CH471142A - Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Thiophenverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller ThiophenverbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Thiophenverbindungen Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Thiophenverbindungen. Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.1 worin Alkl eine gerade oder verzweigte Alkylidengruppe mit bis zu 4 C-Atomen, Alk2 eine gerade oder verzweigte gesättigte niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 C-Atomen als Kette zwischen der Gruppe NR1 und dem Phenylrest, deren zunächst am Phenylrest stehendes C-Atom auch eine Hydroxylgruppe tragen kann und R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist. R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel EMI1.2 worin Alkl eine der Alkylidengruppe Alkl entsprechende Alkylengruppe ist, Wasser abspaltet. Es empfiehlt sich, die Abspaltung des Wassers in einem sauren, nicht oxydierenden Medium durchzufüh ren, vorzugsweise bei pH-Werten von 3 oder weniger. Hierbei ist es in vielen Fällen zweckmässig, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten. Die so erhaltenen Basen können mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Man kann auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden oder anderen Alkylderivaten die entsprechenden quartären Salze gewinnen. Die neuen Verbindungen und ihre Salze haben wertvolle zentralstimulierende und coronarerweiterende Eigenschaften. Beispiel 1 Aus 4,8 g Mg-Spänen (0,2 Mol) und 31,4 g Brombenzol (0,2 Mol) wird in üblicher Weise die Grignard Verbindung bereitet. Zu dieser Lösung lässt man 31 g (0,1 Mol) 2-{N-[3'-Thienyl-3'-oxo-propyl-(1')]}amino-3phenyl-propan-HCl in Äther suspendiert eintropfen. Es wird 4 Stunden am leichten Sieden gehalten und anschliessend in der Kälte mit NH4Cl und Wasser zersetzt. Das 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-3'-hydroxy-propyl (1)]}-amino-3-phenylpropan wird wie üblich isoliert. In eine Lösung von 40 g 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl 3'-hydroxy-propyl-(1)] }-amino-3 -phenylpropan in 400ml Eisessig wird 20 Minuten trockenes HCl-Gas eingeleitet. Anschliessend wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht, der Eisessig abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das 2-tN-[3'-Phenyl-3'-thienyl-propan-1'-yl-(1')]}-ami- no-3-phenyl-propan wird als Öl isoliert. Die Base wird mit isopropanolischer HCl neutralisiert und das HCl Salz aus Isopropanol umkristallisiert ; Fp. 1740 C. Beispiel 2 In eine Suspension von 9 g 2-{[3-Phenyl-3-thienyl (2)-3-hydroxypropyl-(1)]-amino}-3-(p-chloro-phenyl)propan-HCl in 100 ml Eisessig wird so lange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis alles gelöst ist. Nach Abdestillieren des Eisessigs wird mit konzentriertem Ammoniak der Rückstand alkalisch gemacht und mit insgesamt 500 ml Äther extrahiert. Aus der getrockneten Ätherlösung wird mit isopropanolischer HCl-Lösung das 2 {(3-Phenyl-3-thienyl-(2)-propan-(1)-yl-(1)]-amino}-3 (p-chloro-phenyl)-propen-hydrochlorid erhalten (7 g, 81 lo Ausbeute). Aus Isopropanol umkristallisiert liegt der Schmelzpunkt bei 193 bis 194 C. Beispiel 3 Das als Ausgangsprodukt für die erfindungsgemässe Wasserabspaltung dienende 2-(N-[3'-Phenyl-3'-thienyl3'-hydroxy-propyl-{1'}])-amino-3-phenyl-3-hydroxypropan, einer Base, die ein Hydrochlorid mit dem Smp. 2030 C (umkristallisiert aus Isopropanol) bildet, kann nach folgenden beiden Varianten hergestellt werden: a) Eine Lösung von 77 g Butyllithium (1,17 Mol) in 1030 ml Isopentan wird auf 15 C gekühlt. Dann lässt man 49 g Thiophen (0,58 Mol) bei dieser Temperatur zutropfen. Nach einer halben Stunde wird auf 5 C gekühlt und 177 g (0,58 Mol) 2-'N-[3'-Phenyl-3'-oxo-pro pyl-(1')]}-amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan in Äther zugegeben. Danach wird noch eine Stunde gerührt und schliesslich unter Kühlung mit wässriger NH4Cl-Lösung zersetzt. Die jaitherschicht wird getrennt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Fraktion zwischen 200 und 2450 C bei 0,02 Torr enthielt das 2-(N-[3'-Phenyl-3'- thienyl-3'-hydroxy-propyl-(1')]}-amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan. b) Aus 24,3 g Mg-Spänen (1 Mol) und 163 g 2 Brom-thiophen (1 Mol) wird in üblicher Weise die Grignardverbindung bereitet. Zu dieser Lösung lässt man 159,7 g (0,5 Mol) 2-{N-[3'-Phenyl-3'-oxo-propyl (1')] }-amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan-HCl in 1 Liter Äther suspendiert eintropfen. Die Reaktion ist sofort beendet. Es wird in der Kälte mit NH4Cl und H2O zersetzt und wie üblich aufgearbeitet. Das 2-{N-[3'-Phenyl3'-thienyl-3'-hydroxy-propyl-(1')]}-amino-3-phenyl-3hydroxy-propan kann mit Benzin und wenig Benzol zur Kristallisation gebracht werden. Fp. 72 bis 730 C. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 203 C und ist identisch mit der nach der vorstehend beschriebenen Variante a) hergestellten Verbindung. 36,7 g (0,1 Mol) der nach den vorstehend beschriebenen Weisen hergestellten Hydroxylverbindung werden in 63 mi Eisessig gelöst und durch zweistündiges Kochen unter Rückfluss mit Jodwasserstoff in statu nascendi dehydratisiert. Die Lösung wird mit Natriumbisulfit entfärbt, die Essigsäure abdestilliert und die Base mit Ammoniak in Freiheit gesetzt. Das rohe 2-{N-[3'-Phenyl 3' - thienyl - propen-1'- yl-(l')] }-aniino-3-phenyl-3-hydro- xy-propan wird in das HCl-Salz übergeführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 2040 C. Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens dienenden Verbindungen der Formel II können beispielsweise so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.1 mit einer-Thiophen-Grignard-Verbindung umsetzt. Ein anderer Weg zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel II besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.2 mit Phenyllithium in an sich bekannter Weise umsetzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 wobei Alkt eine gerade oder verzweigte Alkylidengruppe mit bis 4 C-Atomen, Alk2 eine gerade oder verzweigte gesättigte niedere Alkylengruppe mit mindestens 2 C Atomen als Kette zwischen der Gruppe $NR1 und dem Phenylrest, deren zunächst dem Phenylrest stehendes C-Atom auch eine Hydroxylgruppe tragen kann, R1 Wasserstoff oder eine medere Alkylgruppe ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Alk' eine der Alkylidengruppe Alk' entsprechende Alkylengruppe ist, Wasser abspaltet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung in einem sauren Medium, vorzugsweise bei einem pH-Wert unter 3 durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung bei erhöhter Temperatur durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-3' hydroxy - prophyl- (1')] }-amino-3-phenyl-3-hydroxy-pro pan zum 2-{N-[3 '-Phenyl-3'-thienyl-(2')-propen-2-yl- (1)]}-amino-3-phenyl-3-hydroxy-propan dehydratisiert.4. Verfahren nach PatentanspruchI, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-{N-[3'-Phenyl-3'-thienyl-3'- hydroxy-propyl-(1')]}-amino-3-phenyl-propan zum 2 {N- [3'-Phenyl-3'-thienyl-(2')-propen-2-yl-(1)J }-aniino-3- phenyl-propan dehydratisiert.5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die in Form der freien Basen erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Basen zur Herstellung der entsprechenden quartären Ammoniumverbindungen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DED40401A DE1199783B (de) | 1962-11-30 | 1962-11-30 | Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten |
DED40471A DE1219038B (de) | 1962-12-08 | 1962-12-08 | Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH471142A true CH471142A (de) | 1969-04-15 |
Family
ID=25971545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1267363A CH471142A (de) | 1962-11-30 | 1963-10-16 | Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Thiophenverbindungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CH (1) | CH471142A (de) |
-
1963
- 1963-10-16 CH CH1267363A patent/CH471142A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |