BRPI0911679B1 - Composto aciltioureia ou um sal do mesmo, uso do dito composto para tratar câncer, bem como agente farmacêutico, agente antitumoral e composição farmacêutica compreendendo dito composto - Google Patents

Composto aciltioureia ou um sal do mesmo, uso do dito composto para tratar câncer, bem como agente farmacêutico, agente antitumoral e composição farmacêutica compreendendo dito composto Download PDF

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Yoshimitsu Suda
Kosuke Egami
Hidenori Fujita
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd
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Abstract

composto aciltiouréia, ou sal do mesmo, e seu uso a presente invenção fornece um agente antitumoral que exibe um nível excelente do efeito inibitório de c-met e alivia efeitos colaterais em virtude de afetar de modo seletivo as células tumorais nas quais ocorre a expres-são específica de c-met. a invenção fornece um composto aciltiouréia representado pela fórmula (i): (i) (onde individualmente r1 e r2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila c1-6 opicionalmente substituído, um grupo cicloalquila c3-10 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático c6-14 opicionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado opcionalmente substi-tuído, ou r1 e r2 podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel heterocíclico contendo nitrogênio opicionalmente substituído; r3 representa um grupo alquila c1-6; e individualmente r4, r5, r6, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si, representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila c1-6 opcio-nalmente substituído, um grupo alcóxi c1-6, um grupo alquilamino c1-6, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado opcionalmente substituído, ou r5 e r6 podem formar um anel junto com o anel fenila ao qual estão ligados) ou um sal do mesmo.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001]A presente invenção refere-se a um composto aciltioureia inusitado ou a um sal do mesmo, e a seu uso.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]A enzima c-Met é uma tirosina quinase receptora identificada como um protooncogene que exibe sua função fisiológica quando ligada ao HGF que atua como ligante. Nos tecidos normais, a c-Met exerce uma função de regeneração, cura de ferimentos e formação de órgãos. No entanto, em diversas células cancerígenas (câncer de célula do rim, câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer colo-retal, câncer do pâncreas, câncer de ovário, câncer de célula do fígado, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, etc.), a ocorrência de superexpressão, mutação ou translocação de c-Met é promovida, o que leva a um estado de ativação excessiva (Documento de Não Patente 1). Sob tais condições, a c-Met desempenha um papel na proliferação celular, bem como na infiltração/metástase, tumorigênese, neovascularização e anti-apoptose (vide, Documentos de Não Patente 2, 3, e 4). Além disso, diversos estudos revelaram que a superexpressão e a elevação do nível de ativação da c-Met nas células cancerígenas estão negativamente correlacionadas ao prognóstico, e a c-Met é reconhecida como um fator associado a um fraco prognóstico de câncer (vide os Documentos de Não Patente 5 e 6).
[003]Portanto, se for administrada uma droga que iniba especificamente a c- Met em células tumorais/cancerígenas nas quais a c-Met é ativada através de superexpressão, a proliferação, infiltração, e metástase das células cancerígenas seriam inibidas de forma mais intensa e específica, e com isso espera-se que a droga contribua para o tratamento do câncer, prolongamento da vida dos pacientes e aumento da qualidade de vida. Por enquanto, na terapia efetiva, como o nível de expressão e o nível de ativação da c-Met atuam como índices para estratificação dos pacientes, os pacientes podem receber a terapia apropriada, o que é altamente preferível do ponto de vista ética.
[004]Até o momento, o uso dos compostos aciltioureias tem sido largamente estudado na forma de agentes farmacêuticos ou agentes diversos (vide, por exemplo, Documentos de Patente 1 a 7). No entanto, jamais foi relatado o composto aciltioureia da presente invenção, representado pela fórmula (I), sendo o composto dotado de um grupo aminocarbonila operante como um substituinte da posição 6 do anel de quinolina e um grupo alcóxi operante como um substituinte da posição 7 do anel de quinolina. DOCUMENTOS DA TÉCNICA RELACIONADA Documentos de Não Patente Documento de Não Patente 1: Cancer Letters, 225, p. 1-26 (2005) Documento de Não Patente 2: J. Cell Biol. 111, p. 2097-2108 (1990) Documento de Não Patente 3: Semin Cancer Biol, 11, p. 153-165 (2001) Documento de Não Patente 4: Am. J. Pathol., 158, p. 1111-1120 (2001) Documento de Não Patente 5: Jpn. J. Cancer Res., 87, p. 1063-1069 (1996) Documento de Não Patente 6: Cancer 85(9), p. 1894-1902 (1999) Documentos de Patente Documento de Patente 1: WO 2001/047890 Documento de Patente 2: WO 2002/032872 Documento de Patente 3: WO 2003/000660 Documento de Patente 4: WO 2005/030140 Documento de Patente 5: WO 2005/121125 Documento de Patente 6: WO 2006/104161 Documento de Patente 7: WO 2006/108059
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problemas a Serem Solucionados pela Invenção
[005]Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente antitumoral que exiba um excelente efeito inibitório da c-Met e que alivie efeitos colaterais em virtude do dano seletivo às células tumorais nas quais ocorre a expressão específica de c-Met.
Meios para Solucionar os Problemas
[006]Os presentes inventores conduziram extensivos estudos com a finalidade de equacionar o problema supracitado, e constataram que, em comparação aos compostos convencionais que exibem um efeito inibitório da c-Met, um composto aciltioureia da presente invenção representado pela fórmula (I), composto que é dotado de um grupo aminocarbonila operante como substituinte da posição 6 do anel de quinolina e de um grupo alcóxi operante como substituinte da posição 7 do anel de quinolina, (1) tem um efeito inibitório sobre a c-Met equivalente ou superior ao dos compostos convencionais nos estudos in vitro, (2) exibe um dano seletivo mais elevado em relação às células tumorais onde a c-Met é superexpressada ou altamente ativada em comparação às células tumorais em que a c-Met se expressa em nível mais baixo e nas células normais, e (3) alivia efeitos colaterais e exibe uma potente regressão do tumor em estudos in vivo que usam modelos de xenoenxertia. Em outras palavras, os inventores constaram que o composto aciltioureia representado pela fórmula (I), o qual age seletivamente sobre as células tumorais onde ocorre a expressão específica de c-Met, alivia efeitos colaterais, além de vantajoso como um excelente agente antitumoral. A presente invenção foi executada ao amparo desta constatação.
[007]Consequentemente, a presente invenção fornece um composto aciltioureia representado pela fórmula (I):
Figure img0001
(onde individualmente R1 e R2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático Cβ-u opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R1 e R2 podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um anel heterocíclico contendo nitrogênio opcionalmente substituído; R3 representa um grupo alquila C-i-β; e individualmente, R4, R5, e R6, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si, representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci- 6 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquilamino C1-6, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R5 e R6 podem formar um anel junto com o anel fenila ao qual estão ligados) ou um sal do mesmo.
[008]A presente invenção também proporciona um agente farmacêutico contendo, como ingrediente ativo, um composto aciltioureia representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo.
[009]A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto aciltioureia representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[010]A presente invenção também proporciona o uso de um composto aciltiouréia representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo destinado a produzir um agente antitumoral.
[011]A presente invenção também proporciona um método para o tratamento de câncer que compreende a administração a um indivíduo necessitado do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto aciltiouréia representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo.
EFEITOS DA INVENÇÃO
[012]O Documento de Patente 6 revela um composto similar ao composto da presente invenção, o composto revelado tem um anel de quinolina e uma estrutura de aciltiouréia. No entanto, o Documento de Patente 6 não revela um composto desse tipo dotado de um grupo aminocarbonila como um substituinte da posição 6 do anel de quinolina, sendo que esse substituinte é um recurso característico da presente invenção. Como mostram os Exemplos de Teste descritos abaixo, o composto da presente invenção, caracterizado pelo fato de ter um grupo aminocarbonila como um substituinte da posição 6 do anel de quinolina, exibe em testes in vitro uma atividade inibitória da quinase sobre a c-Met equivalente ou superior à atividade do composto similar revelado no Documento de Patente 6 (composto comparativo 1). No entanto, de forma bastante surpreendente, quando administrado em uma dose na qual supostamente o composto comparativo 1 seria tóxico, o composto da presente invenção não exibiu toxidez (isto é, perda de peso corporal). Portanto, a dose do composto pode ser majorada, além de ter sido observado um potente efeito regressivo do tumor em camundongos atímicos submetidos a testes in vivo.
[013]Conforme descrito acima, o composto (I) da presente invenção, ou um sal do mesmo, exibe uma excelente ação inibitória sobre a c-Met em testes in vitro, sendo que essa ação inibitória apresenta uma elevada seletividade para as células tumorais nas quais ocorre a expressão específica da c-Met, além de produzir um potente efeito regressivo sobre os tumores nos testes in vivo. Sendo assim, o composto da invenção constitui em um agente antitumoral vantajoso no alívio dos efeitos colaterais.
[014]As enfermidades tratadas através da administração de uma droga contendo o composto da presente invenção incluem, por exemplo, tumores malignos, como câncer de cabeça e pescoço, câncer esofagiano, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, câncer do duto biliar e da vesícula biliar, câncer do trato biliar, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de útero, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, tumor testicular, sarcoma ósseo e dos tecidos moles, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiplo, câncer de pele, tumor cerebral, e mesotelioma. Além disso, o composto da invenção é particularmente eficaz no tratamento de doenças proliferativas que envolvem a diferenciação, indução e proliferação celular (por exemplo, doenças dérmicas malignas proliferativas e imunológicas envolvendo cornificação ou inflamação, como a psoríase); é útil como imunossupressor no tratamento de doenças imunológicas, como reumatismo; e no transplante de órgãos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[015] [Figura 1] Um gráfico mostrando os efeitos dos compostos da presente invenção e os efeitos dos compostos comparativos, sobre o peso corporal de camundongos.
[016][Figura 2] Um gráfico mostrando os efeitos antitumorais dos compostos da presente invenção e de um composto comparativo em testes in vivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[017]Na presente invenção, quando a expressão "opcionalmente substituído" for adicionada às informações estruturais, refere-se ao fato de que a estrutura relevante pode ter um ou mais substituintes em uma posição (s) quimicamente substituível.
[018]O tipo, número e locante do(s) substituinte(s) presente na estrutura não são particularmente limitados. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, eles podem ser iguais ou diferentes entre si. Exemplos de "substituinte" incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alcanoila C1-6, um grupo alquila Ci-e, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo alquenila C2-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo amino, um grupo alquilamino C1-6, um grupo alcanoilamino C1-6, um grupo alquilaminocarbonila C1-6, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo de hidrocarboneto aromático CΘ-14, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo carbonila heterocíclico saturado ou insaturado, e um grupo oxo. Quando o substituinte(s) está ou estão presentes, seu número tipicamente varia de 1 a 3.
[019]Na fórmula (I), o "grupo alquila C1-6" no "grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído", representado como R1 ou R2, é um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada C1 a C6. Exemplos do grupo alquila incluem o grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, tert-butila, n-pentila, isopentila, n-hexila, e isohexila.
[020]Na fórmula (I), o "grupo cicloalquila C3-10" no "grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído", representado como R1 ou R2, é um grupo cicloalquila C3 a C10. Exemplos incluem o grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila.
[021]Na fórmula (I), o "grupo hidrocarboneto aromático CΘ-14" no "grupo de hidrocarboneto aromático CΘ-14 opcionalmente substituído" representado como R1 ou R2 é um grupo hidrocarboneto aromático C6 a C14. Exemplos incluem o grupo fenila e naftila.
[022]Na fórmula (I), o “grupo heterocíclico saturado ou insaturado" no "grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído", representado como R1 ou R2, é um grupo heterocíclico saturado ou insaturado monocíclico ou bicíclico com um ou dois átomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre. Exemplos incluem o grupo pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino, homopiperidinila, tetrahidrotienila, imidazolila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazila, indolila, isoindolila, indazolila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, benzofuranila, dihidrobenzofuranila, benzoimidazolila, benzoxazol, benzotiazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, e quinoxalila. Dentre eles, os heterocíclicos saturados com 5 a 7 membros, cada um deles com um ou dois átomos de nitrogênio; por exemplo, os grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, homopiperidinila, e tetrahidrotienila, são preferenciais.
[023]Na fórmula (I), exemplos de "anel heterocíclico contendo nitrogênio" no "anel heterocíclico contendo nitrogênio opcionalmente substituído" formado a partir de R1 e R2, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, incluem grupos heterocíclicos saturados contendo nitrogênio, como o grupo pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolino. Dentre esses, os grupos pirrolidinila e piperidinila são preferenciais.
[024]Na fórmula (I), exemplos do "grupo alquila Ci-e", representado como R3, incluem os grupos alquila anteriormente mencionados. Dentre esses, o grupo alquila C-1-3 é preferencial, tendo o grupo metila preferência máxima.
[025]Na fórmula (I), exemplos do átomo de halogênio, representado como R4, R5, ou R6, incluem um átomo de flúor, um átomo de bromo, um átomo de cloro e um átomo de iodo. Dentre esses, um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferenciais.
[026]Na fórmula (I), o “grupo alquila CI-Θ" no "grupo alquila Ci-β opcionalmente substituído", representado como R4, R5 ou R6, inclui os grupos alquila anteriormente mencionados. Dentre esses, o grupo metila é preferencial.
[027]Na fórmula (I), o “grupo alcóxi C1-6" no "grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído", representado como R4, R5, ou R6, é um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada C1 a C6. Exemplos incluem o grupo metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butilóxi, sec-butilóxi, tert-butilóxi, n-pentilóxi, e n-hexilóxi. Dentre esses, os grupos alcóxi C-1-3 são preferenciais, sendo o grupo metóxi de preferência máxima.
[028]Na fórmula (I), o “grupo alquilamino C1-6" no "grupo alquilamino C1-6 opcionalmente substituído", representado como R4, R5, ou R6, é um grupo amino mono- ou di- substituído pelo grupo alquila C1-6 anteriormente mencionado. Exemplos incluem o grupo metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino, n- propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, tert-butilamino, n- pentilamino, e n-hexilamino.
[029]Na fórmula (I), o "grupo de hidrocarboneto aromático" no "grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído", representado como R4, R5, ou R6, é o grupo hidrocarboneto aromático C6 a C14 supracitado. Exemplos de membros preferenciais incluem o grupo fenila e naftila.
[030]Na fórmula (I), o "heterocíclico saturado ou insaturado" no "heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído", representado como R4, R5, ou R6, inclui os grupos heterocíclicos saturados ou insaturados já citados. Exemplos de membros preferenciais incluem heterocíclicos saturados com 5 a 7 membros, cada um deles com um ou dois átomos de nitrogênio, como o grupo pirrolidinila, piperidinila e piperazinila.
[031]Exemplos do anel formado junto com o anel fenila, aos quais R5 e R6 são ligados, incluem um anel naftaleno, um anel de quinolina, um anel quinazolina, um anel indol, um anel benzimidazol, uma anel metilenodioxifenila, e um anel etilenodioxifenila.
[032]Detalhes dos substituintes mencionados são descritos abaixo. Exemplos de átomo de halogênio incluem os átomos de halogênio já mencionados. Exemplos do grupo alcanoil C1-6 incluem o grupo formila, acetila, propionila, e butilila. Exemplos do grupo alquila C1-6 incluem os grupos alquila C1-6 já mencionados. Exemplos do grupo cicloalquila C3-10 incluem os grupos cicloalquila C3-10 supracitados. Exemplos do grupo alquenila C2-6 incluem o grupo vinila e 2-propenila. Exemplos do grupo alcóxi C1-6 incluem os grupos alcóxi C1-6 supracitados. Exemplos do grupo alquilamino C1-6 incluem os grupos alquilamino C1-6 anteriormente mencionados. Exemplos do grupo alcanoilamino C1-6 incluem os grupos amino, cada um deles substituído pelo grupo alcanoil C1-6 supracitado. Exemplos do grupo alquilaminocarbonila C1-6 incluem os grupos aminocarbonila, cada um deles mono- ou di- substituído pelo grupo alquila C1-6 anteriormente mencionado. Exemplos do grupo alquilsulfonila C1-6 incluem os grupos sulfonila, cada um deles substituído pelo grupo alquila C1-6 anteriormente citado. Exemplos do grupo hidrocarboneto aromático CΘ-14 incluem os supracitados grupos hidrocarbonetos aromáticos CΘ-14. Exemplos do grupo heterocíclico saturado ou insaturado incluem o grupo heterocíclico saturado ou insaturado anteriormente citado.
[033]R1 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C- 1-3, sendo um átomo de hidrogênio e metila de preferência máxima. Dentre eles, um átomo de hidrogênio é particularmente preferencial.
[034]R2 é preferencialmente um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático Ce-14 opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído.
[035]O grupo alquila C1-6, representado como R2, com mais preferência, é um grupo alquila C1-C4, sendo que os grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, e sec-butila são particularmente preferenciais. Nesse momento, o substituinte do grupo alquila C1-6, representado como R2, será descrito em detalhes. O substituinte é preferencialmente selecionado entre um grupo hidroxila, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquilamino C1-6, um grupo alcanoilamino Ci-e, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo de hidrocarboneto aromático, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo alquilaminocarbonila C1-6, e um grupo carbonila heterocíclico saturado ou insaturado. O grupo cicloalquila C3-10, com maior preferência, é o grupo ciclohexila. O grupo alcóxi C1-6, com maior preferência, é um grupo alcóxi C-1-3, sendo os grupos metóxi, etóxi, e isopropilóxi particularmente preferenciais. O grupo alcóxi C1-6 pode ainda ter um substituinte. Tal substituinte é preferencialmente um grupo hidroxila. O grupo alquilamino C1-6, com maior preferência, é um grupo dietilamino. O grupo alcanoilamino C1-6 é, com maior preferência, um grupo acetilamino. O grupo alquilsulfonil C1-6, com maior preferência, é um grupo metilsulfonila. O grupo de hidrocarboneto aromático, com maior preferência, é um grupo fenila. O grupo heterocíclico saturado ou insaturado, com maior preferência, é um grupo heterocíclico com 5 a 7 membros contendo 1 a 4 átomo(s) de nitrogênio e/ou átomo(s) de oxigênio, sendo os grupos pirrolidinila, morfolino, dioxolanila, tetrahidropiranila, piridila, e tetrazolila particularmente preferenciais. O grupo heterocíclico saturado ou insaturado pode ainda ter um substituinte. Tal substituinte é preferencialmente um grupo alquila C1-6 (particularmente um grupo metila) ou um grupo oxo. O grupo alquilaminocarbonila C1-6, com maior preferência, é um grupo etilaminocarbonila, dimetilamino, ou metilbutilamino. O grupo alquilaminocarbonila C1-6 pode ainda ter um substituinte. Tal substituinte é preferencialmente um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi C1-6 (particularmente um grupo metóxi). O grupo carbonila heterocíclico saturado ou insaturado, com maior preferência, é um grupo heterocíclico carbonila saturado com 5 a 7 membros e 1 ou 2 átomo(s) de nitrogênio e/ou átomo(s) de oxigênio, sendo os grupos pirrolidinilcarbonila e morfolinocarbonila particularmente preferenciais. O grupo carbonila heterocíclico saturado ou insaturado pode ainda ter um substituinte. Tal substituinte é preferencialmente um átomo de halogênio (particularmente um átomo de flúor), ou um grupo alquila C1-6 (particularmente um grupo metila), podendo esse ter um grupo hidroxila.
[036]O grupo de hidrocarboneto aromático CΘ-14, representado como R2, com maior preferência, é um grupo fenila. A modalidade específica do substituinte do grupo hidrocarboneto aromático CΘ-14, representado como R2, é preferencialmente um grupo alquila C1-6, sendo de preferência máxima o grupo metila.
[037]O grupo heterocíclico saturado ou insaturado representado como R2 é um heterocíclico saturado com 5 a 7 membros e 1 ou 2 átomo(s) de nitrogênio ou átomo(s) de enxofre, sendo os grupos piperidinila, homopiperidinila, e tetrahidrotienila de preferência máxima. A modalidade específica do substituinte do grupo heterocíclico saturado ou insaturado, representado como R2, é preferencialmente um grupo hidroxila, um grupo alcanoila Ci-e, um grupo alcóxicarbonila Ci-6, um grupo alquilaminocarbonila Ci-, ou um grupo oxo, sendo um grupo hidroxila, um grupo acetila, um grupo etilaminocarbonila, um grupo tert- butilóxicarbonila e um grupo oxo de preferência máxima.
[038]R2, de modo particularmente preferencial, é um grupo metila, metóxietila, morfolinoetila, morfolinocarbonilmetila, 2-hidróxi-n-butila, 2-hidróxi-2- metila-n-propila, ou 1-hidróxi-n-butano-2-il. No caso do grupo 1-hidróxi-n-butano-2-il, uma forma -(S) é particularmente preferencial.
[039]R4 é preferencialmente um átomo de halogênio, sendo que um átomo de flúor e um átomo de cloro são particularmente preferenciais. O locante de R4 está preferencialmente na posição 2 ou na posição 3, sendo a posição 2 particularmente preferencial.
[040]R5 e R6, de modo individual, é preferencialmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila CI-Θ opcionalmente substituído, ou um grupo alcóxi C-1-3. O substituinte do grupo alquila C1-6, representado como R5 ou R6, é preferencialmente um átomo de halogênio, sendo um átomo de flúor de preferência máxima.
[041]Em um caso preferencial, um dentre R5 e R6 é um átomo de hidrogênio, e o outro é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo triflúormetila, ou um grupo metóxi. Em uma modalidade mais preferencial, um dentre R5 e R6 é um átomo de hidrogênio, e o outro é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. Quando um dentre R5 e R6 for um átomo de hidrogênio, e o outro for um átomo de halogênio, o locante de R6 está preferencialmente na posição 2 ou posição 4.
[042]Na presente invenção, os seguintes compostos aciltioureias e seus sais são particularmente preferenciais. ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6- carboxamida ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N- (metóxietil)quinolina-6-carboxamida ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2-morfolino-2- oxoetil)quinolina-6-carboxamida ■4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-hidróxibutil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (S)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(1-hidróxibutano-2-il)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida ■4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida (S)-4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(1-hidróxibutano- 2-il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida ■ (S)-4-(2-flúor-4-(3-(2-(2-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(1 -hidróxibutano- 2-il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (S)-4-(4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorfenóxi)-N-(1-hidróxibutano- 2-il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida
[043]O composto aciltioureia da presente invenção, representado como a fórmula (I,) também engloba um estereoisômero do mesmo, um isômero óptico do mesmo e um solvato do mesmo, como um hidrato.
[044]O composto aciltioureia da presente invenção, representado como a fórmula (I), pode ser um sal. O sal é preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal incluem sais de base inorgânica, sais de base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com aminoácido ácido e sais com aminoácido básico.
[045]Exemplos específicos de sais de base inorgânica incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio) e sais de metal alcalino terroso (por exemplo, magnésio ou cálcio).
[046]Exemplos de base orgânica que formam os sais incluem trimetilamina, trietilamina, piridina, N-metilpiridina, N-metilpirrolidona, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e diciclohexilamina.
[047]Exemplos de ácido inorgânico incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido nítrico, e ácido fosfórico.
[048]Exemplos de ácido orgânico incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido metanossulfônico.
[049]Exemplos de aminoácido ácido incluem ácido glutâmico e ácido aspártico, e exemplos de aminoácido básico incluem lisina, asparagina, e ornitina.
[050]O composto aciltioureia da presente invenção, representado como a fórmula (I), pode ser uma pró-droga farmaceuticamente aceitável. Não é imposta nenhuma limitação particular à pró-droga farmaceuticamente aceitável, podendo qualquer uma ser empregada, desde que a pró-droga possa ser transformada em um composto representado como a fórmula (I) sob condições fisiológicas ín vivo (enzima ou ácido gástrico) via hidrólise, oxidação ou redução. Exemplos de pró- droga incluem compostos de éster, como metil éster, etil éster, propil éster, fenil éster, carboxioximetil éster, e etóxicarbonil éster, que modificam um grupo carboxila. Constituem exemplos de pró-drogas típicas os compostos que são transformados nos compostos (I) sob condições fisiológicas que estão descritas no artigo "Development of drugs, vol. 7, p. 163-198)" publicado por Hirokawa Shoten (1990).
[051]O composto aciltiouréia da presente invenção, representado como a fórmula (I), ou um sal do mesmo, também engloba um hidrato do mesmo, um solvato do mesmo e um polimorfo cristalino do mesmo.
[052]O composto da presente invenção pode ser produzido através do esquema descrito abaixo. As matérias primas necessárias à síntese do composto da presente invenção podem ser produtos comerciais ou podem ser produzidas com o uso de um método descrito na literatura. No esquema, os substituintes são usados de acordo com um significado idêntico ao definido na fórmula (I). [F2]
Figure img0002
[053]No esquema, L representa um grupo de saída, P representa um grupo alquila inferior ou um grupo benzila com um substituinte, especificamente um grupo metila, etila, metóximetila, tert-butila, benzila, 4-nitrobenzila, 4-metóxibenzila, etc. Outros grupos são idênticos àqueles definidos na fórmula (I).
Etapa 1
[054]Na etapa 1, o composto (I-2) é produzido a partir do composto (1-1). Especificamente, o composto (1-1), que pode ser produzido nos termos do procedimento revelado no documento WO 2002-032872, é tratado em cloreto de tionil, oxicloreto de fósforo, etc. operante como solvente, e assim introduzir um haleto como um grupo de saída L. A temperatura da reação é de 0°C para a temperatura de refluxo, preferencialmente 80°C para a temperatura de refluxo. O tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente de 1 a 24 horas. Se necessário, 0,001 para 1 volume, preferencialmente de 0,002 para 0,1, em relação ao composto (1-1), de N,N-dimetilformamida podem ser adicionados.
[055]Após o término da reação acima, além do grupo de saída L, o grupo carboxila na posição 6 é também convertido em haleto ácido. Assim, o haleto ácido é reagido com álcool P-OH opcionalmente na presença de uma base, para assim introduzir um grupo protetor P, e desse modo é possível produzir o composto (I-2). Nenhuma limitação particular é imposta ao solvente, desde que o solvente não seja reativo com o haleto ácido, e uma base possa ser empregada como solvente. Exemplos do álcool P-OH incluem metanol, etanol, tert-butanol, álcool de benzila, álcool 4-nitrobenzila, e álcool 4-metóxibenzila. O álcool pode ser usado em uma quantidade de 1 equivalente para uma quantidade de equivalente do solvente, preferencialmente, 10 equivalentes para uma quantidade de equivalente do solvente. Exemplos de base incluem aminas orgânicas, como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolino, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina; hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, e tert-butóxido de potássio. A base pode ser usada em uma quantidade relativa de 1 para 200, preferencialmente, de 1,5 para 100, em relação ao composto (1-1). A temperatura de reação é -30°C para a temperatura de refluxo, preferencialmente, está na faixa de 0 a 50°C. O tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente, de 1 a 24 horas.
Etapa 2
[056]A Etapa 2 envolve uma reação de acoplamento entre o composto (I-2) e o composto (I-3), para desse modo produzir o composto (I-4). O composto (I-3) pode ser usado em uma quantidade relativa de 1 a 100 equivalentes, preferencialmente, de 1,1 a 10 equivalentes, em relação ao composto (I-2). A reação de acoplamento é preferencialmente realizada na presença de uma base. Exemplos de base incluem aminas orgânicas, como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolino, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina; e bases inorgânicas, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio. A base pode ser usada em uma quantidade relativa de 1 a 100 equivalentes, preferencialmente, de 2 a 10 equivalentes. Nenhuma limitação particular é imposta ao solvente empregado na reação, desde que o solvente não reaja imediatamente com os compostos (I-2), (I-3) e (I-4), etc. Exemplos de solvente incluem N,N-dimetilacetamida, difenil éter, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, N-metilpirrolidina-2-ona, e dimetil sulfóxido. Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação. A temperatura de reação está na faixa de -30 a 300°C, preferencialmente, de 30 a 200°C. O tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas.
Etapa 3
[057]Na etapa 3, o grupo nitro do composto (I-4) é reduzido para assim produzir o composto (I-5). A redução do grupo nitro pode ser realizada com um agente redutor, como cloreto de ferro e amónio ou ácido acético e ferro. Se o composto (I-4) não incluir Cl, Br ou I, ou um grupo funcional como benzila, 4- nitrobenzila, ou 4-metóxibenzila, como grupo P, a hidrogenação catalítica pode ser selecionada. Quando o cloreto de ferro e amónio é usado, água, metanol, etanol, 2- propanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidina-2-ona, dimetil sulfóxido, etc. podem ser usados como solvente. Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação. A temperatura de reação está na faixa de 0 a 200°C, preferencialmente, de 30 a 100°C. O tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas.
[058]Quando a hidrogenação catalítica é utilizada, exemplos do catalisador empregado na reação incluem Pd-C e hidróxido de paládio 5-10%. O catalisador pode ser usado em uma quantidade relativa equivalente a 0,01 a 10, preferencialmente, de 0,02 a 5, em relação ao composto (I-4). A fonte de hidrogênio, por exemplo, ácido fórmico, formato de amónio, ciclohexeno, ou diciclohexeno, pode ser usada em uma quantidade de 1 a 200 equivalentes, preferencialmente, de 1,1 a 100 equivalentes. Quando o hidrogênio é empregado, sua pressão pode estar na faixa de 0,01 a 3,0 MPa e, preferencialmente, está entre 0,1 a 1,0 MPa. Exemplos de solvente incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, etil acetato, N,N- dimetilformamida, e dimetilformamida, sendo que esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação.
Etapa 4
[059]Na etapa 4, o composto (I-7) é produzido a partir do composto (I-5) pelo uso de um tioisocianato (I-6). O tioisocianato (I-6) pode ser produzido separadamente através do procedimento revelado no documento WO 2005-082855 a partir de um haleto ácido ou de um ácido carboxílico. O composto (I-6) pode ser usado em uma quantidade na faixa de 1 a 100 equivalentes em relação ao composto (I-5), preferencialmente, na faixa de 1,1 a 30 equivalentes. Nenhuma limitação particular é imposta ao solvente empregado na reação, e hexano, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidina-2-ona, metanol, etanol, isopropanol, etc. podem ser usados. Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação. A temperatura de reação está na faixa de - 30 a 200°C, preferencialmente, de 0 a 100°C. O tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas.
Etapa 5
[060]Na etapa 5, um ácido carboxílico (I-8) é produzido a partir do éster (I-7). A reação pode ser realizada em condições ácidas ou básicas, ou pode ser uma hidrogenação catalítica, e desse modo o éster é convertido no ácido carboxílico.
[061]Quando o grupo P é metila ou etila, a desproteção é preferencialmente realizada em condições básicas. Exemplos de base incluem hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. A base pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1 a 100 equivalentes, preferencialmente, de 1,1 a 30 equivalentes. Exemplos de solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e N,N-dimetilformamida. Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação.
[062]Quando o grupo P é, por exemplo, tert-butila, a desproteção é preferencialmente realizada em condições ácidas. Exemplos de ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido sulfúrico, e ácido tosílico. O ácido pode ser usado em 1N para uma quantidade equivalente do solvente, preferencialmente, 2N para uma quantidade equivalente do solvente. Exemplos de solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, etil acetato, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloreto de metileno e clorofórmio. Esses solventes podem ser usados isoladamente ou em combinação.
[063]Quando o grupo P é, por exemplo, benzila, 4-nitrobenzila ou 4- metóxibenzila, a desproteção é preferencialmente executada por meio de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador. O catalisador da hidrogenação pode ser hidróxido de paládio ou Pd-C 5-10%. O catalisador pode ser usado em uma quantidade relativa na faixa de 0,01 a 10 em relação ao composto (I- 7), preferencialmente, de 0,02 a 5. A fonte de hidrogênio, por exemplo, hidrogênio, ácido fórmico, formato de amónio, ciclohexeno, ou 1,4-diciclohexeno, pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1 a 200 equivalentes, preferencialmente, de 1,1 a 100 equivalentes. Exemplos de solvente incluem metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, etil acetato, e N,N-dimetilformamida, sendo possível usar esses solventes isoladamente ou em combinação.
[064]Em qualquer combinação, a temperatura de reação está na faixa de -30 a 200°C, preferencialmente, de 0 a 100°C, e o tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas.
Etapa 6
[065]A Etapa 6 envolve uma reação de condensação entre o ácido carboxílico (I-8) e uma amina (I-9). A Etapa 6, destinada à produção do composto (I), pode ser realizada via um haleto ácido do ácido carboxílico (I-8) ou pelo uso de um agente de condensação empregado de modo geral.
[066]No procedimento via haleto ácido, em primeiro lugar, o ácido carboxílico (I-8) é convertido em seu cloreto ácido com o uso do cloreto de tionil, oxicloreto de fósforo, etc. em uma quantidade equivalente do solvente. A temperatura de reação está na faixa de -30 a 200°C, preferencialmente, de 0 a 100°C. O tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente, de 1 a 24 horas.
[067]Em seguida, com a introdução de uma amina (I-9) no haleto ácido formado desse modo, é possível produzir o composto (I). Se necessário, uma base pode ser usada. Exemplos de base incluem aminas orgânicas como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolino, piridina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, lutidina, e colidina; e bases inorgânicas, como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, metóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de sódio, etóxido de potássio e tert-butóxido de potássio. A amina (I-9) pode ser usada em uma quantidade na faixa de 1 a 100 equivalentes, preferencialmente, de 1,1 a 50 equivalentes. Exemplos de solventes empregados na reação incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila, N,N-dimetilformamida , N,N-dimetilacetamida, e dimetil sulfóxido.
[068]Como alternativa, um agente de condensação pode ser usado na produção do composto (I). Exemplos de agente de condensação incluem N,N’- diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N’-diisopropilcarbodiimida (DIC), cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), difenilfosforil azida (DPPA), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio (PyBOP), fosfato de 7- azabenzotriazol-1-il-oxitris(pirrolidina)fosfônio (PyAOP), hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidina)fosfônio (BroP), hexafluorofosfato de clorotris(pirrolidina-1 - il)fosfônio (PyCroP), 3-(dietóxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazina-4(3H)-ona (DEPBT), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), e cloridrato de 4-(5,6-dimetóxi-1,3,5-triazina-2-il)-4-metilmorfolino (DMTMM). Associados ao agente de condensação, é possível empregar aditivos, tais como 1- hidróxibenzotriazol (HOBt), l-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt) e N- hidróxisuccinimida (HOSu). Esses aditivos podem ser usados em quantidades na faixa de 0,1 a 100 equivalentes, preferencialmente, de 1 a 10 equivalentes. Se necessário, uma base, como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolino, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina ou colidina podem ser usadas em uma quantidade na faixa de 0,1 a 100 equivalentes, preferencialmente, de 1 a 10 equivalentes. A amina (I-9) pode ser usada em quantidade idêntica à mencionada acima. Nenhuma limitação particular é imposta ao solvente, e água, metanol, etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N,-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, etc. podem ser empregados. A temperatura de reação está na faixa de -30 a 200°C, preferencialmente, de 0 a 100°C. O tempo de reação está na faixa de 0,1 a 100 horas, preferencialmente, de 0,5 a 24 horas.
[069]Salvo os procedimentos supracitados, o composto (I-5) pode ser transformado em sua amida de acordo com as etapas 5 e 6, e então o composto (I) pode ser produzido de acordo com a etapa 4. Quando o grupo P é metila, o composto (I-5) pode ser transformado em sua amida por meio de uma técnica de conhecimento geral, como a aminólise, e então o composto (I) pode ser produzido de acordo com a etapa 4.
[070]0 composto da presente invenção e os intermediários de sua síntese produzidos desse modo podem ser isolados e purificados através dos meios de isolamento/purificação de conhecimento geral (por exemplo, recristalização, cristalização, destilação ou cromatografia em coluna). Em geral, o composto da presente invenção e os intermediários de sua síntese podem ser transformados em sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo com o uso de um método conhecido, sendo possível transformar os sais em suas formas livres.
[071]Quando empregado como uma droga, o composto (I) da presente invenção é misturado a um veículo farmacêutico opcional, e a mistura pode ser transformada em uma diversidade de formas de dosagens de acordo com suas finalidades terapêuticas ou preventivas. Todas as formas de dosagem podem ser empregadas, e os exemplos incluem agentes orais, líquidos injetáveis, supositórios, pomadas e cataplasmas. Dentre esses, os agentes orais são os de máxima preferência. Estas formas de dosagem podem ser produzidas com o uso dos métodos genericamente empregados e conhecidos na técnica.
[072]Como veículos farmacêuticos, é possível o uso de uma variedade de substâncias carreadoras orgânicas e inorgânicas empregadas, de modo geral, no preparo de formulações. Exemplos do carreador para a formulação sólida incluem um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, e um colorante, e exemplos do carreador para a formulação líquida incluem um solvente, um agente solubilizante, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão e um agente suavizador. Se necessário, é possível ainda agregar aditivos à formulação, como um conservante, um antioxidante, um colorante, um agente adoçante e um estabilizante.
[073]Uma forma sólida perorai pode ser preparada pela mistura do composto da presente invenção com um excipiente, e com um excipiente, aglutinante, desintegrante, lubrificante, colorante, agente flavorizante/aromatizante opcionais, etc., e pela transformação da mistura em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pó, cápsulas, etc. usando um método conhecido na técnica.
[074]Exemplos de excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, glucose, amido, carbonato de cálcio, caolina, celulose microcristalina, e ácido silicílico anidro.
[075]Exemplos de aglutinante incluem água, etanol, 1-propanol, 2-propanol, xarope simples, glicose líquida, a-amido líquido, gelatina líquida, D-manitol, carboximetil celulose, hidróxipropil celulose, hidróxipropil amido, metil celulose, etil celulose, goma laca, fosfato de cálcio e polivinilpirrolidona.
[076]Exemplos de desintegrantes incluem amido seco, alginato de sódio, Agar em pó, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, lauril sulfato de sódio, estearato de monoglicerila e lactose.
[077]Exemplos de lubrificante incluem talco purificado, estearato de sódio (sal), estearato de magnésio, bórax e polietileno glicol.
[078]Exemplos de colorante incluem óxido de titânio e óxido de ferro.
[079]Exemplos de agente flavorizante/aromatizante incluem sacarose, casca de laranja, ácido cítrico, e ácido tartárico.
[080]Uma formulação líquida oral pode ser preparada através da mistura do composto da presente invenção com um agente flavorizante, tampão, estabilizador, aromatizante, etc., e da transformação da mistura em um agente líquido interno, xarope, elixir, etc. com o uso de um método conhecido na técnica. O agente flavorizante/aromatizante empregado na preparação pode ser qualquer um dos elementos já citados. Exemplos de tampão incluem citrato de sódio. Exemplos de estabilizador incluem tragacanto, goma arábica e gelatina. Se necessário, a formulação oral pode ser revestida através de um método conhecido com um material de revestimento entérico ou um material de revestimento que preserve seu efeito. Exemplos desse tipo de material de revestimento incluem hidróxipropilmetil celulose, etil celulose, hidróximetil celulose, hidróxipropil celulose, polietileno glicol, e Tween 80 (marca registrada).
[081]Soluções injetáveis podem ser preparadas pela mistura do composto da presente invenção com aditivos, como um regulador de pH, tampão, estabilizador, agente de tonicidade, e agente anestésico local, e pela formação da mistura com o uso de um método conhecido na técnica, e com isso fornecer um líquido injetável via subcutânea, intramuscular e intravenosa. Exemplos de regulador de pH e tampão incluem citrato de sódio, acetato de sódio e fosfato de sódio. Exemplos de estabilizador incluem pirossulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico, e ácido tioláctico. Exemplos de anestésico local incluem cloridrato de procaína e cloridrato de lidocaína. Exemplos de agente de tonicidade incluem cloreto de sódio, glucose, D- manitol e glicerina.
[082]Supositórios podem ser preparados pela mistura do composto da presente invenção com um carreador para formulação conhecido na técnica, como polietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau e triglicerídeo de ácido graxo, e com um tensoativo opcional, como Tween 80 (marca registrada), e pela transformação da mistura em supositórios com o uso de um método conhecido na técnica.
[083]As pomadas podem ser preparadas pela mistura do composto da presente invenção com aditivos opcionais em geral empregados na técnica, como uma base, estabilizador, umectante, e conservante, e pela transformação da mistura em pomadas com o uso de um método conhecido na técnica. Exemplos de base incluem parafina líquida, petrolato branco, cera de abelha branca, álcool octildodecílico e parafina. Exemplos de conservante incluem metil p-hidróxibenzoato, etil p-hidróxibenzoato e propil p-hidróxibenzoato.
[084]Cataplasmas podem ser preparados pela aplicação da pomada, creme, gel, pasta, etc. supracitados a um suporte de uso genérico com o uso de um método rotineiro. Exemplos de suportes apropriados incluem pano tecido e não tecido produzidos em algodão, fibra cortada ou fibra química, e filme e lâmina espumada feita de polietileno, poliuretano, cloreto vinílico macio, etc.
[085]A quantidade do composto da presente invenção incorporada a qualquer uma das formas de dosagem unitárias supracitadas é modificada de acordo com a forma da droga e com o sintoma do paciente ao qual o composto é administrado. No entanto, de modo geral, em uma forma de dosagem unitária, de preferência, a quantidade está na faixa de cerca de 0,05 a 1.000 mg (agente oral), cerca de 0,01 a 500 mg (solução injetável), ou cerca de 1 a 1.000 mg (supositório).
[086]A dose diária da droga dotada de qualquer uma das formas de dosagem acima varia de acordo com o sintoma, peso corporal, idade, sexo, etc. de um paciente, não podendo ser determinada de modo inequívoco. No entanto, a dose diária para um adulto (peso corporal: 50 kg) está em geral na faixa de cerca de 0,05 a 5.000 mg, preferencialmente, de 0,1 a 1.000 mg. De preferência, a droga é administrada em uma única dose diária ou de modo parcelado (por exemplo, 2 ou 3).
EXEMPLOS
[087]Modalidades detalhadas da presente invenção são descritas através dos Exemplos e Exemplos de Teste Farmacológico, os quais não devem ser interpretados de modo a limitar a invenção.
Exemplo 1 tert-Butil 4-cloro-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (1a)
[088]O ácido 4-hidróxi-7-metóxiquinolina-6-carboxílico, (revelado no documento WO 2002/032872) (25 g) foi dissolvido em cloreto de tionil (100 ml), e N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada à solução, seguido de refluxo sob aquecimento por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, formando uma mistura azeotrópica com tolueno. O produto foi adicionado a uma solução de tert-butoxipotássio (150 g, 6 vezes) em tert-butanol (300 ml) em um banho de gelo, seguido de agitação por 17 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e a ela adicionou-se água (300 ml) em um banho de gelo, seguido de extração com n-hexano (300 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (300 ml) e seca em sulfato de sódio, seguido de concentração sob pressão reduzida, para assim produzir o composto 1a (10,5 g, rendimento: 31%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 8,73(1 H,d, J=4,2Hz),8,50(1 H,s),7,49( 1 H,s),7,38(1 H,d, J=4,8Hz),4,03(3H,s),1,64(9H,s); ESI-MS m/z 294(MH+).
tert-Butil 4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (1b)
[089]O composto 1a (3,60 g) foi dissolvido em N-metilpirrolidina-2-ona (14 ml), e diisopropiletilamina (6,55 ml) e 2-flúor-4-nitrofenol (2,89 g) foram adicionados à solução. A mistura foi aquecida a 140°C e agitada por 4 horas. A uma mistura da reação, adicionou-se água destilada em banho de gelo, o precipitado foi filtrado, para assim produzir o composto 1b (4,71 g, rendimento: 93%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8,75(1 H,d,J=4,8Hz),8,47(1H,dd,J=10,4Hz,2,8Hz),8,38(1 H,s),8,23(1 H,ddd,J=8,8Hz,1, 2Hz,1,2Hz),7,74(1 H,t,J=8,0Hz),7,55(1 H,s),6,78(1 H,d, J=5,2Hz),3,99(3H,s),1,54(9H,s); ESI-MS m/z 415(MH+).
tert-Butil 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (1c)
[090]O composto 1b (400 mg) foi dissolvido em uma mistura água-etanol (1:1) (10 ml), e pó de ferro (1.0 g) e cloreto de amónio (1,0 g) foram adicionados, seguido de agitação a 80°C por 2 horas. A mistura da reação foi filtrada em Celite para que o pó de ferro fosse removido, e água (100 ml) foi adicionada ao filtrado, seguido de extração com etil acetato (50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (100 ml) e seca em sulfato de sódio, seguido de concentração sob pressão reduzida, para assim produzir o composto 1c (335 mg, rendimento: 93%). 1H-NMR(DMSO-de)δ: 8,65(1 H,d,J=5,2Hz),8,40(1 H,s),7,48(1 H,s),7,10 (1 H,t,J=9,2Hz),6,55(1 H,dd,J=13,2Hz,2,8Hz),6,48- 6,44(2H,m),5,51(2H,s),3,96(3H,s),1,55(9H,s);ESI-MS m/z 385(MH+).
tert-Butil 4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina-6- carboxilato (1 d)
[091]Cloreto de fenilacetil (1,10 ml) e tiociaπato de potássio (1,21 g) foram dissolvidos em acetonitrila (15 ml), seguido de agitação a 70°C por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Posteriormente, o produto foi separado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) e etil acetato (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (100 ml) e seca em sulfato de sódio, seguido de concentração sob pressão reduzida, para assim produzir o tioisocianato de fenilacetila. Este produto (tioisocianato de fenilacetila) não foi submetido a uma purificação adicional e dissolvido em tolueno (8 ml). Uma solução (12 ml) do composto 1c em tolueno-etanol (5:1) foi adicionada à solução de tolueno, seguido de agitação à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: 100% etil acetato), para assim produzir o composto 1d (620 mg, rendimento: 53%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 12,62(1 H,s),8,70(1 H,s),8,58(1 H,s),8,09(1 H,dd, J=11,8Hz,2,0Hz),7,81(1 H,s),7,51- 7,30(7H,m),6,71(1H,s),4,18(3H,s),3,78(2H,s),1,64(6H,s);ESI-MS m/z 562(MH+).
cloridrato de 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina- 6- ácido carboxílico (1 e)
[092]O composto 1d (88,0 mg) foi dissolvido em uma solução 4N de HCI- dioxano, seguido de agitação a 70°C por 1 hora. O precipitado na mistura da reação foi filtrado, para assim produzir o composto 1e (67,1 mg, rendimento: 79%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,54(1 H,s),11,86(1 H,s),8,98(1 H,d,J=6,4Hz)8,70(1 H,s),8,11 (1 H,d,J=12,4Hz),7,74.- 7,73(1 H,m),7,65-7,60(2H,m),7,37-7,32(4H,m),7,30- 7,25(1 H,m),6,91 (1 H,d,J=6,0Hz),4,04(3H,s),3,83(2H,s);ESI-MS m/z 506(MH+).
4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(3-isopropilóxipropil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (1)
[093]O composto 1e (13,2 mg), 3-isopropoxipropilamina (9,11 pl) e n-hidrato de cloridrato de 4-(5,6-dimetóxi-1,3,5-triazina-2-il)-4-metilmorfolino (daqui por diante denominado DMTMM-n-hidrato) (8,67 mg) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi destilada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo. O precipitado foi filtrado, para assim produzir o composto título 1 (11,6 mg, rendimento: 79%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,51(1 H,s),11,83(1 H,s),8,69(1H,d,J=5,6Hz)8,54(1 H.s),8,39(1H,t,J=4,8Hz),8,04(1 H,d d,J=12,4Hz,J=2,0Hz),7,58-7,49(3H,m),7,39-7,34(4H,m),7,32- 7,27(1 H,m),6,53(1 H,d, J=5,2Hz),4,02(3H,s),3,84(2H,s),3,58- 3,50(1 H,m),3,45(2H,t,J=6,0Hz),3,40-3,36(2H,m),1,79- 1,68(2H,m),1,09(6H,d,J=6,0Hz);ESI-MS m/z605(MH+).
Exemplo 2 N-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)-4-(2-flúor-4-(3-(2- fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (2)
[094]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (19,4 mg), (2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metanoamina (13,5 pl) e DMTMM n-hidrato (11,9 mg), o composto título 2 foi produzido (9,3 mg, rendimento: 42%). 1H-NMR(CDCl3)δ: 12,50(1 H,s),9,26(1 H,s),8,66(1 H,dd, J=5,4Hz,0,8Hz), 8,52(1 H,s),8,23(1 H,t, J=5,6Hz),7,96(1 H,dd,J=11,2Hz,J=2,8Hz),7,53(1 H,s),7,46- 7,37(4H,m),7,32-7,28(3H,m),6,44(1H,dd,J=7,2Hz),4,43-4,38(1H,m),4,13- 4,09(1H,m),4,12(3H,s),3,79-3,71(3H,m),2,42(2H,t,J=8,0Hz),3,76(2H,s),1,49 (3H,s),1,43(1 H,s),1,39(2H,s);ESI-MS m/z 619(MH+).
Exemplo 3 N-(2,3-Dihidróxipropil)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (3)
[095]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (20,1 mg), 3-amino-1,2-propanodiol (8,45 mg) e DMTMM n-hidrato (12,3 mg), o composto título 3 foi produzido (5,1 mg, rendimento: 24%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,82(1 H,s),8,69(1H,s),8,69(1 H,d,J=5,2Hz),8,48(1 H.t,J=5,6Hz),8,39(1 H,t ,J=4,8Hz),8,04(1 H,dd,J=12,0Hz,J=2,4Hz),7,58-7,50(3H,m),7,37-7,33(4H,m),7,31- 7,26(1 H,m),6,52(1 H,d, J=5,4Hz),4,92(1 H,br),4,65(1 H,br),4,03(3H,s),3,82(2H,s),3,65(1 H,t,J=5,6Hz),3,52-3,46(1 H,m),3,43-3,37(3H,m,J=6,0Hz);ESI-MS m/z 579(MH+).
Exemplo 4 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(piridina-3- ilmetil)quinolina-6-carboxamida (4)
[096]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (16,7 mg), 3-picolilamina (7,79 pl) e DMTMM n-hidrato (10,2 mg), o composto título 4 foi produzido (8,1 mg, rendimento: 44%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,81 (1 H,s),9,01 (1 H,t,J=7,6Hz),8,69(1 H,d,J=5,2Hz),8,58(1 H,d,J=1,6Hz), 8,57(1 H,s),8,45(1 H,dd,J=4,8Hz,1,0Hz),8,02(1 H,dd,J=12,8Hz,1,6Hz),7,77(1 H,d,J=8,0 Hz),7,56-7,48(4H,m),7,39-7,33(6H,m),7,31- 7,26(1 H,m),6,52(1 H,d, J=5,6Hz),4,55(2H,d, J=6,0Hz), 4,03(3H,s),3,82(2H,s),;ESI-MS m/z 596(MH+).
Exemplo 5 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(3-(2-oxopirrolidina- 1 -il)propil)quinolina-6-carboxamida (5)
[097]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (18,8 mg), N-(3’-aminopropil)-2-pirrolidinona (12,2 pl) e DMTMMn-hidrato (11,5 mg), o composto título 5 foi produzido (5,5 mg, rendimento: 25%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 12,53(1 H,s),9,24(1 H,s),8,76(1 H,s),8,65(1 H,d,J=5,6Hz),8,53(1 H,t,J=6,0Hz),7,95(1 H,d d,J=12,0Hz,J=2,4Hz),7,52(1H,s),7,45-7,37(4H,m),7,32- 7,30(2H,m),7,23(1 H,d,J=8,4Hz),6,42 (1 H,dd,J=5,2Hz,1,2Hz),4,17(3H,s),3,76(2H,s),3,52-3,42(6H,m),2,42(2H,t,J=8,0Hz), 2,06(2H,tt,J=7,6Hz),1,86(2H,tt,J=6,0Hz),;ESI-LRMS m/z 630(MH+).
Exemplo 6 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6- carboxamida (6)
[098]De modo similar à síntese do Exemplo 1, o composto 1e (20 mg), solução aquosa de metilamina 40% (5 pl) e DMTMM n-hidrato (22 mg) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (1 ml), seguido de agitação a 30°C por 1 hora, para assim produzir o composto título 6 (18,4 mg, rendimento: 96%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,51(1 H,s),11,83(1 H,s),8,69(1H,d,J=4,8Hz),8,60(1 H,s), 8,38(1 H,d,J=4,8Hz),8,03(1 H,dd,J=12,4Hz,J=2,0Hz),7,58-7,50(4H,m),7,39- 7,34(4H,m), 6,53(1 H,d,J=5,2Hz),4,03(3H,s),3,84 (2H,s),2,84(3H,d, J=4,8Hz),;ESI-MS m/z518(MH+).
Exemplo 7 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N- (metóxietil)quinolina-6-carboxamida (7)
[099]De modo similar à síntese do Exemplo 1, o composto 1e (20 mg), 2- metóxietilenoamina (6 mg), DMTMM n-hidrato (22 mg) foram dissolvidos em etanol (1 ml), seguido de agitação a 30°C por 1 hora, para assim produzir o composto título 7 (17,3 mg, rendimento: 83%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,51(1 H,s),11,83(1 H,s),8,71- 8,69(1 H,m),8,62(1 H,s),8,54-8,44(1 H,m),8,04(1 H,dd,J=12,4Hz,1,6Hz),7,58- 7,50(3H,m),7,36-7,34(4H,m),7,32-7,27(1H,m), 6,53(1 H,d,J=4,8Hz),4,04(3H,s),3,84(2H,s),3,50-3,48(4H,m),3,30(3H,s);ESI-MS m/z 562(MH+).
Exemplo 8 N-(2-(Dietilamino)etil)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (8)
[0100]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (22,6 mg), 2-(dietilamino)etilamina (14,8 pl) e DMTMM n-hidrato (13,8 mg), o composto título 8 foi produzido (12,3 mg, rendimento: 49%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,83(1 H,s),8,73- 8,70(1 H,m),8,72(1 H,s),8,51 (1 H,t, J=5,2Hz),8,04(1 H,dd,J=12,8Hz,1,6Hz),7,58- 7,50(3H,m),7,38-7,33(4H,m),7,31-7,27(1H,m), 6,53(1 H,d,J=6,0Hz),4,05(3H,s),3,84(2H,s),3,42-3,37(2H,m),2,67-2,53(6H,m), 1,01 (6H,t, J=7,2Hz);ESI-MS m/z 604(MH+).
Exemplo 9 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida (9)
[0101]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (9,6 mg), 2-morfolinoetilamina (5,77 pl) e DMTMM n-hidrato (5,88 mg), o composto título 9 foi produzido (3,3 mg, rendimento: 30%). 1H-NMR(CDCl3)δ: 12,53(1 H,s),9,26(1 H,s),9,08(1 H,t,J=3,6Hz),8,72(1 H,s),8,66 (1H,d,J=5,0Hz),7,95(1H,dd,J=11,6Hz,2,4Hz),7,55(1H,s),7,45-7,36(4H,m),7,32- 7,24(3H,m), 6,44(1 H,dd,J=5,2Hz,0,8Hz), 4,37(2H,d,J=4,0Hz),4,18(3H,s),3,79- 3,72(7H,m), 3,77(2H,s), 3,52(2H,t,J=4,8Hz);ESI-MS m/z 618(MH+).
Exemplo 10 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-(2-hidróxietóxi)etil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (10)
[0102]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (9,7 mg), 2-(2-aminoetóxi)etanol (4,44 pl) e DMTMM n-hidrato (5,94 mg), o composto título 10 foi produzido (3,0 mg, rendimento: 28%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,51 (1 H,s),11,83(1 H,s),8,70(1 H,d, J=5,2Hz),8,64 (1 H,s), 8,49(1 H,t,J=5,2Hz),8,04(1 H,d,J=12,2Hz),7,58-7,50(3H,m),7,38- 7,34(4H,m),7,31- 7,27(1 H,m),6,52(1 H,d, J=5,2Hz),4,62(1 H,t,J=5,2Hz),4,04(3H,s),3,84(2H,s),3,58(2H,t, J =5,6Hz),3,54-3,47(6H,m);ESI-MS m/z 592(MH+).
Exemplo 11 N-(2-Acetamidoetil)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (11)
[0103]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (20,7 mg), N-acetiletilenodiamina (9,75 mg) e DMTMM n-hidrato (12,7 mg), o composto título 11 foi produzido (5,4 mg, rendimento: 20%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,49(1 H,s), 11,82(1 H,s),8,68( 1 H,dd, J=5,2Hz,2,8Hz), 8,63 (1 H,d,J=2,4Hz),8,48(1 H,t,J=5,6Hz),8,02(1 H,d,J=12,4Hz),7,98(1 H,s),7,56- 7,49(3H,m),7,36-7,32(4H,m),7,30- 7,26(1 H,m),6,51 (1 H,d,J=5,2Hz)4,02(3H,s),3,82(2H,s),3,38-3,35(2H,m),3,28- 3,22(2H,s),1,82(3H,s);ESI-MS m/z 590(MH+).
Exemplo 12 N-(1,3-Dihidróxipropano-2-il)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (12)
[0104]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (37,1 mg), 2-amino-1,3-propanodiol (15,6 mg) e DMTMM n-hidrato (22,7 mg), o composto título 12 foi produzido (11,5 mg, rendimento: 29%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,82(1 H,s),8,74(1 H,s),8,69(1 H,d,J=5,2Hz),8,29(1 H,d,J=8,0Hz),8,03(1 H, dd,J=12,0Hz,2,0Hz),7,57-7,50(3H,m),7,35-7,33(4H,m),7,31- 7,26(1 H,m),6,52(1 H,d, J=5,2Hz),4,80 (2H,t,J=5,2Hz),4,04(3H,s),3,99- 3,94(1 H,m),3,83(2H,s),3,61-3,56(2H,m),3,54-3,47(2H,m);ESI-MS m/z 579(MH+).
Exemplo 13 tert-Butil 4-(4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina-6- carboxamido)-6-carboxamido)piperidina-1-carboxilato (13)
[0105]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (750 mg), 4-amino-l-Boc-piperidina (332 mg), trietilamina (230 pl) e DMTMM n-hidrato (459 mg), o composto título 13 foi produzido (446 mg, rendimento: 52%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 12,50(1 H,s),9,24(1 H,s),8,66(1 H,d,J=5,4Hz),8,49 (1 H,s),7,96 (1 H,dd, J=11,6Hz,2,4Hz),7,83(1 H,d, J=7,6Hz),7,53(1 H,s),7,47- 7,37(4H,m),7,33-7,29(3H,m), 6,44(1H,d,J=5,0Hz,1,2Hz),4,23(1H,br),4,11(3H,s),4,03- 4,01 (1H,m), 3,76(2H,s),3,04 (3H,t, J=12,0Hz),2,92(1 H,t,J=10,8Hz),2,09- 1,98(3H,m),1,48(9H,s);ESI-MS m/z 688(MH+).
Exemplo 14 dicloridrato de 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N- (piperidin-4-il)quinolina-6-carboxamida (14)
[0106]O composto 13 (446 mg) foi dissolvido em solução 4N de HCI-dioxano, seguido de agitação à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo formou uma mistura azeotrópica com tolueno, para assim produzir o composto título 14 (406 mg, rendimento: 95%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,82(1 H,s),8,67(1 H,d,J=5,2Hz), 8,44(1 H,s), 8,30(1 H,d, J=7,6Hz),8,02(1 H,dd,J=12,8Hz,1,6Hz),7,57-7,44(3H,m),7,37- 7,33(4H,m),7,31-7,26(1H,m),6,51(1H,d,J=5,2Hz),4,04- 3,96(1 H,br),3,99(3H,s),3,93(2H,s),3,96- 3,79(4H,m),3,83(2H,s),2,92(2H,br),1,83(1 H,m);ESI-MS m/z 588(MH+).
Exemplo 15 N-( 1 -(Etilcarbamoil)piperidina-4-il)-4-(2-flúor-4-(3-(2- fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (15)
[0107]O composto 14 (335 mg) foi suspenso em tetrahidrofurano (5 ml), e trietilamina (212 pl) e etil isocianato (71,2 pl) foram adicionados à suspensão, seguido de agitação à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido formado foi filtrado, para assim produzir o composto título 15 (271 mg, rendimento: 81%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s), 11,82(1 H,s),8,67(1 H,d, J=5,6Hz),8,44 (1 H,s),8,28 (1H,d,J=8,0Hz),8,02(1H,d,J=12,8),7,56-7,48(3H,m),7,35- 7,28(5H,m),6,51(1H,d,J=4,8Hz), 6,45(1H,t,J=4,8Hz),3,99(4H,s),3,88(2H,d,J=12,8Hz),3,82(2H,s),3,06- 2,99(2H,m),2,82(3H,t,J=12,0Hz),1,43-1,34(3H,m),0,99(3H,t,J=7,2Hz);ESI-MS m/z 659(MH+).
Exemplo 16 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2-oxoazepano-3- il)quinolina-6-carboxamida (16)
[0108]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (260 mg), DL-α-amino-ε-caprolactama (73,7 mg), trietilamina (134 pl) e DMTMMn-hidrato (159 mg), o composto título 16 foi produzido (221 mg, rendimento: 75%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,82(1 H,s),9,19(1 H,d,J=6,0Hz),8,90 (1 H,s),8,71 (1H,d,J=5,2Hz),8,05-7,96(2H,m),7,60-7,51(3H,m),7,37-7,33(4H,m),7,31- 7,26(1 H,m),6,53 (1 H,d, J=4,4Hz),4,65- 4,61 (1 H,m),4,10(3H,s),3,96(2H,s),3,83(2H,s),2,07(1 H,d, J=12,8Hz), 1,94- 1,90(1 H,m),1,79-1,69(2H,m),1,47-1,38(1 H,m),1,29-1,20(1 H,m);ESI-MS m/z 616(MH+).
Exemplo 17 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2-oxo-2- (pírrolídina-1-il)etil)quinolina-6-carboxamida (17)
[0109]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (304 mg), cloridrato de 2-amino-1-(pirrolidina-1-il)etanona (120 mg), trietilamina (235 pl) e DMTMM n-hidrato (186 mg), o composto título 17 foi produzido (220 mg, rendimento: 64%). 1H-NMR(DMSO-d6)Ô: 12,50(1 H,s), 11,82(1 H,s),8,83(2H,d, J=1,2Hz), 8,71 (1H,dd,J=5,2Hz,1,6Hz),8,05-7,99(1H,m),7,60-7,53(3H,m),7,35-7,33(4H,m),7,30- 7,28(1 H,m),6,53(1 H,d,J=5,2Hz),4,14(2H,d,J=4,0Hz),4,08(3H,d,J=1,2Hz),3,83(2H,s),3 ,48-3,44(2H,m),3,39-3,24(2H,m),1,94-1,88(2H,m),1,83-1,76(2H,m);ESI-MS m/z 616(MH+).
Exemplo 18 N-(1-Acetilpiperidina-4-il)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (18)
[0110]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (14,3 mg), cloridrato de 1-(4-aminopiperidina-1-il etanona (5,66 mg), trietilamina (9,21 pl) e DMTMM n-hidrato (8,76 mg), o composto título 18 foi produzido (6,0 mg, rendimento: 36%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,82(1 H,s),8,67(2H,d,J=5,2Hz),8,45(1 H,s),8,02(1 H,dd,J=12,4Hz,2,4Hz) ,7,56-7,49(3H,m),7,37-7,33(4H,m),7,31 7,26(1H,m),6,52(1H,d,J=5,2Hz),4,23(1H,d,J=13,2Hz),4,10 3,98(1 H,br),4,00(3H,s),3,83(2H,s),3,78(1 H,d,J=14,4Hz),3,21-3,15(2H,m),2,78 (1 H,t,J=10,8Hz),2,68-2,65(1 H,m), 2,00(3H,s), 1,93-1,88(1 H,m), 1,86-1,81(1 H,m),;ESI- MS m/z 630(MH+).
Exemplo 19 tert-Butil 4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxilato (19a)
[0111]0 ácido 4-flúor fenilacético (900 mg) foi dissolvido em cloreto de tionil (5 ml), e a solução foi refluída sob aquecimento por 2 horas. O sistema da reação foi concentrado sob pressão reduzida e formou uma mistura azeotrópica com tolueno, para assim produzir o cloreto de 4-flúor fenilacetil como produto bruto. Este cloreto ácido foi dissolvido em acetonitrila (20 ml), e tioisocianato de potássio (851 mg) foi adicionado à solução, seguido de agitação a 70°C por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Posteriormente, o produto foi separado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 ml) e etil acetato (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (100 ml) e seca em sulfato de sódio, seguido de concentração sob pressão reduzida, para assim produzir o tioisocianato de 4-flúor fenilacetila. Este tioisocianato não foi submetido à purificação adicional e dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml). Uma solução (20 ml) do composto 1c (374 mg) em tetrahidrofurano foi adicionada à solução de tioisocianato e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o sólido formado foi filtrado, para assim produzir o composto 19a (452 mg, rendimento: 79%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 12,47(1H,s),11,82(1H,s),8,73(1H,s),8,65(1H,d,J=4,4Hz),7,95(1H,dd,J=11,2Hz,2,8Hz), 7,49(1H,s),7,43-7,40(1H,m),7,31-7,25(3H,m),7,15(2H,m),6,42(1H,dd,J=5,2Hz,1,2Hz), 4,03(3H,s),3,74(2H,s),1,64(9H,s);ESI-MS m/z 580(MH+).
cloridrato de 4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6- ácido carboxílico (19b)
[0112]O composto 19a (385 mg) foi dissolvido em solução 4N de HCI- dioxano (10 ml), e a solução foi agitada a 80°C por 4 horas. O precipitado na mistura da reação foi filtrado para assim produzir o composto 19b (245 mg, rendimento: 66%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,52(1 H,s), 11,85(1 H,s),8,94(1 H,d, J=6,0Hz),8,68 (1 H,s),8,11 (1H,d,J=12,4Hz),7,66(1H,s),7,62(1H,d,J=3,4Hz),7,39(2H,dd,J=8,4Hz,5,6Hz),7,19(2H, t,J=8,8Hz),6,85(1 H,d,J=6,0Hz),4,04(3H,s),3,84(2H,s);ESI-MS m/z 524(MH+).
4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2- oxoazepano-3-il)quinolina-6-carboxamida (19)
[0113]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 19b (53,0 mg), DL-oe-amino-ε-caprolactama (14,3 mg), trietilamina (38,9 pl) e DMTMM n- hidrato (30,9 mg), o composto título 19 foi produzido (16,9 mg, rendimento: 29%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,47(1 H,s), 11,81 (1 H,s),9,20(1 H,d,J=5,6Hz),8,90(1 H,s),8,71 (1 H,d,J=5,2Hz),8,04- 7,96(2H,m),7,60(1 H,s),7,57-7,51 (2H,m),7,39-7,36(2H,m),7,20- 7,15(2H,m),6,53(1H,d,J=5,2Hz),4,65-4,61(1H,m),4,10(3H,s),3,83(2H,s),3,48- 3,44(2H,m), 2,08-2,05(1 H,m),1,94-1,90(1 H,m),1,79-1,72(2H,m),1,44- 1,40(1 H,m), 1,29-1,19(1 H,m)
Exemplo 20 (S)-tert-Butil 2-(3-flúorpirrolidina-1-il)-2-oxoetilcarbamato (20a)
[0114]Cloridrato de (S)-3-Flúorpirrolidina (535 mg), N-Boc glicina (746 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,41 g), 1- hidróxibenzotriazol (993 mg) e trietilamina (1,19 ml) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (5 ml), e a solução foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 ml) foi adicionado ao resíduo, seguido de extração com etil acetato (10 ml). A camada orgânica foi lavada sequencialmente com HCI 0,1N (10 ml) e salmoura saturada (10 ml) e seca em sulfato de sódio, seguido de concentração sob pressão reduzida para assim produzir o composto 20a (98,1 mg, rendimento: 9,3%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 5,45(1H,br),5,40-5,19(1H,m),4,00-3,82(3H,m),3,72- 3,49(3H,m), 4,10(3H,s),3,83(2H,s),3,48-3,44(2H,m),2,41-2,24(1H,m),2,19- 1,91(1H,m);FAB-MS m/z 247(MH+).
cloridrato de (S)-2-Amino-1-(3-flúorpirrolidina-1-il)etanona (20b)
[0115]O composto 20a (98,1 mg) foi dissolvido em solução 4N de HCI-1,4- dioxano, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, para assim produzir o composto 20b (33,5 mg, rendimento: 46%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8,28(3H,br),5,48-5,22(1 H,m),3,88-3,27(6H,m),2,29- 1,89(21-1,m)
(S)-4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-(3-flúorpirrolidina-1-il)- 2-oxoetil)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (20)
[0116]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (35,3 mg), o composto 20b (14,3 mg), trietilamina (22,7 pl) e DMTMM n-hidrato (21,6 mg), o composto título 20 foi produzido (15,1 mg, rendimento: 37%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,82(1 H,s),8,83(1 H,t, J=4,4Hz),8,81 (1 H,s),8,71 (1H,d,J=5,2Hz),7,59(1H,s),7,57-7,51(2H,m),7,37-7,33(5H,m),7,31-7,25(1H,m),6,53 (1H,d,J=5,6Hz),5,49-27(1H,m),4,27-4,13(2H,m),4,08(3H,s),3,82(2H,s),3,86- 3,63(3H,m),2,32-2,05(3H,m);ESI-MS m/z 634(MH+).
Exemplo 21 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2-morfolino-2- oxoetil)quinolina-6-carboxamida (21)
[0117]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (24,2 mg), cloridrato de 2-amino-1-morfolinoetanona (sintetizado de acordo com J. Med. Chem., 1988, 31(11), 2145-2152) (9,67 mg), trietilamina(18,7 pl) e DMTMM n- hidrato (14,8 mg), o composto título 21 foi produzido (18,4 mg, rendimento: 65%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s), 11,82(1 H,s),8,85-8,83(1 H,m),8,82(1 H,s), 8,71(1H,dd,J=5,2Hz),8,03(1H,d,J=12,0Hz),7,60(1H,s),7,55(1H,s),7,55- 7,50(1H,m),7,35- 7,28(5H,m),6,52(1 H,d,J=5,2Hz),4,24(2H,d,J=4,8Hz),4,08(2H,s),3,96(3H,s),3,82(2H,s) ,3,59(2H,d,J=13,2Hz),3,53-3,48(2H,m),3,15-3,00(2H,m);ESI-MS m/z 632(MH+).
Exemplo 22 N-(2-(Dimetilamino)-2-oxoetil)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (22)
[0118]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (37,0 mg), cloridrato de 2-amino-N,N-dimetilacetamida (11,4 mg), DMTMM n-hidrato (22,7 mg) e trietilamina (23,8 pl), o composto título 22 foi produzido (6,8 mg, rendimento: 17%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,51 (1 H,s),11,82(1 H,s),8,87-8,84(2H,m),8,72 (1 H,dd, J=5,4Hz,0,6Hz),7,60-7,52(3H,m),7,38-7,33(4H,m),7,31 -7,26(1 H,m),6,54 (1H,d,J=4,8Hz),4,21(2H,d,J=4,8Hz),4,09(3H,s),3,83(2H,s),3,00(3H,s),2,89(3H,m);ESI -MS m/z 590(MH+).
Exemplo 23 4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-hidróxibutil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (23)
[0119]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 19b (25,0 mg), 1-amino-2-butanol (10,6 pl) e DMTMM n-hidrato (14,8 mg), o composto título 23 foi produzido (14,2 mg, rendimento: 53%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,47(1 H,s),11,81 (1 H,s),8,69(1 H,d, J=4,0Hz),8,65 (1H,s),8,39 (1H,t,J=8,8Hz),8,02(1H,d,J=11,2Hz),7,55- 7,49(3H,m),7,37(2H,dd,J=7,0Hz,6,0Hz),7,17 (2H,t,J=8,8Hz),6,52(1 H,d,J=5,4Hz),4,80(1 H,d,J=4,8Hz),4,03(3H,s),3,86(2H,s),3,82(2 H,s),1,51 -1,45(2H,m),1,39-1,31 (2H,m),0,90(3H,t,J=7,2Hz);ESI-MS m/z 595(MH+).
Exemplo 24 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (24)
[0120]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (49,1 mg), 1-amino-2-metilpropano-2-ol (sintetizado de acordo com Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46(25), 4751-4753) (20,2 mg) e DMTMM-n-hidrato (30,1 mg), o composto título 24 foi produzido (36,1 mg, rendimento: 69%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H ,s), 11,80(1 H,s),8,69(1 H,d,J=5,6Hz), 8,66(1 H,s),8,34 (1 H,t, J=6,0Hz),8,02(1 H,d, J=11,2Hz),7,57-7,52(3H,m),7,37- 7,33(4H,m),7,30- 7,27(1 H,m),6,52(1 H,d, J=5,6Hz),4,63(1 H,s),4,04(3H,s),3,83(2H,s),3,81 (1 H,d, J=2,4Hz) ,1,55(1H,s),1,14(6H,s);ESI-MS m/z577(MH+)
Exemplo 25 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-((1-hidróxiciclohexil)metil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (25)
[0121]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (17,9 mg), cloridrato de 1-(aminometil)ciclohexanol (sintetizado de acordo com J. Org. Chem., 1989. 54(24), 5651-5654) (6,57 mg) e DMTMM n-hidrato (11,0 mg), o composto título 25 foi produzido (8,2 mg, rendimento: 40%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 12,51(1 H,s),9,25(1 H,s),8,66(1 H,d,J=5,2Hz),8,55 (1H,s),8,23 (1H,t,J=5,4Hz),7,96(1H,dd,J=11,6Hz,2,4Hz),7,53(1H,s),7,46- 7,37(4H,m),7,33- 7,23(3H,m),6,44(1H,dd,J=5,2Hz,0,8Hz),4,12(3H,s),3,76(2H,s),3,58(1H,d,J=5,8Hz),1, 65-1,52(10H,m),1,37(1H,br);ESI-MS m/z617(MH+).
Exemplo 26 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-((4-hidróxitetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (26)
[0122]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 1e (241 mg), cloridrato de 4-(aminoetil)tetrahidro-2H-pirano-4-ol (sintetizado de acordo com o documento US 2005/0696358 A1) (89,4 mg), trietilamina (155 pl) e DMTMM n- hidrato (147 mg), o composto título 26 foi produzido (236 mg, rendimento: 86%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 12,51 (1 H,s),9,26(1 H,s),8,67(1 H,d, J=5,4Hz), 8,45(1 H,s),8,26 (1 H,t, J=6,0Hz),7,96(1 H,d, J=11,6Hz,2,4Hz),7,55(1 H,s),7,47- 7,38(4H,m),7,33-7,24(3H,m),6,52(1H,dd,J=5,2Hz,0,8Hz),4,13(3H,s),3,83- 3,78(4H,m),3,76(2H,s), 3,61(2H,d,J=6,4Hz),3,30(1H,br),1,78(2H,m),1,64(2H,d,J=12,8Hz);ESI-MS m/z 619(MH+).
Exemplo 27 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2- (metilsulfonil)etil)quinolina-6-carboxamida (27)
[0123]De modo similar à síntese do Exemplo 1, o composto 1e (25 mg), 2- (metilsulfonil)etanoamina (6 mg), trietilamina (19 pl) e DMTMM n-hidrato (20 mg) foram dissolvidos em etanol (1 ml), e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, para assim produzir o composto título 27 (20,6 mg, rendimento: 73%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s), 11,83(1 H,s),8,77(1 H,t,J=5,6Hz),8,70- 8,69(2H,m),8,03(1H,dd,J=12,2Hz,1,8Hz),7,57-7,50(4H,m),7,38-7,34(4H,m),7,31- 7,26(1 H,m),6,53(1 H,d,J=5,6Hz),4,03(3H,s),3,83(2H,s),3,76(2H,dt,J=6,2Hz),3,42(2H,d ,J=6,8Hz),3,07(3H,s),;ESI-MS m/z611(MH+).
Exemplo 28 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-o-tolilquinolina-6- carboxamida (28)
[0124]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (32 mg), o-toluidina (7,59 pl) e DMTMM n-hidrato (19,6 mg), o composto título 28 foi produzido (19,8 mg, rendimento: 56%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,51 (1 H,s), 11,82(1 H,s),9,96(1 H,s),8,76 (1 H,s),8,72 (2H,d, J=5,2Hz),7,64(1 H,s),7,81 (1 H,d,J=7,2Hz),7,58-7,52(2H,m),7,36- 7,33(4H,m),7,30- 7,21(3H,m),7,12(1H,t,J=7,6Hz),6,55(1H,d,J=5,6Hz),4,12(3H,s),3,83(2H,s),2,34(3H,s); ESI-MS m/z 595(MH+)
Exemplo 29 (S)-4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-hidróxi-1-feniletil)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (29)
[0125]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (44 mg), (S)-2-amino-2-feniletanol (15,5 mg) e DMTMM n-hidrato (19,1 mg), o composto título 29 foi produzido (47,0 mg, rendimento: 86%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s), 11,82(1 H,s),8,83(1 H,d,J=8,0Hz), 8,69 (1 H,d,J=5,2Hz),8,58(1 H,s),8,02(1 H,dd, J=11,6Hz,1,6Hz),7,57(1 H,s),7,57- 7,49(2H,m),7,41-7,31(7H,m),7,29- 7,22(3H,m),6,52(1 H,d, J=5,2Hz),5,09(1 H,q, J=7,6Hz), 5,02(1 H,t, J=5,6Hz), 4,06(3H,s),3,82(2H,s),3,70-3,67(2H,m);ESI-MS m/z 625(MH+)
Exemplo 30 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-hidróxi-2-(2-metil-2H- tetrazol-5-íl)etil)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (30)
[0126]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (30,0 mg), 2-amino-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)etanol (12,7 mg) e DMTMM n-hidrato (19,7 mg), o composto título 30 foi produzido (31,2 mg, rendimento: 83%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,82(1 H,s),8,68(1 H,d,J=5,2Hz), 8,64 (1 H,s),8,58-8,53(1 H,m),8,03(1 H,d, J=11,6Hz),7,57-7,52(3H,m),7,36- 7,33(4H,m),7,30- 7,26(1 H,m),6,52(1 H,d, J=5,6Hz),6,07(1 H,d, J=6,4Hz),4,34(3H,s),4,00(3H,s),3,83—3,8 2(3H,m),3,78-3,70(2H,m);ESI-MS m/z 649(MH+)
Exemplo 31 (S)-4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(1-hidróxibutano-2-il)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (31)
[0127]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (81,7 mg), (S)-2-aminobutano-1-ol (22,8 pl) e DMTMM-n-hidrato (53,7 mg), o composto título 31 foi produzido (89,6 mg, rendimento: 96%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s), 11,82(1 H,s),8,68(1 H,d,J=5,1 Hz), 8,55 (1H,s),8,12(1H,d,J=8,6Hz),8,02(1H,dd,J=12,0Hz,1,4Hz),7,58-7,48(3H,m),7,36- 7,25(4H,m), 7,31-7,25(1H,m),6,51(1H,d,J=5,4Hz),4,75(1H, t, J=5,6Hz),4,01 (3H,s),3,92-3,85(1 H,m),3,82(2H,s),3,52-3,47(1 H, m),3,45- 3,38(1 H,m),1,78-1,70(1 H,m),1,50-1,40(1 H,m),0,92(3H, t,J=7,6Hz);ESI-MS m/z 577(MH+)
Exemplo 32 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(1-hidróxitetrahidrotiofeno-3- il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (32)
[0128]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (25,7 mg), cloridrato de 4-aminotetrahidrotiofeno-3-ol (16,9 mg), DMTMM n-hidrato (11,5 mg), e trietilamina (14,2 pl), o composto título 32 foi produzido (30,2 mg, rendimento: 93%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,50( 1 H,s), 11,82(1 H,s),8,81 (1 H,s),8,71 (1H,d,J=5,2Hz),8,57(1H,d,J=7,2Hz),8,03(1H,dd,J=13,2Hz,2,4Hz),7,58(1H,s),7,57- 7,50(2H,m),7,36-7,25(5H,m),6,54(1 H,dd,J=5,2Hz,0,8Hz),4,37 (2H,d,J=4,8Hz), 4,06 (3H,s),3,83(2H,s),3,10(1 H,dd,J=12,0Hz,4,4Hz),3,02(1 H,dd,J=9,6Hz,7,2Hz),2,80- 2,62(3H,m);ESI-MS m/z625(MH+)
Exemplo 33 tert-Butil 2-(4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina-6- carboxamido)acetato (33a)
[0129]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (65,2 mg), cloridrato de tert-butil éster de glicina(18,9 mg), DMTMM n-hidrato (39,9 mg) e trietilamina (42,1 pl),o composto 33a foi produzido (67,2 mg, rendimento: 90%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 12,51 (1 H,s),9,28(1 H,d,J=4,8Hz),8,66(1 H,d,J=5,6Hz),8,59(1 H,br),8,51 (1 H,dd,J=4,8Hz ),7,95(1H,dd,J=12,0Hz,2,4Hz),7,46-7,36(5H,m),7,32- 7,23(3H,m),6,44(1H,d,J=4,8Hz,1,2Hz),4,24(2H, d,J=4,8Hz),4,16(3H,s),3,76(2H,s),1,53(9H,s);ESI-MS m/z619(MH+)
cloridrato de 2-(4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamido) ácido acético (33b)
[0130]De modo similar à síntese do composto 1e, a partir do composto 33a (55,7 mg), o composto 33b foi produzido (37,2 mg, rendimento: 63%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-dθ)δ: 12,55(1 H,s),11,86(1 H,s),8,98(1 H,d,J=6,0Hz),8,87 (1 H,dd,J=5,6Hz),8,76(1 H,s),8,12(1 H,dd,J=12,4Hz,1,2Hz),7,74(1 H,s),7,64- 7,62(2H,m),7,36—7,34(5H,m),7,32- 7,27(1 H,m),6,91 (1 H,d,J=6,4Hz),4,09(3H,s),4,01 (2H, d, J=5,6Hz),3,83(2H,s);ESI-MS m/z 563(MH+)
4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2-(2- metóxietilamino)-2-oxoetil)quinolina-6-carboxamida(33)
[0131]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 33b (50 mg), 2-metóxietanoamina (11 pl), DMTMM n-hidrato (34,6 mg) e N-metilmorfolino (18,4 pl), o composto título 33 foi produzido (12,0 mg, rendimento: 23%). 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6)Ô: 12,51 (1 H,s), 11,83(1 H,s),8,76(1 H,s),8,75 (1 H,t, J=5,4Hz),8,71 (1 H,d, J=5,4Hz),8,06-8,00(2H,m),7,59(1 H,s),7,57- 7,50(2H,m),7,38- 7,26(5H,m),6,53(1 H,d,J=5,4Hz),4,07(3H,s),3,97(2H,d,J=5,4Hz),3,84(2H,s),3,39- 3,35(2H,m),3,30-3,27(2H,m),3,25(3H,s);ESI-MS m/z 620(MH+)
Exemplo 34 (S)-4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-(2- (hidróximetil)pirrolidina-1-il)-2-oxoetil)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (34)
[0132]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 33b (50 mg), (S)-pirrolidina-2-ilmetanol (11 pl), DMTMM n-hidrato (30 mg) e N- metilmorfolino (24 pl), o composto título 34 foi produzido (32 mg, rendimento: 60%). 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6)δ: 12,51(1H,brs),11,83(1H,brs),8,88- 8,83(2H,m),8,72(1H,d,J=5,1Hz),8,04(1H,d,J=12,2Hz),7,63-7,51(3H,m),7,39- 7,26(5H,m),6,54(1H,d,J=5,1Hz),4,74(1H,t,J=5,5Hz),4,39-4,22(1H,m),4,18- 4,13(1H,m),4,10(3H,s),4,05-3,95(1H,m),3,84(2H,s),3,56-3,41(3H,m),2,02- 1,76(5H,m);ESI-MS m/z646(MH+)
Exemplo 35 N-(2-(Etil(2-hidróxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoetil)-4-(2-flúor-4-(3-(2- fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (35)
[0133]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 33b (35,0 mg), 1-(etilamino)-2-metilpropano-2-ol (17,1 mg) e DMTMM n-hidrato (19,4 mg), o composto título 35 foi produzido (12,3 mg, rendimento: 32%). 1H-NMR(400Hz, DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s), 11,82(1 H,s),8,86(1 H,sbr),8,84(1 H, d, J=2,7Hz),8,71 (1 H,d, J=5,4Hz),8,03(1 H,dd, J=11,7Hz,2,0Hz),7,59(1 H,s),7,57- 7,52(2H, m),7,37-7,32(4H,m),7,21 -7,25(1 H, m), 6,53(1 H,d,J=5,6Hz),4,32- 4,27(2H,m),4,09,4,07(3H,s), 3,82(2H,s),3,50-3,20(4H,m), 1,18-1,13(5H,m), 1,09- 1,01(5H,m);ESI-MS m/z662(MH+)
Exemplo 36 tert-Butil 2-(4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxiquinolina-6- carboxamido)propanoate (36a)
[0134]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (100 mg), cloridrato de tert-butil éster de alanina (47 mg) e DMTMM-n-hidrato (71 mg), o composto 36a foi produzido (109 mg, rendimento: 87%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,57(1 H,s), 11,89(1 H,s), 8,76(1 H, d, J=5,2Hz), 8,65 (1H, s), 8,61(1H, t, J=5,2Hz), 8,10 (1H, d, J=12,4Hz), 7,60-7,30 (8H, m), 6,60(1 H, d, J=5,2Hz), 4,08(3H, s), 3,90(2H,s), 3,57(2H, td, J=6,5Hz, J=6,5Hz), 2,57(2H, t, J=6,5Hz), 1,47(9H,s);ESI-MS m/z 633(MH+)
cloridrato de 2-(4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamido) ácido propanóico (36b)
[0135]De modo similar à síntese do composto 1e, a partir do composto 36a (95 mg), o composto 36b foi produzido (92 mg, rendimento: 100%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ; 12,55(1 H,s), 11,86(1 H,s), 8,94(1 H, d, J=5,9Hz), 8,68(1 H, s), 8,65(1 H, t, J=5,9Hz), 8,11 (1H, d, J=12,4Hz), 7,69-7,58 (3H, m), 7,38- 7,25(5H, m), 6,87(1 H, d, J=5,9Hz), 4,05(3H, s), 3,84(2H,s), 3,54(2H, td, J=6,7Hz, J=6,7Hz), 2,55(2H, t, J=6,7Hz);ESI-MS m/z 577(MH+)
N-(3-(Dimetilamino)-3-oxopropil)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxamida (36)
[0136]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 36b (30 mg), cloridrato de dimetilamina (6,0 mg), DMTMM n-hidrato (20 mg) e N- metilmorfolino (16 pl), o composto título 36 foi produzido (21,2 mg, rendimento: 68%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,51 (1 H,s), 11,83(1H,s), 8,72(1 H, s) 8,70(1 H, d, J=5,2Hz), 8,66(1 H, t, J=5,9Hz), 8,04 (1H, d, J=12,2Hz), 7,58-7,25 (8H, m), 6,53(1 H, d, J=5,2Hz), 4,04(3H, s), 3,84(2H,s), 3,54(2H, td, J=6,4Hz, J=6,4Hz), 2,97(3H, s), 2,85(3H, s), 2,61 (2H, t, J=6,4Hz);ESI-MS m/z604(MH+)
Exemplo 37 4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida (37)
[0137]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 19b (523 mg), 2-morfolinoetanoamina (171 mg) e DMTMM n-hidrato (360 mg), o composto título 37 foi produzido (462 mg, rendimento: 73%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,47(1 H,s), 11,82(1 H,s), 8,70(1 H, d, J=5,2Hz), 8,70(1 H, s) 8,53-8,48(1 H, m), 8,02 (1H, d, J=13,0Hz), 7,59-7,48 (3H, m), 7,43- 7,33(2H, m), 7,24-7,13(21-1, m), 6,53(1 H, d, J=5,2Hz), 4,07(3H, s), 3,84(2H,s), 3,63- 3,59(4H, m), 3,49-3,32(6H, m), 2,50-2,40(2H, m);ESI-MS m/z 636(MH+)
Exemplo 38 (S)-4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(1-hidróxibutano- 2-il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (38)
[0138]De modo similar à síntese do Exemplo 1, a partir do composto 19b (50 mg), (S)-2-aminobutano-1-ol (12 pl) e DMTMM n-hidrato (34 mg), o composto título 38 foi produzido (25 mg, rendimento: 45%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,48 (1H, sbr), 11,82 (1H, sbr), 8,69 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,57 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,39 (2H, dd, J = 8,5Hz, J = 5,6 Hz), 7,22-7,15 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,77 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,03 (3H, s), 3,93-3,86 (1H, m), 3,84 (2H, s), 3,55-3,48 (1H, m), 3,45-3,40 (1H, m), 1,72-1,63 (1H, m), 1,53-1,42 (1H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz);ESI-MS m/z595(MH+)
Exemplo 39 Metil 4-(2-flúor-4-nitrofenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (39a)
[0139]A partir do metil 4-cloro-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (sintetizado de acordo com o documento WO 2005/080377) (1,00 g), 2-flúor-4-nitrofenol (936 mg) e N,N-diisopropiletilamina (1,35 ml), o composto 39a foi produzido (1,38 g, rendimento: 93%). 1H-NMR(CDCI3)δ: 8,74(1 H,s),8,73(1 H,d, J=5,2Hz),7,54(1 H,s),7,45- 7,40(3H,m),6,49(1 H,dd,J=5,0Hz,1,4Hz),4,06(3H,s),3,98(3H,s);ESI-MS m/z 373(MH+).
Metil 4-(4-amino-2-fluorfenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (39b)
[0140]De modo similar à síntese do composto 1b, a partir do composto 39a (275 mg), pó de ferro (206 mg) e cloreto de amónio (275 mg), o composto 39b foi produzido (188 mg, rendimento: 74%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 8,83(1 H,s),8,63(1 H,d,J=5,2Hz),7,48(1 H,s),7,03(1 H,t,J=8,4Hz),6,56(1 H,dd, J=11,6Hz, 2,8Hz),6,50(1 H,ddd,J=8,8Hz,2,6Hz,1,0Hz),6,41 (1 H,dd,J=5,0Hz,1,2Hz),4,04(3H,s),3, 97(3H,s),3,84(2H,sbr);ESI-MS m/z 343(MH+)
4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)-7-metóxiquinolina-6-ácido carboxilico (39c)
[0141]O composto 39b (1,0 g) foi adicionado ao metanol (10 ml), e hidróxido de sódio aquoso 4M (650 pl) e água (400 pl) foram adicionalmente agregados, seguido de agitação à temperatura ambiente por 2 horas. Após o término da reação, ácido clorídrico aquoso 6N foi adicionado à mistura da reação, para ajustar o pH em 3, o precipitado foi filtrado, e com isso o composto 39c foi produzido (862 mg, rendimento: 90%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 8,66(1 H,d,J=5,4Hz),8,54(1 H,s),7,48(1 H,s),7,09(1 H,dd, J=8,8Hz),6,55(1 H,dd, J=13,0H z,2,7Hz),6,48-6,43(2H,m),5,55(1 H,sbr),3,96(3H,s);ESI-MS m/z 329(MH+)
ácido 4-(4-(3-(2-(2-Flúorfenil)acetiltioureido)-2-fluorfenóxi)-7-metóxiquinolina- 6- carboxilico (39d)
[0142]De modo similar à síntese do composto 1 d, a partir do composto 39c (1,79 g), tioisocianato de 2-flúor fenilacetila (1,97 g), e uma mistura de solvente de N,N-dimetilacetamida (30 ml), tolueno (30 ml) e etanol (6 ml), o ácido carboxilico 39d foi produzido como um produto bruto (1,89 g, rendimento: 89%). O produto bruto foi empregado em uma reação posterior sem purificação adicional.
4-(2-Flúor-4-(3-(2-(2-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (39)
[0143]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 39d (126 mg), DMTMM n-hidrato (87 mg) e 1-amino-2-metilpropano-2-ol (37 mg), o composto título 39 foi produzido (89 mg, rendimento: 62%). 1H-NMR(400Hz, CDCI3)δ: 12,43(1 H, s), 9,26 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,59 (1H,m), 8,26 (1H,m), 7,97 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,4Hz), 7,54 (1H, s), 7,44-7,15 (6H, m), 6,44(1 H,dd, J = 5,4 Hz, 1,2Hz), 4,13 (3H, s), 3,79 (2H, s), 3,57 (2H, d, J=5,8Hz), 2,57 (1 H,s),1,33 (6H,s);ESI-MS m/z595(MH+)
Exemplo 40 (S)-4-(2-Flúor-4-(3-(2-(2-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(1-hidróxibutano- 2-il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (40)
[0144]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 39d (121 mg), DMTMM n-hidrato (83 mg) e (S)-2-aminobutano-1-ol (28 mg), o composto título 40 foi produzido (84 mg, rendimento: 61%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 12,44(1 H, s), 9,25 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,64 (1H,s), 8,03 (1 H,d,J=7,6Hz), 7,97 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 2,6Hz), 7,54 (1H, s), 7 44-7 14 (6H, m), 6,45(1 H,dd, J = 5,1 Hz, 1,2Hz), 4,12 (3H, s), 3,86(1 H,m),3,79 (2H, s), 3,75(1 H,m), 3,07 (1H, t, J=5,5Hz), 1,82-1,60 (2H,m),1,07 (3H,t,J=7,5Hz);ESI-MS m/z 595(MH+).
Exemplo 41 (S)-4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)-N-(1-hidróxibutano-2-il)-7-metóxiquinolina-6- carboxamida (41a)
[0145]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 39c (300 mg), DMTMM n-hidrato (329 mg) e (S)-2-aminobutano-1-ol (113 pl), o composto 41 a foi produzido (297 mg, rendimento: 81%). 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,56 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 13,3 Hz, J = 2,3 Hz), 6,50-6,43 (2H, m), 5,52 (2H, s), 4,78 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,01 (3H, s), 3,95-3,85 (1H, m), 3,56-3,48 (1H, m), 3,46-3,38 (1H, m), 1,74-1,62 (1H, m), 1,54-1,41 (1H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz);ESI-MS m/z 400(MH+).
(S)-4-(2-Flúor-4-(3-(2-(3-flúorfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-N-(1-hidróxibutano- 2-il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (41)
[0146]De modo similar à síntese do composto 1 d, a partir do composto 41a (100 mg) e tioisocianato de 3-flúor fenilacetila (73 mg), o composto título 41 foi produzido (115 mg, rendimento: 78%). 1H-NMR (DMSO-dθ)δ: 12,44(1H,s), 11,83(1H,s), 8,69(1H, d, J=5,3Hz), 8,57(1 H, s), 8,13 (1H, d, J=8,3Hz), 8,03 (1H, d, J=12,2Hz), 7,59-7,49 (3H, m), 7,44- 7,36(1 H, m), 7,23-7,09(3H, m), 6,52(1 H, d, J=5,3Hz), 4,77(1 H, t, J=5,5), 4,03(3H, s), 3,93-3,84(1 H, m), 3,88(2H,s), 3,54-3,48(1 H, m), 3,45-3,38(1 H, m), 1,72-1,62(1 H, m), 1,54-1,43(1 H, m), 0,93(3H, t, 7,4Hz);ESI-MS m/z 595(MH+)
Exemplo 42 4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-7-metóxiquinolina-6- carboxamida (42a)
[0147]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 39c (103 mg), DMTMM n-hidrato (104 mg) e 1-amino-2-metilpropano-2-ol (42 mg), o composto 42a foi produzido (66,3 mg, rendimento: 53%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 9,27 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (1H, sbr), 7,52 (1 H,s), 7,02 (1H, dd, J=8,4Hz), 6,56 (1H, dd, J = 12,0Hz,2,8Hz), 6,50 (1H,ddd, J = 8,8 Hz, 2,8Hz, 0,8Hz), 6,42(1 H,dd,J=5,4Hz, 1,2Hz),4,12 (3H, s), 3,82 (1H, br), 3,57 (2H,d, J=6,0Hz), 2,70 (1H, sbr), 1,33(6H, s);ESI-MS m/z400(MH+)
4-(4-(3-(2-(4-Clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorfenóxi)-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (42)
[0148]De modo similar à síntese do composto 1 d, a partir do composto 42a (55 mg) e tioisocianato de 4-cloro fenilacetila (43,7 mg), o composto título 42 foi produzido (41,3 mg, rendimento: 49%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-dθ)δ:12.45 (1H, s), 11,82 (1H, s), 8,71(11-1, d, J=5,4Hz), 8,67 (1H, s), 8,35 (1H, t, J=6,1Hz), 8,02 (1H, d, J =11,0Hz), 7,58-7,49 (3H,m), 7,43-7,32 (4H, m), 6,55 (1H, d, J = 5,4Hz), 4,04 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,36- 3,30 (2H, m),1,98(1H,br), 1,15(6H, s);ESI-MS m/z 611,613(MH+)
Exemplo 43 (S)-4-(4-(3-(2-(4-Clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorfenóxi)-N-(1-hidróxibutano- 2-il)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (43)
[0149]De modo similar à síntese do composto 1 d, a partir do composto 41a (63,0 mg) e tioisocianato de 4-cloro fenilacetila (50,1 mg), o composto título 43 foi produzido (29,9 mg, rendimento: 31%). 1H-NMR(400Hz,CD3OD)δ: 8,85(1 H,s),8,63(1 H,d,J=5,6Hz),8,07 (1H,dd,J=12,0Hz,2,4Hz),7,52(1H,s),7,50-7,30(7H,m),6,60(1H,dd,J=5,4Hz,1,0Hz), 4,11(3H,s),4,08-4,02(1H,mbr),3,76(2H,s),3,67(2H,dd,4,6Hz),3,27-3,22(1H,m),1,80- 1,73(1 H,m),1,65-1,57(1 H,m),1,18(2H,s),1,04(3H,t, J=7.6Hz);ESI-MS m/z 611,613(MH+)
Exemplo 44 ácido 4-(4-(3-(2-(2,6-Diflúorfenil)acetil)tioureido)-2-fluorfenóxi)-7- metóxiquinolina-6-carboxílico (44a)
[0150]De modo similar à síntese do composto 1d, a partir do composto 39c (98 mg), tioisocianato de 2,6-diflúor fenilacetila (128 mg), e uma mistura do solvente de N,N-dimetilacetamida (1,5 ml), tolueno (1,5 ml) e etanol (300 pl), o composto 44a foi produzido como um produto bruto (143 mg, rendimento: 89%).
4-(4-(3-(2-(2,6-Diflúorfenil)acetiltioureido)-2-fluorfenóxi)-7-metóxi-N-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida (44)
[0151]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 44a (143 mg), DMTMM n-hidrato (95 mg), 2-morfolinoetanoamina (51 mg) e N,N- dimetilacetamida (1 ml), o composto título 44 foi produzido (103 mg, rendimento: 60%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-de)δ: 12,35(1 H,sbr), 11,98(1 H,sbr), 8,70(1 H, d, J=5,3Hz), 8,70(1H, s), 8,50(1H, t, J=5,4Hz), 8,03(1H, dbr, J=13,5Hz), 7,57(1H,s), 7,61-7,39(3H, m), 7,18-7,10 (2H, m), 6,53(11-1, d, J=5,3Hz), 4,07(3H, s), 3,98(2H, s),3,62-3,58(4H, m), 3,50-3,47(2H, m), 3,47-3,20(4H, m), 2,50-2,47(2H, m) ;ESI-MS m/z 654(MH+)
Exemplo 45 4-(4-(3-(2-(2,6-Diflúorfenil)acetiltioureido)-2-fluorfenóxi)-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-7-metóxiquinolina-6-carboxamida (45)
[0152]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 44a (101 mg), N,N-dimetilacetamida (600 pl), DMTMM n-hidrato (68 mg) e 1-amino-2- metilpropano-2-ol (31 mg), o composto título 45 foi produzido (74 mg, rendimento: 65%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 12,38 (1H, s), 9,26 (1H, s),8,69(1 H,sbr), 8,67 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,26 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J =11,5Hz,2,7Hz), 7,54 (1 H,s), 7,43-7,32 (2H, m), 7,04-6,96(3H,m),6,44 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 1,1 Hz), 4,13 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,57 (2H, d,J=5,9Hz), 2,58 (1H, s),1,33 (6H, s) ;ESI-MS m/z613(MH+).
Exemplo 46 4-(4-Amino-2-fluorfenóxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (46a)
[0153]O composto 39b (100 mg) foi dissolvido em N-metilpiperidina-2-ona (250 pl), e uma solução de metilaminametanol 40% (250 pl) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação a 40°C por 16 horas. Posteriormente, água foi adicionada a uma mistura da reação, e o precipitado foi filtrado, para assim produzir o composto 46a (63,7 mg, rendimento: 64%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 9,28(1 H,s),8,63(1 H,d, J=5,4Hz),7,84(1 H, br), 7,50(1 H,s), 7,02(1 H,t, J=8,6Hz),6,56(1 H,dd, J=12,0Hz,2,4Hz),6,50(1 H,ddd, J=8,4Hz,2,8Hz,0,8Hz), 6,43(1 H,dd,J=5,2Hz,1,2Hz),4,11(3H,s),3,83,3,80(2H,br),3,08(3H,d,J=5,0Hz);ESI-MS m/z 342(MH+).
4-(2-Flúor-4-(3-(2-(3-metóxifenil)acetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N- metilquinolina-6-carboxamida (46)
[0154]De modo similar à síntese do composto 1 d, a partir do composto 46a (50,0 mg) e isotiociaπato de 3-metóxifenilacetil (45,5 mg), o composto título 46 foi produzido (40.1 mg, rendimento: 50%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-dθ)δ: 12,49(1 H,s), 11,79(1 H,s), 8,70(1 H, d, J=5,4Hz),8,59(1 H, s), 8,37(1 H,d,J=4,2Hz),8,03(1 H, dd, J=12,0Hz,2,4Hz),7,58- 7,49(3H, m), 7,42-7,33(2H, m), 7,22-7,17(2H, m),6,54(11-1, d, J=4,4Hz),4,02(3H, s), 3,79(2H,s),3,75(3H,s), 2,83(3H, d, J=4,8Hz);ESI-MS m/z 549(MH+)
Exemplo 47 4-(2-Flúor-4-(3-(2-(4-triflúormetilfenil)acetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N- metilquinolina-6-carboxamida (47)
[0155]De modo similar à síntese do composto 1 d, a partir do composto 46a (50,0 mg) e isotiocianato de 4-triflúormetilfenilacetil (53,9 mg), o composto título 47 foi produzido (41,2 mg, rendimento: 48%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,42(1 H,s), 11,87(1H,s), 8,69(1 H, d, J=5,2Hz),8,59(1 H, s), 8,36(1 H,d,J=4,8Hz),8,02(1 H, dd, J=12,0Hz,2,0Hz),7,72(2H, d, J=8,4Hz), 7,60-7,47(5H, m), 6,52(1 H, d, J=5,2Hz),4,02(3H, s), 3,96(2H,s),2,83(3H, d, J=4.8Hz) ESI-MS m/z 587(MH+)
Exemplo 48 Metil 4-(2-cloro-4-nitrofenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (48a)
[0156]De modo similar à síntese do composto 1a, a partir do metil 4-cloro-7- metóxiquinolina-6-carboxilato (350 mg), 2-cloro-4-nitrofenol (240 mg), N,N- diisopropiletilamina (484 pl), e N-metilpirrolidina-2-ona (1,5 ml), o composto 48a foi produzido (130 mg, rendimento: 24%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 8,73(1 H,s),8,73(1 H,d,J=5,2Hz),8,48(1 H,d,J=2,8Hz), 8,25 (1 H,dd, J=8,8Hz,2,4Hz),7,55(1 H,s),7,35(1 H,d,J=8,8Hz),6,42(1 H,d, J=4,8Hz),4,07(3H,s ),3,98(3H,s);ESI-MS m/z 389,391 (MH+)
Metil 4-(4-amino-2-clorofenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (48b)
[0157]De modo similar à síntese do composto 1c, a partir do composto 48a (111 mg), uma mistura de água-metanol-tetrahidrofurano (1:1:1) (5 ml), pó de ferro (49,7 mg) e cloreto de amónio (111 mg), o composto 48b foi produzido como um produto bruto (31,2 mg, rendimento: 31%). ESI-MS m/z 359,361 (MH+)
4-(4-Amino-2-clorofenóxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (48c)
[0158]De modo similar à síntese do composto 46a, a partir do composto 48b (29,0 mg), solução aquosa de metilamina 40% (200 pl) e N-metilpirrolidina-2-ona (200 pl), o composto 48c foi produzido (27,1 mg, rendimento: 94%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 9,30(1 H,s), 8,61(1 H,d,J=5,6Hz),7,84(1 H,br),7,51 (1 H,s), 7,02(1 H,d, J=8,4Hz), 6,83(1 H,d, J=2,8Hz), 6,64(11-1,dd, J=8,4Hz, 2,8Hz),6,32(1H, dd, J=5,4Hz), 4,11(3H,s), 3,78(2H,br), 3,08(3H,d, J=6,0Hz);ESI-MS m/z 358, 360(MH+)
4-(2-Cloro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6- carboxamida (48)
[0159]De modo similar à síntese do composto 1d, a partir do composto 48c (24,0 mg) e tioisocianato de fenilacetila (17,8 mg), o composto título 48 foi produzido (28,1 mg, rendimento: 79%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,49(1 H,s),11,85(1 H,s),8,94(1 H,d,J=6,0Hz),8,69 (1 H,s),8,47(1 H,d, J=4,8Hz),8,21 (1 H,d, J=1,6Hz),7,78(1 H,dd, J=8,6Hz,2,0Hz),7,61 (1 H,d ,J=8,8Hz),7,59(1 H,s),7,35- 7,13(5H,m),6,69(1 H,d,J=5,8Hz),4,07(3H,s),3,83(2H,s),2,84 (3H,d,J=4,4Hz);ESI-MS m/z 535,537(MH+)
Exemplo 49 Metil 4-(3-flúor-4-nitrofenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (49a)
[0160]De modo similar à síntese do composto 1a, a partir do metil 4-cloro-7- metóxiquinolina-6-carboxilato (300 mg), 3-flúor-4-nitrofenol (225 mg), N,N- diisopropiletilamiπa (415 pl) e N-metilpirrolidina-2-ona (1,5 ml), o composto 49a foi produzido (112 mg, rendimento: 25%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 8,82(1 H,d, J=5,1 Hz),8,45(1 H,s),7,67(1 H,dd, J=12,2Hz, 2,7Hz), 7,59(1 H,s),7,32(1 H, dd, J=8,8Hz, 2,7Hz),6,83-6,74(1 H,m),3,98(3H,s),3,84(3H,s);ESI-MS m/z 373(MH+).
Metil 4-(4-amino-3-fluorfenóxi)-7-metóxiquinolina-6-carboxilato (49b)
[0161]De modo similar à síntese do composto 1b, a partir do composto 49a (102 mg), pó de ferro (76,5 mg), e cloreto de amónio (100 mg), o composto 49b foi produzido (59,7 mg, rendimento: 64%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 8,79(1H,s),8,63(1H,d,J=5,2Hz),7,49(1H,s),6,91- 6,80(3H,m),6,44(1 H,d,J=5,2Hz),4,05(3H,s),3,97(3H,s),3,78,3,75(2H,br);ESI-MS m/z 343(MH+)
4-(4-Amino-3-fluorfenóxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (49c)
[0162]De modo similar à síntese do composto 46a, a partir do composto 49b (50,5 mg), solução aquosa de metilamina 40% (500 pl) e N-metilpirrolidina-2-ona (500 pl), o composto 49c foi produzido (31,2 mg, rendimento: 62%). 1H-NMR(400Hz,CDCI3)δ: 9,24(1 H,s),8,62( 1 H,d, J=5,6Hz), 7,86(1 H, sbr), 7,50(1 H,s), 6,90- 6,79(3H,m),6,46(1 H,d, J=5,2Hz),4,11 (3H,s),3,76,3,74(2H,br),3,08(3H,d, J=5,0Hz);ESI- MS m/z 342(MH+)
4-(3-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6- carboxamida (49)
[0163]De modo similar à síntese do composto 1 d, a partir do composto 49c (25,0 mg) e tioisocianato de fenilacetila (19,5 mg), o composto título 49 foi produzido (13,5 mg, rendimento: 36%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,51(1 H,s),11,89(1 H,s),8,71 (1 H,d,J=4,8Hz), 8,55 (1 H,s),8,34(1 H,d, J=4,8Hz),8,06(1 H,dd, J=8,8Hz),7,53(1 H,s),7,42(1 H,dd, J=10,8Hz, 2,8Hz),7,37-7,25(5H,m),7,19- 7,15(1H,m),6,62(1H,d,J=5,6Hz),4,01(3H,s),3,83(2H,s), 2,82(3H,d,J=4,8Hz);ESI-MS m/z 519(MH+)
Exemplo 50 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-7-metóxi-N,N-dimetilquinolina- 6-carboxamida (50)
[0164]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (285 mg), solução aquosa de dimetilamina 50% (147 pl) e DMTMM n-hidrato (174 mg), o composto título 50 foi produzido (256 mg, rendimento: 91%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,49(1 H,s), 11,81 (1 H,s),8,66(1 H,dd,J=5,4Hz,1,2Hz), 8,06(1H,d,J=1,0Hz),8,01(1H,d,J=12,4Hz),7,56-7,47(2H,m),7,52(1H,s),7,38- 7,32(4H,m),7,31—7,25(1 H,m),6,52(1 H,d,J=5,1 Hz),3,97(3H,d,J=0,8Hz),3,83(2H,s),3,0 1 (3H,d,J=1,0Hz),2,79(3H,d,J=1,2Hz);ESI-MS m/z 533(MH+)
Exemplo 51 N-(3-Flúor-4-(7-metóxi-6-(4-(pirrolidina-1-il)píperidina-1-carbonil)quinolina-4- ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (51)
[0165]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (27,6 mg), 4-(pirrolidina-1 -il)piperidina (13,8 mg) e DMTMM-n-hidrato (18,1 mg), o composto título 51 foi produzido (14,1 mg, rendimento: 39%). 1 H-NMR(400Hz, DMSO-d6)δ: 12,50(1 H,s),11,83(1 H,s),8,68(1 H,d, J=5,1 Hz),8,08(1 H,d,J=14,1 ),8,02(1 H,d,J=12,4Hz), 7,58-7,45(2H,m),7,53(1 H,s),7,40-7,33(4H,m),7,33- 7,26(1 H,m),6,53(1 H,dd, J=4,6Hz),4,40 (1H,d,J=11,7Hz),3,98(3H,d,J=9,3Hz),3,84(2H,s),3,10-2,90(2H,m),2,75- 2,60(4H,m),2,05-1,92(1 H,m),1,85-1,67(6H,m),1,55-1,20(3H,m);ESI-MS m/z 656(MH+)
Exemplo 52 N-(3-Flúor-4-(6-(3-hidróxipirrolidina-1-carbonil)-7-metóxiquinolina-4- ilóxi)fenilcarbamotioil)-2-fenilacetamida (52)
[0166]De modo similar à síntese do composto 1, a partir do composto 1e (20,0 mg), pirrolidina-3-ol (9,3 mg) e DMTMM-n-hidrato (11,8 mg), o composto título 52 foi produzido (15.0 mg, rendimento: 71%). 1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ: 12,51 (1 H,s),11,85(1 H,s),8,93(1 H,d,J=6,4Hz),8,31 (1 H,s),8,10(1 H,d,J=12,4Hz),7,71 (1 H,s),7,61-7,47(2H,m),7,40—7,18(5H,m),6,87(1 H,d,J=6,1 Hz),4,33 (1H,br),4,23(1 H,br),4,03 (3H,s), 3,83(2H,s),2,00-1,80(4H,m),1,77-1,72(2H,m);ESI-MS m/z 575(MH+)
Exemplo Comparativo 1 4-(2-Flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenóxi)-6,7-dimetóxi-quinolina-6- carboxamida (composto comparativo 1)
[0167]O composto título foi sintetizado de acordo com a descrição relatada no documento WO 2006/104161.
Exemplo de Teste 1 Teste de determinação da atividade inibitória de c-Met (in vitro)
[0168]A atividade inibitória de compostos contra c-Met quinase foi determinada através dos procedimentos a continuação.
Método A) ensaio inibitório de c-Met usando AlphaScreen™
[0169]Um peptídeo biotinilado que inclui um sítio fosforilado de Pyk2 (Tyr402), o qual é relatado como um biosubstrato no periódico Clin. Cancer Res. vol. 8, (2), pp. 620-7 (2002), foi empregado como substrato. Na presença do composto da presente invenção, o substrato, c-Met (08-051, Carna bio Co., Ltd), e ATP (concentração final: 20 pM) foram adicionados a um tampão da reação (60 mM HEPES (pH: 7,5), MgCI2 5 mM, MnCI2 5 mM, Na3VO4 3 pM, e DTT 1,25 mM). Permitiu-se que a mistura reagisse à temperatura ambiente por 20 minutos. EDTAfoi adicionado à mistura da reação até uma concentração final de 50 mM, para com isso encerrar a reação. Um líquido de detecção, que foi preparado pelo protocolo do Kit de Ensaio Fosfotirosina (P-Tyr-100) da AlphaScreen™ (ligação do anticorpo reconhecedora da fosfotirosina, 6760620C, Perkin Elmer), foi adicionado à mistura da reação. A reação foi conduzida por uma hora à temperatura ambiente. Em seguida, a intensidade de fluorescência oriunda da mistura da reação foi medida com o uso de um contador multimarcador (EnVision™, Perkin Elmer). A concentração do composto que produz 50% de inibição da formação de um produto fosforilado foi definida como ICso (pM), e os resultados são mostrados nos Quadros que se seguem.
Método B) Ensaio inibitório de c-Met usando DeskTop Profiler
[0170]Um coquetel inibitório da enzima de desfosforilação (PhosSTOP, n° 4906837, produto da Roche) e um coquetel inibitório da protease (Completo, Mini, isento de EDTA, n° 1836170; produto da Roche) foram adicionados a um tampão da reação (100 mM HEPES (pH: 7,5), MgCI2 10 mM, Brij-35 0,003%, Tween 0,04%, e DTT 1 mM). Na presença do composto da presente invenção, c-Met recombinante (produto purificado de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), peptídeo do substrato de c- Met marcado para fluorescência (FL-Peptide 2, n° 760346, Caliper Life Sciences) (concentração final: 1,5 pM) e ATP (concentração final: 43 pM) foram adicionados, e permitiu-se que a mistura reagisse a 28°C por 90 minutes. EDTA foi adicionado à mistura da reação até uma concentração final de 10 mM, e assim encerrar a reação. Com o uso do DeskTop Profiler (n°119900, Caliper Life Sciences), cada uma das intensidades de fluorescência do substrato e do produto fosforilado foi determinada, determinando-se, desse modo, a quantidade do produto fosforilado formado. A concentração do composto que produz 50% de inibição da formação do produto fosforilado foi definida como ICso (pM), e os resultados são mostrados nos Quadros adiante. [Tabela 1 ]
Figure img0003
[Tabela 2]
Figure img0004
[Tabela 3]
Figure img0005
[0171]Um composto comparativo (composto comparativo 1) também foi testado. O composto comparativo 1 tem uma estrutura similar à estrutura do composto da presente invenção (revelado nos Exemplos do Documento de Patente 6) e é reconhecido por sua utilidade farmacológica (reportado em Bioorg. Med. Chem. Lett., 18 (2008), 2793-2798). O teste revelou que o composto da presente invenção exibe uma atividade inibitória da c-Met igual ou superior a do composto comparativo 1.
Exemplo de Teste 2 Ensaio inibitório de proliferação celular contra células NUGC4 (estirpe de célula cancerígena gástrica humana na qual a c-Met é superexpressada e altamente ativada), teste in vitro
[0172]Uma suspensão de célula NUGC4 (em um meio FBS contendo RPMI 1640 10% (produto de Wako Pure Chemical Industries Ltd.) ou um meio FBS contendo DMEM (produto de Nacalai Tesque, Inc.)) foi inoculado em cada cavidade de uma microplaca com 96 cavidades (fundo liso) em uma quantidade de 2x103 células (0,1 ml), tendo sido a placa incubada em uma incubadora em uma atmosfera de CO2 a 5% e a 37°C por um dia. Cada um dos compostos da presente invenção e o composto comparativo 1 foi dissolvido em dimetil sulfóxido até uma concentração de 30 mM. A solução foi diluída com meio FBS contendo RPMI 1640 ou DMEM 10%, até uma concentração final do composto teste de 60, 20, 6, 2, 0,6, ou 0,2 pM. A solução do composto teste preparada do modo acima foi adicionada a todas as cavidades da placa de cultura de célula NUGC4 no volume de 0,1 ml/cavidade, tendo sido a placa incubada em uma incubadora em uma atmosfera de CO2 a 5% e a 37°C por 3 dias. Após o cultivo, uma solução aquosa de glutaraldeído a 25% (produto de Nacalai Tesque, Inc.) foi adicionada a cada cavidade no volume de 20 pl, e a placa permaneceu à temperatura ambiente por 20 minutos, e com isso as células foram fixadas. Em seguida, a placa foi lavada com água corrente e submetida à secagem. Posteriormente, uma solução aquosa de Violeta Cristal a 0,05% / metanol a 20% (produto de Wako Pure Chemical Industries Ltd.) foi adicionada a todas as cavidades no volume de 100 pl/cavidade, e a placa permaneceu à temperatura ambiente por 20 minutos, e com isso as células foram coradas. Posteriormente, a placa foi lavada com água corrente e submetida à secagem. A cada cavidade, adicionou-se NaH2PO4 0,05 M /etanol (1/1 =v/v) (100 pl) para deste modo extrair a Violeta Cristal. A absorbância da Violeta Cristal extraída foi medida a 540 nm usando-se uma leitora de microplaca, e a absorbância foi utilizada como um índice para a contagem de célula viva. O percentual de inibição foi calculado pela equação adiante, e a concentração do composto de teste a 50% de inibição (ICso (pM)) foi calculada. Percentual de Inibição (%) = (C-T)/Cx100 T: Absorbância da cavidade a qual um composto de teste foi adicionado C: Absorbância da cavidade a qual um composto de teste não foi adicionado [Tabela 4]
Figure img0006
[0173]Como se nota a partir do Quadro 4, o composto da presente invenção exibiu uma atividade mais elevada em termos de inibição da proliferação de células que o composto comparativo 1, contra NUGC4 (estirpe de célula cancerígena gástrica humana na qual a c-Met é superexpressada e altamente ativada). Portanto, foi confirmado que o composto da presente invenção exibe excelente atividade antitumoral.
[0174]Foi conduzido o mesmo teste de inibição da proliferação celular in vitro antagônico às células tumorais com baixa expressão de c-Met (HCT-116), células normais (HAOSMC (célula do músculo liso da aorta humana)), e células normais (HMEC (célula endotelial microvascular da derme humana)). O composto comparativo 1 exibiu um ICso na faixa de 15 a 24 pM para essas estirpes celulares, enquanto grande parte dos compostos da presente invenção exibiu ICso >30 pM. Portanto, houve a confirmação de que os compostos da invenção exibem atividade inibitória da proliferação celular, equivalente ou inferior a do composto comparativo 1, contra estirpes celulares com baixa expressão de c-Met. Em outras palavras, em comparação ao composto comparativo 1, a diferença (razão) entre a ICso do composto da presente invenção contra células normais ou células com baixa expressão de c-Met e contra células cancerígenas com superexpressão de c-Met é consideravelmente significativa. Com base nesta constatação, confirmou-se que o composto da presente invenção exibe atividade inibitória da proliferação de células com elevada especificidade celular.
Exemplo de Teste 3 Estudo de determinação de dose para avaliação do efeito antitumoral (in vivo}
[0175]Afim de determinar a dose para avaliação do efeito antitumoral, cada um dos compostos da presente invenção e o composto comparativo 1 foi administrados via peroral a camundongos atímicos (n = 3 a 5/grupo) por 14 dias consecutivos (uma vez ao dia). A dose máxima tolerada foi calculada com base na variação do peso corporal dos camundongos.
[0176]Durante o período de administração, a variação percentual do peso corporal dos camundongos (VPC%) foi calculada. Quando uma redução >10% da média da VPC foi observada em um grupo de administração do composto, a dose nesse caso foi determinada como uma dose de expressão da toxidez da droga. Portanto, a metade do valor da dose de expressão da toxidez foi determinada como a dose máxima tolerada.
[0177]A VPC dos camundongos foi calculada através da equação adiante, e a variação da média da VPC de cada grupo durante o período de administração é mostrada na Figura 1. VPC (%)=([(peso corporal do camundongo no dia da medição do peso)—(peso corporal do camundongo no agrupamento)]/(peso corporal do camundongo no agrupamento))x100
[0178]Como evidencia a Figura 1, não foi observada redução do peso corporal no grupo de administração do composto comparativo 1 (100 mg/kg) durante o período de administração, mas uma redução >10% de VPC foi observada no grupo de administração do composto comparativo 1 (200 mg/kg). Portanto, a dose de expressão da toxidez do composto comparativo 1 foi determinada como sendo de 200 mg/kg, e a dose máxima tolerada no grupo de administração do composto comparativo como sendo de 1100 mg/kg. No Exemplo de Teste 4 (avaliação do efeito antitumoral), a dose do composto comparativo 1 foi ajustada para 100 mg/kg.
[0179]Entretanto, não se observou perda do peso corporal no grupo a que foi administrado o composto da presente invenção (200 mg/kg). Ademais, como mostra a Figura 1, não se observou perda do peso corporal no grupo de administração (400 mg/kg). Sendo assim, a dose do composto da presente invenção foi ajustada para 400 mg/kg no Exemplo de Teste 4 (avaliação do efeito antitumoral).
Exemplo de Teste 4 Avaliação do efeito antitumoral contra modelos de xenoenxertia subcutânea usando estipe de câncer gástrico humano (NUGC4) (in vivo}
[0180]Células cancerígenas gástricas humanas (NUGC4) (obtidas a partir de ATCC) foram transplantadas de forma subcutânea em camundongos atímicos. Quando o volume do tumor de camundongos atímicos com formação de tumores atingiu cerca de 100 a cerca de 300 mm3, os camundongos foram distribuídos em grupos (5 ou 6/grupo) por distribuição aleatória estratificada, de modo que os volumes médios dos tumores de cada grupo foram equalizados (dia 1). Cada um dos compostos da presente invenção e o composto comparativo 1 foi administrado via perorai uma vez ao dia por 14 dias consecutivos.
[0181]Com base nos resultados do Exemplo de Teste 3, a dose do composto comparativo 1 foi ajustada para 100 mg/kg/dia, que é a dose máxima tolerada durante o período de administração de 14 dias do Exemplo de Teste 4 (isto é, uma dose máxima que resulta em uma redução do <10% durante o período de administração). A dose do composto da presente invenção foi ajustada para 400 mg/kg/dia.
[0182]Com o objetivo de comparar as variações do perfil de proliferação de tumor entre os compostos de teste administrados em relação ao tempo, calculou-se o volume relativo do tumor (VRT) em comparação a um volume do tumor no momento da distribuição através da equação que se segue. As variações na média do VRT de cada grupo são mostradas na Figura 2. VRT = (volume do tumor no dia de medição de seu volume)/( volume do tumor na distribuição)
[0183]No caso onde a média do VRT de um grupo do composto da invenção administrado no dia avaliação final foi menor que a média do grupo de administração do composto comparativo 1 e houve uma significância estatística (teste t de Student), contatou-se que o composto da presente invenção foi significativamente mais eficaz que o composto comparativo 1. Na Figura 2, uma significância estatística é assinalada com *
[0184]Como evidencia a Figura 2, o composto da presente invenção induz uma potente redução do tumor no prazo de uma semana a partir do início da administração, exibindo um efeito antitumoral mais significativo que o do composto comparativo 1.
[0185]Conforme descrito anteriormente, o composto da presente invenção exibiu um efeito inibitório da c-Met equivalente ou superior ao do composto comparativo 1 (Exemplo de Teste 1), e exibiu um nível excelente de especificidade no efeito inibitório da proliferação celular (Exemplo de Teste 2), indicando baixa toxidez para as células não almejadas que incluíam células normais. No teste para determinação de dose empregando camundongos atímicos, o composto da presente invenção não exibiu redução do peso corporal, mesmo quando administrado em uma dose de 400 mg/kg, que é mais elevada que a dose de expressão da toxidez (200 mg/kg) do composto comparativo 1, indicando que o composto da invenção apresentava baixa toxidez (Exemplo de Teste 3). Além disso, o composto da presente invenção realizou a administração em uma dose elevada (400 mg/kg), sendo extremamente superior à dose máxima tolerada (100 mg/kg) do composto comparativo 1. Portanto, o composto da invenção exibiu níveis excelentes de redução do tumor (efeito antitumoral) (Exemplo de Teste 4).

Claims (11)

1. Composto aciltioureia CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (I):
Figure img0007
em que cada um de R1 e R2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático CΘ-14 opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R1 e R2 podem formar, junto com um átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um anel heterocíclico contendo nitrogênio opcionalmente substituído; R3 representa um grupo alquila C1-6; e cada um de R4, R5 e R6, os quais podem ser iguais ou diferentes entre si, representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquilamino C1-6, um grupo de hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R5 e R6 podem formar um anel junto com o anel fenila ao qual eles estão ligados, ou um sal do mesmo.
2. Composto aciltioureia, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-3; R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo de hidrocarboneto aromático Cε-14 opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou R1 e R2 podem formar, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado opcionalmente substituído; R3 é um grupo alquila C1-3; R4 é um átomo de halogênio; e cada um de R5 e R6, os quais são iguais ou diferentes, é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-3 que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte ou grupo alcóxi C1-3.
3. Composto aciltiouréia, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; R2 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo fenila opcionalmente substituído, ou um grupo heterocíclico com 5 a 7 membros opcionalmente substituído que tem 1 ou 2 átomo(s) de nitrogênio ou átomo(s) de enxofre, ou R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um grupo pirrolidinila opcionalmente substituído ou um grupo piperidinila opcionalmente substituído; R3 é um grupo metila; R4 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro; R5 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo triflúormetila ou um grupo metóxi.
4. Composto aciltiouréia, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um grupo alquila C1-6 que pode ter um substituinte, sendo que o dito substituinte é um grupo hidroxila , um grupo cicloalquila C3-10, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alquilamino C1-6 opcionalmente substituído, um grupo alcanoilamino C1-6, um grupo alquilsulfonila C1-6, um grupo de hidrocarboneto aromático CΘ-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, um grupo carbonila-heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído, um grupo alquilaminocarbonila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo carbonila-heterocíclico saturado ou insaturado opcionalmente substituído; R3 é um grupo metila; R4 é um átomo de flúor ou um átomo de cloro; R5 é um átomo de hidrogênio; e R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro.
5. Composto aciltioureia, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo alquila Ci-4 que pode ter um substituinte, sendo que o dito substituinte é um grupo hidroxila, um grupo ciclohexila, um grupo alcóxi C-1-3, um grupo alquilamino C1-6, um grupo acetilamino, um grupo metilsulfonila, um grupo fenila, um grupo heterocíclico com 5 a 7 membros que tem 1 a 4 átomo(s) de nitrogênio e/ou oxigênio, um grupo alquilaminocarbonila C1-6, ou um grupo carbonila-heterocíclico com 5 a 7 membros que tem 1 ou 2 átomo(s) de nitrogênio e/ou oxigênio, em que o dito grupo alcóxi C-1-3 pode ainda ter um grupo hidroxila como um substituinte; o dito grupo alquilaminocarbonila C1-6 pode ainda ter como um substituinte um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi Ci-e; O dito grupo heterocíclico pode ainda ter como um substituinte um grupo alquila C1-6 ou um grupo oxo; e o dito grupo carbonila-heterocíclico pode ainda ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, e o dito grupo alquila C1-6 tem opcionalmente um átomo de halogênio ou um grupo hidroxila.
6. Composto aciltioureia, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, ou um grupo sec-butila, em que o substituinte de qualquer um dos ditos grupos alquila é um grupo hidroxila, um grupo ciclohexila, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo dietilamino, um grupo acetilamino, um grupo metilsulfonila, um grupo fenila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolino, um grupo dioxolanila, um grupo tetrahidropiranila, um grupo piridila, um grupo triazolila, um grupo etilaminocarbonila, um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo metilbutilaminocarbonila, um grupo pirrolidinilcarbonila, ou um grupo morfolinocarbonila; o dito grupo alcóxi pode ainda ter um grupo hidroxila como um substituinte; o dito grupo heterocíclico pode ainda ter como um substituinte um grupo metila ou um grupo oxo; o dito grupo alquilaminocarbonila pode ainda ter como um substituinte um grupo hidroxila ou um grupo metóxi; e o dito grupo carbonila-heterocíclico pode ainda ter como um substituinte um átomo de flúor ou um grupo metila que tem opcionalmente um grupo hidroxila.
7. Composto aciltiouréia, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metóxi-N-metilquinolina-6- carboxamida; ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N- (metoxietil)quinolina-6-carboxamida; ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida; ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2-morfolino-2- oxoetil)quinolina-6-carboxamida; ■4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-fluorfenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxibutil)-7- metoxiquinolina-6-carboxamida; ■4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7- metoxiquinolina-6-carboxamida; (S)-4-(2-flúor-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-7- metoxiquinolina-6-carboxamida; ■4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-(2- morfolinoetil)quinolina-6-carboxamida; (S)-4-(2-flúor-4-(3-(2-(4-flúorfenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2- il)-7-metoxiquiπoliπa-6-carboxamida; (S)-4-(2-flúor-4-(3-(2-(2-flúorfenil)acetil)tioureido)fenoxi)-N-(1-hidroxibutan-2- il)-7-metoxiquiπoliπa-6-carboxamida; e (S)-4-(4-(3-(2-(4-clorofenil)acetil)tioureido)-2-fluorfenoxi)-N-(1-hidroxibutan- 2-il)-7-metoxiquiπoliπa-6-carboxamida.
8. Agente farmacêutico CARACTERIZADO pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o composto aciltioureia conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal do mesmo.
9. Agente antitumoral CARACTERIZADO pelo fato de que contém, como um ingrediente ativo, o composto aciltioureia conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal do mesmo.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto aciltioureia conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso do composto aciltioureia conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um agente antitumoral para tratar câncer.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9314253B2 (en) 2008-07-01 2016-04-19 Amendia, Inc. Tissue modification devices and methods
EP2532657B9 (en) 2008-10-14 2017-04-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
CA2752421C (en) 2009-03-21 2013-08-06 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
KR20130091331A (ko) 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
WO2012121273A1 (ja) * 2011-03-07 2012-09-13 味の素株式会社 塩味増強剤
TWI594986B (zh) * 2011-12-28 2017-08-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antineoplastic agent effect enhancer
KR20150000875A (ko) 2012-01-27 2015-01-05 내셔날 유니버시티 코포레이션 유니버시티 오브 토야마 세린 라세마제 저해제
US9149471B2 (en) 2013-09-30 2015-10-06 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology Therapeutic agent for osteoporosis
WO2016161952A1 (zh) * 2015-04-07 2016-10-13 广东众生药业股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
JP6676626B2 (ja) * 2015-04-30 2020-04-08 大鵬薬品工業株式会社 アシルチオウレア化合物のメシル酸塩の結晶及びその製造方法
US10449189B2 (en) * 2015-06-25 2019-10-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for fibrosis
CN105601566A (zh) * 2016-02-02 2016-05-25 张敏 一种护理烧伤后感染的药物组合物
WO2018028591A1 (zh) 2016-08-09 2018-02-15 殷建明 一种喹啉衍生物及其用途
TWI702951B (zh) 2017-02-15 2020-09-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 醫藥組成物
US20210030738A1 (en) * 2017-09-08 2021-02-04 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent and antitumor effect potentiator
US20210369739A1 (en) 2018-09-18 2021-12-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapy of acylthiourea compound and abiraterone
TW202140426A (zh) * 2020-02-14 2021-11-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 醯基硫脲化合物的製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102548A (en) * 1991-08-02 1998-08-16 Medivir Ab Use of painting derivatives in the preparation of drugs for VIH inhibition and treatment of SDIA and new compounds
EP1243582A4 (en) 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
KR100589032B1 (ko) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
ATE443047T1 (de) 2001-06-22 2009-10-15 Kirin Pharma Kk Chinolinderivat und chinazolinderivat, die die selbstphosphorylierung des hepatocytus- proliferator-rezeptors hemmen, und diese enthaltende medizinische zusammensetzung
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
TW200538120A (en) 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
TW200538097A (en) 2004-02-27 2005-12-01 Eisai Co Ltd Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
WO2005121125A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
AU2006229343A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Thienopyridine derivative, or quinoline derivative, or quinazoline derivative, having c-Met autophosphorylation inhibiting potency
WO2006108059A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use

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