DE1199783B

DE1199783B - Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten

Info

Publication number: DE1199783B
Application number: DED40401A
Authority: DE
Inventors: Dr Kurt Thiele; Dr Klaus Posselt
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1962-11-30
Filing date: 1962-11-30
Publication date: 1965-09-02
Also published as: GB1078118A

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und deren Salzen.
Die Herstellung erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R die angegebene Bedeutung hat, Wasser abspaltet. Die Wasserabspaltung erfolgt zweckmäßig in einem sauren Medium. vorzugsweise mit Mineralsäuren, Säurechloriden. Oxalsäure, Zinkchlorid Kaliumhydrogensulfat. Phosphorpentoxyd, rotem Phosphor und Jod oder Eisessig und bei erhöhter Temperatur. Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Die hierfür verwendeten Ausgangsstoffe können gemäß dem in der deutschen Auslegeschrift beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 1 2-{[3-Phenyl-3-thienyl-(2)-propen-(2)-yl-(1)]-amino}-3-phenylpropan-hydrocylorid 1. a) In eine Lösung von 40 g 2-{N-[3-Phenyl-3-thienyl-3-hydroxypropyl-(1)]}-amino-3-phenylpropan in 400 ml Eisessig wird 20 Minuten trockenes HCl-Gas eingeleitet. Anschließend wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, der Eisessig abdestilliert. der Rückstand in Wasser gelöst und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das 2N-[3-Phenyl-3-thienyl-prnpen-(2)-yl-(1)D-amino-3-phenylpropan wird als Ul isoliert. Die Base wird mit isopropanolischer HCI neutralisiert und das HCI-Salz aus Isopropanol umkristallisiert; F. 174°C.
1. b) 38,7 g (0,1 Mol) 2-(N-[3 -Phenyl-3-thienyl-3 - hydroxy - propyl - (1) 1}-amino-3-phenylpropan werden mit einem Gemisch aus 62 ml Eisessig. 0.4 g rotem Phosphor, 1,2 g Jod und 1,2 mol Wasser 2½ Stunden unter Rückfluß gekocht. nach beendeter Reaktionu wird in bekannter Weise aufgearbeitet, die ätherische Lösung eingeengt und die Base bei 0,5 mm und 280 bis 300"C C destilliert.
Beispiel 2 2-{[3-Phenyl-3-thienyl-(2)-propen-(2)-yl-(1)]-amino}-3-(p-chlorphenyl)-propan-hydrocylorid In eine Suspension von 9 g 2[3-Phenyl-3-thienyl-(2)-3-hydroxypropyl-(1)]-amino}-3-(p-chlorphenyl)-propna-hydrocylorid in 100 ml Eisessig wird so lange Chlorwasserstoff eingeleitet. bis alles gelöst ist.
Nach dem Abdestillieren des Eisessigs wird der Rückstand mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit insgesamt 500 ml Ather extrahiert.
Aus der getrockneten Ätherlösung wird mit isopropanolischer HCl - Lösung das 2-{[3-Phenyl-3 -thienyl-(2)-propen-(2)-yl -(l)j-amino}-3-(p-chlorphenyl)-propan-hydrochlorid erhalten (7 g, 810/0 Ausbeute). Aus Isopropanol umkristallisiert liegt der Schmelzpunkt bei 193 bis 194°C.
Beispiel 3 2-{ { [3-Phenyl-3-thienyl-(2)-propen-(2)-yl-(1)]-amino}-3-(p-methoxyphenyl)-propan-hydrochlorid 21 g 2-{N-[3-Phenyl-3-thienyl-(2)-3-hydroxypropyl-(l)l-amino)- 3-(p-methoxyphenyl) -propanhydrochlorid werden in 150 ml Eisessig mit HCl-Gas behandelt. bis alles gelöst ist. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. der Rückstand mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base in Äther aufgenommen. Aus der ätherischen Lösung werden 14 g HCI-Salz gefällt und aus Äthanol umkristallisiert. F. 183 bis 184°C.
Es wurde gefunden. daß diese Verbindungen eine zentralstimulierende und coronargefäßerweiternde Wirkung besitzen.
In der folgenden Tabelle wird die Wirkung der Verfahrensprodukte gegenüber 1 -(3.4-Methylendioxybenzyl)-3-methyl-6. 6,7- methylendioxy- isochinolin (Papaverin) und dem bekannten 2-Äthyl-3-(3,5-dijod-4 - hydroxybenzoyl) - benzofuran (Benziodarone) verglichen.

Tabelle 1

Wirkung von 10 y je Injektion

auf das Meerschweinchenherz Akute Toxizität

Ver- in % der Ausgangswerte Maus per os

bindung Coronar- Kontrak- Herz- L90 mgkg

durch- tions- fr

fluß amplitude frequenz

A +145 +16 +8 391

B + 129 +23 +7 >3 000

C +135 -1 +7 >25 600

D +74 +21 +8 383

E +104 +14 +8 461

A = 24 [3-Phenyl-3-thienyl-(2)-propen-(2)-yl-( 1)]-amino}-3-phenyl-propan-hydrochlorid, B = 24 [3-Phenyl-3-thienyl-(2)-propen-(2)-yl-(1)]-amino}-3-(p-chlorphenyl)-propanhydrochlorid, C=2-{[3-Phenyl-3-thienyl-(2)-propen-(2)-yl-(1)]-amino}-3-(p-methoxyphenyl)-propanhydrochlorid, D 1 -(3,4-Methylendioxy-benzyl)-3-methyl-6.7-methylendioxy-isochinolin (= Papaverin), E = 2-Äthyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (= Benziodarone).

Wie Tabelle I zeigt, haben alle untersuchten Verbindungen die gleiche geringe Wirkung auf die Herzfrequenz des Meerschweinchenherzens. Auch der Einfluß auf die Kontraktionsamplitude ist praktisch bei allen Verbindungen im Bereich der biologischen Streuung äußerst gering.
Die Wirkung auf den Coronardurchfluß ist bei den Verfahrensprodukten etwa doppelt so stark wie die des Papaverins. Auch gegenüber Benziodarone sind sie in der coronarerweiternden Wirkung deutlich überlegen; die Steigerung des Coronardurchflusses ist etwa 1,3mal so stark wie die des Benziodarone.
Zieht man auch die Toxizität in die Betrachtung ein, so sind die Verfahrensprodukte besser verträglich als Papaverin und mit Ausnahme von Verbindung A auch weniger toxisch als Benziodarone.
Das praktisch verwertbare Maß der Verträglichkeit ist aber nicht die akute Toxizität der Verbindungen selbst, sondern die therapeutische Breite, d. h. die Sicherungsspanne in der Dosierung von der therapeutischen zur toxischen Dosis. Die für die Bestinimung der therapeutischen Breite maßgeblichen Daten - etwa äquieffektive Dosen - sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Quotient

Wirkung am den

Ver- Dosis γ je LD50 mg/kg

Coronardurchfluß

bindung Injektion % therapeutische

Dosis

A 5 118 78 200

B 10 129 >300 000

C 10 135 >2 560 000

D 40 122 9575

E 10 104 46100

Die Tabelle 2 beweist, daß die therapeutische Breite bei sämtlichen Verfahrensprodukten gegenüber den Vergleichssubstanzen wesentlich größer und damit besser ist.

Mit diesen Daten ist der Nachweis erbracht, daß die Verfahrensprodukte einen stärkeren positiven Effekt auf den Coronardurchfluß haben als die Vergleichssubstanzen. In der Anwendung und Handhabung in der Praxis übertreffen sie auf Grund der größeren therapeutischen Breite bei weitem die Präparate Papaverin und Benziodarone.
Methodik Die Herzwirkung der Verbindungen wurde in Anlehnung an die Methode von Langendorff (Pflügers Archiv, 61, S. 219, 1895) in der heute international gültigen Form durchgeführt. Dabei wurden der Coronardurchfluß, die Kontraktionsamplitude und die Herzfrequenz nach Injektion der Testsubstanzen gemessen.
Die akute Toxizität wurde nach der Methode von M i 11 e r und T a i n t e r (Proc. Soc. Exper. Biol. and Med., 57, S.261. 1944) ermittelt. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Alkoxygruppe bedeutet. und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Wasser abspaltet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschriften Nr. 657 301. 702 269 ; französische Patentschrift Nr. 1 218 631.