KR20100132023A

KR20100132023A - 아실티오우레아 화합물 또는 그 염 및 그 용도

Info

Publication number: KR20100132023A
Application number: KR1020107022154A
Authority: KR
Inventors: 요시미츠 스다; 고스케 에가미; 히데노리 후지타
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2008-04-10
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2010-12-16
Also published as: CA2720552C; HRP20130984T1; MX2010011097A; DK2287155T3; KR101414931B1; RU2010145526A; BRPI0911679B1; EP2287155A4; AU2009234978B2; CY1114166T1; US20110034439A1; BRPI0911679A2; SI2287155T1; CN101998951B; TWI438193B; JPWO2009125597A1; CN101998951A; ES2423851T3; RU2503664C2; AU2009234978A1

Abstract

본 발명은 우수한 c-Met 저해 작용을 가지며, 또한 c-Met 가 특이적으로 발현되고 있는 종양 세포 선택적으로 작용함으로써, 부작용이 경감된 항종양제를 제공한다. 본 발명은 일반식 (Ⅰ) [식 중, R¹ 및 R² 는 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 방향족 탄화수소기, 포화 또는 불포화 복소 고리를 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 하나가 되어 고리를 형성해도 되고, R³ 은 C_1-6 알킬기를 나타내고, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 수소, 알킬기, 알콕시기, 알킬아미노기, 방향족 탄화수소기, 포화 또는 불포화 복소 고리 등을 나타낸다.] 로 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염을 제공한다.

Description

아실티오우레아 화합물 또는 그 염 및 그 용도{ACYLTHIOUREA COMPOUND OR SALT THEREOF, AND USE OF THE COMPOUND OR THE SALT}

본 발명은 신규인 아실티오우레아 화합물 또는 그 염, 및 그 용도에 관한 것이다.

c-Met 는 proto-oncogene 의 하나로서 동정 (同定) 된 수용체형 티로신 키나아제로, 리간드인 HGF 와 결합하여 생리 기능을 발휘한다. 정상 조직에 있어서는, 재생, 창상 치유나 기관 형성에 기여하고 있지만, 많은 암 (신장세포암, 위암, 폐암, 대장암, 췌장암, 난소암, 간세포암, 두경부암, 멜라노마 등) 에 있어서는, c-Met 가 고빈도로 과잉 발현, 변이 또는 전좌 (轉座) 되고 있음으로써, 활성화 상태가 항진 (비특허문헌 1) 하여, 세포 증식, 침윤·전이, 종양 형성, 혈관 신생이나 항아포토시스에 기여하고 있는 것으로 보고되어 있다 (비특허문헌 2, 3, 4). 아울러, 이러한 암에서의 c-Met 의 과잉 발현이나 활성화 레벨의 항진은, 예후와도 역상관되는 것으로 많이 보고되어 있어, c-Met 는 암의 예후 불량 인자로서도 알려져 있다 (비특허문헌 5, 6).

따라서, c-Met 가 과잉 발현되어 활성화되고 있는 암종에 있어서, c-Met 를 특이적으로 저해하는 약제를 투여함으로써, 보다 선택적이고도 집중적으로 암 세포의 증식, 침윤·전이를 억제할 수 있을 것으로 기대되어, 암의 치료와 환자의 연명이나 QOL 의 향상에 공헌할 것으로 예상된다. 또 치료 현장에 있어서 c-Met 의 발현이나 활성 레벨을 층별화 지표로서 적용할 수 있기 때문에 환자의 선택이 가능해져, 윤리면에서의 기여도 높다.

종래, 아실티오우레아 화합물은 의약 등에 유용한 화합물로서 널리 연구되고 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 7). 그러나, 퀴놀린 고리 6 위치 치환기로서 아미노카르보닐기를 가지며, 또한 7 위치 치환기로서 알콕시기를 갖는, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 아실티오우레아 화합물의 보고는 없다.

국제 공개공보 WO2001047890호 국제 공개공보 WO2002032872호 국제 공개공보 WO2003000660호 국제 공개공보 WO2005030140호 국제 공개공보 WO2005121125호 국제 공개공보 WO2006104161호 국제 공개공보 WO2006108059호

Cancer Letters, 225, p1-26 (2005) J. Cell Biol. 111, p2097-2108 (1990) Semin Cancer Biol, 11, p153-165 (2001) Am. J. Pathol., 158, p1111-1120 (2001) Jpn. J. Cancer Res., 87, p1063-1069 (1996) Cancer, 85(9), p1894-1902 (1999)

본 발명은 우수한 c-Met 저해 작용을 갖고, c-Met 가 특이적으로 발현되고 있는 종양 세포에 대한 높은 선택성을 가짐으로써, 부작용이 경감된 항종양제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭해 왔다. 그 결과, 퀴놀린 고리의 6 위치에 아미노카르보닐기를 가지며, 또한 7 위치에 알콕시기를 갖는 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물이, 기존의 c-Met 저해 작용을 갖는 화합물과 비교하여, (1) in vitro 시험에 있어서, 기존의 화합물과 동등, 또는 그 이상의 c-Met 저해 작용을 갖는 것, 및 (2) c-Met 가 저발현인 종양 세포, 및 정상 세포와 비교하여, c-Met 가 과잉 발현, 고활성화되고 있는 종양 세포에 대해 높은 선택성을 갖는 것, 또한 (3) 누드 마우스를 이용한 in vivo 시험에 있어서, 부작용이 경감되고, 또한 강한 종양 퇴축 효과를 나타내는 것을 발견하였다. 즉, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물은, c-Met 가 특이적으로 발현되고 있는 종양 세포에 선택적으로 작용하기 때문에, 부작용이 적고, 또한 우수한 항종양제로서 유용함을 발견하였다.

본 발명은 이와 같은 지견에 근거하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은 일반식 (Ⅰ)

[화학식 1]

(식 중, R¹ 및 R² 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₃ _-10 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_6-14 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R¹ 및 R² 는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 함질소 복소 고리를 형성하고 있어도 되고 ;

R³ 은, C_1-6 알킬기를 나타내고 ;

R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-6 알킬아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R⁵ 및 R⁶ 은 결합하는 페닐 고리와 하나가 되어 고리를 형성하고 있어도 된다.)

로 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 항종양제 제조를 위한, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료법을 제공하는 것이다.

예를 들어 특허문헌 6 에는, 본 발명 화합물과 특히 유사한 화합물로서, 퀴놀린 고리와 아실티오우레아 구조를 갖는 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물과 같이 퀴놀린 고리 6 위치의 치환기가 아미노카르보닐기인 화합물에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다. 후기하는 시험예에서 나타내는 바와 같이, 퀴놀린 고리 6 위치의 치환기가 아미노카르보닐기인 것을 특징으로 하는 본 발명 화합물은, 특허문헌 6 에 개시된 유사 화합물 (비교 화합물 1) 과, in vitro 시험에 있어서 동등 또는 그 이상의 c-Met 인산화 효소에 대한 저해 활성을 나타냈다. 그런데 놀랍게도, 비교 화합물 1 의 독성 용량에 있어서도, 본 발명 화합물은 전혀 독성 (체중 감소) 을 나타내지 않고, 그 때문에 투여량을 증량하는 것이 가능해져, 누드 마우스를 사용한 in vivo 시험에 있어서 강한 종양 축소 효과도 확인되었다.

이와 같이, 본 발명 화합물 (Ⅰ) 또는 그 염은, in vitro 시험에 있어서 우수한 c-Met 저해 작용을 가지며, 또한 그 c-Met 저해 작용은 c-Met 가 특이적으로 발현되고 있는 종양 세포에 대해 높은 선택성을 가지며, 또한 in vivo 시험에 있어서는 강한 종양 축소 효과를 나타내기 때문에, 부작용이 경감된 항종양제로서 유용하다.

본 발명 화합물을 함유하는 약제를 투여함으로써 치료할 수 있는 질병으로서는, 예를 들어 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다. 또, 특히 세포의 분화 유도, 증식을 촉진시키는 것에 의한 증식성 질환, 예를 들어, 건선 등 각화나 염증을 수반하는 증식성, 면역성 악성 피부 질환의 치료, 류머티즘 등 면역성 질환, 장기 이식시의 면역 억제제로서도 유용하다.

도 1 은 본 발명 화합물과 비교 화합물의 마우스의 체중에 미치는 영향을 나타내는 도면이다.
도 2 는 본 발명 화합물과 비교 화합물의 in vivo 시험에 있어서의 항종양 작용을 나타내는 도면이다.

본 발명에 있어서, 어느 구조에 대해 「치환기를 가져도 된다」 라는 경우에는, 당해 구조상의 화학적으로 가능한 위치에 1 개 또는 2 개 이상의 「치환기」 를 갖는 경우가 있음을 의미한다.

당해 구조에 존재하는 치환기의 종류, 치환기의 개수, 치환 위치는 특별히 한정되지 않고, 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우에는, 그것들은 동일하거나 상이해도 된다. 「치환기」 로서는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C₁ _-6 알카노일기, C₁ _-6 알킬기, C₃ _-10 시클로알킬기, C₂ _-6 알케닐기, C₁ _-6 알콕시기, 아미노기, C₁ _-6 알킬아미노기, C₁ _-6 알카노일아미노기, C₁ _-6 알킬아미노카르보닐기, C_1-6 알킬술포닐기, C_6-14 방향족 탄화수소기, 포화 또는 불포화 복소 고리기, 포화 또는 불포화 복소 고리 카르보닐기, 옥소기 등이 예시되고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 ∼ 3 개이다.

일반식 (Ⅰ) 중, R¹ 및 R² 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기」 의 「C₁ _-6 알킬기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬상 또는 분지상 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기, 이소헥실기가 예시된다.

일반식 (Ⅰ) 중, R¹ 및 R² 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C_3-10 시클로알킬기」 의 「C_3-10 시클로알킬기」 는, 탄소수 3 ∼ 10 의 시클로알킬기를 나타내고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기가 예시된다.

일반식 (Ⅰ) 중, R¹ 및 R² 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C_6-14 방향족 탄화수소기」 의 「C_6-14 방향족 탄화수소기」 는, 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 페닐기, 나프틸기 등이 예시된다.

일반식 (Ⅰ) 중, R¹, 및 R² 로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기」 의 「포화 또는 불포화 복소 고리기」 는, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단환성 또는 이환성의 포화 또는 불포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페리디닐기, 테트라하이드로티에닐기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸리닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다질기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 질소 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 5 원자 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리, 예를 들어, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페리디닐기, 테트라하이드로티에닐기 등을 들 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 중, R¹ 및 R² 가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 「치환기를 가지고 있어도 되는 함질소 복소 고리」 의 「함질소 복소 고리」 로서는, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리노기 등의 함질소 포화 복소 고리가 예시되고, 바람직하게는 피롤리디닐기, 피페리디닐기이다.

일반식 (Ⅰ) 중, R³ 으로 나타내는 「C₁ _-6 알킬기」 로서는, 상기의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 C₁ _-3 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸기이다.

일반식 (Ⅰ) 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 으로 나타내는 「할로겐 원자」 로서는, 불소 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 요오드 원자가 예시되고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이다.

일반식 (Ⅰ) 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기」 의 「C_1-6 알킬기」 는, 상기의 알킬기가 예시되고, 바람직하게는 메틸기이다.

일반식 (Ⅰ) 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알콕시기」 의 「C₁ _-6 알콕시기」 는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬상 또는 분지상 알콕시기를 나타내고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, tert-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기가 예시되고, 바람직하게는 C₁ _-3 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.

일반식 (Ⅰ) 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬아미노기」 의 「C_1-6 알킬아미노기」 는, 상기의 C_1-6 알킬기로 모노 치환 또는 디치환된 아미노기를 나타내고, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, n-헥실아미노기가 예시된다.

일반식 (Ⅰ) 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」 의 「방향족 탄화수소기」 란, 상기의 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 페닐기, 나프틸기를 들 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 중, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 으로 나타내는 「치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리」 의 「포화 또는 불포화 복소 고리」 란, 상기의 포화 또는 불포화 복소 고리기를 들 수 있다. 바람직하게는, 질소 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 5 원자 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리, 예를 들어, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 등을 들 수 있다.

R⁵ 및 R⁶ 이 결합하는 페닐 고리와 하나가 되어 형성하는 고리로서는, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 인돌 고리, 벤즈이미다졸 고리, 메틸렌디옥시페닐 고리, 에틸렌디옥시페닐 고리 등을 들 수 있다.

상기 치환기에 대해 보다 상세하게 설명한다. 할로겐 원자로서는, 상기의 할로겐 원자를 들 수 있다. C_1-6 알카노일기로서는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다. C_1-6 알킬기로서는, 상기의 C_1-6 알킬기를 들 수 있다. C_3-10 시클로알킬기로서는, 상기의 C_3-10 시클로알킬기를 들 수 있다. C_2-6 알케닐기로서는, 비닐기, 2-프로페닐기 등을 들 수 있다. C_1-6 알콕시기로서는, 상기의 C_1-6 알콕시기를 들 수 있다. C_1-6 알킬아미노기로서는, 상기의 C_1-6 알킬아미노기를 들 수 있다. C_1-6 알카노일아미노기로서는, 상기 C_1-6 알카노일기에 의해 치환된 아미노기를 들 수 있다. C_1-6 알킬아미노카르보닐기로서는, 상기 C_1-6 알킬기에 의해 모노 치환 또는 디치환된 아미노카르보닐기를 들 수 있다. C_1-6 알킬술포닐기로서는, 상기 C_1-6 알킬기에 의해 치환된 술포닐기를 들 수 있다. C_6-14 방향족 탄화수소기로서는, 상기의 C_6-14 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 포화 또는 불포화 복소 고리기로서는, 상기의 포화 또는 불포화 복소 고리기를 들 수 있다.

R¹ 로서는, 수소 원자, C_1-3 알킬기가 바람직하고, 수소 원자, 메틸기가 보다 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.

R² 로서는, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_6-14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기가 바람직하다.

R² 로 나타내는 C_1-6 알킬기는, C_1-4 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기가 특히 바람직하다. 여기서, R² 로 나타내는 C_1-6 알킬기 상의 치환기에 대해 상세하게 설명한다. 그 치환기로서는, 하이드록실기, C_3-10 시클로알킬기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알카노일아미노기, C_1-6 알킬술포닐기, 방향족 탄화수소기, 포화 또는 불포화 복소 고리기, C_1-6 알킬아미노카르보닐기, 포화 또는 불포화 복소 고리 카르보닐기에서 선택되는 기가 바람직하다. C_3-10 시클로알킬기로서는, 시클로헥실기가 보다 바람직하다. C_1-6 알콕시기로서는 C_1-3 알콕시기가 보다 바람직하고, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기가 특히 바람직하다. 그 C_1-6 알콕시기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 하이드록실기가 바람직하다. C_1-6 알킬아미노기로서는, 디에틸아미노기가 보다 바람직하다. C_1-6 알카노일아미노기로서는, 아세틸아미노기가 보다 바람직하다. C_1-6 알킬술포닐기로서는, 메틸술포닐기가 보다 바람직하다. 방향족 탄화수소기로서는, 페닐기가 보다 바람직하다. 포화 또는 불포화 복소 고리기로서는, 질소 원자 및/또는 산소 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5 ∼ 7 원자의 복소 고리기가 보다 바람직하고, 피롤리디닐기, 모르폴리노기, 디옥솔란기, 테트라하이드로피라닐기, 피리딜기, 테트라졸릴기가 특히 바람직하다. 그 포화 또는 불포화 복소 고리기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 C_1-6 알킬기 (특히 메틸기), 옥소기가 바람직하다. C_1-6 알킬아미노카르보닐기로서는, 에틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노기, 메틸부틸아미노기가 보다 바람직하다. 그 C₁ _-6 알킬아미노카르보닐기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 하이드록실기, C₁ _-6 알콕시기 (특히 메톡시기) 가 바람직하다. 포화 또는 불포화 복소 고리 카르보닐기로서는, 질소 원자 및/또는 산소 원자를 1 ∼ 2 개 갖는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리 카르보닐기가 보다 바람직하고, 피롤리디닐카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기가 특히 바람직하다. 그 포화 또는 불포화 복소 고리 카르보닐기는 추가로 치환기를 가지고 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기 (특히 메틸기) 가 바람직하다.

R² 로 나타내는 C_6-14 방향족 탄화수소기는, 페닐기가 보다 바람직하다. R² 로 나타내는 C₆ _-14 방향족 탄화수소기 상의 치환기에 대해 상세하게 설명한다. 그 치환기로서는, C₁ _-6 알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.

R² 로 나타내는 포화 또는 불포화 복소 고리기는, 질소 원자 또는 황 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 5 원자 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리가 바람직하고, 피페리디닐기, 호모피페리디닐기, 테트라하이드로티에닐기가 보다 바람직하다. R² 로 나타내는 포화 또는 불포화 복소 고리기 상의 치환기에 대해 상세하게 설명한다. 그 치환기로서는, 하이드록실기, C_1-6 알카노일기, C_1-6 알콕시카르보닐기, C_1-6 알킬아미노카르보닐기, 옥소기가 바람직하고, 하이드록실기, 아세틸기, 에틸아미노카르보닐기, tert-부틸옥시카르보닐기, 옥소기가 보다 바람직하다.

R² 로서는, 메틸기, 메톡시에틸기, 모르폴리노에틸기, 모르폴리노카르보닐메틸기, 2-하이드록시-n-부틸기, 2-하이드록시-2-메틸-n-프로필기, 1-하이드록시-n-부탄-2-일기가 특히 바람직하고, 1-하이드록시-n-부탄-2-일기의 경우에는 S 체가 특히 바람직하다.

R⁴ 로서는, 할로겐 원자가 바람직하고, 특히 불소 원자, 염소 원자가 바람직하다. R⁴ 의 치환 위치로서는 2 위치, 또는 3 위치가 바람직하고, 특히 2 위치가 바람직하다.

R⁵ 및 R⁶ 으로서는, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 또는 C_1-3 알콕시기가 바람직하다. R⁵ 및 R⁶ 으로 나타내는 C_1-6 알킬기의 치환기로서는, 할로겐 원자가 바람직하고, 불소 원자가 보다 바람직하다.

R⁵ 및 R⁶ 의 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 또는 메톡시기인 경우가 바람직하고, R⁵ 및 R⁶ 의 일방이 수소 원자, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자인 경우가 보다 바람직하다. R⁵ 및 R⁶ 의 일방이 수소 원자, 타방이 할로겐 원자인 경우에는, R⁶ 의 치환 위치로서는 2 위치, 또는 4 위치가 바람직하다.

본 발명에 있어서 특히 바람직한 화합물은, 이하에 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염이다.

·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드

·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(메톡시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드

·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드

·4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시부틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드

·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드

·(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드

·4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드

·(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드

·(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드

·(S)-4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)아세틸)티오우레이도)-2-플루오로페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드

본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물은, 입체 이성체, 광학 이성체, 수화물 등의 용매화물을 포함한다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물은, 염이어도 되고, 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이들의 염으로서는, 무기염기의 염, 유기염기의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 산성 아미노산과의 염, 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

구체적으로는, 무기염기의 염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등 알칼리 금속염을 예시할 수 있고, 또 마그네슘염, 칼슘염 등 알칼리 토금속염을 예시할 수 있다.

유기염기의 염으로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸피리딘, N-메틸피롤리돈, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 등을 예시할 수 있다.

또, 무기산의 예로서는, 염산, 황산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 인산 등을 예시할 수 있다.

유기산의 예로서는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등을 예시할 수 있다.

또, 산성 아미노산의 예로서는, 글루타민산, 아스파르트산 등을 예시할 수 있으며, 염기성 아미노산의 예로서는, 리신, 아스파라긴, 오르니틴 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 아실티오우레아 화합물은 약리학적으로 허용되는 프로드러그의 형태여도 된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 생체내에 있어서의 생리학적 조건, 예를 들어, 위산 또는 효소로 가수 분해, 산화, 환원 반응에 의해, 일반식 (Ⅰ) 로 변환되는 것이라면 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 카르복실기를 수식하는 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 페닐에스테르, 카르복시옥시메틸에스테르, 에톡시카르보닐에스테르 등의 에스테르형 화합물을 예시할 수 있다. 이들 프로드러그를 형성하는 대표적인 것은, 히로카와 서점 1990년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권, 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 생리학적인 조건에서 화합물 (Ⅰ) 로 변환되는 화합물 등을 들 수 있다.

또한 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 그 각종 수화물, 각종 용매화물 및 결정 다형도 포함한다.

본 발명의 화합물은 후기하는 스킴에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성에 필요한 원료는 시판, 또는 문헌 등에 의한 제법으로 용이하게 제조할 수 있다. 스킴 중의 치환기는 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 정의된 것과 동일하다.

[화학식 2]

(식 중, L 은 탈리기를 나타내고, P 는 저급 알킬기, 치환기를 갖는 벤질기를 나타내고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 메톡시메틸기, tert-부틸기, 벤질기, 4-니트로벤질기, 4-메톡시벤질기 등을 나타낸다. 다른 기호는 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 정의된 것과 동일하게 한다.)

제 1 공정

본 공정은 화합물 (I-1) 로부터 화합물 (I-2) 를 얻는 방법이다. 구체적으로는 국제 공개공보 2002-032872호 기재에 준하여 제조 가능한 화합물 (I-1) 로부터 염화티오닐, 옥시염화인 등을 용매로 하여 사용함으로써 할라이드를 탈리기 L 로서 도입할 수 있다. 온도는 0 ℃ 에서 가열 환류의 온도이며, 바람직하게는 80 ℃ 에서 가열 환류의 온도이다. 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 1 에서 24 시간이다. 필요에 따라, N,N-디메틸포름아미드를 첨가해도 되고, 화합물 (I-1) 의 0.001 에서 1 배량이며, 바람직하게는 0.002 에서 0.1 배량이다.

상기 반응 종료 후, 상기 탈리기 L 과 동시에 6 위치의 카르복실기도 산할라이드로 변환되기 때문에, 필요에 따라 염기 존재하, 알코올 P-OH 를 반응시킴으로써 보호기 P 를 도입하여, 화합물 (I-2) 를 얻을 수 있다. 용매로서는 산할라이드에 반응하지 않는 것이면 특별히 제한이 없고, 염기를 용매로 해도 된다. 알코올 P-OH 로서는, 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 벤질알코올, 4-니트로벤질알코올, 4-메톡시벤질알코올 등을 들 수 있으며, 1 당량에서 용매량 사용할 수 있고, 바람직하게는 10 당량에서 용매량이다. 염기로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 메톡시나트륨, 메톡시칼륨, 에톡시나트륨, 에톡시칼륨, tert-부톡시칼륨 등을 들 수 있고, 화합물 (I-1) 에 대해 1 에서 200 배량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.5 에서 100 배량이다. 온도는 －30 ℃ 에서 가열 환류의 온도이며, 바람직하게는 0 에서 50 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 1 에서 24 시간이다.

제 2 공정

본 공정은 화합물 (I-2) 와 화합물 (I-3) 의 커플링 반응이며, 화합물 (I-4) 를 얻는 반응이다. 화합물 (I-3) 은 화합물 (I-2) 의 1 에서 100 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.1 에서 10 당량이다. 커플링 반응에는 염기를 이용하여 실시하는 것이 바람직하고, 염기로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기를 들 수 있고, 1 에서 100 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2 에서 10 당량이다. 본 반응에서 사용하는 용매는 화합물 (I-2), (I-3), (I-4) 등과 쉽게 반응하는 용매가 아니면 특별히 제한은 없으며, N,N-디메틸아세트아미드, 디페닐에테르, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있고, 이들을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 －30 에서 300 ℃ 이며, 바람직하게는 30 에서 200 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 에서 24 시간이다.

제 3 공정

본 공정은 화합물 (I-4) 의 니트로기를 환원시켜 화합물 (I-5) 를 얻는 반응이다. 니트로기의 환원 반응의 조건으로서는 철-염화암모늄, 철-아세트산 등의 환원제를 사용하는 반응을 들 수 있다. 화합물 (I-4) 중에 염소, 브롬, 요오드나, P 로서 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질 등의 관능기가 포함되어 있지 않으면 접촉 수소 첨가 반응을 이용할 수도 있다. 철-염화암모늄을 사용한 경우, 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸술폭사이드 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 에서 200 ℃ 이며, 바람직하게는 30 에서 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 에서 24 시간이다.

접촉 수소 첨가 반응을 이용하는 경우에는, 사용하는 촉매로서는 5-10 % 탄소 담지 팔라듐, 수산화팔라듐 등을 들 수 있고, 화합물 (I-4) 의 0.01 에서 10 배량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 에서 5 배량이다. 수소원으로서는 포름산, 포름산암모늄, 시클로헥센, 디시클로헥센 등을 1 에서 200 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.1 에서 100 당량이다. 수소를 사용하는 경우에는 0.01 에서 3.0 ㎫ 의 압력으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 에서 1.0 ㎫ 이다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

제 4 공정

본 공정은 화합물 (I-5) 로부터 티오이소시아네이트 (I-6) 을 이용하여 화합물 (I-7) 을 얻는 반응이다. 티오이소시아네이트 (I-6) 은, 예를 들어 국제 공개공보 2005-082855호에 준하여, 산할라이드 또는 카르복실산으로부터 별도 조제할 수 있다. 화합물 (I-5) 에 대해 이들 화합물 (I-6) 은 1 에서 100 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.1 에서 30 당량이다. 본 반응에 사용하는 용매로서는 특별히 제한은 없고, 헥산, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 －30 에서 200 ℃ 이며, 바람직하게는 0 에서 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 에서 24 시간이다.

제 5 공정

본 공정은 에스테르 (I-7) 로부터 카르복실산 (I-8) 을 얻는 반응이다. 염기성 조건하, 산성 조건하, 혹은 접촉 수소 첨가 반응 등을 이용하여 에스테르로부터 카르복실산으로 유도할 수 있다.

P 로서 메틸, 에틸 등을 사용한 경우, 염기성 조건하에서의 탈보호가 바람직하다. 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 1 에서 100 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.1 에서 30 당량이다. 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

P 로서 tert-부틸 등을 사용한 경우, 산성 조건하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로서는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 토실산 등을 1 N 로부터 용매로서 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2 N 로부터 용매량이다. 또, 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

P 가 벤질기, 4-니트로벤질기, 4-메톡시벤질기 등인 경우, 촉매를 사용한 접촉 수소 첨가법에 의한 탈보호가 바람직하다. 사용하는 촉매로서는 5-10 % 탄소 담지 팔라듐, 수산화팔라듐 등을 화합물 (I-7) 의 0.01 에서 10 배량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 에서 5 배량이다. 수소원으로서는 수소 외에, 포름산, 포름산암모늄, 시클로헥센, 1,4-디시클로헥센 등을 1 에서 200 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.1 에서 100 당량이다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

또, 각각의 반응 온도는 －30 에서 200 ℃ 이며, 바람직하게는 0 에서 100 ℃ 이다. 각각의 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 에서 24 시간이다.

제 6 공정

본 공정은 카르복실산 (I-8) 과 아민 (I-9) 의 축합 반응이다. 본 공정에서는 카르복실산 (I-8) 로부터 산할라이드를 경유하여 화합물 (Ⅰ) 을 얻는 방법과, 일반적으로 이용되고 있는 축합제를 사용하여 화합물 (Ⅰ) 을 얻는 방법이 있다.

산할라이드를 경유하는 반응으로서는 처음에 (I-8) 로부터 염화티오닐, 옥시염화인 등을 용매량 이용하여 산클로라이드로 변환한다. 이 때, 반응 온도는 －30 에서 200 ℃ 이며, 바람직하게는 0 에서 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 1 에서 24 시간이다.

이와 같이 하여 얻어진 산할라이드에 아민 (I-9) 를 도입하여 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수 있다. 필요에 따라 염기를 사용해도 되며, 염기로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 유기 아민류나 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 나트륨메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨에톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 등의 무기염류를 들 수 있다. 아민 (I-9) 는 1 에서 100 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.1 에서 50 당량이다. 또, 용매로서 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등이 사용된다.

또, 축합제를 이용하여 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수 있다. 축합제로서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스디메틸아미노포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄포스페이트(PyAOP), 브로모트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(BroP), 클로로트리스(피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyCroP), 3-(디에톡시포스폴리옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 4-(5,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린염산염(DMTMM) 등을 들 수 있고, 그 때의 첨가제로서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), N-하이드록시숙신이미드(HOSu) 등을 들 수 있고, 이들을 0.1 에서 100 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 에서 10 당량이다. 필요에 따라 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 콜리딘 등의 염기를 0.1 에서 100 당량 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 에서 10 당량이다. 아민 (I-9) 는 전술한 것과 동량을 사용할 수 있으며, 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N,-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 －30 에서 200 ℃ 이며, 바람직하게는 0 에서 100 ℃ 이다. 반응 시간은 0.1 에서 100 시간이며, 바람직하게는 0.5 에서 24 시간이다.

상기 이외에도, 화합물 (I-5) 를, 제 5 공정, 제 6 공정에 준하여 아미드를 구축한 후에, 제 4 공정에 준하여 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수도 있다. 또한 P 가 메틸기인 경우에는, 화합물 (I-5) 로부터 통상 공지된 아미노리시스 등에 의해 아미드를 구축한 후에, 제 4 공정에 준하여 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수도 있다.

이상, 이와 같이 제조된 본 발명 화합물 및 합성 중간체는, 통상, 공지된 분리 정제 수단 예를 들어, 재결정, 정출, 증류, 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 단리하여, 정제할 수 있다. 본 발명 화합물 및 합성 중간체는, 통상, 공지된 방법으로 그 약리학적으로 허용되는 염의 형성이 가능하며, 또 서로 변환 가능하다.

본 발명 화합물 (Ⅰ) 은 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체와 배합하여, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종의 투여 형태를 채용하는 것이 가능하고, 그 형태로서는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첨부제 등 중 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들의 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 이용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

부형제로서는, 유당, 자당, D-만니톨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 무수 규산 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 물, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 단 (單) 시럽, 포도당액, α-전분액, 젤라틴액, D-만니톨, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 유당 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 정제 탤크, 스테아르산염나트륨, 스테아르산마그네슘, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 산화티탄, 산화철 등을 들 수 있다.

교미·교취제로서는 자당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 들 수 있다.

경구용 액체 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우 교미·교취제로서는, 상기에 거론된 것으로 충분하며, 완충제로서는, 시트르산나트륨 등을, 안정제로서는, 트라가칸트, 아라비아고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 필요에 따라, 장용성 (腸溶性) 코팅, 또는 효과의 지속을 목적으로 하여, 경구 제제에 공지된 방법에 의해, 코팅을 실시할 수도 있다. 이와 같은 코팅제에는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌글리콜, Tween80 (등록 상표) 등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로서는, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오락트산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는, 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 포도당, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다.

좌제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 당업계에 있어서 공지된 제제용 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산트리글리세리드 등을, 추가로 필요에 따라 Tween80 (등록 상표) 과 같은 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

연고제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되어, 통상적인 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 표백 밀랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 들 수 있다.

첩부제를 조제하는 경우에는, 통상적인 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로서는, 면, 스테이플 파이버, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 혹은 발포체 시트가 적당하다.

상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태 당, 경구제에서는 약 0.05 ∼ 1,000 ㎎, 주사제에서는 약 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 약 1 ∼ 1,000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.

또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일 당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로 결정할 수는 없지만, 통상 성인 (체중 50 ㎏) 1 일 당 약 0.05 ∼ 5,000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1,000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하에 실시예 및 약리 시험예를 나타내어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

tert-부틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (1a)

국제 공개공보 2002-032872호에 기재된 4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산 (25 g) 을 염화티오닐 (100 ㎖) 에 용해시켜, N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 를 첨가하여 2 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축하여 톨루엔으로 공비한 후에, 이것을 빙욕하 tert-부톡시칼륨 (150 g, 6 배량) 의 tert-부탄올 (300 ㎖) 용액에 첨가하여 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 물 (300 ㎖) 을 빙욕하에서 첨가한 후에 n-헥산 (300 ㎖) 으로 추출하였다. 이것을 포화 식염수 (300 ㎖) 로 세정한 후에, 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하여, 화합물 1a (10.5 g, 수율 31 %) 를 얻었다.

tert-부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (1b)

화합물 1a (3.60 g) 를 N-메틸피롤리딘-2-온 (14 ㎖) 에 용해시켜, 디이소프로필에틸아민 (6.55 ㎖), 2-플루오로-4-니트로페놀 (2.89 g) 을 첨가하여, 140 ℃ 로 가열하여 4 시간 교반하였다. 반응액을 빙욕하, 증류수를 첨가하여 석출된 침전을 여과 채취하여, 화합물 1b (4.71 g, 수율 93 %) 를 얻었다.

tert-부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (1c)

화합물 1b (400 ㎎) 를 물-에탄올 (1 : 1) 의 혼합 용액 (10 ㎖) 에 용해시켜, 철분 (1.0 g), 염화암모늄 (1.0 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과로 철분을 제거하고, 여과액에 물 (100 ㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출하였다. 이것을 포화식염수 (100 ㎖) 로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하여, 화합물 1c (335 ㎎, 수율 93 %) 를 얻었다.

tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (1d)

페닐아세틸클로라이드 (1.10 ㎖), 티오시안산칼륨 (1.21 g) 을 아세토니트릴 (15 ㎖) 에 용해시켜, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 농축한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 과 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정한 후에 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하여, 페닐아세틸티오이소시아네이트를 얻었다. 그 이상 정제하지 않고 페닐아세틸티오이소시아네이트를 톨루엔 (8 ㎖) 에 용해시켜, 화합물 1c 의 톨루엔-에탄올 (5 : 1) 의 혼합 용액 (12 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축으로 제거한 후에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 : 100 % 아세트산에틸) 로 정제하여, 화합물 1d (620 ㎎, 수율 53 %) 를 얻었다.

4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6-카르복실산·염산염 (1e)

화합물 1d (88.0 ㎎) 를 4 N 염산-디옥산 용액에 용해시켜, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 석출된 침전을 여과 채취하여, 화합물 1e (67.1 ㎎, 수율 79 %) 를 얻었다.

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(3-이소프로필옥시프로필)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (1)

화합물 1e (13.2 ㎎), 3-이소프로폭시프로필아민 (9.11 ㎕), 4-(5,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린염산염·n수화물 (이하, DMTMM·n수화물) (8.67 ㎎) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 에 용해시켜, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류로 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 생긴 침전을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 1 (11.6 ㎎, 수율 79 %) 을 얻었다.

실시예 2

N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (2)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (19.4 ㎎) 와 ((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민 (13.5 ㎕), DMTMM·n수화물 (11.9 ㎎) 로부터, 표기 화합물 2 (9.3 ㎎, 수율 42 %) 를 얻었다.

실시예 3

N-(2,3- 디하이드록시프로필 )-4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 (3)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (20.1 ㎎) 와 3-아미노-1,2-프로판디올 (8.45 ㎎), DMTMM·n수화물 (12.3 ㎎) 로부터, 표기 화합물 3 (5.1 ㎎, 수율 24 %) 을 얻었다.

실시예 4

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (4)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (16.7 ㎎) 와 3-피콜릴아민 (7.79 ㎕), DMTMM·n수화물 (10.2 ㎎) 로부터, 표기 화합물 4 (8.1 ㎎, 수율 44 %) 를 얻었다.

실시예 5

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)퀴놀린-6-카르복사미드 (5)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (18.8 ㎎) 와 N-(3'-아미노프로필)-2-피롤리디논 (12.2 ㎕), DMTMM·n수화물 (11.5 ㎎) 로부터, 표기 화합물 5 (5.5 ㎎, 수율 25 %) 를 얻었다.

실시예 6

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (6)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (20 ㎎) 와 40 % 메틸아민 수용액 (5 ㎕), DMTMM·n수화물 (22 ㎎) 을 테트라하이드로푸란 (1 ㎖) 에 용해시켜 30 ℃ 에서 1 시간 교반함으로써, 표기 화합물 6 (18.4 ㎎, 수율 96 %) 을 얻었다.

실시예 7

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(메톡시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (7)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (20 ㎎) 와 2-메톡시에틸렌아민 (6 ㎎), DMTMM·n수화물 (22 ㎎) 을 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시켜 30 ℃ 에서 1 시간 교반함으로써, 표기 화합물 7 (17.3 ㎎, 수율 83 %) 을 얻었다.

실시예 8

N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 )페녹시)-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 (8)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (22.6 ㎎) 와 2-(디에틸아미노)에틸아민 (14.8 ㎕), DMTMM·n수화물 (13.8 ㎎) 로부터, 표기 화합물 8 (12.3 ㎎, 수율 49 %) 을 얻었다.

실시예 9

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (9)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (9.6 ㎎) 와 2-모르폴리노에틸아민 (5.77 ㎕), DMTMM·n수화물 (5.88 ㎎) 로부터, 표기 화합물 9 (3.3 ㎎, 수율 30 %) 를 얻었다.

실시예 10

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (10)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (9.7 ㎎) 와 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (4.44 ㎕), DMTMM·n수화물 (5.94 ㎎) 로부터, 표기 화합물 10 (3.0 ㎎, 수율 28 %) 을 얻었다.

실시예 11

N-(2-아세타미드에틸)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (11)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (20.7 ㎎) 와 N-아세틸에틸렌디아민 (9.75 ㎎), DMTMM·n수화물 (12.7 ㎎) 로부터, 표기 화합물 11 (5.4 ㎎, 수율 20 %) 을 얻었다.

실시예 12

N-(1,3- 디하이드록시프로판 -2-일)-4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 (12)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (37.1 ㎎) 와 2-아미노-1,3-프로판디올 (15.6 ㎎), DMTMM·n수화물 (22.7 ㎎) 로부터, 표기 화합물 12 (11.5 ㎎, 수율 29 %) 를 얻었다.

실시예 13

tert-부틸 4-(4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드)-6-카르복사미드)피페리딘-1-카르복실레이트 (13)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (750 ㎎) 와 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (332 ㎎), 트리에틸아민 (230 ㎕), DMTMM·n수화물 (459 ㎎) 로부터, 표기 화합물 13 (446 ㎎, 수율 52 %) 을 얻었다.

실시예 14

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-카르복사미드·2염산염 (14)

화합물 13 (446 ㎎) 을 4 N 염산-디옥산 용액에 용해시켜, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축으로 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비하여 표기 화합물 14 (406 ㎎, 수율 95 %) 를 얻었다.

실시예 15

N-(1-(에틸카르바모일)피페리딘-4-일)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (15)

화합물 14 (335 ㎎) 를 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 첨가하여 현탁 상태로 하고, 트리에틸아민 (212 ㎕), 에틸이소시아네이트 (71.2 ㎕) 를 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축으로 제거하여 생긴 고체를 여과 채취하여 표기 화합물 15 (271 ㎎, 수율 81 %) 를 얻었다.

실시예 16

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-옥소아제판-3-일)퀴놀린-6-카르복사미드 (16)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (260 ㎎) 와 DL-α-아미노-ε-카프로락탐 (73.7 ㎎), 트리에틸아민 (134 ㎕), DMTMM·n수화물 (159 ㎎) 로부터, 표기 화합물 16 (221 ㎎, 수율 75 %) 을 얻었다.

실시예 17

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (17)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (304 ㎎) 와 2-아미노-1-(피롤리딘-1-일)에타논염산염 (120 ㎎), 트리에틸아민 (235 ㎕), DMTMM·n수화물 (186 ㎎) 로부터, 표기 화합물 17 (220 ㎎, 수율 64 %) 을 얻었다.

실시예 18

N-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 (18)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (14.3 ㎎) 와 1-(4-아미노피페리딘-1-일)에타논염산염 (5.66 ㎎), 트리에틸아민 (9.21 ㎕), DMTMM·n수화물 (8.76 ㎎) 로부터, 표기 화합물 18 (6.0 ㎎, 수율 36 %) 을 얻었다.

실시예 19

tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (19a)

4-플루오로페닐아세트산 (900 ㎎) 을 염화티오닐 (5 ㎖) 에 용해시켜, 2 시간 가열 환류시킨 후에, 반응계를 감압 농축하여, 톨루엔 공비를 하여 조 (粗) 4-플루오로페닐아세트산클로라이드를 얻었다. 이것을 아세토니트릴 (20 ㎖) 에 용해시켜, 티오이소시안산칼륨 (851 ㎎) 을 첨가하여 70 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 농축한 후에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 과 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 분배하고, 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정한 후에 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하여, 4-플루오로페닐아세틸티오이소시아네이트를 얻었다. 그 이상 정제하지 않고 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켜, 화합물 1c (374 ㎎) 의 테트라하이드로푸란 용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축으로 제거한 후에 생긴 고체를 여과 채취하여, 화합물 19a (452 ㎎, 수율 79 %) 를 얻었다.

4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실산·염산염 (19b)

화합물 19a (385 ㎎) 를 4 N 염산-디옥산 용액 (10 ㎖) 에 용해시켜, 80 도에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 석출된 침전을 여과 채취하여, 화합물 19b (245 ㎎, 수율 66 %) 를 얻었다.

4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 플루오로페닐 )아세틸) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시 -N-(2- 옥소아제판 -3-일)퀴놀린-6- 카르복사미드 (19)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 19b (53.0 ㎎) 와 DL-α-아미노-ε-카프로락탐 (14,3 ㎎), 트리에틸아민 (38.9 ㎕), DMTMM·n수화물 (30.9 ㎎) 로부터, 표기 화합물 19 (16.9 ㎎, 수율 29 %) 를 얻었다.

실시예 20

(S)- tert -부틸 2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸카르바메이트 (20a)

(S)-3-플루오로피롤리딘염산염 (535 ㎎) 과 N-Boc 글리신 (746 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (1.41 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (993 ㎎), 트리에틸아민 (1.19 ㎖) 을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시켜, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축으로 제거하고, 잔류물에 포화 중조수 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 아세트산에틸 (10 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 염산 (10 ㎖), 포화 식염수 (10 ㎖) 의 순서로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하여, 화합물 20a (98.1 ㎎, 수율 9.3 %) 를 얻었다.

(S)-2-아미노-1-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에타논·염산염 (20b)

화합물 20a (98.1 ㎎) 를 4 N 염산-1,4-디옥산 용액에 용해시켜, 실온에서 4 시간 교반하여, 화합물 20b (33.5 ㎎, 수율 46 %) 를 얻었다.

(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (20)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (35.3 ㎎) 와 화합물 20b (14.3 ㎎), 트리에틸아민 (22.7 ㎕), DMTMM·n수화물 (21.6 ㎎) 로부터, 표기 화합물 20 (15.1 ㎎, 수율 37 %) 을 얻었다.

실시예 21

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (21)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (24.2 ㎎), 및 J. Med. Chem., 1988, 31(11), 2145-2152 에 준하여 합성한 2-아미노-1-모르폴리노에타논염산염 (9.67 ㎎), 트리에틸아민 (18.7 ㎕), DMTMM·n수화물 (14.8 ㎎) 로부터, 표기 화합물 21 (18.4 ㎎, 수율 65 %) 을 얻었다.

실시예 22

N-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (22)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (37.0 ㎎) 와 2-아미노-N,N-디메틸아세타미드·염산염 (11.4 ㎎), DMTMM·n수화물 (22.7 ㎎), 트리에틸아민 (23.8 ㎕) 으로부터, 표기 화합물 22 (6.8 ㎎, 수율 17 %) 를 얻었다.

실시예 23

4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시부틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (23)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 19b (25.0 ㎎) 와 1-아미노-2-부탄올 (10.6 ㎕), DMTMM·n수화물 (14.8 ㎎) 로부터, 표기 화합물 23 (14.2 ㎎, 수율 53 %) 을 얻었다.

실시예 24

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (24)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (49.1 ㎎), 및 Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46(25), 4751-4753 에 준하여 합성한 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (20.2 ㎎), DMTMM·n수화물 (30.1 ㎎) 로부터, 표기 화합물 24 (36.1 ㎎, 수율 69 %) 를 얻었다.

실시예 25

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-((1-하이드록시시클로헥실)메틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (25)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (17.9 ㎎), 및 J. Org. Chem., 1989. 54(24), 5651-5654 에 준하여 합성한 1-(아미노메틸)시클로헥사놀·염산염 (6.57 ㎎), DMTMM·n수화물 (11.0 ㎎) 로부터, 표기 화합물 25 (8.2 ㎎, 수율 40 %) 를 얻었다.

실시예 26

4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-N-((4- 하이드록시테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 (26)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (241 ㎎), 및 미국 공개공보 2005-696358호에 준하여 합성한 4-(아미노에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-올·염산염 (89.4 ㎎), 트리에틸아민 (155 ㎕), DMTMM·n수화물 (147 ㎎) 로부터, 표기 화합물 26 (236 ㎎, 수율 86 %) 을 얻었다.

실시예 27

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-(메틸술포닐)에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (27)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (25 ㎎) 와 2-(메틸술포닐)에탄아민 (6 ㎎), 트리에틸아민 (19 ㎕), DMTMM·n수화물 (20 ㎎) 을 에탄올 (1 ㎖) 에 용해시켜, 실온에서 1 시간 교반함으로써, 표기 화합물 27 (20.6 ㎎, 수율 73 %) 을 얻었다.

실시예 28

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-o-톨릴퀴놀린-6-카르복사미드 (28)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (32 ㎎) 와 오르토톨루이딘 (7.59 ㎕), DMTMM·n수화물 (19.6 ㎎) 로부터, 표기 화합물 28 (19.8 ㎎, 수율 56 %) 을 얻었다.

실시예 29

(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (29)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (44 ㎎) 와 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 (15.5 ㎎), DMTMM·n수화물 (19.1 ㎎) 로부터, 표기 화합물 29 (47.0 ㎎, 수율 86 %) 를 얻었다.

실시예 30

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (30)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (30.0 ㎎) 와 2-아미노-1-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)에탄올 (12.7 ㎎), DMTMM·n수화물 (19.7 ㎎) 로부터, 표기 화합물 30 (31.2 ㎎, 수율 83 %) 을 얻었다.

실시예 31

(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (31)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (81.7 ㎎) 와 (S)-2-아미노부탄-1-올 (22.8 ㎕), DMTMM·n수화물 (53.7 ㎎) 로부터, 표기 화합물 31 (89.6 ㎎, 수율 96 %) 을 얻었다.

실시예 32

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시테트라하이드로티오펜-3-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (32)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (25.7 ㎎) 와 4-아미노테트라하이드로티오펜-3-올염산염 (16.9 ㎎), DMTMM·n수화물 (11.5 ㎎), 트리에틸아민 (14.2 ㎕) 으로부터, 표기 화합물 32 (30.2 ㎎, 수율 93 %) 를 얻었다.

실시예 33

tert-부틸 2-(4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드)아세테이트 (33a)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (65.2 ㎎) 와 글리신 tert-부틸에스테르염산염 (18.9 ㎎), DMTMM·n수화물 (39.9 ㎎), 트리에틸아민 (42.1 ㎕) 으로부터, 화합물 33a (67.2 ㎎, 수율 90 %) 를 얻었다.

2-(4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 ) 아세틱애시드 염산염 (33b)

화합물 1e 의 합성과 마찬가지로, 화합물 33a (55.7 ㎎) 로부터, 화합물 33b (37.2 ㎎, 수율 63 %) 를 얻었다.

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (33)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 33b (50 ㎎), 2-메톡시에탄아민 (11 ㎕), DMTMM·n수화물 (34.6 ㎎), N-메틸모르폴린 (18.4 ㎕) 으로부터, 표기 화합물 33 (12.0 ㎎, 수율 23 %) 을 얻었다.

실시예 34

(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (34)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 33b (50 ㎎), (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (11 ㎕), DMTMM·n수화물 (30 ㎎), N-메틸모르폴린 (24 ㎕) 으로부터, 표기 화합물 34 (32 ㎎, 수율 60 %) 를 얻었다.

실시예 35

N-(2-(에틸(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)-2-옥소에틸)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (35)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 33b (35.0 ㎎), 1-(에틸아미노)-2-메틸프로판-2-올 (17.1 ㎎), DMTMM·n수화물 (19.4 ㎎) 로부터, 표기 화합물 35 (12.3 ㎎, 수율 32 %) 를 얻었다.

실시예 36

tert-부틸 2-(4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드)프로파노에이트 (36a)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (100 ㎎) 와 알라닌 tert 부틸에스테르염산염 (47 ㎎), DMTMM·n수화물 (71 ㎎) 로부터, 화합물 36a (109 ㎎, 수율 87 %) 를 얻었다.

2-(4-(2- 플루오로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 ) 프로파노익애시드 · 염산염 (36b)

화합물 1e 의 합성과 마찬가지로, 화합물 36a (95 ㎎) 로부터, 화합물 36b (92 ㎎, 수율 100 %) 를 얻었다.

N-(3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (36)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 36b (30 ㎎) 와 디메틸아민염산염 (6.0 ㎎), DMTMM·n수화물 (20 ㎎), N-메틸모르폴린 (16 ㎕) 으로부터, 표기 화합물 36 (21.2 ㎎, 수율 68 %) 을 얻었다.

실시예 37

4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드 (37)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 19b (523 ㎎) 와 2-모르폴리노에탄아민 (171 ㎎), DMTMM·n수화물 (360 ㎎) 로부터, 표기 화합물 37 (462 ㎎, 수율 73 %) 을 얻었다.

실시예 38

(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (38)

실시예 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 19b (50 ㎎) 와 (S)-2-아미노부탄-1-올 (12 ㎕), DMTMM·n수화물 (34 ㎎) 로부터, 표기 화합물 38 (25 ㎎, 수율 45 %) 을 얻었다.

실시예 39

메틸4 -(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실레이트 (39a)

국제 공개공보 WO2005080377호에 준하여 합성한 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (1.00 g), 2-플루오로-4-니트로페놀 (936 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.35 ㎖) 으로부터, 화합물 39a (1.38 g, 수율 93 %) 를 얻었다.

메틸4 -(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실레이트 (39b)

화합물 1b 의 합성과 마찬가지로, 화합물 39a (275 ㎎), 철분 (206 ㎎), 염화암모늄 (275 ㎎) 으로부터, 화합물 39b (188 ㎎, 수율 74 %) 를 얻었다.

4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실릭애시드 (39c)

화합물 39b (1.0 g) 를 메탄올 (10 ㎖) 에 투입하고, 4 M 수산화나트륨 수용액 (650 ㎕) 과 물 (400 ㎕) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 6 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 를 3 이 되도록 조제하고, 석출된 침전을 여과 채취함으로써, 화합물 39c (862 ㎎, 수율 90 %) 를 얻었다.

4-(4-(3-(2-(2- 플루오로페닐 ) 아세틸티오우레이도 )-2- 플루오로페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실릭애시드 (39d)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 39c (1.79 g), 2-플루오로페닐아세틸티오이소시아네이트 (1.97 g) 와 N,N-디메틸아세트아미드 (30 ㎖), 톨루엔 (30 ㎖), 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합 용매를 사용함으로써, 카르복실산 39d (1.89 g, 수율 89 %) 의 미정제 조성물을 얻었다. 그 이상 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.

4-(2-플루오로-4-(3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (39)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 39d (126 ㎎), DMTMM·n수화물 (87 ㎎), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (37 ㎎) 로부터, 표기 화합물 39 (89 ㎎, 수율 62 %) 를 얻었다.

실시예 40

(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (40)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 39d (121 ㎎), DMTMM·n수화물 (83 ㎎), (S)-2-아미노부탄-1-올 (28 ㎎) 로부터, 표기 화합물 40 (84 ㎎, 수율 61 %) 을 얻었다.

실시예 41

(S)-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (41a)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 39c (300 ㎎), DMTMM·n수화물 (329 ㎎), (S)-2-아미노부탄-1-올 (113 ㎕) 로부터, 화합물 41a (297 ㎎, 수율 81 %) 를 얻었다.

(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (41)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 41a (100 ㎎), 3-플루오로페닐아세틸티오이소시아네이트 (73 ㎎) 로부터, 표기 화합물 41 (115 ㎎, 수율 78 %) 을 얻었다.

실시예 42

4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (42a)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 39c (103 ㎎), DMTMM·n수화물 (104 ㎎), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (42 ㎎) 로부터, 화합물 42a (66.3 ㎎, 수율 53 %) 를 얻었다.

4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)아세틸)티오우레이도)-2-플루오로페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (42)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 42a (55 ㎎), 4-클로로페닐아세틸티오이소시아네이트 (43.7 ㎎) 로부터, 표기 화합물 42 (41.3 ㎎, 수율 49 %) 를 얻었다.

실시예 43

(S)-4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)아세틸)티오우레이도)-2-플루오로페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드 (43)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 41a (63.0 ㎎), 4-클로로페닐아세틸티오이소시아네이트 (50.1 ㎎) 로부터, 표기 화합물 43 (29.9 ㎎, 수율 31 %) 을 얻었다.

실시예 44

4-(4-(3-(2-(2,6-디플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)-2-플루오로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실릭애시드 (44a)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 39c (98 ㎎), 2,6-디플루오로페닐아세틸티오이소시아네이트 (128 ㎎) 와 N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 ㎖), 톨루엔 (1.5 ㎖), 에탄올 (300 ㎕) 의 혼합 용매를 사용함으로써, 화합물 44a (143 ㎎, 수율 89 %) 를 미정제 조성물로 얻었다.

4-(4-(3-(2-(2,6- 디플루오로페닐 ) 아세틸티오우레이도 )-2- 플루오로페녹시 )-7-메톡시-N-(2- 모르폴리노에틸 )퀴놀린-6- 카르복사미드 (44)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 44a (143 ㎎), DMTMM·n수화물 (95 ㎎), 2-모르폴리노에탄아민 (51 ㎎), N,N-디메틸아세트아미드 (1 ㎖) 로부터, 표기 화합물 44 (103 ㎎, 수율 60 %) 를 얻었다.

실시예 45

4-(4-(3-(2-(2,6- 디플루오로페닐 ) 아세틸티오우레이도 )-2- 플루오로페녹시 )-N-(2-하 이 드록시-2- 메틸프로필 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복사미드 (45)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 44a (101 ㎎), N,N-디메틸아세트아미드 (600 ㎕), DMTMM·n수화물 (68 ㎎), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (31 ㎎) 로부터, 표기 화합물 45 (74 ㎎, 수율 65 %) 를 얻었다.

실시예 46

4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (46a)

화합물 39b (100 ㎎) 를 N-메틸피페리딘-2-온 (250 ㎕) 에 용해시켜, 40 % 메틸아민메탄올 용액 (250 ㎕) 을 투입하여, 40 도에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 투입하여 생긴 침전을 여과 채취함으로써, 화합물 46a (63.7 ㎎, 수율 64 %) 를 얻었다.

4-(2-플루오로-4-(3-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (46)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 46a (50.0 ㎎), 3-메톡시페닐아세틸이소티오시아네이트 (45.5 ㎎) 로부터, 표기 화합물 46 (40.1 ㎎, 수율 50 %) 을 얻었다.

실시예 47

4-(2- 플루오로 -4-(3-(2-(4- 트리플루오로메틸페닐 )아세틸) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시 -N- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드 (47)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 46a (50.0 ㎎), 4-트리플루오로메틸페닐아세틸이소티오시아네이트 (53.9 ㎎) 로부터 표기 화합물 47 (41.2 ㎎, 수율 48 %) 을 얻었다.

실시예 48

메틸 4-(2-클로로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (48a)

화합물 1a 의 합성과 마찬가지로, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (350 ㎎), 2-클로로-4-니트로페놀 (240 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (484 ㎕), N-메틸피롤리딘-2-온 (1.5 ㎖) 으로부터, 화합물 48a (130 ㎎, 수율 24 %) 를 얻었다.

메틸 4-(4-아미노-2- 클로로페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실레이트 (48b)

화합물 1c 의 합성과 마찬가지로, 화합물 48a (111 ㎎), 물-메탄올-테트라하이드로푸란 (1 : 1 : 1) 의 혼합 용액 (5 ㎖), 철분 (49.7 ㎎), 염화암모늄 (111 ㎎) 으로부터, 화합물 48b (31.2 ㎎, 수율 31 %) 를 미정제 조성물로 얻었다.

ESI-MS m/z 359, 361(MH⁺)

4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (48c)

화합물 46a 와 마찬가지로 화합물 48b (29.0 ㎎), 40 % 메틸아민 수용액 (200 ㎕), N-메틸피롤리딘-2-온 (200 ㎕) 으로부터, 화합물 48c (27.1 ㎎, 수율 94 %) 를 얻었다.

4-(2- 클로로 -4-(3-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시 -N- 메틸퀴놀린 -6- 카르복사미드 (48)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 48c (24.0 ㎎), 페닐아세틸티오이소시아네이트 (17.8 ㎎) 로부터, 표기 화합물 48 (28.1 ㎎, 수율 79 %) 을 얻었다.

실시예 49

메틸4 -(3- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실레이트 (49a)

화합물 1a 의 합성과 마찬가지로, 메틸 4-클로로-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실레이트 (300 ㎎), 3-플루오로-4-니트로페놀 (225 ㎎), N,N-디이소프로필에틸아민 (415 ㎕), N-메틸피롤리딘-2-온 (1.5 ㎖) 으로부터, 화합물 49a (112 ㎎, 수율 25 %) 를 얻었다.

메틸4 -(4-아미노-3- 플루오로페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카르복실레이트 (49b)

화합물 1b 의 합성과 마찬가지로 화합물 49a (102 ㎎), 철분 (76.5 ㎎), 염화암모늄 (100 ㎎) 으로부터, 화합물 49b (59.7 ㎎, 수율 64 %) 를 얻었다.

4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (49c)

화합물 46a 의 합성과 마찬가지로, 화합물 49b (50.5 ㎎), 40 % 메틸아민 수용액 (500 ㎕), N-메틸피롤리딘-2-온 (500 ㎕) 으로부터, 화합물 49c (31.2 ㎎, 수율 62 %) 를 얻었다.

4-(3-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (49)

화합물 1d 의 합성과 마찬가지로, 화합물 49c (25.0 ㎎), 페닐아세틸티오이소시아네이트 (19.5 ㎎) 로부터, 표기 화합물 49 (13.5 ㎎, 수율 36 %) 를 얻었다.

실시예 50

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N,N-디메틸퀴놀린-6-카르복사미드 (50)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (285 ㎎), 50 % 디메틸아민 수용액 (147 ㎕), DMTMM·n수화물 (174 ㎎) 로부터, 표기 화합물 50 (256 ㎎, 수율 91 %) 을 얻었다.

실시예 51

N-(3-플루오로-4-(7-메톡시-6-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)퀴놀린-4-일옥시)페닐카르바모티오일)-2-페닐아세타미드 (51)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (27.6 ㎎), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘 (13.8 ㎎), DMTMM·n수화물 (18.1 ㎎) 로부터, 표기 화합물 51 (14.1 ㎎, 수율 39 %) 을 얻었다.

실시예 52

N-(3- 플루오로 -4-(6-(3- 하이드록시피롤리딘 -1-카르보닐)-7- 메톡시퀴놀린 -4-일 옥 시) 페닐카르바모티오일 )-2- 페닐아세타미드 (52)

화합물 1 의 합성과 마찬가지로, 화합물 1e (20.0 ㎎), 피롤리딘-3-올 (9.3 ㎎), DMTMM·n수화물 (11.8 ㎎) 로부터, 표기 화합물 52 (15.0 ㎎, 수율 71 %) 를 얻었다.

비교예 1

4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-6,7-디메톡시-퀴놀린-6-카르복사미드 (비교 화합물 1)

국제 공개공보 2006-104161호에 기재된 방법에 준하여 합성하였다.

시험예 1 c-Met 저해 활성 측정 시험 (in vitro)

c-Met 인산화 효소에 대한 저해 활성은 이하의 방법에 따라 측정하였다.

A 법) AlphaScreen 을 이용한 어세이 방법

Clin Cancer Res. vol. 8, (2), pp620-7 (2002) 에 생체내의 기질로서 보고되어 있는, Pyk2 의 인산화 부위 Tyr402 를 포함하는 비오틴화 펩티드를 기질로, 반응용 완충액 (60 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 3 μM Na₃VO₄, 1.25 mM DTT) 중, 본 발명 화합물의 존재하, c-Met (08-051, Carna bio Co., Ltd) 와 최종 농도 20 μM 으로 ATP 를 첨가하여, 실온에서 20 분간 반응시켰다. 최종 농도 50 mM 가 되도록 EDTA 를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 티로신화 인산화 인식 항체가 결합된 AlphaScreen^TMPhosphotyrosine (P-Tyr-100) Assay Kit (6760620C, Perkin Elmer) 에 따라 조정한 검출액을 첨가하여, 실온에서 1 시간 반응한 후의 형광량을 EnVision^TM 멀티 레이블 카운터 (Perkin Elmer) 로 측정하였다. 인산화 반응을 50 % 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC₅₀ 값 (μM) 으로 정의하여 이하의 표에 나타냈다.

B 법) DeskTop Profiler 를 이용한 어세이 방법

탈인산화 효소 저해제 칵테일 (PhosSTOP, #4906837, Roche) 및 단백 분해 효소 저해제 칵테일 (Complete, Mini, EDTA-free, #1836170, Roche) 을 첨가한 반응용 완충액 (100 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 0.003 % Brij-35, 0.04 % Tween, 1 mM DTT) 을 조제하였다. 본 발명 화합물의 존재하, 반응 완충액에 리콘비난트 c-Met (자사 정제품), 최종 농도 1.5 μM 의 형광 표지 c-Met 기질 펩티드 (FL-Peptide2, #760346, Caliper LifeSciences) 와 최종 농도 43 μM 으로 ATP 를 첨가하여, 28 ℃ 에서 90 분간 반응시켰다. 최종 농도 10 mM 가 되도록 EDTA 를 첨가하여 반응을 정지시켰다. DeskTop profiler (#119900, Caliper LifeSciences) 를 이용하여, 기질과 인산화물 각각의 형광값을 측정하고, 생성된 인산화물량을 구하였다. 인산화물의 생성을 50 % 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC₅₀ 값 (μM) 으로 정의하여 이하의 표에 나타냈다.

본 발명 화합물과 유사한 구조를 갖는 화합물로서 특허문헌 6 의 실시예에 개시되고, 또한 의약으로서의 유용성이 보고 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 18 (2008) 2793-2798) 되어 있는 비교 화합물 1 을 대조 화합물로서 시험한 결과, 본 발명 화합물은 비교 화합물 1 과 동등, 또는 그 이상의 c-Met 저해 활성을 나타내는 것이 확인되었다.

시험예 2 NUGC4 세포 (c-Met 과잉 발현·고활성화 인간 위암주) 에 대한 증식 억제 활성 측정 시험 (in vitro)

10 % 의 FBS 를 포함하는 RPMI1640 (와코 쥰야쿠 공업사 제조), 또는 DMEM 배지 (나카라이 테스크사 제조) 중에 부유시킨 NUGC4 세포 부유액을, 96 웰 평저 마이크로 플레이트의 각 웰에 2×10³ 개 (0.1 ㎖) 씩 파종하여, 5 % 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 1 일 배양하였다. 본 발명 화합물, 및 비교 화합물 1 을 디메틸술폭사이드로 30 mM 의 농도로 용해시키고, 또한 10 % 의 FBS 를 포함하는 RPMI1640 또는 DMEM 배지를 이용하여, 피험 화합물의 최종 농도가 각각 60, 20, 6, 2, 0.6, 0.2 μM 가 되도록 희석을 실시하였다. 이것을 NUGC4 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 0.1 ㎖ 씩 첨가하여, 5 % 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 3 일간 배양하였다. 배양 후, 25 % 글루타르알데히드 수용액 (나카라이 테스크사 제조) 을 각 웰에 20 ㎕ 씩 첨가하여, 실온에서 20 분 방치하고, 세포를 고정시켰다. 그 후, 플레이트를 물로 세정하여 건조시켰다. 0.05 % 크리스탈 바이올렛/20 % 메탄올 수용액 (와코 쥰야쿠 공업사 제조) 을 각 웰에 100 ㎕ 씩 첨가 후, 실온에서 20 분 방치하고, 세포를 염색하였다. 그 후, 플레이트를 수돗물로 세정하여 건조시켰다. 각 웰에 0.05 M NaH₂PO₄/에탄올 (1/1 = v/v) 100 ㎕ 를 첨가하여, 크리스탈 바이올렛을 추출하였다. 추출된 크리스탈 바이올렛의 540 nm 에 있어서의 흡광도를 마이크로 플레이트 리더로 측정하여, 생세포수의 지표로 하였다. 이하의 식으로부터 억제율을 산출하여, 50 % 억제하는 피험 화합물의 농도 (IC₅₀ (μM)) 를 구하였다.

억제율 (%) = (C-T)/C × 100

T : 피험 화합물을 첨가한 웰의 흡광도

C : 피험 화합물을 첨가하지 않은 웰의 흡광도

표 4 로부터 분명한 바와 같이, 본 발명 화합물은, NUGC4 (c-Met 과잉 발현·고활성화 인간 위암주) 에 대해서는 비교 화합물 1 이상의 강한 세포 증식 억제 활성을 나타내기 때문에, 우수한 항종양 활성을 갖는 것이 확인되었다.

c-Met 가 저발현인 종양 세포 (HCT-116), 및 정상 세포 (HAOSMC (인간 대동맥 평활근 세포), HMEC (인간 피부 미소 혈관 내피 세포)) 에 대해서도 동일한 방법을 이용하여 in vitro 에서의 세포 증식 억제 시험을 실시하였다. 이들 세포주에 대한 IC₅₀ 은, 비교 화합물 1 이 15 ∼ 24 μM 인 데에 반해, 본 발명 화합물은 대부분이 30 μM 이상으로, c-Met 저발현주에 대해서는, 비교 화합물 1 과 동등 또는 그 이하의 세포 증식 억제 활성을 나타내는 것이 확인되었다. 즉 c-Met 과잉 발현인 암 세포에 대한 세포 증식 억제 효과와, c-Met 가 저발현인 세포 또는 정상 세포에 대한 세포 증식 억제 효과의 괴리폭 (ratio) 이 비교 화합물 1 보다 매우 크기 때문에, 본 발명 화합물은 우수한 선택적 세포 증식 억제 활성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.

시험예 3 항종양 효과 평가를 위한 투여 용량 설정 시험 (in vivo)

항종양 효과를 평가하기 위한 투여 용량을 설정하기 위해, 누드 마우스 (n = 3 ∼ 5/군) 에 대해 본 발명 화합물 및 비교 화합물 1 을 14 일간, 1 일 1 회 연일 경구 투여하여 체중 추이를 평가 지표로 하여 최대 내약용량을 산출하였다.

투여 기간 중 마우스의 체중 변화율 (Body weight change ; BWC %) 을 산출하여, 각 화합물 투여군의 평균 BWC 가 10 % 이상의 감소를 나타낸 경우, 약제에 의한 독성 발현 용량으로 판단하여, 최대 내약용량으로는, 독성 발현 용량보다 2 배 낮은 용량을 설정하였다.

마우스 개체의 BWC 는, 이하의 식에 따라 산출하여, 각 군의 평균 BWC 값의 투여 기간 중의 추이를 도 1 에 나타냈다.

BWC (%) = ([(체중 계측일의 마우스 체중)－(군분리시의 마우스 체중)]/(군분리시의 마우스 체중))×100

도 1 로 나타내는 바와 같이, 비교 화합물 1 의 100 ㎎/㎏ 투여군에서는, 투여 기간 중에 체중 감소는 관찰되지 않았지만, 200 ㎎/㎏ 을 투여한 군에서는, BWC 가 10 % 를 넘는 감소를 나타냈다. 그래서 비교 화합물 1 의 독성 발현 용량을 200 ㎎/㎏, 최대 내약용량을 100 ㎎/㎏ 으로 판단하고, 시험예 4 (항종양 효과의 평가) 에 대해서는, 비교 화합물 1 의 투여 용량을 100 ㎎/㎏ 으로 설정하였다.

한편, 본 발명 화합물은, 200 ㎎/㎏ 을 투여한 군에서 체중 감소가 관찰되지 않고, 또한 도 1 에 나타내는 바와 같이 400 ㎎/㎏ 투여한 군에서도 체중 감소를 나타내지 않았다. 그래서 본 발명 화합물에 대해, 시험예 4 (항종양 효과의 평가) 에 대해서는 투여 용량을 400 ㎎/㎏ 으로 설정하였다.

시험예 4 인간 위암 세포주 ( NUGC4 ) 피하 이식 모델을 사용한 항종양 효과의 평가 ( in vivo )

인간 위암 세포 (NUGC4) (ATCC 로부터 입수) 를 누드 마우스의 피하에 이식하여, 종양이 생착한 누드 마우스의 종양 체적이 100 ∼ 300 ㎣ 정도가 된 시점에서, 각 군의 종양 체적의 평균이 균일해지도록 무작위 층별화에 의해 1 군 5 ∼ 6 마리를 배정하여 (1 일째), 본 발명 화합물 및 비교 화합물 1 을 14 일간, 1 일 1 회 연일 경구 투여하였다.

투여 용량은, 시험예 3 의 결과로부터, 비교 화합물 1 에서는 본 시험의 투여 기간인 14 일 동안에서의 최대 내약용량 (투여 기간 중의 체중 감소가 10 % 미만이 되는 최대 투여 용량) 인 100 ㎎/㎏/day 를, 본 발명 화합물에서는 400 ㎎/㎏/day 를 사용하였다.

각 피험 화합물 투여에 있어서의 종양의 시간 경과적 증식 추이를 비교하기 위해, 종양의 증식 비율로서 군분리시의 종양 체적을 1 로 한 상대 종양 체적 (Relative tumor weight ; RTV) 을 이하의 식에 따라 산출하여, 각 개체의 RTV 의 평균값의 추이를 도 2 에 나타냈다.

RTV = (종양 체적 계측일의 종양 체적)/(군분리시의 종양 체적)

최종 평가일의 본 발명 화합물 투여군의 평균 RTV 값이, 비교 화합물 1 의 투여군의 평균 RTV 값보다 작고, 또한 통계적 유의차 (Student-t 검정) 를 나타낸 경우에, 본 발명 화합물은, 비교 화합물 1 보다 유의하게 유효하다고 판정하고, 도 2 에 * 표시로 나타냈다.

도 2 에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은, 투여 개시 1 주간 이내로부터 강한 종양 축소를 유도하여, 비교 화합물 1 보다 유의한 항종양 효과를 나타내는 것이 명확해졌다.

이상과 같이, 본 발명 화합물은, c-Met 의 저해 효과에서는 비교 화합물 1 과 동등 또는 그 이상이었지만 (시험예 1), 세포 증식 억제 효과의 선택성이 우수하여 (시험예 2), 정상 세포를 포함한 비표적 세포에 대한 독성이 낮아지는 것이 시사되었다. 누드 마우스에 대한 투여 용량 설정 시험의 결과로부터도, 본 발명 화합물은, 비교 화합물 1 의 독성 발현 용량 (200 ㎎/㎏) 을 초과하는 투여 용량 (400 ㎎/㎏) 에 있어서도 체중 감소를 나타내지 않아, 독성이 낮은 화합물인 것이 시사되었다 (시험예 3). 또한 본 발명 화합물에서는, 비교 화합물 1 의 최대 내약용량 (100 ㎎/㎏) 을 크게 초과하는 투여 용량 (400 ㎎/㎏) 이 투여 가능해진 결과로서, 종양 축소라는 우수한 항종양 효과를 나타냈다 (시험예 4).

Claims

일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]

(식 중, R¹ 및 R² 는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₃ _-10 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_6-14 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R¹ 및 R² 는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 함질소 복소 고리를 형성하고 있어도 되고 ;
R³ 은 C₁ _-6 알킬기를 나타내고 ;
R⁴, R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬기, C₁ _-6 알콕시기, C₁ _-6 알킬아미노기, 치환기를 가지고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R⁵ 및 R⁶ 은 결합하는 페닐 고리와 하나가 되어 고리를 형성하고 있어도 된다.)
로 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
R¹ 은 수소 원자 또는 C_1-3 알킬기를 나타내고, R² 는 수소 원자, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_6-14 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R¹ 및 R² 는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 함질소 포화 복소 고리기를 나타내고, R³ 은 C_1-3 알킬기를 나타내고, R⁴ 는 할로겐 원자를 나타내고, R⁵ 및 R⁶ 은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기로서 할로겐 원자를 가지고 있어도 되는 C₁ _-3 알킬기, 또는 C₁ _-3 알콕시기를 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R² 는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 질소 원자 또는 황 원자를 1 ∼ 2 개 갖는 5 ∼ 7 원자의 복소 고리기를 나타내거나, R¹ 및 R² 는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 치환기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 피페리디닐기를 나타내고, R³ 은 메틸기를 나타내고, R⁴ 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고, R⁵ 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R⁶ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기를 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
R¹ 은 수소 원자를 나타내고, R² 는 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기를 나타내고, 그 치환기로서 하이드록실기, C_3-10 시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알카노일아미노기, C_1-6 알킬술포닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_6-14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리 카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬아미노카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리 카르보닐기 중 어느 하나를 나타내고, R³ 은 메틸기를 나타내고, R⁴ 는 불소 원자, 또는 염소 원자를 나타내고, R⁵ 는 수소 원자를 나타내고, R⁶ 은 수소 원자, 불소 원자, 또는 염소 원자를 나타내는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
R² 가 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁ _-4 알킬기이며, 그 치환기가 하이드록실기, 시클로헥실기, C₁ _-3 알콕시기, C₁ _-6 알킬아미노기, 아세틸아미노기, 메틸술포닐기, 페닐기, 질소 및/또는 산소 원자를 1 ∼ 4 개 갖는 5 ∼ 7 원자의 복소 고리기, C_1-6 알킬아미노카르보닐기, 질소 및/또는 산소 원자를 1 ∼ 2 개 갖는 5 ∼ 7 원자의 복소 고리 카르보닐기 중 어느 하나로서, 그 C_1-3 알콕시기는 추가로 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되고, 그 C_1-6 알킬아미노카르보닐기는 추가로 치환기로서 하이드록실기, 또는 C_1-6 알콕시기를 가지고 있어도 되고, 그 복소 고리기는 추가로 치환기로서 C_1-6 알킬기, 또는 옥소기를 가지고 있어도 되고, 그 복소 고리 카르보닐기는 추가로 치환기로서 할로겐 원자, 또는 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 C_1-6 알킬기를 가지고 있어도 되는, 아실티오우레아 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
R² 가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 또는 sec-부틸기로서, 그 알킬기 상의 치환기가, 하이드록실기, 시클로헥실기, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로필옥시기, 디에틸아미노기, 아세틸아미노기, 메틸술포닐기, 페닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리노기, 디옥솔란기, 테트라하이드로피라닐기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 에틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 메틸부틸아미노카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 중 어느 하나로서, 그 알콕시기는 추가로 치환기로서 하이드록실기를 가지고 있어도 되고, 그 복소 고리기는 추가로 치환기로서 메틸기, 또는 옥소기를 가지고 있어도 되고, 그 알킬아미노카르보닐기는 추가로 치환기로서 하이드록실기, 또는 메톡시기를 가지고 있어도 되고, 그 복소 고리 카르보닐기는 추가로 치환기로서 불소 원자, 하이드록실기를 가지고 있어도 되는 메틸기를 가지고 있어도 되는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서,
이하의 군에서 선택되는 아실티오우레아 화합물 또는 그 염 :
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-메틸 퀴놀린-6-카르복사미드
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(메톡시에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시부틸)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
·(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-페닐아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
·4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-7-메톡시-N-(2-모르폴리노에틸)퀴놀린-6-카르복사미드
·(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
·(S)-4-(2-플루오로-4-(3-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)티오우레이도)페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
·(S)-4-(4-(3-(2-(4-클로로페닐)아세틸)티오우레이도)-2-플루오로페녹시)-N-(1-하이드록시부탄-2-일)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 아실티오우레아 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 아실티오우레아 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 아실티오우레아 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용된 담체를 함유하는 의약 조성물.
항종양제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 아실티오우레아 화합물 또는 그 염의 사용.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 아실티오우레아 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 암치료법.