zum
Beispiel chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittel gemisches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den
Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als
Lösungsmittel dienen können, unter Kühlen, bei Zimmertem peratur oder unter Erhitzen,
vorzugsweise in einem Tempera turbereich von etwa -30 "C bis etwa +100 "C, in einer Inert gas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.
Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch
Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-verbindungen der For mel I kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches
Isomerengemisch der l-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel I trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der ent sprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert.
Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in l-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorgani sche Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen be stehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasser stoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbon säuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod und Perschwefelsäure. Organische Persäuren sind entspre chende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zuge setzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquiva lent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebil det werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn zum Beispiel Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird.
Geeig nete Persäuren sind zum Beispiel Perameisensäure, Peressig säure, Trifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure,
3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluol persulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von
Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 durch geführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, zum
Beispiel 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der
Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Ge misches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeig nete Gemische sind zum Beispiel solche von Wasserstoffpe roxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten
Katalysatoren durchgeführt werden. So kann zum Beispiel die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens
10-5 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer
Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind zum Beispiel Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressig säure. Üblicherweise verwendet man mindestens äquimolare
Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10% bis etwa 20%, wobei man auch grössere Überschüsse, das heisst bis zur 10fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann.
Die
Oxydation wird unter milden Bedingungen, zum Beispiel bei
Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa +100 "C, vorzugs weise von etwa -10 "C bis etwa +40 "C durchgeführt.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemverbindun gen der Formel 1, insbesondere in denjenigen Verbindungen, in welchen Rb und R2 die oben angegebenen bevorzugten Be deutungen haben, können die Gruppen Rb und/oder R2 inner halb des gesteckten Rahmens ineinander übergeführt, abge spalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isomeren a- und -1-Oxyden kann, zum Beispiel chromatographisch, ge trennt werden.
Die Reduktion der l-Oxyde von Ceph-3-em-Verbindun gen der Formel I kann in an sich bekannter Weise durch Be handeln mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in An wesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden.
Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: katalytisch akti vierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwen det werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthal ten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeig- neten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt;
reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder
Komplexen anorganischer oder organischer Art, zum Bei spiel als Zinn-ll-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-ll- chlorid, -sulfat, -oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -ben zoat oder -oxyd, oder Mangan-ll-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, zum Beispiel mit Äthylendiaminte traessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden;
reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder or ganischen Salzen, wie Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen
II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jod wasserstoffsäure, verwendet werden;
reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie
Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphi nigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen
Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor
Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster
Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tri-n-6utylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, usw.;
reduzierende Halogensilvanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, usw.:
reduzierende quaternäre Chlormethylen-iminiumsalze, insbesonder -chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederalkylgruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthyliminiumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln wie Cobalt-IIchlorid.
Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewis-Säure-Eigenschaften aufweisen, das heisst die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jododer Eisen-ll-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzolychlorid, zum Beispiel Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid;
Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanbenzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sul tone, wie Äthansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton, zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lö sungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Aus wahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangs stoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so zum Beispiel Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalyti schen Reduktion, und zum Beispiel gegebenenfalls substitu ierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cyclophati sehe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Methylenchlorid, Chloroform oder Ni tromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbon säureester oder -nitrile, zum Beispiel Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organi schen Säuren, zum Beispiel Dimethylformamid oder Hexa methylphosphoramid, Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Tetra hydrofuran oder Dioxan, Ketone,
zum Beispiel Aceton, oder
Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, zum Beispiel Di methylsulfon oder Tetramethylensulfon, usw., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmit tel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -29 "C bis etwa 100 "C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähi gen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperatu ren durchgeführt werden kann.
Ferner kann man 3-Cephemverbindungen in an sich be kannter Weise zu 2-Cephemverbindungen isomerisieren, wobei diese Reaktion durch Behandeln mit einer Base, vor zugsweise einer organischen Base, wie einer heterocycli schen Base, zum Beispiel Pyridin, und/oder einem tertiären
Amin, wie einem Triniederalkylamin, zum Beispiel Triäthyl amin, und, falls eine freie 3-Cephem-4-carbonsäureverbindung verwendet wird, zusätzlich in Gegenwart eines geeigneten
Säurederivats, das eine gemischte Anhydridgruppe zu bilden vermag, wie eines Carbonsäureanhydrids, wie Niederalkancar- bonsäureanhydrids, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, durchge führt werden kann. Aus einem gegebenenfalls erhaltenen
Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen kann die gewünschte 2-Cephemverbindung in an sich bekann ter Weise isoliert werden.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von
Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen zum Bei spiel durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalime tallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, zum Beispiel dem
Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen klei nen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säure additionssalze von Verbindungen der Formel I mit basischen
Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten
Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können zum Beispiel durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, zum Beispiel mit schwachen
Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustau schern gebildet werden. Salze von l-Oxyden mit salzbilden den Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren zum Beispiel durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, zum Beispiel durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden,
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe können zum Beispiel hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel
EMI12.1
worin R1a für Wasserstoff oder vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe, zum Beispiel Phenoxyacetyl, Phenylacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl steht, und worin R2 vorzugsweise für Hydroxy steht, aber auch für eine Schutzgruppe R2 steht, die Acetyloxymethylgruppe, zum Beispiel durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 in geeigneter Weise funktionell abwandelt, zum Beispiel durch Behandeln mit einer Diazoverbindung,
wie Diphenyldiazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, zum Beispiel durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Chlorierungsmittel, zum Beispiel Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl- carbodiimidiumjodid, in eine Halogenmethyl- zum Beispiel Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt.
Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, zum Beispiel durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-II-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, zum Beispiel Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in einem geeig- neten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man zum Beispiel durch Behandeln der Chlormethylverbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt.
Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel
EMI13.1
worin die Gruppe -C(=0)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut; in einer so erhältlichen Cephem-3-on Verbindung, in welcher R1a für Wasserstoff steht, kann die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, zum Beispiel nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschützt werden.
Der oxydative Abbau der Methylengruppe in einer Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, zum Beispiel eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Ketons, zum Beispiel eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, zum Beispiel bei Temperaturen von etwa -90 "C bis etwa +40 "C.
Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, zum Beispiel Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl.
Schwermetallegierungen oder -amalgame, zum Beispiel Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, zum Beispiel Essigsäure, oder eines Alkohols, zum Beispiel Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, zum Beispiel Natriumjodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, zum Beispiel Essigsäure, oder redu- zierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende Sulfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, zum Beispiel Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, zum Beispiel Tri-n-butylphosphin, oder Tri-aryl phosphine, zum Beispiel Triphenylphosphin, ferner Phosphite,
welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, zum Beispiel Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, das heisst in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen.
Je nach der Art der Oxydationsreaktion erhält man eine Cephem-3-on-verbindung der Formel III oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen.
Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel III und das entsprechende l-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitlichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel III oxydieren.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel III mit dem entsprechenden 1-Oxyd kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographieren (zum Beispiel Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie), in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel III und eines 1-Oxyds davon auch direkt zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel III oxydieren, wobei man die oben beschriebenen Oxydation mittel zur Herstellung von 1-Oxydverbindungen einsetzt.
In der folgenden Umwandlung der Cephem-3-on-verbindungen der Formel III zu den entsprechenden Enolderivaten brauchen die Ausgangsstoffe der Formel III nach ihrer Herstellung nicht isoliert zu werden; man kann sie auch in Form des rohen Reaktionsgemisches nach der Herstellung aus den Verbindungen der Formel VII direkt in die entsprechenden Enolderivate überführen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden erhalten, indem man eine erhaltene Cephem-3-on-Verbindung der Formel
EMI13.2
worin -C(=0)-R2 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, oder ein entsprechendes Enol mit einer Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung, oder ein 1-Oxyd einer solchen Verbindung, in ein Enolderivat mit einer funktionell abgewandelten Hydroxygruppe der Formel -0-R3 in 3-Stellung überführt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt,
und die gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe R1a, abspaltet.
Cephem-3-on-Ausgangsstoffe der Formel 111 können in der Keto- und/oder in der Enolform vorliegen, wobei in letzterer die Ringdoppelbindung in 2,3-, vorzugsweise aber in 3,4-Stellung sein kann. Üblicherweise werden die Ausgangsstoffe der Formel III aus der Enolform in die Enolderivate übergeführt. Ferner kann man zum Beispiel auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel III und des entsprechenden 1-Oxyds als Ausgangsmaterial einsetzen und als Produkt das Gemisch eines Enolderivates und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten.
Die Überführung der Ausgangsstoffe der Formel III in die Enolderivate kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Enoläther, das heisst Verbindungen, in welchen R3 für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest steht, erhält man nach irgendeinem, zur Verätherung von Enolgruppen geeigneten Verfahren, wobei man Ausgangsstoffe der Formel III verwenden kann, worin R1a für Wasserstoff steht, worin aber vorzugsweise R1a für eine Aminoschutzgruppe steht. Vorzugsweise verwendet man als Verätherungsreagens eine dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechende Diazoverbindung der Formel R3-N2, in erster Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederalkan, zum Beispiel Diazomethan, Diazo äthan oder Diazo-n-butan, ferner ein gegebenenfalls substituier tes Phenyl-diazoniederalkan, wie ein l-Phenyldiazoniederal- kan, zum Beispiel Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan.
Diese Reagentien werden in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, eines Niederalkanols, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder tert-Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyl äthers, zum Beispiel Diäthyläther, oder eines cyclischen Athers, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.
Ferner kann man Enoläther durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R3 entsprechenden Alkohols der Formel R3-OH bilden. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Diese Reagentien, insbesondere Niederalkylhalogenide, zum Beispiel Methyljodid, oder entsprechende Phenylniederalkylhalogenide, sowie Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatisehen cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches, wobei man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Silbersalze, zum Beispiel Silbernitrat, Silberperchlorat oder Silbertetrafluoborat, ferner Alkalimetallhydride, zum Beispiel Natriumhydrid (vorzugsweise zusammen mit einem Halogenid), oder Alkalimetallhydrogencarbonate, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) verwendet,
sowie unter Kühlen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, zum Beispiel bei Temperaturen von etwa 0 "C bis etwa 50 "C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre angewendet.
Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer, am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R3-O- enthaltenden Verbindung, das heisst mit einem entsprechenden Acetal, Ketal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden.
So kann man zum Beispiel gem Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dimethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, zum Beispiel Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulfoxyds, zum Beispiel Dimethylsulfoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, zum Beispiel Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, zum Beispiel Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluosulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, zum Beispiel Äthanol, oder eines ethers, zum Beispiel Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R3 für Niederalkyl, zum Beispiel Methyl, bzw. Äthyl steht.
Die Enoläther können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe der Formel III mit Tri-R3-Oxoniumsalzen, sogenannten Meerweinsalzen, wie entsprechenden Triniederalkyloxoniumsalzen, zum Beispiel Trimethyloxoniumoder Triäthyloxoniumsalzen, insbesondere entsprechenden Tetrafluorboraten, sowie Hexafluorantimonaten oder Hexachlorantimonaten behandelt. Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, zum Beispiel bei etwa 0 "C bis etwa 50 "C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre.
Die Enoläther können auch durch Behandeln von Ausgangsstoffen der Formel III mit einer 3-substituierten
1-R3-Triazenverbindung (das heisst einer Verbindung der Formel Subst.-N=N-NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise eine carbocycllschen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, zum Beispiel Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet.
Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-lniederalkyl-triazene, zum Beispiel 3-(4-Methylphenyl)-1 -methyl- triazen, 3-(4-Methylphenyl)-1 -äthyl-triazen, 344-Methylphenyl)- 1 -n-propyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)- 1 -isopropyl-tria- zen, 3-AryI-1 -niederalkenyl-triazene, zum Beispiel 3-(4-Methylphenyl)-allyl-triazen, oder 3-Aryl-1 -phenylniederalkyl-triazene, zum Beispiel 3-(4-Methylphenyl)-l-benzyl-triazen.
Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, zum Beispiel Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei etwa 20"C bis etwa 100"C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas; zum Beispiel Stickstoffatmosphäre verwendet.
Enolester, das heisst Verbindungen, worin R3 für eine Acylgruppe steht, werden nach irgendeinem zur Veresterung von Enolgruppen geeigneten Verfahren erhalten, wobei R1a im Ausgangsmaterial der Formel III eine Aminoschutzgruppe ist, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will.
So verwendet man vorzugsweise dem Acylrest R3 entsprechende Carbonsäuren der Formel R3-OH oder reaktionsfähige Säurederivate davon, insbesondere entsprechende Anhydride (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, das heisst Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, das heisst Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich zum Beispiel mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure, mit Cyanwasserstoffsäure, mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisen-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, das heisst die entsprechenden Halogenide, zum Beispiel Fluoride oder Chloride, ferner Pseudohalogenide,
wie den Carbonsäuren entsprechenden Cyancarbonyl-, sowie Niederalkoxycarbonyloxycarbonyl-, zum Beispiel Athoxy-carbonyloxycarbonyloxy- oder Isobutyl oxycai;bonyloxycarbonylverbindungen zu verstehen sind), oder aktivierte Ester, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (das heisst Enolen), zum Beispiel Ester von Niederalkancarbonsäuren mit vinylogen Niederalkanolen, zum Beispiel Essigsäure-isopropenylester, wobei man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren zum Beispiel von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonylverbindungen, wie Diimidazolylcarbonyl, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten zum Beispiel von basischen Mitteln, wie Triniederalkylaminen,
zum Beispiel Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, zum Beispiel Pyridin, und bei Verwendung von Estern mit vinylogen Alkoholen in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Mineral-, zum Beispiel Schwefelsäure oder einer starken Sulfon-, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, arbeitet. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, zum Beispiel Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid, als Verdünnungsmittel verwenden kann.
In diesen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, zum Beispiel freie Aminogruppen zum Beispiel durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen zum Beispiel durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen zum Beispiel durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden.
In einer erhaltenen Verbindung wird eine Aminoschutzgruppe R1a, insbesondere eine leicht abspaltbare Acyl gruppe, in an sich bekannter Weise, zum Beispiel eine a-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, zum Beispiel Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 vorzugsweise eine, zum Beispiel durch Veresterung, inkl. durch Silylierung, zum Beispiel durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-lV-verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R1a, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, zum Beispiel eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säu rechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, zum Beispiel Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortrichlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, zum Beispiel eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, zum Beispiel Trimethyl-, Triäthyl- oder Äthyldiisopropylamin, ferner eines N,N,N' ,N'-Tetraniederalkyl-niederalkendi- amins, zum BeispielNJNJNlsN-Tetramethyl-ls5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexylendiamin, eines monooder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, zum Beispiel N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen oder Oxaalkylenamins, zum Beispiel N-Methyl-piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen;
DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins, wie eines Diniederalkyl-anilins, zum Beispiel N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, zum Beispiel chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Überoder Unterschuss, zum Beispiel in etwa 0,2- bis etwa Ifacher Menge oder dann in einem etwa bis 10fachen, insbesondere einem etwa 3- bis Sfachen Überschuss vorhanden sein.
Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, zum Beispiel bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa + 10 "C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, das heisst zum Beispiel bis etwa 75 "C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.
Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind zum Beispiel aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, zum Beispiel chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, zum Beispiel Äthanol, Propanol oder Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, zum Beispiel 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohol.
Üblicherweise verwendet man einen, zum Beispiel bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, zum Bei spiel bei Temperaturen von etwa -50 "C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Iso lierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des
Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonderes eines Niederalkanols, zum Beispiel Methanol.
Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, zum Beispiel bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und lminoäther-Zwisehenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, zum Beispiel Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Gewisse Acylreste R1a einer Acylaminogruppierung, wie zum Beispiel der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl, zum Beispiel durch Verestern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Aminogruppe, zum Beispiel durch Acylierten, insbesondere durch Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, zum Beispiel N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder Cyan niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxyhaltigen Mittel,
wie Wasser oder einem Niederalkanol, zum Beispiel Methanol, oder, falls im 5-Amino5-carboxy-valerylrest Ra die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe zum Beispiel durch Veresterung geschützt ist, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.
Eine Formylgruppe Rra kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, zum Beispiel p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, zum Beispiel verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, zum Beispiel Tris-(tri-phenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R,a kann zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Eine erhaltene Ausgangsverbindung der Formel II, kann, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der funktionellen Gruppen, in das entsprechende l-Oxyd übergeführt werden, bzw. isomerisiert werden, wobei analoge Reaktionen angewendet werden können, wie für die entsprechenden Umwandlungen bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I angegeben ist.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanzen zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen.
So verwende man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, zum Beispiel Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen: Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, zum Beispiel Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Ge sehmackstoffe und Süssmittel.
Vorzugsweise verwendet man die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, zum Beispiel intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese zum Beispiel aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, zum Beispiel Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/ oder Hilfsstoffe, zum Beispiel Monservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 1000/0 des Aktivstoffes.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine auf 0 gekühlte Lösung von 0,253 g D-a-tert.-Butyl- oxyearbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 75 ml
Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,097 ml
N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chloressigsäure-isobutyl ester unter einer Stickstoffatmosplläre gerührt, dann auf -10 abgekühlt und nacheinander mit 0,30 g 7ss-Amino-3-methoxy-3- cephem4carbonsäure-diphenylmethylester und 0,085 N-Methyl-morpholin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 und während 30 Minuten bei 0 gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 400/obiger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht X = 254 m,L; Rf -0,39) gereinigt.
Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ss{D-o-tert.-Butyloxycarbo- nylamino-aX1,4-cyclohexadienylpacetylamino]-3-methoxy-3-ce- phem4-carbonsäure-diphenylmethylester als amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Diäthyläther): Rf # 0,39 (System:
Diäthyläther); [a]020 = +1 + 1 (e = 0,745 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%igem wässrigem Äthanol): #max = 263 (± = 6700) und schulter = 280 mll (± = 6300);
Infrarotabsorp- tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 lt, 5,64 lt, 5,86 , 5,90 (Schulter), 6,27 lt und 6,73 lt
Beispiel 2
Verwendet man gemäss Beispiel 1 0,09 g D-a-Tert-Butyl- oxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienylkessigsäure,0,038 ml
N-Methyl-morpholin, und 0,052 ml Chlorameisensäureisobutyl ester, rührt das Gemisch während 30 Minuten bei-15 unter einer Stickstoffatmosphäre, versetzt dann mit 0,125 g 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-diphenylmethyl- ester und 0,035 ml N-Methyl-morpholin,
rührt während 30 Minuten bei -10 und während 30 Minuten bei 0 und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf, so erhält man ein Rohprodukt, das mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Diäthyläther; Identifikation mit Ultraviolettlicht # = 254 ) gereinigt wird.
Man erhält so mit Rf # 0,51 den ss-[D-α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α- (1,4-cyclohexadienylS acetylaminoI3-methoxy-2- cephema-carbonsäure-diphenyl- methylester, F. = 153-154 nach Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf # 0,51 (System:
Diäthyläther); [a]20= +176 + 1 (c = 0,541 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/cigem wässrigen Äthanol): man = 257 mSL (± = 3600); und Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 FL, 5,76 11,, 5,921l, 6,18 lt und 6,75 : und mit Rf # 0,39 den 7ss{D-a-tert.- Butyloxyearbonylamino-a(1,4 cyclohexadienylt acetylamino]-3-methoxy-3-cephem4- carbonsäure-diphenylmethylester, der mit dem, nach dem oben beschriebenen Verfahren erhältlichen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,200 g 7$+D-a-tert-Butyloxycarbonyl- amino-a 1 6-cyclohexadienylacetylaminoI3-methoxy-3-ee phem4- carbonsäurediphenylester, 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlte Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gerührt, anschliessend mit 50 ml kaltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrührt und der pulverförmige Niederschlag abfiltriert und getrocknet Das so erhaltene Salz der 7ss{D-a-Amino- α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]- 3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure wird in etwa 6 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 2-n.
Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die wässrige Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester gewaschen und ihr pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 5,0 gestellt Man verdünnt mit 20 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 0 stehen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyl äther gewaschen und getrocknet Man erhält so die 7$+D-a- Amino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F. 1700 (mit Zersetzen); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Jod): Rf # 0,26 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23) und Rf # 0,58 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum: #max = 267 m,u (± = 6100) in 0,1-n.
Salzsäure, und Ämax = 268 mlt (a = 6600) in 0,1-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung; [a]D = +88 + 1 (c = 1.06; 0.1N Salzsäure).
Beispiel 4
Eine Suspension von 30,64 g (0,2 Mol) D-a-Amino-n-(1,4- cyclohexadienyl)-essigsäure in 600 ml Methylenchlorid wird unter einem leichten Argonstrom auf 0,6 C gekühlt, worauf trockenes Chlorwasserstoffgas unter Feuchtigkeitsausschluss während etwa 30 Minuten eingeleitet wird, bis die Mischung gesättigt ist. Nach Zugabe von 62,4 g (0,3 Mol) Phosphorpentachlorid in 2 Portionen wird das heterogene Gemisch noch während 2 Stunden bei 6-8 C intensiv gerührt. Der farblose Niederschlag wird unter Stickstoff und unter Ausschluss von Feuchtigkeit abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und während 18 Stunden bei 0,05 mmHg bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält das D-a-Amino-a- (1,4-cyclohexadienylS acetylchlorid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle.
Eine Suspension von 37,3 g (0,1 Mol) 7ss-Amino-3-methoxy- 3-cephem4- carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat in 500 ml Methylenchlorid wird unter Argon bei Raumtemperatur während etwa 15 Minuten gerührt und mit 57,2 ml (0,23 Mol) Bis (Trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Nach 45 Minuten wird die blassgelbe, leicht trübe Lösung auf 0 C gekühlt und innerhalb 10 Minuten mit 31,2 g (0,15 Mol) D-a-Amino-a- (1,4-cyclo hexadienyl)-acetylchlorid-hydrochlorid versetzt. 30 Minuten später werden 15 ml (etwa 0,21 Mol) Propylenoxyd zugefügt, worauf die Mischung während 1 Stunde bei 0 C gerührt wird. Innerhalb 30 Minuten wird eine gekühlte Mischung von 20 ml abs. Methanol in 200 ml Methylenchlorid zugefügt.
Nach weiteren 30 Minuten wird der Niederschlag unter Ausschluss von Feuchtigkeit abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet Die erhaltenen hygroskopischen Kristalle des Hydrochlorids der 7ss-[D-a-Amino-a-(1,4- cyclohexadienyltacetylamino)3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure werden in 200 ml Eiswasser gerührt und die milchige Lösung mit etwa 66 ml kalter 2N Natriumhydroxydlösung versetzt bis pH 3,5 erreicht ist.
Die Lösung wird durch Filtration durch Diatomeenerde geklärt, mit etwas Eiswasser nachgewaschen, auf 0 C gekühlt und mit 20 ml 2N Natriumhydroxydlösung versetzt bis pH 5,7 erreicht ist. Eine zweite Filtration durch eine Glasfilternutsche ergibt eine klare Lösung, die bei 0 C mit 800 ml Aceton versetzt wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton:Wasser 2:1, Aceton und Diäthyläther gewaschen und während 20 Stunden bei Raumtemperatur und 0,05 mmHg getrocknet.
Man erhält so das 7t3+D-a-Am1no-a- (1,4-cyclohexadienylpacetylaminoT3-methoxy-3-cephem4-car- bonsäure-dihydrat, [a]D = +87011 (c = 1,093; 0,1N HCl); UV Spektrum: #max = 268 mlt (± = 6700) in 0,1N HCl; Ämax = 269 mlt (± = 7100) in 0,1N NaHCO3-Lösung.
Beispiel 5
In einer Mischung von 18,25 ml (0,02 Mol) einer 1,1 N-methanolischen Lösung von Natriummethoxid und 20 ml abs. Methanol werden bei Raumtemperatur unter Rühren (Stickstoffatmosphäre unter Feuchtigkeitsausschluss) 3,06 g (0,02 Mol) D-aX1,4-cyclohexadienylfiglycin gelöst. Nach 10 Mi nuten werden zu der klaren und farblosen Lösung 2,5 ml (0,024 Mol) Acetessigsäuremethylester gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde am Rückfluss gekocht und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird drei mal in wenig Toluol aufgeschlämmt und bei etwa 40 "C zur Entfernung des Methanols eingedampft. Der schaumige Rückstand wird in etwa 50 ml Methylenchlorid gelöst, filtriert, wiederum eingedampft und während 18 Stunden bei 0,01 mmHg und Raumtemperatur getrocknet.
Das Natriumsalz der D-a-(l-Methoxy- croton-3-ylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)-es- sigsäure wird als leicht gelbes Pulver vom Schmelzpunkt 241-244 "C (Zersetzung) erhalten.
Eine Lösung von 1,97 g (7,2 Mol) des erhaltenen Natriumsalzes in 40 ml Acetonitril wird auf -10 "C gekühlt und mit einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylbenzylamin und 0,95 ml (7,2 mMol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt (Argonatmosphäre). Die Mischung wird 25 Minuten gerührt und bei -10 "C mit einer Lösung von 7ss-Amino-3-metho- xy-3-cephem-4- carbonsäure-trimethylsilylester [hergestellt durch 60minütiges Rühren einer Suspension von 3,29 g (6 mMol) 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4- carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat in 60 ml Methylenchlorid und 3,1 ml (12,6 mMol) Bis-(Trimethylsilyl)-acetamid bei Raumtemperatur] versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 0 "C gerührt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit.
Der ölige Rückstand wird in 60 ml Acetonitril:Wasser 2:1 gelöst, mit 3,5 ml 2N Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und während 2 Stunden bei 0 "C gerührt. Nach Zugabe von 1N Natriumhydroxydlösung bis pH 3,5 erreicht ist wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in 16 ml Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird auf 0 "C gekühlt, mit 2N Natriumhydroxidlösung versetzt bis pH 5,7 erreicht ist und mit 40 ml Aceton versetzt.
Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton:Wasser 2:1, Aceton und Diäthyläther gewaschen, 18 Stunden bei 0,05 mm Hg getrocknet und ergeben das 7ss{D-a-Amino-a(1,4-cyclohexadie- nylfacetylamino} 3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure-monohydrat; UV-Spektrum: Ämax = 267 mlt (± = 6300) in 0,1N HCI).
Beispiel 6
Auf analoge Weise können die folgenden Verbindungen erhalten werden: a) 7ss-[D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem4-carbonsäure-p-ni- trobenzylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf - 0,30 (System: Diäthyläther; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/obigem wässrigem Äthanol):
Xmax = 263 mll (± = 12 500; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 > , 5,64 SL, 5,86 pL, 5,90 lt (Schulter), 6,27 lt und 6,73 ll; den man durch Behandeln mit Zink/Essigsäure gemäss Beispiel 7 in die 7BiD-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-cr- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]- 3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure umwandelt;
die erhaltene 7P-CD-a-tert.- Butyloxycarbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl)- acetylaminoi3-methoxy- 3-cephem4-carbonsäure wird analog Beispiel 3 durch Behandeln mit 0,5 ml Anisol und 10 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure in die 7ss-[D-a-Amino-a-(1,4-cyclohexadienylS acetylami no]-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure, F. 170 (mit Zersetzen) umgewandelt.
b) 7,B-[D-a-tert.-Butyloxyearbonylamino-a- (1 ,4-cyclohexa- dienyl acetylamino]-3-methoxy- 3-cephem4-carbonsäure-2,2,2trichloräthylester, amorphes Produkt, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel: Identifikation mit Diäthyläther): Rf - 0,30 (System:
Diäthyläther); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 950/obigem wässrigem Äthanol): Xmax = 263 mlt (± = 6500) und Schulter = 280 mlt (± = 6300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,64 FL, 5,86 > a, 5,90 lt (Schulter), 6,27 lt und 6,73 lt Beispiel 7
0,50 g 7ss{D-a-tert.-Butyloxyearbonylamino-a- (1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure2,2,2-trichloräthylester gelöst in 25 ml Aceton:
Eisessig-Wasser 1 :3:1 werden während 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 2 g Zink-Staub gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Chromatographie des Rohproduktes an 50 g Silikagel, das durch Zugabe von 5% Wasser desaktiviert wird und Elution mit CH2Cl2 + 5% Aceton liefert die 7ss{D-a-tert.- Butyloxycarbonylamino-a-(1,4-cyclohexadienyl)- acetylamino]-3-methoxy-3cephem4-carbonsäure.
Das in den obigen Beispielen verwendete Ausgangsmaterial kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriumsalzes der 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3- cephem-4-carbonsäure (hergestellt durch enzymatische Desacetylierung des Natriumsalzes der 3-Acetyloxymethyl- 7ss-phenylacetylamino- 3-cephem4-carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis, Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösung) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter wässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazomethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das Filtrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4" stehengelassen.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylamino-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); [a]20 = -6" j (c = 1,2310/a in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht 254 mg); Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = 0,43 (System: Toluol/Aceton 2:1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).
B) Man löst 1,03 g 3-Hydroxymethyl-7ss-phenylacetylami- no-3- cephem4-carbonsäure-diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid unter einer Stickstoffatmosphäre in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35". Hierauf gibt man erneut 1,05 g N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidium jodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem Wasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach.
Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl- 7ss-phenylacetylamino-3-ce- phem4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00 lot 5,62 Lot 5,82 Il, 5,95 Il, 6,70 , 7,32 lt und 8,16 lt.
Bi) Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:
In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 72 Stunden bei einer Badtemperatur von 70" gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst.
Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absoluten, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen.
Nach 20stündigem Trocknen bei 0,1 mmHg und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dycyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4,72 lt und 6,00 lt
C) Eine Lösung von 0,400 g 3-Jodmethyl-7,B-phenylacetyl- amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf 0 abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt.
Nach einer 30minütigen Reaktionsdauer bei 0 wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternut sche mit Diatomeenerde-Auflage abfiltriert; der Filterrück stand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspen diert und erneut filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem To luol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne ein gedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methy lenchlorid und 30 ml einer 0,5molaren wässrigen Dikaliumhy drogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methy lenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Ex trakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Na triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der
Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% Wasser) chromatographiert. Man eluiert den 3-Met hylen-7P-phenylacetylamino-cephem- 4a-carbonsäure-diphenyl methylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthal tend 2% Essigsäuremethylester eluiert und aus einem Ge misch aus Methylenchlorid und Hexan kristallisiert, F.
144-147 ; [aJ020 = -18" +1 (c = 0,715 in Chloroform); Ultravio lettabsoprtionsspektrum (in 950/aigem wässrigem Methanol): Xmox = 254 mp (e = 1540) und 260 mll (± = 1550);
Infrarotab sorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische
Banden bei 2,94 , 5,65 ,u, 5,74 , 5,94 , 6,26 lt und 6,67 lt
D) Eine auf -15" gekühlte Lösung von 2,0 g 3-Methylen-7p- phenylacetylamino-cephem4a-carbonsäure-diphenylmethvl- ester in 80 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 3,2 ml abso lutem Pyridin und 32 ml einer 8%igen Lösung von Phosphor pentachlorid in Methylenchlorid versetzt und während einer
Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Tempera tur zwischen -10" und -5" gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf -25" gekühlt, mit 25 ml absolutem Methanol versetzt und während einer Stunde bei -10 , dann während
1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzt dann mit 80 ml einer 0,5molaren wässrigen Lösung von Kali umdihydrogenphosphat, stellt den pH-Wert mit 200/aiger wäss- riger Phosphorsäure auf 2 ein und rührt das Gemisch wäh rend 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die organische Phase wird abgetrennt; die wässrige
Phase wird zweimal mit je 150 ml Methylenchlorid nachextra hiert und die organischen Lösungen vereinigt, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und bei 0 mit einer Lösung von 1,14 g 4-Methylphenylsulfonsäure-mono- hydrat in 25 ml Essigsäureäthylester versetzt. Es fällt ein volu minöser Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Essigsäu reäthylester und Diäthyläther nachgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyl äther umkristallisiert wird: Man erhält so in Form von farblosen Nadeln das 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-met- hylen-cephem- 4α-carbonsäure-diphenylmethylesters, F.
153-155 ; [a]D = -14" +1 (c = 0,97 in Methanol); Ultraviolett absorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 257 lt (g = 1500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,5 u, 5,601l, 5,73 Il, 8,50 pL, 9,68 lt und 9,92 y.
E) Durch eine auf -60" gekühlte Lösung von 0,553 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7ss-Amino-3-methylen- ce phem-4α-carbonsäurediphenylmethylesters in 50 ml Methanol wird während 4 Minuten ein Strom von Sauerstoff und Ozon (enthaltend 0,35 mMol Ozon pro Minute) durchgeleitet. Nach weiteren 5 Minuten wird die schwachblau gefärbte Lösung mit 0,3 ml Dimethylsulfid versetzt. Das Gemisch wird während 15 Minuten bei -70 , während einer Stunde bei -12" und während einer Stunde im Eisbad gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen, dann bis zur Trübung mit Diäthyläther versetzt und stehengelassen.
Der mikrokristalline, rötlich gefärbte pulverförmige Niederschlag wird abfiltriert und ergibt das 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-cepham-3- on-4-carbonsäure-diphenylmethylesters, das haupt sächlich in der Enolform als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol4- carbonsäurediphenylmethylesters vorliegt, F = 143-145 (mit Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel) Rf - 0,28 (System:
Essigsäureäthylester/ Pyridin/Wasser 85:10:5); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 262 mlt (8 = 3050) und 282 mF (e = 3020); lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): cha rakteristische Banden bei 5,58 Il, 5,77 KL (Schulter), 6,02 lt und 6,22 ,.
F) Eine Lösung von 0,50 g des 4-Methylphenylsulfonats des 7p-Amino-cepham-3-on4Ç-carbonsäure-diphenylmethyl- esters, das mehrheitlich in der Enolform, das heisst als 4-Methylphenylsulfonat des 7ss-Amino-3-cephem-3-ol4 carbonsäurediphenylmethylesters, vorliegt, in 25 ml Methanol wird bei 0 bis zur bleibenden Gelbfärbung mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Man rührt während 10 Minuten im Eisbad und dampft dann ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert.
Mit einem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert man den öligen 7ss-Di- methylamino-3- methoxy-3-cephem4carbonsäurediphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Joddampf): Rf -0,39 (System: Essigsäureäthyl ester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Ämox = 265 lt (8 = 6100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,33 ,u, 5,63 C1, 5,81 lt und 6,23 SL- Die weitere Elution mit Essigsäureäthylester ergibt den öligen 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel); Entwicklung mit Joddampf):
Rf -0,20 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Ämox = 265 lt (8 = 5900); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 I1, 3,33 , 5,62 lt 5,81 lt und 6,24 .
Anstelle des Diazomethans kann man Dimethylsulfat in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat, 1-Methyl-3(4- methylphenylStriazen. Trimethyloxonium-tetrafluorborat in Gegenwart von Diisopropyl-äthyl-amin, oder Trifluormethansulfonsäuremethylester in Gegenwart von Diisopropyl-äthylamin verwenden und zum gewünschten 7ss-Amino-3-methoxy3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester gelangen.
G) Eine Suspension von 1,65 g 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester und 2 ml Anisol wird mit 20 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt und während 15 Minuten im Eisbad gerührt. Man verdünnt mit 100 ml kaltem Toluol und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der dunkelbraune Rück stand wird winter Hochvakuum getrocknet und mit Diäthyl äther verrührt; der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältli che Salz der 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4-carbonsäure und der Trifluoressigsäure wird in 10 ml Wasser gelöst; die wässrige Lösung wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureäthyl ester gewaschen, und durch Zugabe einer 1 00/aigen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf einen pH von 4,5 ge bracht.
Man verdünnt mit 10 ml Aceton; das Gemisch wird während einer Stunde bei 0 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem 1:2-Gemisch von Aceton und Diäthyl äther gewaschen und am Hochvakuum getrocknet und ergibt die 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der
Form des inneren Salzes, Dünnschichtchromatogramm (Sili kagel): Rf - 0,16 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser
67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. Salz säure): Xmax = 261 mll (8 = 5400).
H) Eine Lösung von 1 g des 4-Methylphenylsulfonatsalzes von 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-carbonsäure- diphenylmethylester in 20 ml Methylenchlorid wird mit einer Phosphatpufferlösung von pH 7-8 geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, bei 0 C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten stehen gelassen. Die Mischung wird bei tiefen Temperaturen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit 40 ml Dioxan behandelt und die sich bildenden Kristalle von 7ss-Amino-3-met- hoxy-3-cephem-4- carbonsäure-hydrochlorid-dioxanat werden abfiltriert und aus Wasser und Dioxan umkristallisiert; Schmelzpunkt: über 300 C; UV-Spektrum (0,1 N Natriumbicarbonat): Ämax = 270 mlt (± = 7600); [a]20 = +134 +1 (c = 1; 0,5 Natriumcarbonat).
Durch Verestern des Natriumsalzes der 7ss-Amino-3-met- hoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit p-Nitrobenzylbromid oder durch Umsatz eines gemischten Anhydrids dieser Säure mit 2,2,2-Trichloräthanol, wobei die 7ss-Aimnogruppe intermediär geschützt wird, können der 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem4- carbonsäure-p-nitrobenzylester und der entsprechende 2,2,2-Trichloräthylester hergestellt werden.