AT281041B - Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verfahren der allgemeinen Formel   I :   
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 n der Het einen in 4-Stellung gebundenen Pyrimidinyl-, einen Pyrazinyl-, einen s-Triazinyl-oder einen Chinazolinyl-Rest, der gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder   Aminomono- oder   disubstituiert sein kann, bzw. einen in 2-Stellung gebundenen Pyrimidinylrest, der durch Halogen, Carboxy, Carbäthoxy oder Carbäthoxymethoxy monosubstituiert bzw. durch Äthoxy und Carboxy oder Carbäthoxy disubstituiert sein kann, bedeutet. 



   Die neuen Verbindungen werden gemäss der Erfindung durch Umsetzung eines Halogen-Derivates der allgemeinen Formel II : 
Het-Z, (II) in der Z Cl oder Br und Het einen, wie oben definierten heterocyclischen Rest bedeutet, mit 1- (3', 4'Methylendioxy-benzyl)-piperazin der Formel III : 
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 hergestellt. 



   Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Alkoholen mit hohem Siedepunkt, z. B. Butanol oder Pentanol, einem Amid, wie Dimethylformamid oder in einem nicht polaren Lösungsmittel, besonders einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, bei einer Temperatur zwischen 80 und   140o C   in Gegenwart eines Akzeptors für die Säure, die im Verlauf der Reaktion gebildet wird, zu arbeiten. Dieser Säureakzeptor kann ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-hydrogencarbonat, besonders Natrium- oder Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder eine tertiäre organische Base, wie Dimethylanilin, Pyridin oder Triäthylamin, sein. Man kann auch in gleicher Weise falls gewünscht, diese Salze oder diese tertiären Basen durch einen Überschuss am monosubstituiertem Piperazin ersetzen. 



   Es liegt ferner im Rahmen der Erfindung, die erhaltenen neuen heterocyclischen Verbindungen, die schwache Basen sind, mit Säuren in ihre Additionssalze überzuführen. Diese Additionssalze können durch Einwirkung der neuen Verbindungen auf die Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. 



  Wasser oder mit Wasser mischbaren Alkoholen, erhalten werden. Als Säuren, die für die Bildung der Additionssalze geeignet sind, können Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propion-, Malein-, Fumar-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Benzoe-,   Methansulfon-Säure   usw. genannt werden. 



   Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie oder durch chemische Methoden, wie Zersetzung der Additionssalze durch alkalische Mittel, gereinigt werden. 

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   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen haben interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und können besonders als periphere vasodilatorische und bronchodilatorische Mittel verwendet werden. 



   Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt, wobei eine LD50 bei intraperitonaler Verabreichung von 50 bis 1500   mg/kg   bei oraler Verabreichung dieser Verbindungen von 1200 bis 3000 mg/kg gefunden wurde. 



   Bei der Verabreichung von 5 mg/kg der neuen Verbindungen durch intravenöse Perfusion beim Kaninchen wurde eine bedeutende Vergrösserung des Blutvolumens in der Pfote, die sich zwischen 20 und   225%   bei den verschiedenen Verbindungen bewegt, festgestellt, dies beweist eine bemerkenswerte vasodilatorische Wirkung. 



   Die bronchodilatorische Wirksamkeit wurde nach der Methode von Konzett und Rossler [Arch. exp. 



  Path. und Pharm. 195, 71   (1940)]   bestimmt. Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen im Stande sind, den durch Histamin, Serotonin oder Acetylcholin verursachten Bronchospasmen beim Meerschweinchen entgegenzuwirken. Diese Spasmen werden durch intravenös verabreichte Dosen von 1 bis 5   mg/kg   zu 300-100% gehemmt. 



   Diese Eigenschaften erlauben die therapeutische Verwendung dieser Verbindungen, besonders bei der Behandlung von peripheren Kreislaufstörungen, z. B. Venen- oder Arterienentzündungen, sowie akuter oder chronischer Atmungsinsuffizienz, besonders von Bronchialasthma. 



   In diesen Fällen können 2-4mal täglich 10-200 mg verabreicht werden. 



   Die Verbindungen können oral, rectal oder parenteral verabreicht werden, wobei der aktive Bestandteil mit pharmakologischen   Trägern,   wie destilliertem Wasser, Stärke, Talk, Laktose, Äthylcellulose oder Kakaobutter vermischt oder an diese gebunden sein kann. Die gewünschten pharmazeutischen Verabreichungsformen können Tabeletten, Dragées, Kapseln, Suppositoren, Injizierbare oder trinkbare Lösungen sein. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. 



   Die Schmelzpunkte wurden auf der Heizbank nach Koffler unter dem Mikroskop bestimmt. 



    Beispiel 1 : 1- (5'-Chlor-2'-pyrimidinyl-)-4- (3", 4"-methylendioxybenzylpiperazin.    



   Zu einer Lösung von 21 g   1- (3', 4'-Methylendioxybenzyl) -piperazin   und 14, 9 g 2, 5-Dichlorpyrimidin in 150 cm3 Dimethylformamid (DMF) gibt man 28 g Kaliumcarbonat und erhitzt die Mischung 8 h auf   1300 C.. Nach   Ablauf dieser Zeit werden die gebildeten Salze abfiltriert und das DMF unter vermindertem Druck abdestilliert. Der warme Rückstand wird mit 100 cm3 siedendem Wasser behandelt und unter starkem Rühren abgekühlt, wobei das Öl kristallisiert. Nach dem Trocknen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 25 g weisser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 99 bis   1010 C.   



   Entsprechend dem Beispiel   l   erhält man folgende Verbindungen : 
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    (4'-Carbäthoxymethoxy-2'-pyrimidinyl)-4- (3", 4"-methylendioxybenzyl)-piperazin4-äthoxy-5-carbäthoxypyrimidin ;   Chlorhydrat, F. 260  C. d)   l- (4'-Äthoxy-5'-carboxy-2'-pyrimidinyl)-4- (3", 4"-methylendioxybenzyl)-piperazin   aus 2'-Chlor-   4-äthoxy-5-carboxypyrimidin,   Chlorhydrat ; F.   196-200  C.   e) 1-   (5'-Carboxy-2'-pyrimidinyl)-4- (3", 4"-methylendioxybenzyl)-piperazin   aus 2-Chlor-5-carboxypyrimidin ; freie Base, F. 234  C. 



   Beispiel 2   : 1- (4'-Pyrimidinyl) -4- (3", 4"-methylendioxybenzyl) -piperazin erhält man   nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 beim Arbeiten in Toluol unter Rückfluss in Gegenwart von Kaliumcarbonat, ausgehend von 4-Chlorpyrimidin, Dichlorhydrat, F.   192-198   C   (Zersetzung). 



   Entsprechend dem Beispiel 2 erhält man folgende Verbindung   : l- (2'-Amino-4'-pyrimidinyl)-4- (3", 4"-   methylendioxybenzyl)-piperazin aus 2-Amino-4-chlorpyrimidin ; freie Base, F.   171   C.   



     Beispiel 3 : l- (4', 6'-Dimethoxy-2'-s-triazinyl)-4- (5", 4"-methylendioxybenzyl)-piperazin   erhält man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 beim Arbeiten mit Benzol unter Rückfluss in Gegenwart von Kaliumcarbonat, ausgehend von   2-Chlor-4, 6-dimethoxy-s-triazin,   freie Base, F. 102  C, Chlorhydrat, F. 250  C (Zersetzung). 
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Beispiel 4   1-(4'-Chinazolinyl)-4-(3",4"-methylendioxybenzyl)-piperazin   erhält man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 beim Arbeiten in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat, ausgehend von 4-Chlorchinazolin Dichlorhydrat, F.   230-233  C.   
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 b)   1- (2'-Methyl-4'-chinazolinyl) -4- (3", 4" -methylendioxybenzyl) -piperazin   aus 2-Methyl-4-chlor-   chinazolin ;

     Dichlorhydrat, F.   210-218  C.   



   Beispiel 5   : l- (3'-Pyrazinyl)-4- (3", 4"-methylendioxybenzyl)-pierazin   erhält man nach der Verfahrensweise des Beispieles 1 beim Arbeiten in DMF in Gegenwart von   KCOg, ausgehend   von 3-Chlorpyrazin ; Dichlorhydrat, F.   228-2340   C. 



   Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 5 erhält man folgende Verbindungen : a)   1- (2', 5' -Dimethyl-3'-pyrazinyl) -4- (3", 4" -methylendioxybenzyl) -piperazin   aus 2, 5-Dimethyl-3-chlorpyrazin ; Dichlorhydrat, F.   273-275  C.   b)   1- (5'-Methyl-3'-pyrazinyl) -4- (3", 4" -methylendioxybenzyl) -piperazin   aus   3-Chlor-5-methylpyrazin ;   Dichlorhydrat, F.   254-2550   C. c) 1-(2'-Amino-3'-pyrazinyl)-4-(3",4"-methylendioxybenzyl)-piperazin aus   2-Amino-3-chlorpyrazin ;   Dichlorhydrat, F.   225-228    C. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel : 
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 in der Het einen in 4-Stellung gebundenen Pyrimidinyl-, einen Pyrazinyl-, einen s-Triazinyl-oder einen Chinazolinyl-Rest, der gegebenenfalls durch Alkyl mit   1-4   C-Atomen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen oder   Aminomono- oder   disubstituiert sein kann bzw. einen in 2-Stellung gebundenen Pyrimidinylrest, der durch Halogen, Carboxy, Carbäthoxy oder Carbäthoxymethoxy monosubstituiert bzw. durch Äthoxy und Carboxy oder Carbäthoxy disubstituiert sein kann, bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel : 
Het-Z, (II) in der Z Cl oder Br und Het einen, wie oben definierten heterocyclischen Rest bedeutet, mit 1- (3', 4'-Methylendioxybenzyl)-piperazin der Formel :

   
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 umsetzt und die erhaltene Base, wenn gewünscht, in ein Additionssalz mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem polaren Lösungsmittel wie einem hochsiedenden Alkohol oder einem Amid, oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei einer Temperatur zwischen 80 und 100 C in Gegenwart eines Akzeptors für den bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenwasserstoffakzeptor ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, eine tertiäre organische Base oder ein Überschuss des monosubstituierten Piperazins der Formel (III) verwendet wird.