CH631714A5 - Process for preparing novel quaternary derivatives of sandwicin - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Sandwicinderivate der allgemeinen Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new sandwicin derivatives of the general formula I

in welcher R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe zeichnet, dass R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist. in which R denotes a straight-chain or branched alkyl group, that R is a methyl, ethyl or propyl group.

mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai ein Halo- 3. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentan-genion ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Sandwicin mit spruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I zur Her- with up to 5 carbon atoms and shark is a halo. 3. Use which is by the process according to the patent genion, characterized in that Sandwicin with claim 1 compounds of the formula I for the preparation

einem entsprechenden Alkylhalogenid RHal umsetzt. 25 Stellung von Sandwicinderivaten der Formel I' a corresponding alkyl halide RHal. 25 Position of Sandwicin Derivatives of Formula I '

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 2. The method according to claim 1, characterized in

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in welcher R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe zeichnet, dass man ein Sandwiciniumhalogenid der Formel I mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und X das Anion einer orga- 45 durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechende ringof-nischen oder anorganischen Säure bedeutet, dadurch gekenn- fene Aldehydbase der allgemeinen Formel II in which R denotes a straight-chain or branched alkyl group that a sandwicinium halide of the formula I with up to 5 carbon atoms and X is the anion of an organa- 45 by treatment with alkalis in the corresponding ring-organic or inorganic acid, thereby known aldehyde base of the general formula II

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überführt und diese mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt. transferred and reacted with an organic or inorganic acid.

4. Verwendung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Tartration ist. 4. Use according to claim 3, characterized in that X is a tartration.

5. Verwendung nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methyl-, Äthyl oder Propylgruppe ist. 5. Use according to claim 3 or 4, characterized in that R is a methyl, ethyl or propyl group.

6. Sandwicinderivate der Formel I' erhalten durch die Verwendung gemäss Patentanspruch 3. 6. Sandwicin derivatives of the formula I 'obtained by the use according to claim 3.

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Die neuen Sandwicinderivate haben die allgemeine Formel The new Sandwicin derivatives have the general formula

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in welcher R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet und X entweder das Anion einer anorganischen oder einer organischen Säure ist. Das Anion der anorganischen bzw. organischen Säure ist vorzugsweise das Anion der Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Phosphorsäure. in which R denotes a straight-chain or branched alkyl group with up to 5 carbon atoms, in particular a methyl, ethyl or propyl group and X is either the anion of an inorganic or an organic acid. The anion of the inorganic or organic acid is preferably the anion of oxalic acid, citric acid, tartaric acid and phosphoric acid.

Die neuen Verbindungen, in welchen X ein Halogen darstellt, werden dadurch hergestellt, dass man Sandwicin mit einem Alkylhalogenid, dessen Alkylgruppe die vorstehende 20 Bedeutung von R hat, umsetzt. Zum Austausch des Halogenions gegen ein anderes Anion werden die Sandwiciniumha-logenide durch Behandlung mit Alkalien in die entsprechenden ringoffenen Aminoaldehyde der Formel II The new compounds in which X represents a halogen are prepared by reacting Sandwicin with an alkyl halide, the alkyl group of which has the above meaning of R. To replace the halogen ion with another anion, the sandwicinium halides are converted into the corresponding ring-open amino aldehydes of the formula II by treatment with alkalis

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übergeführt. Anschliessend werden die ringoffenen Aminoaldehyde mit organischen oder anorganischen Säuren umgesetzt, vorzugsweise mit solchen, deren Anionen physiologisch verträglich sind. transferred. The ring-opened amino aldehydes are then reacted with organic or inorganic acids, preferably with those whose anions are physiologically compatible.

Bei den neuen Verfahren werden die Ausgangsstoffe üblicherweise in äquimolaren Mengen eingesetzt, jedoch können die Alkylhalogenide auch im Überschuss verwendet werden, wobei sie gleichzeitig die Funktion eines Lösungsmittels ausüben. Zweckmässigerweise führt man die Quater-nisierung bei Siedetemperatur in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, durch. Die Temperatur kann aber auch unterhalb der Siedetemperatur liegen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid. In the new processes, the starting materials are usually used in equimolar amounts, but the alkyl halides can also be used in excess, at the same time performing the function of a solvent. The quaternization is expediently carried out at the boiling point in an organic solvent which is inert to the reactants. The temperature can also be below the boiling temperature. Suitable solvents are e.g. Acetonitrile, chloroform, dimethylformamide.

Die entsprechenden ringoffenen Aminoaldehyde kann man entweder, wie in den folgenden Beispielen 2 bis 5, durch Umsetzen der Sandwiciniumhalogenide mit 10 %iger Natronlauge oder durch Umsetzen mit einer anderen wässerigen Alkalilösung, wie z.B. einer Natriumhydrogencarbonat- oder einer Natriumcarbonatlösung erhalten. Zweckmässigerweise wird in Gegenwart eines geeigneten Extraktionsmittels gearbeitet. Geeignet sind alle inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Äther u.a., in denen die Basen eine ausreichende Löslichkeit besitzen. Nach Abdestillation des Extraktionsmittels, vorteilhafterweise durch Vakuumdestillation, liegen die Basen im allgemeinen in amorpher Form vor. The corresponding ring-opened amino aldehydes can be obtained either by reacting the sand wicinium halides with 10% sodium hydroxide solution, as in the following Examples 2 to 5, or by reacting with another aqueous alkali solution, e.g. a sodium hydrogen carbonate or a sodium carbonate solution. It is expedient to work in the presence of a suitable extraction agent. All inert, water-immiscible solvents, such as chloroform, ether and others, in which the bases have sufficient solubility are suitable. After the extractant has been distilled off, advantageously by vacuum distillation, the bases are generally in amorphous form.

Die so dargestellten Basen (ringoffene Aminoaldehyde) werden abschliessend mit einer vorzugsweise physiologisch verträglichen anorganischen Säure umgesetzt, insbesondere 45 mit Weinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Phosphorsäure. The bases (ring-opened amino aldehydes) thus represented are finally reacted with a preferably physiologically compatible inorganic acid, in particular 45 with tartaric acid, oxalic acid, citric acid and phosphoric acid.

Wie sich nun gezeigt hat, zeigen die aus Sandwicin hergestellten quarternären Derivate bei arzneilicher Verwendung adrenolytische und herzrhythmisierende Wirkungen. Überra-so schenderweise sind jedoch die neuen Verbindungen wesentlich stärker wirksam und physiologisch verträglicher als die bekannten Epimeren der Sandwicinderivate. So zeigen die neuen Sandwicinderivate im Vergleich zu den bekannten epimeren Ajmalinderivaten schon bei einer um 55 den Faktor 10 geringeren Dosis eine vergleichbare Wirksamkeit am isolierten Papillarmuskel des Meerschweinchens. Darüber hinaus ist die unerwünschte negative Inotropie, wie sie bei den epimeren Ajmalinderivaten beobachtet wird, schwächer, und zwar bei gleichzeitiger grösserer therapeuti-60 scher Breite. As has now been shown, the quaternary derivatives produced from Sandwicin show adrenolytic and cardiac rhythmic effects when used as a medicine. Surprisingly, however, the new compounds are much more effective and physiologically tolerated than the known epimers of the Sandwicin derivatives. In comparison to the known epimeric ajmaline derivatives, the new Sandwicin derivatives show a comparable effectiveness on the isolated papillary muscle of the guinea pig even at a dose that is 55 times lower. In addition, the undesirable negative inotropy, as is observed with the epimeric ajmaline derivatives, is weaker, and at the same time with a greater therapeutic range.

Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass der sterischen Anordnung der Hydroxylgruppe am Atom Ci7 für die pharmakologische Wirkung der neuen Sandwiciniumverbin-dungen eine besondere Bedeutung zukommt, da dies der ein-65 zige Konfigurationsunterschied zu den Epimeren des Sand-wicins ist. Das zur Gruppe der Rauwolfiaalkaloide gehörende Sandwicin ist in Tetrahedron 1,328 (1957) von M. Gorman et al, ausführlich beschrieben worden. These results lead to the conclusion that the steric arrangement of the hydroxyl group on the Ci7 atom is of particular importance for the pharmacological effect of the new sand wicinium compounds, since this is the only configuration difference to the epimers of sand wicin. Sandwicin, which belongs to the group of rauwolfia alkaloids, has been described in detail in Tetrahedron 1,328 (1957) by M. Gorman et al.

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Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe sind sowohl in wässeriger Lösung als auch in fester Form stabil und haltbar und können daher in arzneilichen, geeigneten Darreichungsformen therapeutisch angewendet werden. The active substances produced according to the invention are stable and stable both in aqueous solution and in solid form and can therefore be used therapeutically in suitable pharmaceutical dosage forms.

Die zum Vergleich herangezogenen pharmakologischen Daten wurden in bekannter Weise durch Messung der funktionellen Refraktärzeit und der Kontraktionskraft am präparierten linken Papillarmuskel von Meerschweinchen (männliche und weibliche Tiere von 300 bis 350 g) gewonnen. The pharmacological data used for comparison were obtained in a known manner by measuring the functional refractory period and the contraction force on the prepared left papillary muscle of guinea pigs (male and female animals from 300 to 350 g).

Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the subject matter of the invention in more detail:

Beispiel 1 example 1

A) N-Methyl-sandwicinium-jodid A) N-methyl-sandwicinium iodide

12,0 g Sandwicin werden mit 12,0 ml Methyljodid in 500 ml Acetonitril ca. 7 bis 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Es werden 16,0 g N-Methylsandwiciniumjodid als gelbes, amorphes Produkt erhalten. Ausbeute: 93% der Theorie. 12.0 g of Sandwicin are heated under reflux with 12.0 ml of methyl iodide in 500 ml of acetonitrile for about 7 to 9 hours and then evaporated to dryness. 16.0 g of N-methylsandwicinium iodide are obtained as a yellow, amorphous product. Yield: 93% of theory.

B) Ringoffene Aldehydbase B) Open ring aldehyde base

16,0 g N-Methyl-sandwicinium-jodid werden in 500 ml Wasser suspendiert, 12,0 ml 10%ige Natronlauge zugefügt und mit 1000 ml Chloroform 30 Minuten gerührt. Nach dem Abtrennen der Chloroformphase wird die Wasserphase erneut mit 500 ml Chloroform gerührt. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Es verbleibt ein amorpher Rückstand von 11,5 g ringoffener Aldehydbase. Ausbeute: quantitativ. 16.0 g of N-methyl-sandwicinium iodide are suspended in 500 ml of water, 12.0 ml of 10% sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 30 minutes with 1000 ml of chloroform. After the chloroform phase has been separated off, the water phase is stirred again with 500 ml of chloroform. The combined chloroform phases are dried over sodium sulfate. An amorphous residue of 11.5 g of ring-open aldehyde base remains. Yield: quantitative.

C) N-Methyl-sandwicinium-hydrogentartrat C) N-methyl-sandwicinium hydrogen tartrate

11,5 g ringoffene Aldehydbase werden in 150 ml Methanol gelöst, mit 4,1 g L-Weinsäure in wenig Methanol gelöst, versetzt und unter guter Rühren in 1500 ml Essigester eintragen. Nach dem Absaugen des hellen Niederschlages und Waschen mit Essigester erfolgt eine Trocknung bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz. Schmelzpunkt: 135 bis 137°C (Zersetzung). Ausbeute: 11,4 g = 69% der Theorie. 11.5 g of ring-open aldehyde base are dissolved in 150 ml of methanol, 4.1 g of L-tartaric acid are dissolved in a little methanol, added and, with thorough stirring, added to 1500 ml of ethyl acetate. After the light precipitate has been suctioned off and washed with ethyl acetate, it is dried at 50 ° C. to constant weight. Melting point: 135 to 137 ° C (decomposition). Yield: 11.4 g = 69% of theory.

s Beispiel 2 s Example 2

A) N-Propyl-sandwicinbromid 22,0 g Sandwicin werden mit 22 ml n-Propylbromid in 1000 ml Acetonitril ca. 7 bis 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich ein heller Niederschlag bildet. Der Nieder-lo schlag wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und bei 50°C getrocknet. Es werden 20,8 g N-Propyl-sandwicinium-bromid vom Schmelzpunkt 314 bis 316°C erhalten. Ausbeute: 69% der Theorie. A) N-propyl-sandwicin bromide 22.0 g of sandwicin are heated under reflux with 22 ml of n-propyl bromide in 1000 ml of acetonitrile for about 7 to 9 hours, a light precipitate being formed. The precipitate is filtered off, washed with acetonitrile and dried at 50 ° C. 20.8 g of N-propyl-sandwicinium bromide with a melting point of 314 to 316 ° C. are obtained. Yield: 69% of theory.

15 B) Ringoffene Aldehydbase 15 B) Open ring aldehyde base

20,8 g N-Propyl-sandwiciniumbromid werden in 200 ml Wasser suspendiert, 20 ml 10%ige Natronlauge zugegeben und mit 200 ml Chloroform 30 Minuten gerührt. Nach dem Abtrennen der Chloroformphase wird ein zweites Mal mit 20 200 ml Chloroform gerührt. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Rückstand: 16,2 g amorphe Aldehydbase. Ausbeute: quantitativ. 20.8 g of N-propyl-sandwicinium bromide are suspended in 200 ml of water, 20 ml of 10% sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for 30 minutes with 200 ml of chloroform. After the chloroform phase has been separated off, it is stirred a second time with 20 200 ml of chloroform. The combined chloroform phases are dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. Residue: 16.2 g amorphous aldehyde base. Yield: quantitative.

25 C) N-Propyl-sandwicinium-hydrogentartrat 25 C) N-Propyl-sandwicinium hydrogen tartrate

16,2 g ringoffene Aldehydbase werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 7,0 g L-Weinsäure, in wenig Methanol gelöst, versetzt und unter kräftigem Rühren in 2000 ml Essigester eingetragen. Der weisse Niederschlag wird nach kurzem Stehen 30 abgesaugt, mit Essigester gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 21,5 g N-Propyl-sandwicinium-hydrogentartrat vom Schmelzpunkt 205 bis 207°C erhalten. Das erhaltene N-Propyl-sandwicinium-hydrogentartrat enthält geringe Mengen der entsprechenden 35 Isoform. Ausbeute: 94% der Theorie. 16.2 g of ring-open aldehyde base are dissolved in 50 ml of methanol, mixed with 7.0 g of L-tartaric acid, in a little methanol, and added to 2000 ml of ethyl acetate with vigorous stirring. After a short period of standing, the white precipitate is filtered off with suction, washed with ethyl acetate and dried to constant weight at 50 ° C. 21.5 g of N-propyl-sandwicinium hydrogen tartrate with a melting point of 205 to 207 ° C. are obtained. The N-propyl-sandwicinium hydrogen tartrate obtained contains small amounts of the corresponding 35 isoform. Yield: 94% of theory.

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