KR20150000875A - 세린 라세마제 저해제 - Google Patents

세린 라세마제 저해제 Download PDF

Info

Publication number
KR20150000875A
KR20150000875A KR1020147023788A KR20147023788A KR20150000875A KR 20150000875 A KR20150000875 A KR 20150000875A KR 1020147023788 A KR1020147023788 A KR 1020147023788A KR 20147023788 A KR20147023788 A KR 20147023788A KR 20150000875 A KR20150000875 A KR 20150000875A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
atom
acetamide
yield
hydrogen atom
Prior art date
Application number
KR1020147023788A
Other languages
English (en)
Inventor
히사시 모리
나오키 도요오카
미네유키 미즈구치
다카유키 오비타
슈이치 히로노
히로아키 고다
Original Assignee
내셔날 유니버시티 코포레이션 유니버시티 오브 토야마
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 내셔날 유니버시티 코포레이션 유니버시티 오브 토야마 filed Critical 내셔날 유니버시티 코포레이션 유니버시티 오브 토야마
Publication of KR20150000875A publication Critical patent/KR20150000875A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

[과제] 본 발명은 충분한 활성과 특이성이 있는 신규 세린 라세마제 저해제의 제공을 목적으로 한다.
[해결 수단] 하기 일반식 [MM_1], [DR_1], [DR'_1], [LW_1] 및 [ED_1] 의 어느 것의 화합물 군에서 선택되는 1 개 이상의 화합물을 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제.
Figure pct00443

Figure pct00444

Figure pct00445

Figure pct00446

Description

세린 라세마제 저해제{SERINE RACEMASE INHIBITOR}
본 발명은 세린 라세마제의 저해 활성을 나타내는 비펩타이드성의 아미드 유도체에 관한 것이다.
NMDA (N-methyl-D-aspartate) 형 글루탐산 수용체 (이하, NMDAR) 는 글루탐산 수용체의 일종이다.
기억이나 학습에 관련된 수용체인 것으로 생각되고 있으며, 알츠하이머형 치매의 치료약의 타겟의 하나이다.
한편, 포유류 뇌 내에는 D-세린이 존재하고, 내인성 코·아고니스트로서 NMDAR 의 기능 제어에 관련되어 있다.
D-세린은 L-세린으로부터 세린 라세마제 (SR) 에 의해 합성된다.
SR 넉아웃 (KO) 마우스에서는, NMDA 유발의 신경 변성이 경감되고 (비특허문헌 1), PTZ 유발 간질 발작이 경감되는 것 등이 알려져 있다.
따라서, SR 은 신경 과잉 흥분에 수반하는 병태에 대한 새로운 창약 표적으로 고려되며, SR 의 저해약에 관해서는, 디펩타이드류 등의 보고가 있다 (비특허문헌 2).
J. Neurosci., 2008, 28(53), 14486-14491. J. Med. Chem., 2006, 49, 2388-2397.
디펩타이드류는, 저해 효과를 나타내는 유효 농도역이 좁고 또한 세포 독성도 보고되어 있어, 특이성이 높은 것은 아니다.
본 발명의 목적은 충분한 활성과 특이성이 있는 신규 SR 저해제를 개발하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신경 변성 질환이나 과잉 흥분의 뇌 병태에 대한 새로운 치료약 후보를 개발하는 것이다.
본 발명자들은, SR 의 입체 구조 정보를 기초로 in silico 스크리닝으로 알아낸 SR 저해약의 리드 화합물 후보의 구조 정보로부터, 신규 저분자 화합물을 유기 합성하고, SR 에 대한 효과를 평가하여, 신규 SR 저해 활성을 갖는 화합물을 알아내고, 본 발명을 완성시켰다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 언급이 없는 한, 각 용어는 다음의 의미를 갖는다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 ; 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기 등의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 C1 -12 알킬기를 ; 저급 알킬기란, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기 등의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 C1 -6 알킬기를 ; 시클로알킬기란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C3 -8 시클로알킬기를 ; 아릴기란, 페닐, 나프틸, 인다닐 및 인데닐기 등을 ; 아르알킬이란, 벤질, 페네틸, α-메틸페네틸, 디페닐메틸, 트리틸 등 아릴-저급 알킬기를 ; 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시기 등의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 C1 -12 알킬옥시기를 ; 저급 알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등의 직사슬형 또는 분기 사슬형의 C1 -6 알킬옥시기를, 알킬렌이란 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등 직사슬형 또는 분기 사슬형의 C1 -6 알킬렌기를 각각 의미한다.
하이드록실 보호기로는, 통상적인 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-푸르푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, S-벤질티오카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일 및 벤조일 등의 아실기 ; 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 2-트리메틸실릴에틸 등의 저급 알킬기 ; 알릴 등의 저급 알케닐기 ; 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르 저급 알킬기 ; 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐 및 테트라하이드로티오피라닐 등의 함산소 및 함황 복소 고리형기 ; 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸 및 1-메틸-1-메톡시에틸 등의 저급 알콕시- 및 저급 알킬티오-저급 알킬기 ; 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 저급 알킬- 및 아릴-술포닐기 ; 그리고 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환 실릴기 등을 들 수 있다.
본 발명은 하기의 일반식 [MM_1], 일반식 [DR_1], 일반식 [DR'_1], 일반식 [LW_1], 일반식 [ED_1] 의 화합물 군에서 선택되는 비펩타이드성의 아미드 유도체를 1 개 이상 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
「식 중, R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2m 은 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기를 ; Xm 은 산소 원자 또는 황 원자를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 페녹시-(N-치환 카르바모일메틸)-아세트아미드 유도체.
[화학식 2]
Figure pct00002
「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd 는 산소 원자 또는 이미노기를, nd 는 0 또는 1 을 각각 나타낸다.」
로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 3]
Figure pct00003
「식 중, R1d' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d' 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd' 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 4]
Figure pct00004
「식 중, R1w 는 치환되어 있어도 되는 스티릴, 벤질 또는 시클로헥실메틸기를 ; R2w 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 5]
Figure pct00005
「식 중, R1e 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2e 는 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 톨릴술포닐을 ; Ae 는 알킬렌 또는 페닐렌기를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
또한, 본 발명은 세린 라세마제 저해 활성을 갖는 이하의 일반식으로 나타내는 신규 비펩타이드성의 아미드 유도체이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
「식 중, R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2Am 은 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 ∼ 2 의 원자 또는 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기를 ; Xm 은 산소 원자 또는 황 원자를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 페녹시-(N-치환 카르바모일메틸)-아세트아미드 유도체.
[화학식 7]
Figure pct00007
「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 8]
Figure pct00008
「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2ad 는 치환되어 있어도 되는 벤질기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴아세트아미드기를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 9]
Figure pct00009
「식 중, R1d' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d' 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd' 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 10]
Figure pct00010
「식 중, R13w 는 할로겐 원자를 ; R12w, R14w, R15w 및 R16w 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2bw 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 11]
Figure pct00011
「식 중, R2cw 는 치환되어 있어도 되는 산소 원자 혹은 산소 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를, R12w ∼ R16w 의 치환기는 이하의 조합을 각각 나타낸다.
(1) R12w, R14w 및 R16w 는 수소 원자 ; R13w 및 R15w 는 할로겐 원자
(2) R13w, R14w 및 R15w 는 수소 원자 ; R12w 및 R16w 는 알콕시기」
로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 12]
Figure pct00012
「식 중, R1aw 는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R22w ∼ R26w 의 치환기는 이하의 조합을 각각 나타낸다.
(1) R24w 가 할로겐 원자 ; R22w, R23w, R25w 및 R26w 는 수소 원자
(2) R23w 가 알킬기 ; R22w, R24w, R25w 및 R26w 는 수소 원자
(3) R22w 및 R26w 가 할로겐 원자 ; R23w, R24w 및 R26w 는 수소 원자
(4) R23w 및 R25w 가 할로겐 원자 ; R22w, R24w 및 R26w 는 수소 원자」
로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 13]
Figure pct00013
「식 중, R2w 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 산소 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 14]
Figure pct00014
「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R21e 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 ; R22e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 ; R23e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 ; R24e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; Xe 는 산소 원자 또는 황 원자를 ; ne 는 2 또는 3 의 정수를 각각 나타낸다.
단, R11e 가 알킬기, R21e 및 R23e 가 할로겐 원자, R22e 및 R24e 가 수소, Xe 가 산소 원자, ne 가 2 인 경우를 제외한다」
로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
[화학식 15]
Figure pct00015
「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R25e 및 R26e 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 알킬기를 ; ne 는 2 또는 3 의 정수를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
[화학식 16]
Figure pct00016
「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R22e 및 R23e 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 알킬기를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
상기의 일반식으로 나타내는 비펩타이드성의 아미드 유도체에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 본 발명은 그 모든 이성체를 포함하고, 또한 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 포함하는 것이다.
또한, 일반식으로 나타내는 비펩타이드성의 아미드 유도체는 염을 형성하고 있어도 되고, 그들 염으로는, 통상적으로 알려져 있는 이미노기 또는 하이드록실기에 있어서의 염을 들 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어, DR 화합물 및 ED 화합물의 염으로서, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염을 들 수 있다.
바람직한 염으로는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 세린 라세마제 저해 활성을 갖는 바람직한 화합물은, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있다.
＜MM 화합물＞
[화학식 17]
Figure pct00017
「식 중, R1am 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기를 ; R1bm 은 수소 원자 또는 알킬기를 ; R2am 은 치환되어 있어도 되는 아릴기 또는 시클로알킬기를 ; Xm 은 산소 원자 또는 황 원자를 ; nm 은 0 또는 정수의 1 을 각각 나타낸다.」
로 나타내는 페녹시-(N-치환 카르바모일메틸)-아세트아미드 유도체.
더욱 바람직한 화합물은, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있다.
[화학식 18]
Figure pct00018
「식 중, R1am 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕시기, 보호되어 있어도 되는 하이드록실기를 ; R1bm 은 수소 원자 또는 알킬기를 ; R2bm 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 니트로기 및 하이드록시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 페녹시-(N-치환 카르바모일메틸)-아세트아미드 유도체.
＜DR 화합물 및 DR' 화합물＞
[화학식 19]
Figure pct00019
「식 중, R1ad 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2bd 는 치환되어 있어도 되는 아르알킬기를 ; nd 는 0 또는 1 을 각각 나타낸다.」
로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 20]
Figure pct00020
「식 중, R1ad 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2cd 는 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 아르알킬기를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 21]
Figure pct00021
「식 중, R1ad 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2aad 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
[화학식 22]
Figure pct00022
「식 중, R1d' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d' 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd' 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
＜LW 화합물＞
[화학식 23]
Figure pct00023
[화학식 24]
Figure pct00024
[화학식 25]
Figure pct00025
「식 중, R1aw 는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2w 및 R2aw 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
더욱 바람직한 화합물은, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있다.
[화학식 26]
Figure pct00026
「식 중, R13w 는 할로겐 원자를 ; R12w, R14w, R15w 및 R16w 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2bw 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 27]
Figure pct00027
「식 중, R2cw 는 치환되어 있어도 되는 산소 원자 혹은 산소 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를, R12w ∼ R16w 의 치환기는 이하의 조합을 각각 나타낸다.
(1) R12w, R14w 및 R16w 는 수소 원자 ; R13w 및 R15w 는 할로겐 원자
(2) R13w, R14w 및 R15w 는 수소 원자 ; R12w 및 R16w 는 알콕시기」
로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 28]
Figure pct00028
「식 중, R12w ∼ R16w 는 이하의 조합을 나타낸다.
(1) R12w, R14w 및 R16w 는 수소 원자 ; R13w 및 R15w 는 할로겐 원자
(2) R13w, R14w 및 R15w 는 수소 원자 ; R12w 및 R16w 는 알콕시기」
로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
[화학식 29]
Figure pct00029
「식 중, R1aw 는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R22w ∼ R26w 의 치환기는 이하의 조합을 각각 나타낸다.
(1) R24w 가 할로겐 원자 ; R22w, R23w, R25w 및 R26w 는 수소 원자
(2) R23w 가 알킬기 ; R22w, R24w, R25w 및 R26w 는 수소 원자
(3) R22w 및 R26w 가 할로겐 원자 ; R23w, R24w 및 R26w 는 수소 원자
(4) R23w 및 R25w 가 할로겐 원자 ; R22w, R24w 및 R26w 는 수소 원자」
로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
＜ED 화합물＞
[화학식 30]
Figure pct00030
[화학식 31]
Figure pct00031
「식 중, R1e 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2e 는 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 톨릴술포닐을 ; R2ae 는 치환되어 있어도 되는 페닐을 ; ne 는 2 또는 3 의 정수를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
더욱 바람직한 화합물은, 예를 들어, 이하의 화합물을 들 수 있다.
[화학식 32]
Figure pct00032
「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R21e 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 ; R22e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 ; R23e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 ; R24e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; Xe 는 산소 원자 또는 황 원자를 ; ne 는 2 또는 3 의 정수를 각각 나타낸다.
단, R11e 가 알킬기, R21e 및 R23e 가 할로겐 원자, R22e 및 R24e 가 수소 원자, Xe 가 산소 원자, ne 가 2 인 경우를 제외한다」
로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
[화학식 33]
Figure pct00033
「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R25e 및 R25e 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 알킬기를 ; ne 는 2 또는 3 의 정수를 각각 나타낸다.」
으로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
[화학식 34]
Figure pct00034
「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R22e 및 R23e 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 할로겐 원자를 각각 나타낸다.」
로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
본 발명의 비펩타이드성 아미드 유도체는, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
· 제조법 1 ＜MM 화합물＞
[화학식 35]
Figure pct00035
「식 중, R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2m 은 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기를 ; Xm 은 산소 원자 또는 황 원자를 각각 나타낸다.」
일반식 [MM_3] 의 화합물에, 축합제의 존재하, 일반식 [MM_4] 의 화합물을 반응시킴으로써 일반식 [MM_1] 의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 등 할로겐화탄소류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류를 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 축합제로는, 예를 들어, 카르보닐디이미다졸 (carbonyldiimidazole), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 등을 들 수 있다.
또한, 추가로 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBt) 의 첨가제를 동시에 사용해도 된다.
축합제의 사용량은, 일반식 [3] 의 화합물에 대하여, 등몰 이상, 바람직하게는, 1 ∼ 10 배 몰이면 된다.
이 반응은, 통상적으로, 0 ∼ 200 ℃, 바람직하게는, 10 ∼ 150 ℃ 에서, 10 분 ∼ 24 시간 실시하면 된다.
일반식 [MM_3] 의 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있지만, 예를 들어, 이하의 문헌 등을 참조하면 된다.
· Synth. Commun. 2004, 34, 377-382.
· Lett. Org. Chem. 2011, 8, 234-241.
· Org. Lett. 2010, 12, 4571-4575.
· U. S. Pat. Appl. Publ., 20070141113, 21 Jun 2007
· Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101314576, 03 Dec 2008
· J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3981-3929.
일반식 [MM_4] 의 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있지만, 예를 들어, 이하의 문헌 등을 참조하면 된다.
· Eur. J. Org. Chem. 2008, 23, 3976-3983.
· Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 497-505.
· PCT Int. Appl. (2000), WO 2000071507 A2 20001130.
· J. Org. Chem. 2011, 76, 9278-9293.
· J. Med. Chem. 2009, 52, 5005-5008.
· Org. Lett. 2010, 12, 2718-2721.
· PCT Int. Appl. (2010), WO 2010067067 A1 20100617.
· PCT Int. Appl., 2007141473, 13 Dec 2007
일반식 [MM_3], [MM_4] 의 화합물에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수 있고, 또한 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수 있다.
또한, 그들 화합물은 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [MM_1] 의 화합물은 추출, 정출, 증류 및 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
· 제조법 2 ＜DR 및 DR' 화합물＞
[화학식 36]
Figure pct00036
「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd 는 산소 원자 또는 이미노기를 ; nd 는 0 또는 1 을 각각 나타낸다.
일반식 [DR_2] 또는 일반식 [DR'_2] 의 화합물에, 염기의 존재하에, 일반식 [DR_3] 의 화합물을 반응시킴으로써 일반식 [DR_1] 또는 일반식 [DR'_1] 의 화합물을 각각 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 등 할로겐화탄소류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기로는, 예를 들어, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등의 유기 염기를 들 수 있다.
염기의 사용량은, 일반식 [3] 의 화합물에 대하여, 0.1 ∼ 2 배 몰이면 된다.
이 반응은, 통상적으로, 0 ∼ 200 ℃, 바람직하게는, 10 ∼ 150 ℃ 에서, 10 분 ∼ 24 시간 실시하면 된다.
일반식 [DR_2] 또는 일반식 [DR'_2] 의 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있지만, 예를 들어, 이하의 문헌 등을 참조하면 된다.
· J. Med. Chem., 2011, 54, 2738-2744.
· ACS Chem. Neurosci., 2010, 1, 155-164.
· US2008/0269280 A1
일반식 [DR_3] 의 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있지만, 예를 들어, 이하의 문헌 등을 참조하면 된다.
· Tetrahedron Lett., 2011, 52, 2579-2582.
일반식 [DR_2], [DR'_2], [3] 의 화합물에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수 있고, 또한 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수 있다.
또한, 그들 화합물은 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [DR_1] 또는 일반식 [DR'_1] 의 화합물은 추출, 정출, 증류 및 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
· 제조법 3 ＜LW 화합물＞
[화학식 37]
Figure pct00037
「식 중, R1w 는 치환되어 있어도 되는 스티릴, 벤질 또는 시클로헥실메틸기를 ; R2w 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
일반식 [LW_2] 의 화합물과 일반식 [LW_3] 의 화합물을 반응시킴으로써 일반식 [LW_1] 의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 등 할로겐화탄소류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있다.
이 반응은, 통상적으로, 0 ∼ 200 ℃, 바람직하게는, 10 ∼ 150 ℃ 에서, 10 분 ∼ 24 시간 실시하면 된다.
일반식 [LW_2] 화합물 및 그 원료 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있지만, 예를 들어, 이하의 문헌 등을 참조하면 된다.
Tetrahedron, 2011, 67, 8120-8130.
Bioorg. Med. Chem., 2004, 13, 433-441.
Synthesis, 2008, 279-285.
J. Org. Chem., 2008, 73, 5766-5775.
Org. Bio㏖. Chem., 2009, 7, 4062-4066.
Chem. Eur. J., 2000, 6, 3386-3390.
Synth. Commun., 1980, 10, 37-42.
Synth. Commun., 2002, 32, 195-201.
J. Med. Chem., 1993, 36, 2381-9.
J. Org. Chem., 1995, 60, 1981-4.
J. Org. Chem., 1999, 64, 3975-3978.
WO 2004046122 A2
WO 2001092239 A1
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1102-1104.
Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1974, 28, 693-6.
Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1969, 23, 173-80.
J. Med. Chem., 2006, 49, 2186-2192.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1945-1951.
WO 2009125597 A1
WO 2007054831 A2
일반식 [LW_3] 의 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있지만, 예를 들어, 카르복실산에스테르에 히드라진·1 수화물을 반응시키면 된다.
[화학식 38]
Figure pct00038
「식 중, R2w 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; R' 는 알킬기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
일반식 [LW_2], [LW_3] 의 화합물에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수 있고, 또한 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수 있다.
또한, 그들 화합물은 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [LW_1] 의 화합물은 추출, 정출, 증류 및 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
· 제조법 4 ＜ED 화합물＞
[화학식 39]
Figure pct00039
「식 중, R1e 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2e 는 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 톨릴술포닐을 ; Ae 는 알킬렌 또는 페닐렌기를 각각 나타낸다.」
일반식 [ED_2] 의 화합물과 일반식 [ED_3] 의 화합물을 반응시킴으로써 일반식 [ED_1] 의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름 등 할로겐화탄소류 ; 테트라하이드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있다.
이 반응은, 통상적으로, 0 ∼ 200 ℃, 바람직하게는, 10 ∼ 100 ℃ 에서, 10 분 ∼ 24 시간 실시하면 된다.
일반식 [ED_2] 화합물 및 그 원료 화합물은 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있지만, 예를 들어, 이하와 같이 일반식 「ED_4」 벤젠술포닐클로라이드와 일반식 「ED_5」 의 디아민을 공지된 조건하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 40]
Figure pct00040
「식 중, R1e 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; Ae 는 알킬렌 또는 페닐렌기를, 각각 나타낸다.」
일반식 [ED_2], [ED_3], [ED_4], [ED_5] 의 화합물에 있어서, 이성체 (예를 들어, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등) 가 존재하는 경우, 이들 모든 이성체를 사용할 수 있고, 또한 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 사용할 수 있다.
또한, 그들 화합물은 단리하지 않고 그대로 다음 반응에 사용해도 된다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [ED_1] 의 화합물은 추출, 정출, 증류 및 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명 화합물은, 용제, 증량제, 등장화제, 용해 보조제, 유화제, 현탁화제, 증점제, 흡수 촉진제, 겔화·응고 촉진제, 광 안정화제, 보존제, 유화·현탁·분산 안정화제, 착색 방지제, 소포제, 무통화제, 완충제, pH 조절제 등의 각종 의약품 첨가물을 배합하여, 주사제, 좌제 등의 의약품 제제로 할 수 있다.
상기 제제의 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도에 따라 적절히 결정된다.
본 발명 제제의 유효 성분의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 형태, 그 밖의 조건 등에 따라 적절히 선택되지만, 통상적으로 성인에 대하여, 1 일 0.1 ∼ 500 ㎎ 을 1 회 내지 수 회로 분할하여 투여하면 된다.
다음에, 본 발명의 대표적 화합물의 약리 작용에 대하여 서술한다.
시험예 1
＜효소 활성 측정 방법＞
세린 라세마제 (SR) 의 활성에 대한 화합물의 저해 효과는 이하의 (1) L-세린의 라세미화 반응과 (2) 생산되는 D-세린의 정량에 의해 구하였다.
(1) L-세린의 라세미화 반응
Strisovsky 등의 방법 (Biochemistry, 44 : 13091-13100, 2005.) 에 따라, 대장균으로 발현시켜 정제한 리콤비넌트 SR (3.7 ㎍) 을, 100 mM HEPES (pH 8.0), 1 mM MgCl2, 10 μM PLP, 1 mM ATP, 20 mM L-세린, 5 mM DTT, 그리고 DMSO 에 용해시킨 화합물 (1 ∼ 0.01 mM) 을 포함하는 반응액 125 ㎕ 중, 37 ℃ 에서 8 시간 이상 반응시켰다.
(2) D-세린의 정량
Ito 등의 방법 (Analytical Biochemistry, 371 : 167-172, 2007.) 에 따라 실시하였다.
(1) 의 반응액 25 ㎕ 에 25 ㎕ 의 100 mM HEPES (pH 8.0), 20 μM PLP, 2 ㎍ 리콤비넌트 D-세린 디히드라타아제 1 (Dsd1) 을 포함하는 용액을 첨가하고, 30 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다.
이어서 D-세린으로부터 Dsd1 에 의해 생산되는 피루브산을 비색 반응에 의해 측정하기 위하여, 반응 용액 50 ㎕ 에 50 ㎕ 의 0.05 ％ DNP/2 M HCl 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 5 분간 반응시킨 후, 100 ㎕ 에탄올을 첨가하고, 이어서 125 ㎕ 의 10 M NaOH 를 첨가하고, 잘 혼화하여 실온에서 10 분간 반응시켜, 515 ㎚ 의 파장의 흡광도를 분광 광도계로 측정하였다.
결과를 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
또한, 표 1 ∼ 표 8 의 괄호 내의 수치는 대조의 말론산이다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
비펩타이드성 아미드 유도체는 세린 라세마제 저해 활성을 갖는다. 따라서, 이들 화합물은 NMDAR 의 활성 조절을 가능하게 하고, 신경 변성 질환이나 과잉 흥분의 뇌 병태에 대한 새로운 치료약으로 할 수 있다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어, 본 발명에 대하여 추가로 설명한다.
또한, 이들은 본 발명을 전혀 한정하는 것이 아니다.
또한, 화학 구조식 중의 약호는 이하와 같다.
Me : 메틸, Ph : 페닐, Bn : 벤질, Boc : 부톡시카르보닐
＜참고예 1＞
[화학식 41]
Figure pct00049
아르곤 분위기하, 페놀체 (1.0 m㏖) 의 디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액에 브로모아세트산메틸 (0.10 ㎖, 1 m㏖), 탄산칼륨 (207 ㎎, 1.5 m㏖) 을 순차적으로 첨가하고, 80 ℃ 에서 하룻밤 교반한다.
그 후 반응액을 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 희석하여, 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거한다.
얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 50 : 1 ∼ 40 : 1) 로 정제하면, 메틸에스테르체를 얻는다.
· (4-브로모페녹시)아세트산메틸에스테르
[화학식 42]
Figure pct00050
수율 : 100 ％
참고 문헌 : Synth. Commun., 2004, 34, 377-382
· (4-클로로페녹시)아세트산메틸에스테르
[화학식 43]
Figure pct00051
수율 : 90 ％
참고 문헌 : Synth. Commun., 2004, 34, 377-382.
· (4-플루오로페녹시)아세트산메틸에스테르
[화학식 44]
Figure pct00052
수율 : 84 ％
참고 문헌 : Lett. Org. Chem., 2011, 8, 234-241.
· (4-메톡시페녹시)아세트산메틸에스테르
[화학식 45]
Figure pct00053
수율 : 97 ％
참고 문헌 : Org. Lett., 2010, 12, 4571-4575.
· (4-벤질옥시페녹시)아세트산메틸에스테르
[화학식 46]
Figure pct00054
수율 : 89 ％
참고 문헌 : US20070141113
· (4-페녹시페녹시)아세트산메틸에스테르
[화학식 47]
Figure pct00055
수율 : 97 ％
참고 문헌 : Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101314576, 03 Dec 2008
· (3-메톡시페녹시)아세트산메틸에스테르
[화학식 48]
Figure pct00056
수율 : 92 ％
참고 문헌 : J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 3981-3929.
· m-톨릴옥시아세트산메틸에스테르
[화학식 49]
Figure pct00057
수율 : 89 ％
참고 문헌 : J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 3981-3929.
· 페녹시아세트산메틸에스테르
[화학식 50]
Figure pct00058
수율 : 85 ％
참고 문헌 : Lett. Org. Chem., 2011, 8, 234-241.
＜참고예 2＞
[화학식 51]
Figure pct00059
아르곤 분위기하, 2-메틸-4-메톡시아닐린 (0.13 ㎖, 1.0 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에, 트리에티아민 (0.21 ㎖, 1.5 m㏖), N-tert-부톡시카르보닐·글리신 (175 ㎎, 1.0 m㏖), EDC (192 ㎎, 1.0 m㏖), DMAP (12 ㎎, 0.1 m㏖) 를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반한다.
용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20 g, 헥산 Hexane : Acetone = 30 : 1 ∼ 2 : 1) 로 정제하면, [(4-메톡시-2-메틸-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르 (290 ㎎) 를 무색 유상 물질로서 얻는다.
Figure pct00060
수율 : 99 ％
동일한 반응에 의해 이하의 화합물을 얻었다.
· [(4-이오도-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 52]
Figure pct00061
수율 : 98 ％
참고 문헌 : Eur. J. Org. Chem., 2008, 23, 3976-3983.
· [(4-플루오로-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 53]
Figure pct00062
수율 : 100 ％
참고 문헌 : Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 497-505.
· [(4-브로모-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 54]
Figure pct00063
수율 : 97 ％
참고 문헌 : WO2000/071507
· [(4-메톡시-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 55]
Figure pct00064
수율 : 68 ％
참고 문헌 : J. Org. Chem., 2011, 76, 9278-9293.
· 시클로헥실카르바모일메틸-카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 56]
Figure pct00065
수율 : 81 ％
참고 문헌 : J. Med. Chem., 2009, 52, 5005-5008.
· 벤질카르바모일메틸-카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 57]
Figure pct00066
수율 : 86 ％
참고 문헌 : Org. Lett., 2010, 12, 2718-2721.
＜참고예 3＞
[화학식 58]
Figure pct00067
아르곤 분위기하, N-tert-부톡시카르보닐·글리신 (1.36 g, 7.74 m㏖) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액에 1,1-카르보닐이미다졸 (1.38 g, 8.51 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후, 2,6-디플루오로아닐린 (0.78 ㎖, 7.74 m㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 6 : ∼ 3 : 1) 로 정제하면, [(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르 (1.73 g) 를 무색 결정 물질로서 얻는다.
수율 : 78 ％
Figure pct00068
융점 : 119 - 120 ℃
동일한 반응에 의해 이하의 화합물을 얻었다.
· [(2-메틸-벤질카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 59]
Figure pct00069
수율 : 98 ％
Figure pct00070
· [(4-브로모-벤질카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 60]
Figure pct00071
수율 : 85 ％
Figure pct00072
· [(4-브로모-2-플루오로-벤질카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 61]
Figure pct00073
수율 93 ％
Figure pct00074
· [(3-브로모-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 62]
Figure pct00075
수율 : 89 ％
Figure pct00076
· [(3-니트로-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 63]
Figure pct00077
수율 : 92 ％
Figure pct00078
· [(3-클로로-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 64]
Figure pct00079
수율 : 71 ％
참고 문헌 : WO2010/067067
· [(4-벤질옥시-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 65]
Figure pct00080
수율 : 68 ％
참고 문헌 : WO2007/141473
＜참고예 4＞
[화학식 66]
Figure pct00081
아르곤 분위기하, [(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르 (52 ㎎, 0.18 m㏖) 의 THF (2 ㎖) 용액에, Lawesson's Reagent (50 ㎎, 0.12 m㏖) 를 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (13 g, 헥산 : 아세톤 = 10 : ∼ 8 : 1) 로 정제하면, [(2,6-디플루오로페닐티오카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르 (23 ㎎) 를 무색 결정 물질로서 얻는다.
수율 : 42 ％
Figure pct00082
＜참고예 5＞
[화학식 67]
Figure pct00083
아르곤 분위기하, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (1.36 g, 7.74 m㏖) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액에, 1,1-카르보닐이미다졸 (1.38 g, 8.51 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반 후, 2,6-디플루오로아닐린 (0.78 ㎖, 7.74 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 6 : 1 ∼ 3 : 1) 로 정제하면, [(2,6-디플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-카르밤산tert-부틸에스테르 (1.73 g) 를 무색 결정 물질로서 얻는다.
수율 : 78 ％
융점 : 119 - 120 ℃
Figure pct00084
동일한 반응에 의해 이하의 화합물을 얻는다.
· [(1-페닐-에틸카르바모일)-메틸]-카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 68]
Figure pct00085
수율 : 96 ％
참고 문헌 : J. Med. Chem., 2011, 54, 2738-2744.
· [(4-메틸-벤질카르바모일)-메틸]-카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 69]
Figure pct00086
수율 : 100 ％
참고 문헌 : ACS Chem. Neurosci., 2010, 1, 155-164.
· [(4-클로로-페닐카르바모일)-메틸]-카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 70]
Figure pct00087
수율 : 89 ％
참고 문헌 : US2008-0269280
· [(2-브로모-페닐카르바모일)-메틸]-카르밤산tert-부틸에스테르
[화학식 71]
Figure pct00088
수율 : 68 ％
융점 : 118 - 119 ℃
Figure pct00089
＜참고예 6＞
[화학식 72]
Figure pct00090
아르곤 분위기하, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (350 ㎎, 2.0 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸 (357 ㎎, 2.2 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반 후, 벤질알코올 (0.21 ㎖, 2.0 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20 g, 헥산 : 아세톤 = 10 : 1) 로 정제하면, tert-부톡시카르보닐아미노아세트산벤질에스테르의 무색 유상 물질 (360 ㎎, 68 ％) 을 얻는다.
＜참고예 7＞
[화학식 73]
Figure pct00091
페닐아세트산 (770 ㎎, 5.00 m㏖) 의 에탄올 (15 ㎖) 용액에 진한 염산을 몇 방울 첨가하고, 하룻밤 가열 환류한다.
그 후 반응액에 0 ℃ 에서 포화 중조수를 수조가 중성을 나타낼 때까지 첨가한다.
에탄올을 증류 제거 후, 염화메틸렌으로 추출한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 용매를 증류 제거하면, 에틸에스테르체의 무색 결정물 (910 ㎎, 100 ％) 을 얻는다.
에틸에스테르체 (500 ㎎, 2.74 m㏖) 의 에탄올 (2.0 ㎖) 용액에 히드라진·1 수화물 (0.13 ㎖, 2.74 m㏖) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다.
용매를 증류 제거하면, 히드라지드체의 무색 결정물을 얻는다.
다음으로, 아르곤 분위기하, N-카르보벤족시글리신 (573 ㎎, 2.74 m㏖) 의 염화메틸렌 (7 ㎖) 용액에 1,1-카르보디이미다졸 (488 ㎎, 3.01 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반 후, 얻어진 히드라지드체의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20 g, 염화메틸렌 : 메탄올 = 80 : 1 ∼ 30 : 1) 로 정제하면 [N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지노카르바모일메틸]카르밤산부틸에스테르의 무색 결정물 (840 ㎎) 을 얻는다.
수율 : 85 ％
융점 : 185 - 186 ℃
Figure pct00092
＜참고예 8＞
[화학식 74]
Figure pct00093
아르곤 가스 분위기하, 0 ℃ 에서 디메틸포름아미드 (1.55 ㎖, 20.0 m㏖) 에 염화술푸릴 (1.38 ㎖, 17.0 m㏖) 을 첨가하여, 30 분간 교반하였다.
다음으로, 4-메틸스티렌 (1.31 ㎖, 10.0 m㏖) 을 첨가하여, 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
실온으로 되돌린 후, 빙수 (25 ㎖) 를 첨가하였다.
그 후 반응액을 흡인 여과하여, 물로 세정하고, 2-p-톨릴에탄술포닐클로라이드 (2-p-Tolyl-ethanesulfonyl chloride ; 1.134 g, 52 ％) 를 얻었다.
＜참고예 9＞
아르곤 분위기하, 4-하이드록시벤즈알데하이드 (500 ㎎, 4.09 m㏖) 의 아세톤 (5 ㎖) 용액에 요오드화메틸 (0.76 ㎖, 12.27 m㏖), 탄산칼륨 (2.26 g, 16.36 m㏖) 을 순차적으로 첨가하고, 하룻밤 가열 환류한다.
그 후 반응액을 염화메틸렌 (10 ㎖) 으로 희석하고, 셀라이트 여과하여, 용매를 증류 제거한다.
잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20 g, 헥산 : 아세톤 = 50 : 1 ∼ 30 : 1) 로 정제하면, 4-메톡시벤즈알데하이드 (439 ㎎, 수율 : 79 ％) 를 얻는다.
참고 문헌 : Tetrahedron, 2011, 67, 8120-8130.
동일한 반응에 의해 이하의 화합물을 얻는다.
· 2,4-디메톡시벤즈알데하이드
수율 : 84 ％
참고 문헌 : Bioorg. Med. Chem., 2004, 13, 433-441.
＜참고예 10＞
아르곤 분위기하, 1,3,5-트리클로로벤젠 (724 ㎎, 4.00 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (2.45 ㎖, 4.00 m㏖) 을 첨가하여, 45 분간 교반한다.
이어서, -78 ℃ 에서 디메틸포름아미드 (0.31 ㎖, 4.00 m㏖) 를 첨가하여, 45 분간 교반한다.
-20 ℃ 까지 승온한 후, 포화 염화암모늄 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하여, 5 분간 교반한다.
그 후, 아세트산에틸로 추출한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거한다.
잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 50 : 1 ∼ 40 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 2,4,6-트리클로로벤즈알데하이드체 (633 ㎎, 76 ％) 를 얻는다.
참고 문헌 : Synthesis, 2008, 279-285.
＜참고예 11＞
아르곤 분위기하, 4-클로로벤즈알데하이드 (141 ㎎, 1.00 m㏖) 의 톨루엔 (5 ㎖) 용액에 말론산 (156 ㎎, 1.50 m㏖), 피리딘 (0.12 ㎖, 1.54 m㏖), 아닐린 (0.01 ㎖, 0.12 m㏖) 을 순차적으로 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다.
10 ％ 염산 수용액을 수층이 산성을 나타낼 때까지 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거한다.
잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20 g, 염화메틸렌 : 메탄올 = 100 : 1 ∼ 40 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 3-(4-클로로페닐)아크릴산 (162 ㎎, 89 ％) 을 얻는다.
참고 문헌 : J. Org. Chem., 2008, 73, 5766-5775.
동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· 3-(4-니트로페닐)아크릴산
수율 : 100 ％
참고 문헌 : Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4062-4066.
· 3-(4-플루오로페닐)아크릴산
수율 : 86 ％
참고 문헌 : Chem. Eur. J., 2000, 6, 3386-3390.
· 3-(2,4-디메톡시페닐)아크릴산
수율 : 95 ％
참고 문헌 : Synth. Commun., 1980, 10, 37-42.
· 3-(4-이소프로필페닐)아크릴산
수율 : 90 ％
참고 문헌 : Synth. Commun., 2002, 32, 195-201.
· 3-(비페닐-4-일)아크릴산
수율 : 60 ％
참고 문헌 : J. Med. Chem., 1993, 36, 2381-2389.
· 3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴산
수율 : 100 ％
참고 문헌 : J. Org. Chem., 1995, 60, 1981-1984.
· 3-(4-트리플루오로메틸페닐)아크릴산
수율 : 100 ％
참고 문헌 : J. Org. Chem., 1999, 64, 3975-3978.
＜참고예 12＞
(1) 아르곤 분위기하, 수소화나트륨 (133 ㎎, 3.32 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 트리에틸포스폰아세테이트 (0.66 ㎖, 3.32 m㏖) 를 첨가하여, 30 분간 교반 후, 2,4,6-트리클로로벤즈알데하이드 (580 ㎎, 2.77 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 의 용액을 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거 후, 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거한다.
잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 90 : 1 ∼ 80 : 1) 로 정제하면, 무색 유상의 3-(2,4,6-트리클로로페닐)아크릴산에틸에스테르 (751 ㎎, 97 ％) 를 얻는다.
(2) 3-(2,4,6-트리클로로페닐)아크릴산에틸에스테르 (751 ㎎, 2.69 m㏖) 의 메탄올-물 (3 : 1) 혼합 용액 (20 ㎖) 에 수산화리튬·1 수화물 (226 ㎎, 5.38 m㏖) 을 첨가하여, 2 시간 가열 환류한다.
용매를 증류 제거 후, 10 ％ 염산 수용액을 수층이 산성을 나타낼 때까지 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거하면, 무색 결정의 3-(2,4,6-트리클로로페닐)아크릴산 (654 ㎎, 97 ％) 을 얻는다.
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) : δ 6.64 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.41 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 16.2 Hz)
동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
· 3-(3,5-디브로모페닐)아크릴산
수율 : 100 ％
참고 문헌 : WO2004/046122
· 3-(2,4,6-트리플루오로페닐)아크릴산
수율 : 99 ％
참고 문헌 : WO2001/092239
＜참고예 13＞
[화학식 75]
Figure pct00094
아르곤 분위기하, 3-(4-클로로페닐)아크릴산 (100 ㎎, 0.55 m㏖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액에 염화티오닐 (0.05 ㎖, 0.66 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 후, 새롭게 염화메틸렌 (3 ㎖) 을 첨가하고, 다음으로 티오시안산암모늄 (63 ㎎, 0.82 m㏖), PEG-400 (1 방울) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반한다.
용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 50 : 1 ∼ 40 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 3-(4-클로로페닐)아크로일 이소티오시아네이트 (105 ㎎, 85 ％) 를 얻는다.
Figure pct00095
동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· 3-(2,4,6-트리클로로페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 76]
Figure pct00096
Figure pct00097
수율 : 80 ％
· 3-(4-플루오로페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 77]
Figure pct00098
Figure pct00099
수율 : 88 ％
· 3-(2,4-디메톡시페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 78]
Figure pct00100
Figure pct00101
수율 : 73 ％
· 3-(2,4-디브로모시페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 79]
Figure pct00102
Figure pct00103
수율 : 63 ％
· 3-(4-이소프로필페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 80]
Figure pct00104
Figure pct00105
수율 : 79 ％
· 3-(비페닐-4-일)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 81]
Figure pct00106
Figure pct00107
수율 : 83 ％
· 3-(2,6-디메톡시페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 82]
Figure pct00108
Figure pct00109
수율 : 27 ％
· 3-(2,4,6-트리플루오로페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 83]
Figure pct00110
Figure pct00111
수율 : 67 ％
· 3-(4-트리플루오로메틸페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 84]
Figure pct00112
Figure pct00113
수율 : 85 ％
· 3-(4-니트로페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 85]
Figure pct00114
수율 : 85 ％
참고 문헌 : Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1974, 28, 693-696.
· 3-(4-메틸페닐)아크로일 이소티오시아네이트
[화학식 86]
Figure pct00115
수율 : 60 ％
참고 문헌 : Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1969, 23, 173-180.
＜참고예 14＞
· 페닐아세틸 이소티오시아네이트
[화학식 87]
Figure pct00116
아르곤 분위기하, 아세틸클로라이드 (155 ㎎, 1 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 티오시안산암모늄 (114 ㎎, 1.50 m㏖), PEG-400 (3 방울) 을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반한다.
용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 50 : 1 ∼ 40 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 페닐아세틸 이소티오시아네이트 (132 ㎎, 75 ％) 를 얻는다.
동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· (4-플루오로페닐)아세틸 이소티오시아네이트
[화학식 88]
Figure pct00117
수율 : 48 ％
참고 문헌 : Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1945-1951.
· 3-페닐프로피오닐 이소티오시나네이트
[화학식 89]
Figure pct00118
수율 : 28 ％
참고 문헌 : J. Org. Chem., 2008, 73, 2096-2104.
＜참고예 15＞
· (2,6-디플루오로페닐)아세틸 이소티오시아네이트
[화학식 90]
Figure pct00119
아르곤 분위기하, (2,6-디플루오로페닐)아세트산 (172 ㎎, 1.00 m㏖) 의 벤젠 (5 ㎖) 용액에 염화티오닐 (0.15 ㎖, 2.00 m㏖) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다.
용매를 증류 제거한 후, 염화메틸렌 (5 ㎖) 을 첨가하고, 다음으로 티오시안산암모늄 (114 ㎎, 1.50 m㏖), PEG-400 (4 방울) 을 순차적으로 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 50 : 1 ∼ 40 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 (2,6-디플루오로페닐)아세틸 이소티오시아네이트 (105 ㎎, 49 ％) 를 얻는다.
참고 문헌 : WO2009/125597
＜참고예 16＞
· (시클로헥실)아세틸 이소티오시아네이트
[화학식 91]
Figure pct00120
아르곤 분위기하, 시클로헥실아세트산 (142 ㎎, 1.00 m㏖) 의 벤젠 (5 ㎖) 용액에 염화티오닐 (0.15 ㎖, 2.00 m㏖) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다.
용매를 증류 제거한 후, 염화메틸렌 (5 ㎖) 을 첨가하고, 다음으로 티오시안산암모늄 (114 ㎎, 1.50 m㏖), PEG-400 (4 방울) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 이틀 밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 80 : 1 ∼ 70 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 (시클로헥실)아세틸 이소티오시아네이트 (120 ㎎, 66 ％) 를 얻는다.
참고 문헌 : WO2007/054831
＜참고예 17＞
[화학식 92]
Figure pct00121
아르곤 가스 분위기하, 2-티오펜아세트산 (Thiopheneacetic acid ; 284 ㎎, 2.00 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 염화티오닐 (0.29 ㎖, 4.00 m㏖) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하였다.
용매를 증류 제거한 후, 새롭게 염화메틸렌 (5 ㎖) 을 첨가하고, 다음으로 시안화티오암모늄 (228 ㎎, 3.00 m㏖), 폴리에틸렌글리콜 (PEG-400 ; 6 drops) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, Hexane : Acetone = 100 : 1) 로 정제하여, 무색 결정의 티오펜-2-일-아세틸클로라이드를 133 ㎎ (36 ％) 을 얻었다.
＜참고예 18＞
[화학식 93]
Figure pct00122
아르곤 분위기하, 디아민 화합물 5a (5.0 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 5 ㎖ 에, 술포닐클로라이드 화합물 4a (1.0 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 2 ㎖ 를 0 ℃ 에서 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반한다.
그 후, 물 10 ㎖ 를 첨가한다.
염화메틸렌으로 추출한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한다.
용매를 증류 제거하면 아민 화합물 2a 를 득을 얻는다.
동일한 반응에 의해 이하의 화합물을 얻는다.
· N-(2-아미노에틸)-4-메틸벤젠술포아미드
[화학식 94]
Figure pct00123
수율 : 69 ％
참고 문헌 : Tetrahedron, 2011, 67, 6206-6213.
· N-(2-아미노에틸)-4-메톡시벤젠술포아미드
[화학식 95]
Figure pct00124
수율 : 39 ％
참고 문헌 : Zh. Obshch. Khim., 1962, 32, 887-892.
· N-(2-아미노에틸)-4-브로모벤젠술포아미드
[화학식 96]
Figure pct00125
수율 : 35 ％
참고 문헌 : Zh. Obshch. Khim., 1962, 32, 887-892.
· N-(2-아미노에틸)-4-클로로벤젠술포아미드
[화학식 97]
Figure pct00126
수율 : 51 ％
참고 문헌 : J. Med. Chem., 1982, 25, 1286-1292.
· N-(2-아미노에틸)-4-플루오로벤젠술포아미드
[화학식 98]
Figure pct00127
수율 : 39 ％
참고 문헌 : Chin. J. Chem., 2011, 29, 2081-2085.
· N-(3-아미노프로필)-4-메틸벤젠술포아미드
[화학식 99]
Figure pct00128
수율 : 46 ％
참고 문헌 : J. Med. Chem., 2012, 55, 4457-4478.
· N-(3-아미노프로필)-4-메톡시벤젠술포아미드
[화학식 100]
Figure pct00129
수율 : 58 ％
참고 문헌 : WO98/08822
이하 시판품
· N-(3-아미노프로필)-4-브로모벤젠술포아미드
[화학식 101]
Figure pct00130
· N-(3-아미노프로필)-4-플루오로벤젠술포아미드
[화학식 102]
Figure pct00131
＜참고예 19＞
[화학식 103]
Figure pct00132
아르곤 분위기하, o-페닐렌디아민 (500 ㎎, 4.62 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 3 ㎖ 용액에, 피리딘 (0.149 ㎖, 1.85 m㏖) 을 첨가하고, 다음으로 톨루엔술포닐클로라이드 (294 ㎎, 1.54 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 2 ㎖ 를 0 ℃ 에서 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반한다.
그 후, 물 5 ㎖ 를 첨가한다.
염화메틸렌으로 추출한 유기층을 포화 식염수 5 ㎖ 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 10 : 1) 로 정제하면, N-(2-아미노페닐)-4-메틸벤젠술포아미드의 무색 결정 218 ㎎ (수율 : 54 ％) 을 얻었다.
참고 문헌 : Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 7247-7250.
＜참고예 20＞
[화학식 104]
Figure pct00133
아르곤 가스 분위기하, 페닐렌디아민 (487 ㎎, 4.50 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 용액에, 피리딘 (0.1 ㎖, 1.80 m㏖) 을 첨가하고, 다음으로 4-클로로벤젠-술포닐클로라이드 (317 ㎎, 1.50 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다.
용매를 증류 제거한 잔류물에 물 (5 ㎖) 을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 유기층을 포화 식염수 (5 ㎖) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과 후 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물을 에탄올-물로 재결정하여,
2-p-톨릴-에탄술포닐산(2-아미노-페닐)-아미드 (384 ㎎, 91 ％) 를 무색 결정 물질로서 얻었다.
Figure pct00134
동일한 반응에 의해 이하의 화합물을 얻는다.
· N-(2-아미노-페닐)-4-플루오로-벤젠술폰아미드
[화학식 105]
Figure pct00135
수율 : 61 ％
참고 문헌 : WO98/54131
· N-(2-아미노-페닐)-4-메톡시-벤젠술폰아미드
[화학식 106]
Figure pct00136
수율 : 52 ％
참고 문헌 : WO98/54131
· N-(2-아미노-페닐)-4-브로모-벤젠술폰아미드
[화학식 107]
Figure pct00137
수율 : 50 ％
실시예 1
[화학식 108]
Figure pct00138
(1) 페녹시아세트산메틸에스테르 (102 ㎎, 0.61 m㏖) 의 메탄올·물 (3 : 1) 혼합 용액 (4 ㎖) 에, 수산화리튬·1 수화물 (52 ㎎, 1.23 m㏖) 을 첨가하여, 2 시간 가열 환류한다.
용매를 증류 제거 후, 10 ％ 염산 수용액을 수층이 산성을 나타낼 때까지 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한다.
유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 용매를 증류 제거하면, 페녹시아세트산 (92 ㎎) 을 무색 결정 물질로서 얻는다.
(2) 아르곤 분위기하, [(4-메톡시-2-메틸-페닐카르바모일)메틸]카르밤산tert-부틸에스테르 (236 ㎎, 0.80 m㏖) 의 염화메틸렌 (3.5 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.6 ㎖, 8.08 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
그 후 반응액에 0 ℃ 에서 포화 중조수를 수층이 염기성을 나타낼 때까지 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한다.
유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과 후, 용매를 증류 제거하면, 2-아미노-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드 (146 ㎎) 를 무색 결정 물질로서 얻는다.
(3) 아르곤 분위기하, 페녹시아세트산 (78 ㎎, 0.52 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에, 1,1-카르보닐디이미다졸 (92 ㎎, 0.57 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반 후, 2-아미노-N-(4-메톡시-2-메틸페닐)아세트아미드 (100 ㎎, 0.52 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (2 ㎖) 을 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 5 : 1 ∼ 3 : 1) 로 정제하면, N-[(4-메톡시-2-메틸페닐카르바모일)메틸]-2-페녹시아세트아미드 (113 ㎎) 를 무색 결정 물질로서 얻는다.
＜MM-1＞
수율 : 67 ％
융점 : 165 - 166 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00139
실시예 2
실시예 1 과 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· 2-(4-클로로페녹시)-N-[(4-메톡시-2-메틸페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-2＞
[화학식 109]
Figure pct00140
수율 : 80 ％
융점 : 170 - 171 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00141
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(4-메톡시-2-메틸페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-3＞
[화학식 110]
Figure pct00142
수율 : 69 ％
융점 : 159 - 160 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00143
· 2-(4-클로로페녹시)-N-[(4-요오도페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-4＞
[화학식 111]
Figure pct00144
수율 : 78 ％
융점 : 205 - 206 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00145
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(4-요오도페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-5＞
[화학식 112]
Figure pct00146
수율 : 91 ％
융점 : 211 - 212 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00147
· 2-(4-플루오로페녹시)-N-[(4-메톡시-2-메틸페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-6＞
[화학식 113]
Figure pct00148
수율 : 82 ％
융점 : 169 - 170 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00149
· 2-(4-플루오로페녹시)-N-[(4-요오도페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-7＞
[화학식 114]
Figure pct00150
수율 : 96 ％
융점 : 190 - 191 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00151
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(4-플루오로페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-8＞
[화학식 115]
Figure pct00152
수율 : 97 ％
융점 : 213 - 214 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00153
· 2-(4-플루오로페녹시)-N-[(4-플루오로페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-9＞
[화학식 116]
Figure pct00154
수율 : 96 ％
융점 : 202 - 203 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00155
· N-[(4-브로모페닐카르바모일)메틸]-2-(4-플루오로페녹시)-아세트아미드
＜MM-10＞
[화학식 117]
Figure pct00156
수율 : 92 ％
융점 : 192 - 193 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00157
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(4-메톡시페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-11＞
[화학식 118]
Figure pct00158
수율 : 79 ％
융점 : 190 - 191 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00159
· 2-(4-플루오로페녹시)-N-[(4-메톡시페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-12＞
[화학식 119]
Figure pct00160
수율 : 84 ％
융점 : 185 - 186 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00161
· 2-(4-브로모페녹시)-N-(시클로헥실카르바모일메틸)아세트아미드
＜MM-13＞
[화학식 120]
Figure pct00162
수율 : 78 ％
융점 : 210 - 211 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00163
· N-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-(4-플루오로페녹시)-아세트아미드
＜MM-14＞
[화학식 121]
Figure pct00164
수율 : 91 ％
융점 : 184 - 185 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00165
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-15＞
[화학식 122]
Figure pct00166
수율 : 100 ％
융점 : 173 - 174 ℃
Figure pct00167
· N-(벤질카르바모일메틸)-2-(4-브로모페녹시)-아세트아미드
＜MM-16＞
[화학식 123]
Figure pct00168
수율 : 98 ％
융점 : 195 - 196 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00169
· N-(벤질카르바모일메틸)-2-(4-플루오로페녹시)-아세트아미드
＜MM-17＞
[화학식 124]
Figure pct00170
수율 : 88 ％
융점 : 165 - 166 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00171
· N-[(4-메톡시-2-메틸페닐카르바모일)메틸]-2-(4-메톡시페녹시)-아세트아미드
＜MM-18＞
[화학식 125]
Figure pct00172
수율 : 94 ％
융점 : 143 - 144 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00173
· N-[(4-메톡시-2-메틸페닐카르바모일)메틸]-2-(3-메톡시페녹시)-아세트아미드
＜MM-19＞
[화학식 126]
Figure pct00174
수율 : 70 ％
융점 : 115 - 116 ℃
Figure pct00175
· 2-(4-클로로페녹시)-N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-20＞
[화학식 127]
Figure pct00176
수율 : 68 ％
융점 : 184 - 185 ℃
Figure pct00177
· N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]-2-(4-페녹시페녹시)-아세트아미드
＜MM-21＞
[화학식 128]
Figure pct00178
수율 : 84 ％
융점 : 164 - 165 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00179
· N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]-2-m-톨릴옥시)-아세트아미드
＜MM-22＞
[화학식 129]
Figure pct00180
수율 : 82 ％
융점 : 161 - 162 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00181
· N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]-2-(4-메톡시페녹시)-아세트아미드
＜MM-23＞
[화학식 130]
Figure pct00182
수율 : 95 ％
융점 : 164 - 165 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00183
· N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]-2-(4-플루오로페녹시)-아세트아미드
＜MM-24＞
[화학식 131]
Figure pct00184
수율 : 34 ％
융점 : 194 - 195 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00185
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(2,6-디플루오로페닐티오카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-25＞
[화학식 132]
Figure pct00186
수율 : 66 ％
융점 : 174 - 175 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00187
· N-[(2,6-디플루오로페닐티오카르바모일)메틸]-2-(4-메톡시페녹시)-아세트아미드
＜MM-26＞
[화학식 133]
Figure pct00188
수율 : 75 ％
융점 : 160 - 161 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00189
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(2-메틸벤질카르바모일)메틸]아세트아미드
＜MM-27＞
[화학식 134]
Figure pct00190
수율 : 47 ％
융점 : 174 - 175 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00191
· N-[(4-브로모벤질카르바모일)메틸]-2-(4-브로모페녹시)-아세트아미드
＜MM-28＞
[화학식 135]
Figure pct00192
수율 : 76 ％
융점 : 208 - 209 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00193
· N-[(4-브로모-2-플루오로벤질카르바모일)메틸]-2-(4-브로모페녹시)-아세트아미드
＜MM-29＞
[화학식 136]
Figure pct00194
수율 : 85 ％
융점 : 179 - 180 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00195
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(3-브로모페닐카르바모일)메틸]-아세트아미드
＜MM-30＞
[화학식 137]
Figure pct00196
수율 : 70 ％
융점 : 227 - 228 ℃
Figure pct00197
· N-[(3-브로모페닐카르바모일)메틸]-2-(4-메톡시페녹시)-아세트아미드
＜MM-31＞
[화학식 138]
Figure pct00198
수율 : 73 ％
융점 : 174 - 175 ℃
Figure pct00199
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(3-클로로페닐카르바모일)메틸]-아세트아미드
＜MM-32＞
[화학식 139]
Figure pct00200
수율 : 71 ％
융점 : 205 - 206 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00201
· 2-(4-브로모페녹시)-N-[(3-니트로페닐카르바모일)메틸]-아세트아미드
＜MM-33＞
[화학식 140]
Figure pct00202
수율 : 77 ％
융점 : 197 - 198 ℃
Figure pct00203
· 2-(4-벤질옥시페녹시)-N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]-아세트아미드
＜MM-34＞
[화학식 141]
Figure pct00204
수율 : 82 ％
융점 : 145 - 146 ℃
Figure pct00205
· N-[(4-요오도페닐카르바모일)메틸]-2-m-톨릴옥시-아세트아미드
＜MM-36＞
[화학식 142]
Figure pct00206
수율 : 69 ％
융점 : 192 - 193 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00207
· N-[(4-벤질옥시페닐카르바모일)메틸]-2-m-톨릴옥시-아세트아미드
[화학식 143]
Figure pct00208
수율 : 96 ％
융점 : 169 - 170 ℃
Figure pct00209
실시예 3
[화학식 144]
Figure pct00210
수소 분위기하, 2-(4-벤질옥시페녹시)-N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]-아세트아미드 (91 ㎎, 0.21 m㏖) 의 메탄올 용액 (10 ㎖) 에 수산화팔라듐 (5 ㎎) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응액을 셀라이트 여과 후 용매를 증류 제거하면, N-[(2,6-디플루오로페닐카르바모일)메틸]-2-(4-하이드록시페녹시)-아세트아미드 (72 ㎎) 를 무색 결정 물질로서 얻는다.
＜MM-35＞
수율 : 100 ％
융점 : 197 - 198 ℃
Figure pct00211
실시예 4
[화학식 145]
Figure pct00212
수소 분위기하, N-[(4-벤질옥시페닐카르바모일)메틸]-2-m-톨릴옥시-아세트아미드 (200 ㎎, 0.49 m㏖) 의 메탄올·에탄올 (5 : 1) 혼합 용액 (60 ㎖) 에 수산화팔라듐 (10 ㎎) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응액을 셀라이트 여과 후 용매를 증류 제거하면, N-[(4-하이드록시페닐카르바모일)메틸]-2-m-톨릴옥시-아세트아미드 (154 ㎎) 를 무색 결정 물질로서 얻는다.
＜MM37＞
수율 : 99 ％
융점 : 186 - 187 ℃
Figure pct00213
실시예 5
[화학식 146]
Figure pct00214
(1) 아르곤 분위기하, [(2,6-디플루오로-페닐카르바모일)-메틸]-카르밤산tert-부틸에스테르 (384 ㎎, 1.34 m㏖) 의 염화메틸렌 (5.7 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖, 13.6 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
그 후 반응액에 0 ℃ 에서 포화 중조수를 수층이 염기성을 나타낼 때까지 첨가한다.
수층에 염화메틸렌을 첨가하고, 추출한 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과한다.
용매를 증류 제거하면, 무색 결정의 2-아미노-N-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (122 ㎎, 수율 : 49 ％) 를 얻는다.
(2) 아르곤 분위기하, 2-아미노-N-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드 (114 ㎎, 0.61 m㏖) 의 염화메틸렌 (4 ㎖) 용액에 디에틸아민 (0.17 ㎖, 1.22 m㏖), 이어서 0 ℃ 에서 벤질술파모일클로라이드 (114 ㎎, 0.67 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 4 : 1 ∼ 3 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 N-(2,6-디플루오로페닐)-2-페닐메탄술포닐아미노-아세타미드 (113 ㎎, DR-1)
수율 : 54 ％
융점 : 141 - 142 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00215
실시예 6
실시예 5 와 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· N-(2,6-디플루오로페닐)-2-(톨루엔-4-페닐메탄술포닐아미노)-아세타미드
[DR-2]
[화학식 147]
Figure pct00216
수율 : 70 ％
융점 : 129 - 130 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00217
· N-(1-페닐에틸)-2-페닐메탄술포닐아미노-아세타미드
[DR-3]
[화학식 148]
Figure pct00218
수율 : 38 ％
융점 : 147 - 148 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00219
· N-(1-페닐에틸)-2-(톨루엔-4-메탄술포닐아미노)-아세타미드
[DR-4]
[화학식 149]
Figure pct00220
수율 : 59 ％
Figure pct00221
· 페닐메탄술포닐아미노아세트산벤질에스테르
[DR-5]
[화학식 150]
Figure pct00222
수율 : 30 ％
융점 : 92 - 93 ℃
Figure pct00223
· (톨루엔-4-술포닐아미노)아세트산벤질에스테르
[DR-6]
[화학식 151]
Figure pct00224
수율 : 70 ％
Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 1843-1862.
· N-(4-메틸벤질)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)아세타미드
[DR-8]
[화학식 152]
Figure pct00225
수율 : 31 ％
Figure pct00226
· N-(4-브로모벤질)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)아세타미드
[DR-10]
[화학식 153]
Figure pct00227
수율 : 50 ％
융점 : 207 - 208 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00228
· N-(4-브로모-2-플루오로벤질)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)아세타미드
[DR-11]
[화학식 154]
Figure pct00229
수율 : 64 ％
융점 : 123 - 124 ℃
Figure pct00230
· N-(3-브로모페닐)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)아세타미드
[DR-13]
[화학식 155]
Figure pct00231
수율 : 83 ％
Yingyong Huaxue, 1991, 8, 48-51.
· N-(4-클로로페닐)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)아세타미드
[DR-15]
[화학식 156]
Figure pct00232
수율 : 24 ％
Indian J. Chem. Sect. B, 2002, 41B, 2635-2641.
· N-(3-브로모페닐)-2-(4-클로로벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-22]
[화학식 157]
Figure pct00233
수율 : 52 ％
Figure pct00234
· N-(3-브로모페닐)-2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-23]
[화학식 158]
Figure pct00235
수율 : 41 ％
Figure pct00236
· N-(3-브로모페닐)-2-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-24]
[화학식 159]
Figure pct00237
수율 : 49 ％
Figure pct00238
· N-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-25]
[화학식 160]
Figure pct00239
수율 : 67 ％
Figure pct00240
· N-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-26]
[화학식 161]
Figure pct00241
수율 : 54 ％
Figure pct00242
· N-(4-클로로페닐)-2-(4-클로로벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-27]
[화학식 162]
Figure pct00243
수율 : 56 ％
Indian J. Exp. Biol., 1966, 4, 190-1.
· N-(2-브로모페닐)-2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-28]
[화학식 163]
Figure pct00244
수율 : 27 ％
Figure pct00245
· N-(2-브로모페닐)-2-(4-클로로벤젠술포닐아미노)아세타미드
[DR-29]
[화학식 164]
Figure pct00246
수율 : 29 ％
Figure pct00247
실시예 7
[화학식 165]
Figure pct00248
(1) 아르곤 분위기하, [(3-브로모-페닐카르바모일)-메틸]-카르밤산tert-부틸에스테르 (717 ㎎, 2.18 m㏖) 의 염화메틸렌 (9 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.6 ㎖, 22.07 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
그 후 반응액에 0 ℃ 에서 포화 중조수를 수층이 염기성을 나타낼 때까지 첨가한다.
수층에 염화메틸렌을 첨가하고, 추출된 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과한다.
용매를 증류 제거하면, 무색 결정의 2-아미노-N-(3-브로모페닐)아세트아미드 (421 ㎎, 수율 : 84 ％) 를 얻는다.
(2) 아르곤 분위기하, 2-아미노-N-(3-브로모페닐)아세트아미드 (80 ㎎, 0.33 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (0.17 ㎖, 1.22 m㏖), DMAP (41 ㎎, 0.33 m㏖), 이어서 0 ℃ 에서 벤질술파모일클로라이드 (69 ㎎, 0.36 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 6 : 1 ∼ 4 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 N-(3-브로모페닐)-2-페닐메탄술포닐아미노-아세타미드 (41 ㎎, DR-12) 를 얻는다.
수율 : 31 ％
융점 : 215 - 216 ℃ (재결정 용매 : 톨루엔)
Figure pct00249
실시예 8
실시예 7 과 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· N-(4-클로로페닐)-2-페닐메탄술포닐아미노-아세타미드
[DR-14]
[화학식 166]
Figure pct00250
수율 : 28 ％
융점 : 200 - 201 ℃
Figure pct00251
· N-(3-클로로페닐)-2-페닐메탄술포닐아미노-아세타미드
[DR-16]
[화학식 167]
Figure pct00252
수율 : 45 ％
Figure pct00253
· N-(3-클로로페닐)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-아세타미드
[DR-17]
[화학식 168]
Figure pct00254
수율 : 82 ％
Yingyong Huaxue, 1991, 8, 48-51.
· N-(3-니트로페닐)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-아세타미드
[DR-18]
[화학식 169]
Figure pct00255
수율 : 55 ％
Yingyong Huaxue, 1991, 8, 48-51.
· N-(4-벤질옥시페닐)-2-(톨루엔-4-술포닐아미노)-아세타미드
[DR-20]
[화학식 170]
Figure pct00256
수율 : 86 ％
Figure pct00257
· 2-(4-플루오로벤젠술포닐아미노)-N-(4-메틸벤질)-아세타미드
[DR-21]
[화학식 171]
Figure pct00258
수율 : 37 ％
Figure pct00259
실시예 9
[화학식 172]
Figure pct00260
(1) 수소 분위기하, [N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지노카르바모일메틸]카르밤산부틸에스테르 (298 ㎎, 0.83 m㏖) 의 메탄올 용액 (30 ㎖) 에 수산화팔라듐 (5 ㎎) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응액을 셀라이트 여과 후, 용매를 증류 제거하면, 무색 결정의 2-아미노-N'-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)아세트히드라지드 (233 ㎎, 수율 100 ％) 를 얻는다.
(2) 아르곤 분위기하, 2-아미노-N'-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)아세트히드라지드 (68 ㎎, 0.30 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (0.084 ㎖, 0.60 m㏖), DMAP (37 ㎎, 0.30 m㏖), 이어서 0 ℃ 에서 톨루엔술포닐클로라이드 (63 ㎎, 0.33 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 2 : 1 ∼ 1.5 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 N-(2-{N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지노}-2-옥소에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (82 ㎎, DR-19) 를 얻는다.
수율 : 71 ％
Figure pct00261
[화학식 173]
Figure pct00262
(1) 아르곤 가스 분위기하, Boc 체 (144 ㎎, 0.44 m㏖) 의 염화메틸렌 (2 ㎖) 용액에 테트라하이드로푸란 (1.6 ㎖, 2.37 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
그 후 반응액 0 ℃ 에서 포화 중조수를 수층이 염기성을 나타낼 때까지 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거하여, 아민체 (98 ㎎, 98 ％) 를 무색 결정 물질로서 얻었다.
(2) 아르곤 가스 분위기하, 아민체 (98 ㎎, 0.43 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (0.12 ㎖, 0.86 m㏖), 0 ℃ 에서 술포닐클로라이드체 (102 ㎎, 0.47 m㏖) 를 순차적으로 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, Hexane : Acetone = 8 : 1 ∼ 5 : 1) 로 정제하여 N-(2-브로모-페닐)-2-(2-톨릴-에탄술포닐아미노)-아세타미드 (DR-30) 의 무색 결정 75 ㎎ (수율 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00263
실시예 10
실시예 9 와 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· N-(4-브로모-페닐)-2-(2-톨릴-에탄술포닐아미노)-아세타미드
(DR-31)
[화학식 174]
Figure pct00264
수율 : 83 ％
Figure pct00265
· N-(4-메톡시페닐-페닐)-2-(2-톨릴-에탄술포닐아미노)-아세타미드
(DR-32)
[화학식 175]
Figure pct00266
수율 : 35 ％
Figure pct00267
· N-(4-브로모-페닐)-2-(2-톨릴-에탄술포닐아미노)-아세타미드
(DR-33)
[화학식 176]
Figure pct00268
수율 : 65 ％
Figure pct00269
· N-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-(2-톨릴-에탄술포닐아미노)-아세타미드
(DR-34)
[화학식 177]
Figure pct00270
수율 : 65 ％
Figure pct00271
· N-(4-벤질옥시-페닐)-2-(2-톨릴-에탄술포닐아미노)-아세타미드
(DR-35)
[화학식 178]
Figure pct00272
수율 : 66 ％
Figure pct00273
실시예 11
[화학식 179]
Figure pct00274
(1) 아르곤 분위기하, 일반식 4 의 카르복실산 (1 m㏖) 의 에탄올 (3 ㎖) 용액에 진한 염산 (1 방울) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다.
용매를 증류 제거 후, 포화 중조수를 수층이 염기성을 나타낼 때까지 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한다.
유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거하면, 일반식 4a 의 에틸에스테르체를 얻는다.
(2) 아르곤 분위기하, 일반식 4a 의 에틸에스테르체 (1 m㏖) 의 에탄올 (0.5 ㎖) 용액에 히드라진·1 수화물 (0.05 ㎖, 1 mmo) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하면, 일반식 3 의 히드라진체를 얻는다.
이어서, 용매를 증류 제거 후, 일반식 2a 의 이소티오시아네이트체 (1 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응액을 흡인 여과하면, 일반식 1a 의 티오우레아체를 얻는다.
· 3-(4-클로로페닐)-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-1)
[화학식 180]
Figure pct00275
수율 : 64 ％
융점 : 232 - 233 ℃ (재결정 용매 : 에탄올)
Figure pct00276
· N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]-3-(2,4,6-트리클로로페닐)-아크릴아미드
(LW-2)
[화학식 181]
Figure pct00277
수율 : 81 ％
융점 : 219 - 220 ℃ (재결정 용매 : 헥산·아세톤)
Figure pct00278
· 3-(4-니트로페닐)-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-3)
[화학식 182]
Figure pct00279
수율 : 60 ％
융점 : 222 - 223 ℃ (재결정 용매 : 헥산·아세톤)
Figure pct00280
· N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]-3-p-톨릴아크릴 아미드
(LW-4)
[화학식 183]
Figure pct00281
수율 : 77 ％
융점 : 212 - 213 ℃ (재결정 용매 : 에탄올)
Figure pct00282
· 3-(4-플루오로페닐)-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-5)
[화학식 184]
Figure pct00283
수율 : 89 ％
융점 : 215 - 216 ℃ (재결정 용매 : 아세톤)
Figure pct00284
· 3-(2,4-디메톡시페닐)-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-6)
[화학식 185]
Figure pct00285
수율 : 70 ％
융점 : 207 - 208 ℃ (재결정 용매 : 메탄올)
Figure pct00286
· 3-(3,5-디브로모페닐)-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-7)
[화학식 186]
Figure pct00287
수율 : 81 ％
융점 : 212 - 213 ℃ (재결정 용매 : 헥산·아세톤)
Figure pct00288
· 3-(4-이소프로필페닐)-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-8)
[화학식 187]
Figure pct00289
수율 : 50 ％
융점 : 201 - 202 ℃ (재결정 용매 : 아세트산에틸)
Figure pct00290
· 3-비페닐-4-일-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-9)
[화학식 188]
Figure pct00291
수율 : 85 ％
융점 : 231 - 232 ℃
Figure pct00292
· 3-(2,6-디메톡시페닐)-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-10)
[화학식 189]
Figure pct00293
수율 : 59 ％
융점 : 220 - 221 ℃ (재결정 용매 : 헥산·아세톤)
Figure pct00294
· N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-아크릴아미드
(LW-11)
[화학식 190]
Figure pct00295
수율 : 69 ％
융점 : 207 - 208 ℃
Figure pct00296
· 3-(4-플루오로페닐)-N-[N'-페닐아세틸히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-12)
[화학식 191]
Figure pct00297
수율 : 89 ％
융점 : 212 - 213 ℃
Figure pct00298
· N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-아크릴아미드
(LW-13)
[화학식 192]
Figure pct00299
수율 : 83 ％
융점 : 224 - 225 ℃
Figure pct00300
· N-(N'-페닐아세틸-히드라지노카르보티오일)-3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-아크릴아미드
(LW-14)
[화학식 193]
Figure pct00301
수율 : 75 ％
융점 : 210 - 211 ℃
Figure pct00302
· 3-(3,5-디브로모페닐)-N-[N'-페닐아세틸-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-15)
[화학식 194]
Figure pct00303
수율 : 70 ％
융점 : 192 - 193 ℃
Figure pct00304
· 3-(4-플루오로페닐)-N-[N'-(티오펜-2-카르보닐)-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-16)
[화학식 195]
Figure pct00305
수율 : 85 ％
융점 : 217 - 218 ℃
Figure pct00306
· 3-(2,6-디메톡시페닐)-N-[N'-페닐아세틸-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-17)
[화학식 196]
Figure pct00307
수율 : 73 ％
융점 : 211 - 212 ℃
Figure pct00308
· 3-(2,6-디메톡시페닐)-N-[N'-(티오펜-2-카르보닐)-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-19)
[화학식 197]
Figure pct00309
수율 : 26 ％
융점 : 209 - 210 ℃
Figure pct00310
· 3-(2,6-디브로모페닐)-N-[N'-(티오펜-2-카르보닐)-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-20)
[화학식 198]
Figure pct00311
수율 : 59 ％
융점 : 217 - 218 ℃
Figure pct00312
· 3-(3,5-디브로모페닐)-N-[N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-21)
[화학식 199]
Figure pct00313
수율 : 28 ％
융점 : 195 - 196 ℃
Figure pct00314
· N-(N'-벤조일-히드라지노카르보티오일)-3-(3,5-디브로모페닐)-아크릴아미드
(LW-23)
[화학식 200]
Figure pct00315
수율 : 44 ％
융점 : 224 - 225 ℃
Figure pct00316
· 3-(3,5-디브로모페닐)-N-[N'-(2-m-톨릴)아세틸]-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-24)
[화학식 201]
Figure pct00317
수율 : 76 ％
융점 : 203 - 204 ℃
Figure pct00318
· 3-(3,5-디브로모페닐)-N-[N'-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-26)
[화학식 202]
Figure pct00319
수율 : 69 ％
융점 : 202 - 203 ℃
Figure pct00320
· 3-(3,5-디브로모페닐)-N-[N'-(3-페닐-프로피오닐)-히드라지노카르보티오일]아크릴아미드
(LW-31)
[화학식 203]
Figure pct00321
수율 : 23 ％
융점 : 213 - 214 ℃
Figure pct00322
실시예 12
[화학식 204]
Figure pct00323
(1) 아르곤 분위기하, 일반식 5 의 카르복실산 (1 m㏖) 의 에탄올 (3 ㎖) 용액에 진한 염산 (1 방울) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다.
용매를 증류 제거 후, 포화 중조수를 수층이 염기성을 나타낼 때까지 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한다.
유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거하면, 일반식 5a 의 에틸에스테르체를 얻는다.
(2) 아르곤 분위기하, 일반식 4a 의 에틸에스테르체 (1 m㏖) 의 에탄올 (0.5 ㎖) 용액에 히드라진·1 수화물 (0.05 ㎖, 1 mmo) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하면, 일반식 3a 의 히드라진체를 얻는다.
이어서, 용매를 증류 제거 후, 일반식 2b 의 이소티오시아네이트체 (1 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다.
반응액을 흡인 여과하면, 일반식 1b 의 티오우레아체를 얻는다.
· 2-페닐-N-[N'-(2-티오펜-2-일-아세틸)히드라지노카르보티오일]아세타미드
(LW-18)
[화학식 205]
Figure pct00324
수율 : 63 ％
융점 : 161 - 162 ℃
Figure pct00325
· N-[N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지노카르보티오일]-2-페닐-아세타미드
(LW-22)
[화학식 206]
Figure pct00326
수율 : 55 ％
융점 : 182 - 183 ℃
Figure pct00327
· 2-페닐-N-[N'-(2-m-톨루일-아세틸]히드라지노카르보티오일]-아세타미드
(LW-25)
[화학식 207]
Figure pct00328
수율 : 24 ％
융점 : 149 - 150 ℃
Figure pct00329
· 2-페닐-N-(N'-페닐아세틸]히드라지노카르보티오일]-아세타미드
(LW-27)
[화학식 208]
Figure pct00330
수율 : 34 ％
· N-[N'-[2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸]히드라지노카르보티오일]-2-페닐-아세타미드
(LW-28)
[화학식 209]
Figure pct00331
수율 : 88 ％
융점 : 174 - 175 ℃
Figure pct00332
· N-[N'-[2-(3,5-디플루오로페닐)아세틸]히드라지노카르보티오일]-2-페닐-아세타미드
(LW-29)
[화학식 210]
Figure pct00333
수율 : 4 ％
융점 : 178 - 179 ℃
Figure pct00334
· 2-페닐-N-(N'-(3-페닐-이소프로피오닐]히드라지노카르보티오일]-아세타미드
(LW-30)
[화학식 211]
Figure pct00335
수율 : 41 ％
융점 : 88 - 90 ℃
Figure pct00336
· 2-(4-플루오로페닐)-N-(N'-페닐아세틸]히드라지노카르보티오일]-아세타미드
(LW-32)
[화학식 212]
Figure pct00337
수율 : 35 ％
융점 : 178 - 179 ℃
Figure pct00338
· 2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[N'[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지노카르보티오일]-아세타미드
(LW-33)
[화학식 213]
Figure pct00339
수율 : 59 ％
융점 : 186 - 187 ℃
Figure pct00340
실시예 13
[화학식 214]
Figure pct00341
(1) 아르곤 분위기하, 일반식 4 의 카르복실산 (1 m㏖) 의 에탄올 (3 ㎖) 용액에 진한 염산 (1 방울) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류한다.
용매를 증류 제거 후, 포화 중조수를 수층이 염기성을 나타낼 때까지 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한다.
유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 용매를 증류 제거하면, 일반식 4a 의 에틸에스테르체를 얻는다.
(2) 아르곤 분위기하, 일반식 4a 의 에틸에스테르체 (1 m㏖) 의 에탄올 (0.5 ㎖) 용액에 히드라진·1 수화물 (0.05 ㎖, 1 mmo) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하면, 일반식 3 의 히드라진체를 얻는다.
이어서, 용매를 증류 제거 후, 일반식 2c 의 이소티오시아네이트체 (1 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 캐뉼라를 이용하여 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 흡인 여과하면, 일반식 1c 의 티오우레아체를 얻는다.
· 2-시클로헥실-N-[N'[2-(4-플루오로페닐)아세틸]히드라지노카르보티오일]-아세타미드
(LW-34)
[화학식 215]
Figure pct00342
수율 : 62 ％
융점 : 132 - 133 ℃
Figure pct00343
· N-[N'-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]히드라지노카르보티오일]-2-티오펜-2-일-아세타미드
(LW-35)
[화학식 216]
수율 : 28 ％
Figure pct00345
· N-[N'-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸]히드라지노카르보티오일]-3-페닐-프로피오아미드
(LW-36)
[화학식 217]
Figure pct00346
수율 : 42 ％
Figure pct00347
실시예 14
· 4-메틸-N-[2-(3-페닐우레이도)에틸]벤젠술포닐아미드
(ED-1)
[화학식 218]
Figure pct00348
N-(2-아미노에틸)-4-메틸벤젠술포아미드 (100 ㎎, 0.47 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 5 ㎖ 에 페닐이소시아네이트 (0.051 ㎖, 0.47 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다.
용매를 증류 제거한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (15 g, 헥산 : 아세톤 = 10 : 1 ∼ 1 : 1) 로 정제하면, 무색 결정의 4-메틸-N-[2-(3-페닐우레이도)에틸]벤젠술포닐아미드를 89 ㎎ (수율 57 ％) 으로 얻었다.
Figure pct00349
실시예 15
실시예 14 와 동일하게 하여 이하의 화합물을 얻었다.
· N-[2-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-3)
[화학식 219]
Figure pct00350
수율 : 88 ％
Figure pct00351
· N-[2-[3-(3,4-디클로로페닐)우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-4)
[화학식 220]
Figure pct00352
수율 : 62 ％
Figure pct00353
· N-[2-[3-(2-메톡시페닐)우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-5)
[화학식 221]
Figure pct00354
수율 : 89 ％
Figure pct00355
· N-[2-[3-(2-메톡시페닐)티오우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-6)
[화학식 222]
Figure pct00356
수율 : 73 ％
Figure pct00357
· N-[2-[3-(3-메톡시페닐)우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-7)
[화학식 223]
Figure pct00358
수율 : 97 ％
Figure pct00359
· N-[2-[3-(2-에톡시페닐)우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-8)
[화학식 224]
Figure pct00360
수율 : 40 ％
Figure pct00361
· N-[2-[3-(2,4-디클로로페닐)우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-10)
[화학식 225]
Figure pct00362
수율 : 90 ％
Figure pct00363
· 4-메틸-N-[2-(3-m-톨릴우레이도)에틸]-벤젠술포닐아미드
(ED-11)
[화학식 226]
Figure pct00364
수율 : 53 ％
Figure pct00365
· 4-메틸-N-[2-(3-o-톨릴우레이도)에틸]-벤젠술포닐아미드
(ED-12)
[화학식 227]
Figure pct00366
수율 : 80 ％
Figure pct00367
· N-[2-[3-(2-메톡시-5-메틸페닐)티오우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-13)
[화학식 228]
Figure pct00368
수율 : 83 ％
Figure pct00369
· N-[2-[3-(2-클로로-페닐)티오우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-15)
[화학식 229]
Figure pct00370
수율 : 99 ％
Figure pct00371
· N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]에틸]-4-메톡시-벤젠술포닐아미드
(ED-16)
[화학식 230]
Figure pct00372
수율 : 70 ％
Figure pct00373
· 4-브로모-N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]에틸]-벤젠술포닐아미드
(ED-17)
[화학식 231]
Figure pct00374
수율 : 45 ％
Figure pct00375
· 4-클로로-N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]에틸]-벤젠술포닐아미드
(ED-18)
[화학식 232]
Figure pct00376
수율 : 14 ％
Figure pct00377
· N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]에틸]-4-플루오로-벤젠술포닐아미드
(ED-19)
[화학식 233]
Figure pct00378
수율 : 67 ％
Figure pct00379
· N-[2-[3-(4-브로모-2-클로로-페닐)우레이도]에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-20)
[화학식 234]
Figure pct00380
수율 : 76 ％
Figure pct00381
· N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]프로필]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-21)
[화학식 235]
Figure pct00382
수율 : 86 ％
Figure pct00383
· 4-브로모-N-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]프로필]-벤젠술포닐아미드
(ED-22)
[화학식 236]
Figure pct00384
수율 : 80 ％
Figure pct00385
· N-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]프로필]-4-플루오로-벤젠술포닐아미드
(ED-23)
[화학식 237]
Figure pct00386
수율 : 82 ％
Figure pct00387
· N-[3-[3-(3,4-디클로로-페닐)우레이도]프로필]-4-메톡시-벤젠술포닐아미드
(ED-24)
[화학식 238]
Figure pct00388
수율 : 64 ％
Figure pct00389
실시예 16
실시예 14 에 있어서의 페닐이소시아네이트 대신에 1-이소티오시아나토-3-메톡시프로판을 사용하여 이하의 화합물을 얻었다.
· N-[2-[3-(3-메톡시-프로필)티오우레이도)에틸]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-14)
[화학식 239]
Figure pct00390
수율 : 99 ％
Figure pct00391
실시예 17
실시예 14 에 있어서의 페닐이소시아네이트 대신에 톨루엔술포닐이소시아네이트를 사용하여 이하의 화합물을 얻었다.
· 4-메틸-N-[[2-(4-메틸페닐술폰아미드)에틸]카르바모일]벤젠술포닐아미드
(ED-2)
[화학식 240]
Figure pct00392
수율 : 80 ％
Figure pct00393
· 2-메틸-N-[[2-(4-메틸페닐술폰아미드)에틸]카르바모일]벤젠술포닐아미드
(ED-9)
[화학식 241]
Figure pct00394
수율 : 14 ％
Figure pct00395
실시예 18
실시예 14 에 있어서의 알킬아미노체 대신에, 아미노페닐체를 사용하여 이하의 화합물을 얻었다.
· N-[2-[3-(3,4-디클로로페닐)우레이도]페닐]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-25)
[화학식 242]
Figure pct00396
수율 : 75 ％
Figure pct00397
· N-[2-[3-(4-플루오로페닐)우레이도]페닐]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-26)
[화학식 243]
Figure pct00398
수율 : 99 ％
Figure pct00399
· 4-브로모-N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-벤젠술포닐아미드
(ED-27)
[화학식 244]
Figure pct00400
수율 : 97 ％
Figure pct00401
· 4-클로로-N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-벤젠술포닐아미드
(ED-28)
[화학식 245]
Figure pct00402
수율 : 83 ％
Figure pct00403
· N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-4-플루오로-벤젠술포닐아미드
(ED-29)
[화학식 246]
Figure pct00404
수율 : 96 ％
Figure pct00405
· 4-메틸-N-[2-[3-(3-페닐)-우레이도]페닐]-벤젠술포닐아미드
(ED-30)
[화학식 247]
Figure pct00406
수율 : 85 ％
Figure pct00407
· N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-4-메톡시-벤젠술포닐아미드
(ED-31)
[화학식 248]
Figure pct00408
수율 : 93 ％
Figure pct00409
· N-[2-[3-(3,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-32)
[화학식 249]
Figure pct00410
수율 : 59 ％
Figure pct00411
· N-[2-[3-(2-메톡시-페닐)-우레이도]페닐]-4-메틸-벤젠술포닐아미드
(ED-33)
[화학식 250]
Figure pct00412
수율 : 68 ％
Figure pct00413
· 4-브로모-N-[2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-벤젠술포닐아미드
(ED-34)
[화학식 251]
Figure pct00414
수율 : 96 ％
Figure pct00415
· N-[2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-4-플루오로-벤젠술포닐아미드
(ED-35)
[화학식 252]
Figure pct00416
수율 : 95 ％
Figure pct00417
· 4-클로로-N-[2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-벤젠술포닐아미드
(ED-36)
[화학식 253]
Figure pct00418
수율 : 75 ％
Figure pct00419
· 2-p-톨릴-에탄술포닐산[2-[3-(2,4-디클로로-페닐)-우레이도]페닐]-아미드
(ED-37)
[화학식 254]
Figure pct00420
수율 : 74 ％
Figure pct00421
산업상 이용가능성
본 발명의 비펩타이드성 아미드 유도체는 세린 라세마제 저해 활성을 가져, NMDAR 의 과잉 활성화에서 수반하는 병태나, 신경 변성 질환의 예방·치료를 위한 약물로 할 수 있다. 또한, 신경계에 있어서의 세린 라세마제의 기능을 해석하는 연구 시약으로 할 수도 있다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식 [MM_1], [DR_1], [DR'_1], [LW_1] 및 [ED_1] 의 어느 화합물 군에서 선택되는 1 개 이상의 화합물을 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제.
    [화학식 1]
    Figure pct00422

    「식 중, R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2m 은 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기를 ; Xm 은 산소 원자 또는 황 원자를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 페녹시-(N-치환 카르바모일메틸)-아세트아미드 유도체.
    [화학식 2]
    Figure pct00423

    「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd 는 산소 원자 또는 이미노기를, nd 는 0 또는 1 을 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
    [화학식 3]
    Figure pct00424

    「식 중, R1d' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d' 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd' 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
    으로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
    [화학식 4]
    Figure pct00425

    「식 중, R1w 는 치환되어 있어도 되는 스티릴, 벤질 또는 시클로헥실메틸기를 ; R2w 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
    [화학식 5]
    Figure pct00426

    「식 중, R1e 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2e 는 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 톨릴술포닐을 ; Ae 는 알킬렌 또는 페닐렌기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
  2. 하기 일반식 [MM_1]
    [화학식 6]
    Figure pct00427

    「식 중, R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2m 은 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기를 ; Xm 은 산소 원자 또는 황 원자를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 페녹시-(N-치환 카르바모일메틸)-아세트아미드 유도체를 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제.
  3. 하기 일반식 [MM_2]
    [화학식 7]
    Figure pct00428

    「식 중, R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2Am 은 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 ∼ 2 의 원자 또는 치환기로 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬기를 ; Xm 은 산소 원자 또는 황 원자를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 페녹시-(N-치환 카르바모일메틸)-아세트아미드 유도체.
  4. 하기 일반식 [DR_1]
    [화학식 8]
    Figure pct00429

    「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd 는 산소 원자 또는 이미노기를 ; nd 는 0 또는 1 을 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체를 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제.
  5. 하기 일반식 [DR_1a]
    [화학식 9]
    Figure pct00430

    「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
  6. 하기 일반식 [DR_1b]
    [화학식 10]
    Figure pct00431

    「식 중, R1d 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2ad 는 치환되어 있어도 되는 벤질기 또는 치환되어 있어도 되는 아릴아세트아미드기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
  7. 하기 일반식 [DR'_1]
    [화학식 11]
    Figure pct00432

    「식 중, R1d' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d' 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd' 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체를 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제.
  8. 하기 일반식 [DR'_1]
    [화학식 12]
    Figure pct00433

    식 중, R1d' 는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2d' 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 아르알킬 또는 아릴아세트아미드기를 ; Xd' 는 산소 원자 또는 이미노기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-(치환)-2-(치환 술파모일아미노)-아세트아미드 유도체.
  9. 하기 일반식 [LW_1]
    [화학식 13]
    Figure pct00434

    「식 중, R1w 는 치환되어 있어도 되는 스티릴, 벤질 또는 시클로헥실메틸기를 ; R2w 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체를 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제.
  10. 하기 일반식 [LW_1d]
    [화학식 14]
    Figure pct00435

    「식 중, R13w 는 할로겐 원자를 ; R12w, R14w, R15w 및 R16w 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2bw 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 황 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
  11. 하기 일반식 [LW_1e]
    [화학식 15]
    Figure pct00436

    「식 중, R2cw 는 치환되어 있어도 되는 산소 원자 혹은 산소 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를, R12w ∼ R16w 의 치환기는 이하의 조합을 각각 나타낸다.
    (1) R12w, R14w 및 R16w 는 수소 원자 ; R13w 및 R15w 는 할로겐 원자
    (2) R13w, R14w 및 R15w 는 수소 원자 ; R12w 및 R16w 는 알콕시기」
    로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
  12. 하기 일반식 [LW_1g]
    [화학식 16]
    Figure pct00437

    「식 중, R1aw 는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 니트로기 및 보호되어 있어도 되는 하이드록실기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R22w ∼ R26w 의 치환기는 이하의 조합을 각각 나타낸다.
    (1) R24w 가 할로겐 원자 ; R22w, R23w, R25w 및 R26w 는 수소 원자
    (2) R23w 가 알킬기 ; R22w, R24w, R25w 및 R26w 는 수소 원자
    (3) R22w 및 R26w 가 할로겐 원자 ; R23w, R24w 및 R26w 는 수소 원자
    (4) R23w 및 R25w 가 할로겐 원자 ; R22w, R24w 및 R26w 는 수소 원자」
    로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
  13. 하기 일반식 [LW_1c]
    [화학식 17]
    Figure pct00438

    「식 중, R2w 는 치환되어 있어도 되는 아릴, 산소 원자 혹은 산소 원자를 고리 원자로서 함유하는 복소 고리형기를 ; nw 는 0, 1, 또는 2 를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 N-[(아실)히드라지노카르보티오닐]-아세트아미드 유도체.
  14. 하기 일반식 [ED_1]
    [화학식 18]
    Figure pct00439

    「식 중, R1e 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기에서 선택되는 1 개 이상의 원자 또는 치환기를 ; R2e 는 치환되어 있어도 되는 페닐 또는 톨릴술포닐을 ; Ae 는 알킬렌 또는 페닐렌기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체를 유효 성분으로 하는 세린 라세마제 저해제.
  15. 하기 일반식 [ED_1aa]
    [화학식 19]
    Figure pct00440

    「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R21e 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기를 ; R22e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 ; R23e 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 ; R24e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; Xe 는 산소 원자 또는 황 원자를 ; ne 는 2 또는 3 의 정수를 각각 나타낸다.
    단, R11e 가 알킬기, R21e 및 R23e 가 할로겐 원자, R22e 및 R24e 가 수소 할로겐 원자, Xe 가 산소 원자, ne 가 2 인 경우를 제외한다」
    로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
  16. 하기 일반식 [ED_1ab]
    [화학식 20]
    Figure pct00441

    「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R25e 및 R25e 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 알킬기를 ; ne 는 2 또는 3 의 정수를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
  17. 하기 일반식 [ED_1ba]
    [화학식 21]
    Figure pct00442

    「식 중, R11e 는 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기를 ; R22e 및 R23e 는 동일 또는 상이하고 수소 원자 또는 알킬기를 각각 나타낸다.」
    로 나타내는 벤젠술포닐아미드 유도체.
KR1020147023788A 2012-01-27 2013-01-24 세린 라세마제 저해제 KR20150000875A (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2012-015233 2012-01-27
JP2012015233 2012-01-27
JP2012037977 2012-02-23
JPJP-P-2012-037977 2012-02-23
JPJP-P-2012-049955 2012-03-07
JP2012049955 2012-03-07
JPJP-P-2012-135591 2012-06-15
JP2012135591 2012-06-15
PCT/JP2013/051385 WO2013111798A1 (ja) 2012-01-27 2013-01-24 セリンラセマーゼ阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150000875A true KR20150000875A (ko) 2015-01-05

Family

ID=48873511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147023788A KR20150000875A (ko) 2012-01-27 2013-01-24 세린 라세마제 저해제

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9216954B2 (ko)
EP (1) EP2808014A4 (ko)
JP (1) JP6037396B2 (ko)
KR (1) KR20150000875A (ko)
CN (1) CN104220058A (ko)
CA (1) CA2863006A1 (ko)
TW (1) TW201339126A (ko)
WO (1) WO2013111798A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9518011B2 (en) 2012-11-21 2016-12-13 Nippon Soda Co., Ltd. Recording material produced using non-phenol compound
CN113100233B (zh) * 2021-04-19 2022-02-08 中国农业科学院植物保护研究所 芳甲羟肟酸及其衍生物作为几丁质脱乙酰基酶抑制剂及植物抗真菌剂的应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2780876B2 (ja) * 1994-12-15 1998-07-30 アンリツ株式会社 微結晶化半導体薄膜を用いる温度センサシステム
CZ62899A3 (cs) 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company 1,3-Diheterocyklické metaloproteázové inhibitory
WO2000071507A2 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20030212262A1 (en) * 2000-04-04 2003-11-13 Connolly Thomas M Human serine racemase
CA2409006A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Warner-Lambert Company Biciclic cyclohexylamines and their use as nmda receptor antogonists
EP1339668A2 (en) * 2000-11-28 2003-09-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and theirus
WO2004046122A2 (en) 2002-11-16 2004-06-03 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole acid derivatives and their use as heparanase inhibitors
WO2005040355A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. Tao kinase modulators and methods of use
ES2473341T3 (es) 2005-05-20 2014-07-04 Methylgene Inc Inhibidores de la se�alizaci�n del receptor del VEGF y del receptor del HGF
US8318973B2 (en) 2005-10-21 2012-11-27 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized sinapic acid and methyl sinapate
US20080045521A1 (en) 2006-06-09 2008-02-21 Astrazeneca Ab Phenylalanine derivatives
JP4857071B2 (ja) 2006-10-12 2012-01-18 潤平 笹部 筋萎縮性側策硬化症（ａｌｓ）の検出方法
US7786157B2 (en) 2007-03-16 2010-08-31 Chemocentryx, Inc. OXO-imidazolidines as modulators of chemokine receptors
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
RU2503664C2 (ru) 2008-04-10 2014-01-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение
FR2930552B1 (fr) * 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
EP2373629B1 (en) 2008-12-08 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds for treating cancer
US9034857B2 (en) * 2010-03-24 2015-05-19 Health Research, Inc. Methods for reducing superoxide anions in eukaryotic organisms
WO2011139636A1 (en) * 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small molecule inhibitors of functions of the hiv-1 matrix protein
KR20110137941A (ko) * 2010-06-18 2011-12-26 (주) 에빅스젠 신규한 티오우레아 또는 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ａｉｄｓ 예방 또는 치료용 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN104220058A (zh) 2014-12-17
US20140371291A1 (en) 2014-12-18
EP2808014A4 (en) 2016-01-13
JPWO2013111798A1 (ja) 2015-05-11
US9216954B2 (en) 2015-12-22
TW201339126A (zh) 2013-10-01
EP2808014A1 (en) 2014-12-03
WO2013111798A1 (ja) 2013-08-01
JP6037396B2 (ja) 2016-12-07
CA2863006A1 (en) 2013-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bissinger et al. Acyl derivatives of p-aminosulfonamides and dapsone as new inhibitors of the arginine methyltransferase hPRMT1
ES2333445T3 (es) Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2283313A1 (en) Anti-epileptogenic agents
US9403756B2 (en) N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
JP2003192587A (ja) 尿素誘導体
Pandeya et al. Anticonculsant activity of thioureido derivatives of acetophenone semicarbazone
US20160229848A1 (en) Benzazepine Ketone Compounds as Glycogen Phosphorylase Inhibitor, Preparation Method therefor, and Medical Uses
US7960419B2 (en) Substituted carboxamides
Coro et al. Synthesis and antiprotozoan evaluation of new alkyl-linked bis (2-thioxo-[1, 3, 5] thiadiazinan-3-yl) carboxylic acids
US8563557B2 (en) Pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
JP6037396B2 (ja) セリンラセマーゼ阻害剤
Li et al. Development of 3-hydroxycinnamamide-based HDAC inhibitors with potent in vitro and in vivo anti-tumor activity
US20030119876A1 (en) Compounds for the treatment of protozoal diseases
Lee et al. Benzenesulfonamide indole inhibitors of cytosolic phospholipase A2α: optimization of in vitro potency and rat pharmacokinetics for oral efficacy
JP2003192659A (ja) フェニル尿素誘導体
Minh et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel N-hydroxyheptanamides incorporating 6-hydroxy-2-methylquinazolin-4 (3H)-ones as histone deacetylase inhibitors and cytotoxic agents
CA2092152A1 (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
Kamal et al. Synthesis, anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of some newer N-(2-benzoylbenzofuran-3-yl)-3-(substituted)-propanamide analogs
KR920005434B1 (ko) 티오케텐 유도체와 그의 제조방법
RU2798429C1 (ru) 2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US11926580B2 (en) Hydropersulfide precursors
Gagoria et al. 2-((4-oxo-2-thiazolidin-5-ylidine) methyl) phenoxy) acetamides as anticonvulsant agents
JP2007503472A (ja) 病気治療用のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのカルボニル化合物
Bhatt et al. Synthesis of novel N-alkyl-2-(3, 5-dimethyl-1, 1-dioxido-2H-1, 2, 6-thiadiazin-4-yl) benzamides as potential antimicrobial agents
RU2189377C2 (ru) Амид n-(3'-хлорбутен-2'-ил) антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid