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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyridinverbindungen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen chemischen Verbindungen, die, wie
festgestellt wurde, ausgeprägte Antihistaminwirksamkeit besitzen.
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Es ist bekannt, daß für zahlreiche allergische Erscheinungen beim
Menschen in erster Linie das Freiwerden von Histamin im Gewebe, das durch eine Reihe
von Stoffen oder Vorgängen bewirkt werden kann, verantwortlich ist. Es wurde gefunden,
daß gewisse Stoffe mit einander nahe verwandter chemischer Struktur die Symptome
vieler allergischer Reaktionen abschwächen. Durch die Forschungen der letzten ro
Jahre wurde die spezifische Wirksamkeit dieser chemischen Stoffe in bezug auf die
Beherrschung allergischer Reaktionen aufgeklärt. Obgleich jedoch die Substanzen,
die zur Zeit verschrieben werden, einen bemerkenswerten Fortschritt darstellen,
zeigen sie eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen oder sogenannter toxischer Wirkungen,
unter denen das häufige Auftreten
von Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit,
Magen-und Darmreizungen und Trockenheit des Mundes erwähnt sei.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Antihistaminen, und zwar von basisch substituierten Pyridinverbindungen der allgemeinen
Formel =
in der n die Zahl i oder 2 bedeutet, R1 eine Dialkylamino-, Piperidyl-, Pyrrolidyl-
oder Morpholylgruppe und R2 ein Phenylrest oder ein durch eine niedrige Alkyl-,
Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituierter
Phenylrest ist, sowie von solchen Derivaten der genannten Verbindungen, die im Pyridinrest
durch Halogenatome, Alkoxy- oder niedere Alkylgruppen suhstituiert sind, bzw. deren
Salzen mit anorganischen und organischen Säuren. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Keton der allgemeinen Formel R2-CO-CH2-(CH,)"-R, (I) in der Rz, R2 und
za die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer metallorganischen Verbindung
umsetzt, in der das. Metall an den 2-Pyri,dylrest oder an einen durch Halogenatome,
Alkoxy-oder niedereAlkylgruppen substituierten 2-Pyridylrest gebunden ist, und das
erhaltene Carbinol der Formel
in der R1, R2 und s>- die oben angegebenen Bedeutungen haben bzw. das im 2-Pyridylrest
in der angegebenenWeise substituierteDerivat eines solchen Carbinols in an sich
bekannter Weise mit einem üblichen wasserabspaltenden Mittel umsetzt oder mit einem
Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid behandelt und das in diesem Fall gebildete
entsprechende Chlorid in Gegenwart einer tertiären Base erhitzt, worauf gegebenenfalls
die erhaltene Base der allgemeinen Formel III in üblicher Weise in ein Salz einer
anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
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Von besonderer Bedeutung, vor allem im Hinblick auf die Antihistaminwirksamkeit,
ist das Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung von basisch substituierten
Pyridinverbindungen der oben angegebenen Formel, bei denen 7a die Zahl i bedeutet,
R, eaine D,i@alkylamino- und R2 eiinei Phenylgruppe: oder eine p-Chlorphenylgruppe
ist. Vor allem ist i-(p-Chlorphenyl)-i-(2-pyridyl)-3-dimethylamino-propen-i besonders
wirksam.
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Verbindungen dieser Gruppe können z. B. durch Kondensation von 2-Pyridyllithium
oder einer entsprechenden Magnesiumverbindung mit einem Dialkylaminoäthyl- oder
Dialkylatninopropyl-pheny 1-keton hergestellt werden. Wird beispielsweise ß-Dimethylamino-propiophenon
(Ia) mit einer Lösung von 2-Pyridyllithium in Äther kondensiert, so wird das i-(2-Pyridyl)-i-phenyl-3-dimethylamino-propanol-i
(IIa) erhalten. Wasserabspaltung aus diesem Alkohol mittels üblicher Methoden ergibt
das i-Phenyl-i-(2-pyridyl) -3-dimethylamino-propen-i (IIIa). Die entwickelte Reaktion
kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
Im Phenylrest substituierte Amine von der Art der Verbindung III a, z. B. Alkyl-,
Alkoxy-, Dialkylamino- und Halogenderivate, können rasch nach analogen Reaktionsfolgen
erhalten werden. Beispielsweise kann die aus p-Chlor-acetophenon durch die Mannichreaktion
unter Verwendung von Dimethylamin und Formaldehyd erhaltene chlorhaltige Verbindung
IV als Ausgangsstoff beim vorliegenden Verfahren dienen.
Bei den erwähnten Anwendungen der Arbeitsweise nach Mannich, die hier nicht beansprucht
werden, können an Stelle von Dimethylamin mit gleichem Erfolg Diäthylamin, Piperidin,
Pyrrolidin und Morpholin zur Gewinnung der Ausgangsstoffe V, VI, VII und VIII verwendet
werden, aus denen mittels einer Reaktionsfolge, die derjenigen, die für die Dimethylaminoverbindungen
beschrieben wurde., entspricht, die der Verbindung III a analog zusammengesetzten
Diäthylamino-, Piperidino-,
Pyrrolidino- und Morpholinoderivate
erhalten werden können.
Die Verbindungen nach der Erfindung können in Form der freien Basen oder in Form
ihrer Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-
und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Salicyl-, Wein-, Malein-, Bernstein-,
Zitronen- und Milchsäure, angewendet werden.
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Die Verbindungen können in verschiedener Form angewendet werden, z.
B. als Tabletten zur oralen Verabreichung, als Salben zur örtlichen Anwendung und
als injizierbare Lösungen. Vorzugsweise werden die Salze der Verbindungen in Salben,
die die übliche Zusammensetzung haben können, verwendet. Für die injizierbaren Lösungen
werden nichttoxische Salze herangezogen.
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Beispiel I i-Phenyl-i-(2-pyridyl)-3-dimethylamino-propen-i Das intermediäre
Carbinol, Phenyl-(2-pyridyl)-ß-dimethylamino-äthyl-carbinol (II a), wird wie folgt
hergestellt: ß-Dimethylamino-propiophenonhydrochlorid (o,i Mol) wird in 5o ccm Wasser
gelöst und mit Eis gekühlt. Die Base wird mit Eis und ioo/oiger Natriumcarbonatlösung
in Freiheit gesetzt und das Öl in Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernen
des Äthers wird die freie Base erhalten.
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Es wird eine Lösung von o,2 Mol 2-Pyridyllithium in 25o ccm Äther
hergestellt und dazu nach Abkühlen auf -q.0° C eine Lösung von 18 g ß-Dimethylamino-propiophenon
in 5o ccm Äther tropfenweise unter Rühren während einer halben Stunde zugegeben.
Nach Beendigung der Reaktion läßt man die Temperatur auf -15° C steigen und rührt
das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur eine halbe Stunde lang. Der Inhalt des
Kolbens wird mit Eis und Chlorwasserstoffsäure zersetzt und dann mit gasförmigem
Ammoniak basisch gemacht. Das entstehende 0l wird in: Äther aufgenommen., der Äther
abgedampft und der Rückstand destilliert. Das Carbinol ist ein viskoser, gelber
Sirup, der bei 176 bis i So' C und 2 mm Hg siedet.
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Das substituierte Propen, i-Phenyl-i-(2-py ridyl)-3-dimethylamino-propen-i
(IIIa), wird wie folgt hergestellt: In einem mit einem, Rüh,rer, einem Rückflußkühler
und einem Tropftrichter versehenen 5oo-emm-Kolben werden o,.I Mol Thionylchlorid
und ioo ccm trockenes Benzol gegeben. Während einer halben Stunde werden 15 g trockenes
Pyridin hinzugefügt, und der Kolben wird in einem Eis-Salz-Gemisch gekühlt. Eine
Lösung von i Mol des Carbinols (IIa), io ccm Pyridin und ioo ccm Benzol werden während
einer Zeit von q. Stunden unter Rühren tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur
zwischen o und -5° C gehalten wird. Das Reaktionsprodukt wird über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen, in Eis geschüttet und mit Ammoniak basisch gemacht. Die die organischen
Substanzen enthaltende Schicht wird entfernt und die wäßrige Schicht mehrmals mit
Benzol extrahiert. Die vereinigtem, die organischen Substanzen enthaltenden Schichten
werden getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein dunkelbraunes
Öl zurückbleibt. Das rohe Chlorid wird in Chinolin oder Dimethylanilin gelöst und
mehrere Stunden auf i5o bis 16o° erhitzt. Das entstehende braune Gemisch wird in
Eis gegeben, in Äther aufgenommen und destilliert. Das ungesättigte Amin IIIa ist
ein gelbes 01, das bei 13o bis 135° C und i mm Hg siedet.
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Das Carbinol kann auch durch Behandlung mit wäßriger Schwefelsäure
von 6o- bis 85o/oiger Konzentration während io bis 30 Minuten bei Temperaturen
zwischen ioo und 17o° C in die ungesättigte Verbindung nach diesem Beispiel umgewandelt
werden. Die optimale Säurestärke ist 85 % bei einer Erhitzungszeit von 2o Minuten
bei 16o° C. Die Propenverbindung wird isoliert, indem die Schwefelsäuremischung
auf Eis gegossen, ein Überschuß von Ammoniak zugefügt und die in Freiheit gesetzte
Base mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden dann wie bei dem vorher
beschriebenen Verfahren a,ufgea.ribaitst, und die ungesättigte Verbindung wird mit
einer Ausbeute von etwa 70% erhalten.
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Beispiel II i-(p-Methoxyphenyl)-i-(2-pyridyl)-3-dimethylamino-propen-i
Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel I beschriebenen Verfahren unter Anwendung
von ß-Dimethylamino-p-methoxy-propiophenon dargestellt, zu dessen Herstellung in
der Mannichkondensation p-Methoxy-acetophenon verwendet wurde. Das substituierte
Propen siedet bei 17o bis 173° C und i bis 2 mm Hg.
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Beispiel III i-(p-Chlorphenyl)-i-(2-pyridyl)-3-dimethylamino-propen-i
Wird 2-Pyridyllithium mit ß-Dimethylaminop-chlor-propiophenon (hergestellt durch
die Mannichreaktion
aus p-Chlor-acetophenon) umgesetzt und gemäß
Beispiel I weitergearbeitet, so entsteht das entsprechende Propen mit einem Siedepunkt
von 144 bis 146° C bei 0,5 mm Hg.
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Beispiel IV i-(Phenyl)-1-(2-pyridyl)-3-diäthylaminopropen-i Der benötigte
Ausgangsstoff, ,B-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid, wurde durch Kondensation
von Acetophenon, Diäthylamin-hydrochlorid und Formaldehyd gewonnen. Die Reaktion
dieses Salzes mit 2-Pyridyllithium und die anschließende Umsetzung des Carbinols
zu der Verbindung dieses Beispiels wird entsprechend Beispiel I durchgeführt. Die
Verbindung dieses Beispiels hat einen Siedepunkt von 156 bis i58° C bei 2 bis 3
mm Hg.
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Beispiel V i-(Phenyl)-i-(2-pyridyl)-3-N-piperidyl-propen-i Die durch
Kondensation von Piperidin-hydrochlorid, Acetophenon und Formaldehyd hergestellte
Ausgangsverbindung, nämlich dasi3-(N-Piperidino)-propiophenon, wird gemäß Beispiel
I umgesetzt. Bei der weiteren Umwandlung des gebildeten Carbinols entsprechend Beispiel
I wird die bei 174 bis i76° C und 2,5 mm Hg siedende Piperidinverbindung erhalten.
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Beispiel VI 1-(Phenyl)-i-(2-py ridyl)-3-(i-pyrrolidyl)-propen-i Das
fl-(i-Pyrrolidyl)-propiophenon (durch Mannichkon,den,sation von. Acetophenon, Formaldehyd
und Pyrrolidyn erhalten) wird aus dem Hydrochlorid in Freiheit gesetzt und, dann.
mit 2-Pyridyllithi,um entsprechend dem Verfahren, nach Beispiel I umgesetzt. Das
substituierte Pyrrolidylpropen wird als ein hellgelbes Öl, das bei 164 bis 166°
C und 2 bis 3 mm Hg siedet, erhalten.
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Beispiel VII i-(p-Chlorphenyl)-i-(2-pyridyl)-3-(i-pyrrolidyl)-propen-i
Die Verbindung wird in der gleichen Weise wie für die unsubstituierte Verbindung
im vorigen Beispiel beschrieben, jedoch unter Verwendung von ,B-(i-Pyrrolidyl)-p-chlor-propiophenon
hergestellt. Die halogenierte Verbindung nach diesem Beispiel siedet bei 183 bis
186° C und o,5 bis i mm Hg.
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Beispiel VIII Die Verbindung wird entsprechend dem Verfahren des Beispiels
V dargestellt,. wobei f-(N-Piperidino) -p-chlor-propiophenon an Stelle von ß- (N-Piperidino)
-propiophenon verwendet wird. Das substituierte Propen siedet bei 2o6 bis 21o° C
und o,5 mm Hg. Im folgenden ist eine Reihe anderer typischer Amine, die nach dem
Verfahren nach der Erfindung hergestellt wurden, angeführt: i-{p-Methylphenyl) -
i -(2-pyridyl) -3-dimethylamino-propen-i, i - (4-D imethylaimii«no.-phenyl) -i-(2-pyriidyl)
-3-dimethyla,inino-propen-i, i-(p-Isopropylphenyl)-i -(2-pyridyl)-3 -dimethylamino-propen-i
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