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Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylsulfide
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylsulfide der allgemeinen Formel :
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Wasserstoffatom, das andere für eine niedere Alkylsulfonylgruppe steht.
Erfindungsgemäss werden diese Verbindungen dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Hal und X die obige Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Rz obige Bedeutung hat und Y für ein Chlor- oder Bromatom steht, kondensiert und anschliessend aus der gegebenenfalls erhaltenen Acylverbindung die Acylgruppe hydrolytisch abspaltet.
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Diese Kondensation kann vorteilhafterweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Lösung mit verdünnten Mineral- oder organischen Säuren extrahiert. Aus der wässerigen Phase wird die Base durch ! Versetzen mit Alkalilaugen oder Ammoniak abgeschieden. Nach Aufnahme der abgeschiedenen Base in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B. Benzol und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die Base durch Kristallisation oder durch Destillation im Hochvakuum gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischensäuren in Salze übergeführt.
Wurde eine Substanz der Formel II eingesetzt, bei welcher R eine niedere Acylgruppe ist, so muss, wenn ) nicht schon bei der Kondensation eine Entacylierung stattgefunden hat, das Kondensationsprodukt entacyliert werden, was durch Kochen mit einer wässerigen Mineralsäure oder mit einem Alkalihydroxyd in einem höheren Alkohol durchgeführt werden kann.
Die Diphenylsulfide der allgemeinen Formel I verfügen über eine gute spasmolytische Wirkung ; einzelne Verbindungen wirken am isolierten Meerschweinchendarm um ein Vielfaches stärker spasmolytisch als Papaverin.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel l : 2-Brom-2'- [2"- (l"-methyl-piperidyl-2' -äthyl-l"]-amino-4'-methyl-sulfonyl-diphenylsulfid.
50,0 g 2-Brom-2'-acetamino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid (Smp. 151-153 , hergestellt durch Acetylierung von 2-Brom-2'-amino-4'-methylsulfonyl-diphenylsulfid vom Smp. 125 - 1270) und 5,85 g fein pulverisiertes Natriumamid in 200 ems abs. Xylol werden unter Rühren während 1 h bei 1800 Ölbadtemperatur am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ohne das Erhitzen zu unterbrechen, lässt man während 11/2 h eine Lösung von 22, 1 g 2- (l'-Methyl-piperidyl-2')-1-chloräthan in 25 cm abs. Xylol zutropfen.
Nach weiteren 5 h Erhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und nach Zugabe von 10 g Ammoniumchlorid dreimal mit 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt. Man extrahiert die Xylollösung mit 450 ems piger wässeriger Weinsäure, wäscht den Weinsäureextrakt mit 150 cm3 Benzol und macht ihn mit 110 cm3 konz.
Natronlauge phenolphthalein-alkalisch. Die ausgeschiedene ölige Base wird in insgesamt 300 cm3 Benzol aufgenommen, der Benzolauszug mit 75 cm3 Wasser ausgewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. 12,6 g des Eindampfrückstandes werden in 65 cm3 abs. Alkohol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach
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Eine Lösung von 51, 3 g 2-Brom-2'- [2"- (l"-methyl-piperidyl-2'*)-äthyl-l"]-acetamino-4'-me- thylsulfonyl-diphenylsulfid-hydrochlorid in 480 cm3 18o/aiger wässeriger Salzsäure wird während 6 h bei 160 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit zirka 250 cm3 konz. Natronlauge bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene Base mit 300 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 100 cm3 Wasser ausgewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Aceton erhält
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nylsulfid.
Eine Lösung von 328 g 2-Chlor-2'-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid und 186 g 2-(1'-Methyl- - piperidyl-2*)-l-cMoräthan in 2000 cm3 Toluol wird bei 150 Ölbadtemperatur unter Rühren mit Wasserabscheider am Rückfluss zum Sieden erhitzt und in die siedende Lösung während 11/2 h 168 g fein pulverisiertes Kaliumhydroxyd portionenweise eingetragen. Nach weiteren 5 h Kochen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 750 cm3 Wasser gewaschen und die basischen Substanzen daraus mit 1400 cm3 15% niger wässeriger Weinsäure extrahiert. Nach dem Auswaschen des Weinsäureextraktes mit 500 cm3 Benzol wird dieser mit zirka 350 cms konz.
Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 1500 cm3 Benzol aufgenommen, die Benzolschicht mit 500 cm3 Wasser gewaschen und eingeengt und der Eindampfrückstand aus 750 cm3 Aceton kristallisiert. Nach nochmaligem Kristal-
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Chlor-2'-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid kann wie folgt dargestellt werden : p, p'-Dichlor-diphenylsulfid wird mit Natriumsulfid gespalten und das so erhaltene p-Chlorthiophenol durch Alkylierung mit Diäthylsulfat in p-Äthylmercaptochlorbenzol (Kp. 109 bis 1120/12 mm) übergeführt. Das p-Äthylmercapto-chlorbenzol wird mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig zu p-Äthylsulfonyl-chlorbenzol (Smp. 37-39 ) oxydiert und anschliessend nitriert.
Das so erhaltene 2-Chlor-5-äthylsulfonyl-nitrobenzol (Smp. 98-100 ) wird mit dem Natriumsalz des o-Chlorthiophenols zu 2-Chlor-2'-nitro-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid (Smp. 144 - 1460) kondensiert und diese Verbindung mit Eisen und Salzsäure zu 2-Chlor-2'-amino-4'-äthylsulfonyl-diphenylsulfid reduziert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Diphenylsulfide der allgemeinen Formel :
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in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und ein X für
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worin Hal und X die obige Bedeutung haben und Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin IL obige Bedeutung hat und Y für ein Chlor- oder Bromatom steht, kondensiert und anschliessend aus der gegebenenfalls erhaltenen Acylverbindung die Acylgruppe hydrolytisch abspaltet.